introducción farmacológica del snc, neurotransmisores y receptores
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Capitulo 11 Introducción a
farmacología del SNC.
Neurotransmisores y
receptores.
Universidad
Pablo Guardado Chávez INCORPORADA AL SISTEMA EDUCATVO ESTATAL
CLAVE 07PSU001 REG. PROF. DIEN/048/95 MÉXICO D.F
Alumnos:
* Rosy Bautista Cabrera
* Rocío Gómez Morales
* Rogelio López Moguel
* Miguel Ramírez Hernández
* Rogers Zúñiga Villafuerte Tuxtla Gutiérrez Chiapas, octubre 2015.
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Mediadores endógenos del SNC
Neurotransmisor: Tiene propiedades de
aminoácidos y aminas(GABA y glutamato)
Neuromodulador: Regulan acción
neurotransmisores. No tiene actividad
intrínseca pero capaz de modificar actividad
sináptica una vez iniciada(Encefalina)
Neurohormona: Tiene actividad intrínseca
pero para desencadenar acción en la
sinapsis ha de transportarse en la
circulación hasta su lugar de acción
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Mensajeros químicos en la sinapsis
En la transmisión
eléctrica las Neuronas
Presinaptica y
Postsinaptica se
comunican entre si
“Denominadas uniones
con hendiduras
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Lugares de acción de los fármacos
en la sinapsis
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1. Actúan en la síntesis y almacenamiento del transmisor.
2. Como en su liberación
3. Procesos de recaptación
4. La diana del farmaco tambien puede ser también enzimas intra o extraneuronales encargadas de catabolizar.
5. El lugar de acción de los fármacos es en los receptores, su localización es postsináptica o presináptica.
6. Se puede tratar de autorreceptores
7. O receptores localizados en otra neurona que mantenga su conexión axónica.
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AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES
GABA Inhibe aprox. 30% de las
sinapsis del cerebro y médula espinal.
Glutamato Neurotransmisor excitador más importante del SNC.
Glicina
Posee un efecto inhibidor y actúa como mensajero
fundamental de la médula espinal.
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ÁCIDO ᵞ-AMINOBUTIRICO
Glutamato
9
GABA
Descarboxilasa
L-glutamato
1. Inactivada por un transportador
dependiente de Na
2. GABA-transaminasa
3. Semialdehido-succinato-deshidrogenasa
Metabolitos
intermediarios
Localización
neuronal y glial.
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GABA
Es un neurotransmisor liberado por interneuronas
locales de trayecto corto.
Células en cesto
Células de Purkinge
Células granulares del bulbo olfatorio.
Celulas amacrinas de la retina.
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GABA
En algunos casos es el transmisor de determinados tractos de mayor
longitud.
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Vías eferentes que se proyectan al globo pálido y a la zona reticulada de la sustancia gris.
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• Canal cloruro activado por ligandos.
• De localización postsináptica.
• Más abundante.
• Modulado alostéricamente por benzodiacepinas y barbitúricos.
GABAA
• Media la inhibición presináptica y postsináptica.
• Receptor acoplado a proteínas G1.
• Estimulación conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y a un bloqueo de la liberación de neurotransmisores.
GABAB
• Canal de cloruro.
• Es modulado por benzodiacepinas, barbitúricos, alcoholes o neuroesteroides.
GABAC
Tipos de receptores GABA
Canal GABAA
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Aspectos funcionales y
farmacológicos
• Antagonista GABAA.
• Posee acción convulsivante.
BICULINA
• Agonista receptor GABAA.
• Posee propiedades alucinógenas.
MUSCIMOL
• Poseen efecto ansiogénico y proconvulsivante.
β-CARBOLINAS
• Antagonista de benzodiacepinas.
• Se usa como antidoto en casa de intoxicación por benzodiacepinas.
FLUMACENILO
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Aspectos funcionales y
farmacológicos
• Desempeñan su efecto a través de receptores intracelulares.
• Son capaces de actuar sobre receptores de membrana.
NEUROESTEROIDES
• Se utiliza como anestesico.
ALFAXALONA
• Inducción de modelos para ensayos de antiepilépticos.
PICROTOXINA
• Regulación presináptica de neuronas GABA-érgicas y glutamatérgicas.
BACLOFENO
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Complejo canal cloruro-
receptor GABAA y los
lugares de acción de los
distintos agentes que
modulan esta diana.
