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INTRODUCCIÓN: LA HISTORIA HASTA UN NUEVO HITO.Si bien la diabetes mellitus es un síndrome com-plejo, de origen multifactorial y expresión clíni-ca multiforme, en todos los casos se produce una disfunción en la producción y/o acción de la insulina. En los casos en los que prima la de-ficiencia de insulina, como la diabetes mellitus tipo 1, el objetivo es la sustitución más similar posible a la secreción de insulina en personas sin diabetes (modelo fisiológico) (figura 1).

En este reto se ha empeñado, de forma increí-ble, la investigación en los últimos 100 años, desde que, en 1922, tras la primera inyección de 7,5 ml de un extracto pancreático en cada nalga a un joven caquéctico llamado Leonard Thomp-son, su glucosuria descendió. Sin embargo, po-cos días después, el paciente desarrolló absce-sos en el lugar de la inyección y empeoró, por lo que se suspendió la administración. J.B. Collip, de la Universidad de Toronto, consiguió enton-ces purificar este extracto hasta una forma en polvo que, disuelto en suero salino, mantuvo la eficacia del extracto y eliminó esas primeras di-ficultades en el lugar de inyección.

Reducir el número de inyecciones necesarias para un reemplazo adecuado de la insulina se hizo una necesidad patente en poco tiempo. En la década de 1930, se desarrolló la primera pre-paración de acción prolongada, la insulina zinc protamina. En la década de 1950, se introdujo la insulina neutral protamin Hagedorn (NPH) y se inició la práctica de combinar estas insulinas “lentas” con las insulinas “rápidas”. En las si-guientes décadas los estudios de referencia clí-nica en diabetes tipo 1, el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1), y en diabetes tipo 2, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) (2), mostraron como la barrera fundamental para conseguir mejorar el control glucémico era au-mentar el riesgo de hipoglucemias.

Las deficiencias de las insulinas lentas se hicie-ron palpables cuando se comparaban con el modelo fisiológico de producción basal de insu-lina, fundamentalmente por la imposibilidad de conseguir una cobertura adecuada de 24 horas y por la ausencia de un perfil plano. El desarro-llo posterior puede considerarse realmente la búsqueda de la primera insulina basal (Tabla 1).

Análogos basales de segunda generación (insulinas glargina U300 y degludec): un paso adelante

Fernando Gómez Peralta Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital General de Segovia

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Con este objetivo se trabajó intensamente en mecanismos de retardo en la absorción sobre la base de los nuevos análogos de insulina recombinante que aparecieron a finales del siglo XX para uso como insulina rápida.

INSULINA GLARGINA U100: UN HITO EN LA DIABETOLOGÍA.El lanzamiento de la primera insulina con vocación de una sustitución basal, en oposi-ción a la dominante NPH, se produjo en los primeros años de este siglo en casi todo el mundo. Se trata de un análogo (cambio en la estructura original de la insulina humana) que se produce mediante la sustitución de la glicina por asparragina en la posición A21 de la molécula de insulina y por la adición de dos moléculas de arginina en la posición B30. Estos cambios conducen a un cambio en el punto isoeléctrico hacia un pH neutro, lo que resulta en una molécula de insulina que es menos soluble en el lugar de inyec-ción y que se precipita en el tejido subcutá-neo para formar un depósito del que la insu-lina se libera lentamente.(3) Esto se traduce en una vida media de aproximadamente 24 horas y un perfil más plano (tabla 1).

La insulina glargina (Lantus©), inicialmente en la concentración habitual entonces, 100 unidades/mL, ha supuesto un hito en la dia-betología. En el caso de la diabetes tipo 1, su perfil farmacocinético más plano permi-tió hacer un tratamiento basal-bolo real, en el que se diferencia el efecto de la insulina prandial (los picos de las insulinas lentas di-ficultan este análisis) y, por tanto, permitió ajustarla a las necesidades reales de forma precisa. En el caso de la diabetes tipo 2, la insulina glargina U100 supuso una forma de iniciar la terapia insulínica más cómoda, en una inyección, con una titulación sencilla y con menor riesgo de hipoglucemia que las opciones previas (4). Esto ha supuesto, en la práctica, un enorme avance al reducir la inercia clínica en el inicio de insulinoterapia, en gran parte, porque los médicos de aten-ción primaria han generalizado el asumir este paso en la intensificación del manejo de la diabetes tipo 2 (5).

