Introducción

• Se ha observado que hay genes específicos que son capaces de tener un efecto sobre la longevidad de un organismo así como factores como la restricción calórica.

Introducción

• La longevidad se ve asociada con factores como son alteraciones génicas.

• Ha sido frecuentemente asociada con el factor de crecimiento tipo insulina- I (IGF-1).

• Ratones que tienen defecto en GH/IGF-1 muestran una reducción de masa corporal, reduce niveles de insulina, mejoran la resistencia al estrés y reducen la incidencia de cáncer.(Sobreregulación de factores de transcripción como FOXO)

Envejecimiento normal en mamíferos

• Reducción potencial de GH/IGF-1- Atrofia del hueso, músculo esquelético, cardiaco.

- Envejecimiento de otros tejidos.

Reparación de escisión de nucleótidos(NER)

• Los modelos utilizados con deficiencia en la parte de reparación del DNA.

• Tienen una reducción de IGF-1 en suero

Supresión de la señalización de IGF-1 por DNA dañado

• ERCC1 y XPF importantes para NER y para la reparación del DNA por cross-link.

• ERCC1- mantenimiento para la integridad del telómero, previniendo la fusión de telómeros.

• ERCC-/- tienen una vida máxima de tres semanas.

Pluijm et al.

• Modelo deficiente de NER (Csbm/m /Xpa-/-)• En individuos se le conoce como síndrome de

Cockayne.

•Falla de crecimiento•Defectos neurologicos progresivos•Osteoporosis •Corto tiempo de vida

• (Csbm/m /Xpa-/-) crecimiento retardado

defectos tisularesmuriendo a los 22 días de edad.

• Wild typeniveles de IGF-1 y glucosa más altos

Monnat (2007)

• La respuesta al daño al DNA incrementa dramaticamente la apoptosis en tejidos en respuesta a varios agentes de daño del DNA.

• Como respuesta de una depleción de XFP hay altas tasas de cáncer pero no apoptosis o senescencia acelerada.

Monnat

• Baja deficiencia de reparación--- cáncer, no apoptosis

• Alta deficiencia de reparación--- apoptosis, senescencia.

Conclusiones parciales

• El daño al DNA suprime la señalización de IGF-1, el los dos tipos de ratones mutados.

• El efecto de la reducción de señalización de IGF-1 tiene un papel protector.

• Ésta reducción de señalización en el envejecimiento reduce el daño del estrés metabólico para responder ante éste.

¿De qué manera la respuesta al daño del ADN suprime la señalización de IGF-1?

• Candidatos para el papel de regulación de la señalización de IGF-1

• p53, p16INK4A

• Inductores de senescencia celular.

p53

• Proteína de respuesta al daño, activada por numerosos tipos de daño, oxidante, rayos UV.

• Tipos de daño reparables por NER.• Apoptosis, arresto celular.

• p53 activa transcripcionalmente al gen de la proteína supresora de IGF-1

• Suprime la transcripción de sus receptores.• Sobreregula la transcripción de PETEN• Inhibe a p110 y por consiguiente a PI3K por

ser parte de su complejo.

¿Si se suprime la señalización de IGF-1 afecta la homeostasis tisular?

• Afecta directamente sobre genes que intervienen en la proliferación y supervivencia celular.

• Sobrerregulación de genes pro-apoptóticos y suprime genes de supervivencia.

• Afecta a nivel de células troncales por lo consecuente, atrofia tisular.• Los niveles de GH/IGF-1 son críticos para la autorenovación y

diferenciación.

• igf-/- en embras, presenta deformación en la glándula mamaria en desarrollo.

• En un modelo que sobrexpresa p53 se observa defectos en la morofgénesis ductual de la mama.

¿ Cómo es que la respuesta al daño al DNA afecta la homeostasis tisular?

• La respuesta al daño al DNA tiene un papel anti-proliferativo.• ATR cinasa sensora de la respuesta al daño al DNA.• Ratones deficientes de ésta proteína presentan genotipo progeroide,

ostopenia, atrofia en la piel y baja producción de progenitores hematopoyéticos.

• Los daños que se observaron en ERCC-/- también se vieron en Fancd1, Msh2, y Rad50.

ATR, ATM

ROS niveles comprometidos de HSCActivación de p16INK4A

fenotipo senescente Activación de ARF

Niedernhofer (2006)

• La acumulación del daño al DNA conduce a una baja en la producción de IGF-1 permitiendo cambios metabólicos .

IGF-1Producción de defensa antioxidanteReparación del DNA

Conclusiones • La reducción de la señalización de IGF-1 en un ambiente normal:• Producción de ROS• Así como la activación de defensas antioxidantes y daño al DNA• Bajas tasas de células troncales de renovación requeridas en los ratones

deficientes.• La respuesta elevada al daño del DNA inhibe la proliferación de células troncales y

así un fenotipo progeroide.