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GLICINA
Transmisor inhibidor de la sinapsis de la médula espinal.
Activa receptores inotrópicos.
Interviene en el ciclo vigilia-sueño.
ESTRICTININA
Se utiliza para inducir
convulsiones en roedores.
Único ligando exógeno del
receptor de glicina.
NEUROTOXINA
TETÁNICA Impide la ↑de glicina, dando
lugar al espasmo tónico.
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Enfermedad del sobresalto
“Hiperecplexia”
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Glutamato.
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GENERALIDADES.
• Junto con el aspartato son aminoácidos dicarboxílicos.
• Están presentes en concentraciones elevadas en el cerebro.
• Poseen efectos excitadores sobre las neuronas de cualquier región del SNC.
• Su sinapsis (glutamatérgicas) medían toda la transmisión excitadora en el cerebro.
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Receptores de
glutamato.
Son receptores
ionotrópicos.
El receptor NMDA medía
potenciales postsinapticos
excitadores lentos.
Es un canal activado por
ligando.
Es dependiente de voltaje.
Es permeable a Na+ y
Ca2+.
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• L-Glutamato: Promueve la apertura de
canales siempre que la membrana esté
despolarizada.
Glicina: Tiene que estar oupado para que
el glutamato sea efectivo.
Ion Magnesio: Inactiva el canal, disminuye
su afinicad cuando la membrana está
despolarizada, gracias a este ion el canal
es dependiente de voltaje.
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Aspectos funcionales y
farmacológicos.
Los receptores NMDA y AMPA se activan mediante distintas formas de plasticidad neuronal, siendo relevante su papel en la potenciación a largo término.
La potenciación a largo término está bien definida en el hipocampo.
Estos procesos están alterados en la enfermedad de Alzheimer.
Puede provocar excitotoxicidad neuronal en concentraciones elevadas de glutamato.
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MONOAMINAS
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1) NORADRENALINA.
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2) Dopamina
Catecolamina identificada más reciente en SNC , anteriormente
considerado intermediario en síntesis de la noradrenalina
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Síntesis, transporte y metabolismo
Sintetizada apartir de la tirosina por acción secuencial de dos
enzimas que intervienen en la síntesis de la noradrenalina:
tirosina-hidroxilasa y dopa-descarboxilasa
Sin embargo neuronas dopaminergicas carecen de dopamina-B-
hidroxilasa ,enzima que interviene en síntesis de noradrenalina
apartir de dopamina.
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Se elimina del espacio sinaptico por difusión hacia regiones
extrasinapticas, donde se localiza un transportador específico que
reintroduce dopamina a la neurona.
La dopamina...
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Sistemas dopaminergicos
Catecolamina con una distribución restringida a determinadas
áreas del SNC. La mayor parte se encuentra en terminaciones
nerviosas en el caudo-putamen, cuerpo estriado, núcleo
accumbens, corteza cerebral e hipotalamo.
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Sus cuerpos celulares de las neuronas se localizan en tronco encefálico
y en hipótálamo emitiendo proyecciones hacia distintas áreas del SNC
formando red de sistemas dopaminergicos.
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1.-El sistema nigroestriado:
Formado por neuronas de trayecto largo, conectando sustancia negra con
el caudo-putamen, sistema que participa en la regulación motora
presentando función anormal como en el Parkinson o la Corea de
hungtinton.
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2.-sistema mesolimbico y mesocortical:
Integrados por neuronas de longitud similar a las anteriores, ambos sistemas
conectan estructuras troncoencefalicas como el tegmento ventral, áreas
limbicas como el núcleo accumbens y corteza frontal.forman parte de los
circuitos endogenos de recompensa.
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3.-el sistema tuberoinfundibular: formado por neuronas de longitud
intermedia, cuyos cuerpos están localizados en el núcleo arqueado del
hipotalamo con proyecciones en hipofisis y eminencia media, sistema
involucrado en regulación de hormonas hipofisiarias liberadas.
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Receptores de dopamina
Cinco tipos de receptores de dopamina: D1 y D5 desde punto de
vista molecular, desde punto de vista farmacológico se hace
referencia de dos:el D1 englobando D1 y D5 de localización
posinaptica y el D2 con isoformas a las D2 D3 y D4 autorreceptor
de la regulación de las neuronas dopaminergicas.