INSULINAS BASALES DE PRIMERA GENERACIÓN: LIMITACIONES.Tras glargina U100, apareció la insulina de-temir (Levemir©). El mecanismo de retardo en este caso es muy diferente. Es un análogo de acción prolongada de pH neutro deriva-do acilado de la insulina humana. Después de la inyección, la insulina detemir se une a la albúmina a través de una cadena de ácidos grasos unida a la lisina en el residuo B29, lo que conduce a una reducción en los niveles de detemir libre. Los estudios realizados confirmaron que tiene menos variabilidad en la absorción que la NPH y un perfil más plano, lo que se asocia con un menor riesgo de hipoglucemia (4). En comparación con la insulina glargina U100, la insulina detemir tiene un perfil de acción más corto, lo que requiere, frecuentemente, ser inyectada dos veces al día.

Sin embargo, la falta de cobertura de 24 ho-ras con ambas insulinas basales de primera generación es relativamente frecuente en vida real tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2 (6). Además, el grado de control siguió siendo insuficiente a pesar de todas las me-joras aportadas por este disruptivo avance terapéutico. Una vez más, el riesgo de hipo-glucemia sigue siendo alto con estos trata-mientos, principalmente por la variabilidad en su acción y que su perfil, aunque mejora-do respecto a las insulinas lentas previas, no es plano. Este estímulo guió la investigación en las dos líneas conceptuales descritas: re-tardar aún más la inyección y/o aumentar la

Componente prandial

Componente basal

Componentes del tratamiento con insulina. Modelo fisiológico

Gomez-Peralta F et al. Educación Diabetológica Profesional, 2015

FIGURA I. Componentes del tratamiento con insulina. Modelo fisiológico

Gomez-Peralta F et al. Educación Diabetológica Profesional, 2015

EN LOS CASOS EN LOS QUE PRIMA

LA DEFICIENCIA DE INSULINA, COMO

LA DIABETES MELLITUS TIPO 1,

EL OBJETIVO ES LA SUSTITUCIÓN

MÁS SIMILAR POSIBLE A

LA SECRECIÓN DE INSULINA

EN PERSONAS SIN DIABETES

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afinidad de unión a las proteínas plasmáticas para enlentecer la aparición de insulina acti-va biodisponible.

INSULINAS BASALES DE SEGUNDA GENERACIÓN: INSULINAS GLARGINA U300 Y DEGLUDEC.En 2016 se lanzó al mercado español la in-sulina glargina U300 (Toujeo©). La molécula y el método de retardo son los mismos que en la glargina U100, heredando sus datos de seguridad cardiovascular y general. Pero su concentración tres veces mayor (300 U/mL) hace que el volumen y, por tanto, la super-ficie del depósito subcutáneo sea práctica-mente la mitad. Esto extiende su vida media y resulta en un perfil de estado estacionario más plano (7). Los estudios realizados, tanto en forma de ensayos clínicos como en estu-dios de vida real, han confirmado esta mayor duración de acción respecto a glargina U100 y menor riesgo de hipoglucemia, especial-mente, durante el periodo nocturno (8).

Poco después se comercializó la insulina de-gludec (Tresiba©). En este caso se trata de un programa completo de desarrollo de una nueva molécula, continuando el camino del retardo basado en la unión de alta afinidad a las proteínas plasmáticas. La secuencia de

aminoácidos es idéntica a la insulina huma-na excepto por la eliminación de treonina en B30. En B29, se une un espaciador de ácido glutámico que se une a un diácido de 16 car-bonos. Forma multihexámeros solubles al in-yectarse por vía subcutánea. Con la difusión gradual del zinc desde el centro del hexáme-ro, los hexámeros individuales se descompo-nen gradualmente para liberar monómeros de insulina que se absorben rápidamente, generando de esta forma un depósito des-de el que se absorbe continua y lentamen-te hacia la circulación (9). Adicionalmente, también es posible que la unión reversible de insulina degludec a la albúmina en la cir-culación aumente este perfil a plano y du-radero. Los ensayos clínicos realizados han confirmado una reducción de HbA1c similar a glargina U100 con una única dosis diaria, que además tiene una gran flexibilidad en el momento de la inyección (+8 horas) y menor riesgo de hipoglucemia (9).

Ambas insulinas muestran datos de menor variabilidad intra e inter día respecto a glar-gina U100 (8).

Degludec es una insulina con una duración superior a las 36 horas (tabla 1) que aconse-ja no hacer cambios frecuentes y esperar a que se alcance un estado estacionario que puede tardar hasta 5 días. Además, las dosis utilizadas son, aproximadamente, un 20% menores que las utilizadas con otras insuli-nas basales.

COMPARATIVA ENTRE LAS INSULINAS GLARGINA U300 Y DEGLUDEC.Las insulinas basales de segunda generación se han comparado entre ellas. Los datos de farmacocinética/farmacodinámica se han ob-tenido en estudios de clamp euglucémico. Sin embargo, la diferente metodología emplea-da para el diseño y análisis ha impedido obte-ner resultados fácilmente comparables en lo que se refiere a variabilidad. Sí resulta eviden-te la mayor duración de acción de degludec y la necesidad de usar dosis menores (10).

Se han realizado dos estudios aleatorizados controlados en personas con diabetes tipo 2

TABLA I. Propuesta de clasificación informativa de insulinas de acción prolongada

NOMBREInicio

(horas)Pico

(horas)Duración (horas)

Variabilidad* (%)

INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIANPH 1–2 5–7 13–16 68NPL 1–2 4–7 16–22 48INSULINAS BASALES DE “PRIMERA GENERACIÓN”Glargina U100 1–2 4–12 21–27 48-99Detemir 1–2 7–9 16–23 27INSULINAS BASALES DE “SEGUNDA GENERACIÓN”

Degludec NA Virtualmente ninguno >42 20

Glargina U300 NA Virtualmente ninguno Hasta 36 17,4

* Variabilidad intrasujeto: coeficiente de variación del área bajo la curva de la tasa de infusión de glucosa durante un clamp euglucémico (CV% of AUC-GIR). (Rossetti P et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Aug;16(8):695-706.)

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para comparar ambas insulinas. El primero, el estudio BRIGHT, se hizo en personas sin ex-periencia de uso previo de insulina y mostró un perfil de eficacia y seguridad muy similar, salvo durante el periodo de titulación, en el que glargina U300 mostró una incidencia de hipoglucemia menor que degludec (11).

El segundo se diseñó en una población experimentada en el uso de insulina y con alto riesgo de hipoglucemias. Tampoco se observaron diferencias en el objetivo pri-mario del estudio (12).

Tampoco los estudios en vida real han mostrado diferencias reseñables en el rie-go de hipoglucemia o en el descenso de HbA1c (13).

Sin embargo, probablemente por el desarro-llo propio de esta nueva molécula y el com-pleto programa de desarrollo clínico para explorar sus ventajas respecto a insulina glargina U100, el coste de degludec es sensi-blemente mayor y su prescripción en España está condicionado por un visado restrictivo.

Esto, unido a una individualización y titula-ción de dosis diferentes, hace que su uso se vea condicionado.

MENSAJES FINALES

Las insulinas basales de segunda genera-ción, glargina U300 y degludec, suponen un avance clínicamente relevante res-pecto a las insulinas lentas y la basal de referencia previa, glargina U100. Estas opciones ventajosas aconsejan actualizar los tratamientos previos siempre que sea posible y se convierten en primera opción para el inicio de insulina basal.

Para las personas con diabetes, y para los profesionales que intentamos ofrecerles opciones que mejoren su esperanza y ca-lidad de vida, esta nueva era reciente de insulinas basales cada vez más próximas al modelo fisiológico ha sido excitante. Es importante tener herramientas precisas y esperamos que esta carrera siga activa en los próximos años.

BIBLIOGRAFÍA

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11. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial | Diabetes Care [Internet]. [cited 2020 Oct 31]. Available from: https://care.diabetesjournals.org/con-tent/41/10/2147.long

12. Philis-Tsimikas A, Klonoff DC, Khunti K, Bajaj HS, Leiter LA, Hansen MV, et al. Risk of hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes: the randomised, head-to-head CONCLUDE trial. Diabetologia. 2020 Apr 1;63(4):698–710.

13. Comparable glycaemic control and hypoglycaemia in adults with type 2 diabetes after initiating insulin glargine 300 units/mL or insulin degludec: The DELIVER Naïve D real‐world study - Sullivan - 2019 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library [Internet]. [cited 2020 Oct 31]. Available from: https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.13793

LOS NUEVOS ANÁLOGOS

DE INSULINA RECOMBINANTE APARECIERON A

FINALES DEL SIGLO XX PARA

USO COMO INSULINA RÁPIDA