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Los receptores D1 son más abundantes en SNC localizados en todas
las áreas del cerebro inervadas dopaminergicas como el cuerpo
estriado, núcleo accumbens y corteza. Los D2 se localizan en neuronas
muy abundantes en terminaciones dopaminergicas del cuerpo estriado,
núcleo accumbens y cuerpo celular al igual que en la zona
quimioreceptora del vómito.
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Aspectos funcionales y
farmacológicos
Autorreceptores 5-10 veces más sensibles que receptores
postsinapticos en modelos conductuales,bioquímicos y
electrofisiologicosAgonistas de receptores como la propia
dopamina, apomorfina o bromocriptina reducen actividad
dopaminergica en estas vías al actuar sobre receptores D2
la administración de antagonistas receptores de D2 aumentan
actividad de esas neuronas y bloquean el mecsnismo de
retroacción negativa.
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Parkinson asociado a déficit de dopamina en vía nigroestriada,
utilizando que aumentan disponibilidad de dopamina con
mecanismos diferentes:
1.-Levodopa: precursor de dopamina ,atraviesa Barrera hematoencefalica metabolizando SNC dando lugar a dopamina
2.-Entacapona: inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa incrementando concentración extra celular de dopamina
3.- selegilina o rasagilina: inhiben la monoaminooxidasa y contribuyen a incrementar el polo extraccelular de dopamina
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Los antipsicóticos bloquean receptores D2 en neuronas mesolimbicas.
En sistema tuberoinfundibular responde diferente por carencia de
autorreceptores ,neuronas liberan dopamina a la circulación portal
hipotalamo-hipofisiaria inhibiendo secreción de prolactina a través de
receptores D2, como repuesta la hiperprolactinemia como efecto
adverso de los antipsicóticos
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O 5-hidroxitriptamina es un mediador de la periferia como agente de
vasoconstricción y activador de motilidad intestinal y función
plaquetaria.
3) Serotinina
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Sintetizada por triptofano. Como ocurre en otros
neurotransmisores la captación es el mecsnismo más importante.
Metabolismo de la 5-HT por acción secuencial de dos enzimas
como MAO.
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ACETILCOLINA
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Vías colinérgicas y receptores
de acetilcolina
• Existen dos dos grupos de circuitos colinérgicos: Los circuitos locales; formado por interneuronas, que se encuentran en núcleo accumbens, caudado-putamen y en los tubérculos olfatorios. Y los tractos que conectan estructuras diferentes
• En el SNC los efectos de la nicotina están mediados por receptores nicotínicos y muscarinicos
• Los receptores nicotínicos en el SNC son diferentes a los autónomos, porque solo estan formados por subunidades “a” y “b”
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• La densidad de receptores nicotínicos es menos a los muscarinicos. La región mas abundante para receptores nicotínicos son la corteza cerebral
• Los receptores muscarinicos mas abundante en el cerebro son los M1 (acoplados a proteínas G). Se localizan preferentemente en la lamina externa de la corteza, en el núcleo accumbens, en la amígdala y en el hipocampo
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Aspecto funcionales y farmacológicos
• Nicotina reduce las incidencias de la enfermedad de Parkinson y puede mejorar las deficiencias de aprendizaje en algunos individuos
• Las proyecciones colinérgicas al hipocampo están involucradas en el aprendizaje y memoria
• Las interneuronas con control motor extrapiramidal, tienen receptores de dopamina D2 y en ello se basa el uso de los antagonistas muscarinicos para tratar síntomas provocados por los antagonistas D2. utilizada en esquizofrenia
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Otros neurotransmisores • Neuropeptidos: como los péptidos opioideos,
primero como agonistas endógenos del receptor morfina y después como neurotransmisor
• Purinas: la adenosina, el AMP y el ATP actúan como mensajeros en algunas sinapsis. Algunas de estas deprimen la excitabilidad neuronal. Tienen receptores p1,p2x,p2y. Los p1, se expresan en neuronas gliales y pueden exitar o deprimir la actividad neuronal. Tambien te ha visto implicado en diversas funciones del SNC como:
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• Oxido nítrico: interviene en la regulación del tono muscular y ejerce también un papel importante en el proceso inflamatorio. Es un mediador muy importante para la protección del cerebro en procesos isquémicos
• Acido araquidónico: es precursor de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos