1V'1'EIIAUGIO^S EN'1'HE DE^^l'R^^ I G1CL0\^^I1^^_^

Coiuunicacio presentada el dia ^.; ^je jun^^ de i^fi-} gels ci^c^^rrs

A. ESTEVE i SUI3IRANANlembre de Fln^liltit (FF.studis Catalanq

i

LLAPORTE

Pmkww aomt a la C:itedia de lainia(ologia de ]a Fa(uhatde Medi(ina (I,,- Banclona

l.a ciclonantina o 14 t-E cs un cos quimic de formula dihidroxi -t,4-benz&sulfonat -; de dietilamina quc, tal con] hem exposat en altres t r eballs, tototes ntarcades propietats henu >statigties '. Des dull punt de vista farnia-cologic hem cstudiat aquestes propietats especialinent en cl conill , animalcn el qual practiquem la deterntinaciti del temps de sagnia ntitj"t (TSM)entprant una ntodificaciu del tuetode proposal per ROSKAMf . En aquestescondicions cis efectes de la ciclonantina sobre el "I'SM sun, dintre certslimits, proporcionals a la dosi administrada.

Be que aquestes propictats hentostatiques de la ciclonantina hagin estatconfirntades per diversos actors a diferents paisos, el ntecanisnte intimd'acciu del producte encara no ha estat conipletament escatit. En un nto-utent determinat host va creti re que l'adntinistraciu de la ciclonantina espodia explicar per una mobilitzacio de plaquetes. Mes tard , petit , hole cont-provit quc I'augnicnt del nombre de plaquetes circulants no era constant,a seguit de 1'adntinistraci6 del producte, i, sobretot , que no hi havia unaproporciomtlitat enure la xifra de plaquetes i les variacions del TSM. Pen-s:utt en una possible activacici d'algun dels factors plaquetaris , estudiarentparallelantent la influcncia que ccrts productes antiscrotoninics podienexcrcir sobre cis descensos del TSM provocats per la ciclonamina o per lascrotouina '. [. a dentostracio que aquests productes anullaven els efectes dela serotonina per-6 no els de la ciclonantina ens fa creure que 1'acciu hemos-talica do la darrera no s'exerceix per ntitjit (Full alliberantent de la seroto-nina plaquetaria.

En altres investigacions ens hens ocupat de 1'antagonisnte existent eotrela ciclonantina i deterntinats productes hemorragipars, coin la isoniazida iels salicilats -. No fa gaire hom ha comencat a parlar dels efectes exercitspel (extra sobre el tnecanisnte hentostiuic ','. Ates que aquesta acciu he-ntorragipara del (extra sembla que es producixi a traves de les plaquetes,ens ha sentblat interessant d'estudiar experimentaltnent les interaccionscntre aquest substitut del plasma i deterntinats productes hetnostatics, moltespecialntent la ciclonatuina.

I I I

1 ^r. r.err_rr: - ^. t.lrnRrr

I

Efectes de 1'adu(inisu-aciu de o,fi g^kg de deztra sobre el temps de

sa^nia mitja dcl crniill.

I's\I ^cr

('.onillnim(. ahans h. dcspr^ <

^'ariaciGo+,b

1 2:}^) O: ^ rjli

2Ua 2c)^ -f- ^^)

3 (^l:i 2G .^ + ,;(i

4 2°=' ;ion + ri4

5 t41i 3so + G,

(i 22ti ,;1 ^ + ^}2

l^titjatu( 213 ^;(6

T:u!^..^ II

Efectes de 1'admi(^isu - aciG de o,G nikg de dexu-a, se;uida nl rn^ (Ie

3 lions de la injeccid de r, m;jk^ de seroro^ti^an, sobre el "I^SYt del conill.

^rs^t ^^ccV'ariu(^i(i

1 32O jl^) -f- ^;j

2 1(1O ;jOCi ^ (il

3 i^14 .1J4 + ^,^

4 X95 337 + (i^

20^ ^(i6 T !'j2

6 (05 ;,o^ '^ r^H

AIi[jana (<)q

IYT/:/2 I(( ;Io.vs L A-TIU. I)I':.CTR . i I CI( 1 .0,\ .1.11/.\ i

i\'1f'TOi>P.

I-lent enlprat conills albins duns dos kg de pes, sense distincio de sexe.I.a (leterntinacio del TSM ha estat portada a ternte anib Ia tccnica dueitem dcscrit en diverses publicacions i due consisteix, en resunt, a deternti-nar sofa tin raig (l aigua tcbia el temps de sagnia maxim de cada tilt delsduatre grups de cinc incisions practicades en una orella de 1'aniinal, pre-nent coin a I S:M de 1'anintal la viii Jana dels dnatre resultats. 'l al coin hensdeutostrat, no hi ha (fifercncies significatives, en on animal normal, enureels valors obtinguts en cada una de les clues orelles

En Ies expericncies descrites en aduest treball hem enlprat una solucio

de dextra (de pes molecular (IC 75 000) at 6 per cent, i solucions contercials

de ciclonantina (/-lento-r1.1 F.sleve), sulfat dhidroxitriptantina i creatinina(.-iii1/(emovisler) i estrogens eduins conjugats (Prclnari)O due hail estatscntpre adminisu-ades per via intravenosa a les dosis i als tcrniinis indicatsen cada cas.

Ri :su l_TATs

lies bores despres de 1'adniinistracio de o,6 g kg do dextra hoot potcontprovar, en el couill, on allargantent reutarcable (lei "I'SM. A la "l aula Is'observa coot aquest valor passa do 212 sec a ;06 sec at cap de tres hores,Cosa due representa till augment niitja del 50 ± 4,5 per cent.

A(luests efectes (let dextra sobre el 'ISM no son modificats Juan, al capde dues bores de la seva adntinistracio, hoot injecta a 1'animal qualsevol(lets prodnctes henutstatics assajats. Aixi, hoot pot Coniprovar, a la Tatila II,due 1'augment del TSM cs (let 60 ± 54 per cent Juan el producte a(Intinis-tat ha estat la scrotonina a 1-;16 de 5 mg kg, a la "Iaula III, due ^s del

59 ± 8,1 per cent Juan ban estat adntinistrats 4 ing/kg d'estri gees, i a laTatila IV, dtte tantpoc to mg/kg de ciclonamina no bait exercit cap in-flucncia significativa sobre 1'allargaunent (let "ISM -due, de Iota nianera,ha dtiCdat redint a tin q ,; 2,6 per cent.

GIsS

:^. rs['[•:rr: - J. ^.^^r'o^rrc

Tnui.n III

1Jfectes de 1'administracio de o,fi g^k; de dextra seguida al cn]^ de

z /ores de la injeccio de ^ m!kg d'estrngeras co^ajl<gats, sobre el "I'SJI

del conill.'TSM sec

Conillnum. ab:uis 3 h. ^lespres

l 2 3^¢ ;^79

2 202 3'9

3 2oG ;^i7

4 z=7 2^G

212 349() 2 <Y(J 347

Mitjana

Variaciho^

t lIZt 57t lYt Z1t 1;.,t I;lj

341 + 59 ± 8^4

T^u^.n IV

Efectes de 1'administracio de o,6 g^kg de dextra sobre el temps de

sagnia mitja del conill tractat amb ^o mg/kg de ciclonanlina niters Bores

rle.,(^rr^s.

Sn[ scc

Conill ^'ariaci(^

Hato. abans ;t h. dcspri•^°o

1 22^ 334 + .I8

2 1 c^^) 2c^1 -f^^t

3 193

4 2^r^ ;off +

r^ 202 zi9 + 3^

6 24, 324 + 34

1^iitjana 3°3 + 43 ± z,6

^^^

INTER.ICCIOXS L.VTRE DLXTR.i I CICLO.V 1MLV.t

TAULA V

7

Efectes de l'adlninistracio de o,(i g!kg de dextra sobre el temps desal,ilia mitja del conill tractat amb 5 In(,/kg de serotonina una Nora abans.

TSM sec

Conillniinl. abaus S 11. dcspnns

Variacici

io

1 272 390 + 432 305 450 + 473 2 12 3(io + 68

4 2 55 315 + 235 224 324 + 406 232 370 + 58

Mitjana 250 368 + 46 ± 6

`IACLA VI

Efc tes de 1'administraci6 de o,6 g/kg de dcxtra sobrc el teemps desagnia mitja del conill tFICtat nnb 4 111g ,'kg d'csurogcns conjugals iuu0horn abaus.

Cuni IInriul. itb :urs b. dcspres

V'ariaci6

/o

1 227 349 + 532 276 38( + 41

3 212 331 + 5li

4 234 291 + 24rr 180 288 + 596 191 311 + 6.1.

Mitjana 220 326 +

115

8 A. LSTC1 E. - J. 1..1 PORTE

TAULA VII

Efectes de l'administracio de o,6 g/kg de dextra sobre el temps de

sagnia mitja del conill tractat amb Io rig/kg de ciclonamina 1111a horn

abans.

TSM sec

Conill \'ariaci'abans b. desplt' 07

1 267 194 -272 2,36 1 8 1 -23

296 215 -27

4 279 200 - 28

5 256 2011 - 20

6 239 189 - 21

1iljaua 262 197 _ 21±1

Tampoc no s'observen diferencies signilicatives quan les mateixes dosis

de scrotonina (Laura V) o d'estrogens (Taula VI) s6n adnlinist r ades una

hora abans que el dextril . Pero, en canvi , quan bons injecta l0 nlg/ kg de

ciclonamina una hora abans de donar o,6 g'kg de dextril , cls resultats

son completameut diferents : en hoc (F un allargament del "I SNI hole conl-

prova corn aquesta constant ha sofert una disminucio del 2q 1,,3 per cent

(Taula VII).

COMENTARI

El dcxtrii d'un pes molecular de l'orclre de 75 000, a la dosi de o,6 g/kg,

adulinistrat en forma d'una solucio al 6 per cent, per via intravenosa, pro-

soca en el conill un allargament del TSNI de l'ordre del rro per cent. "I al

corn acabem de vcure, ni la serotonina ni cls estrogens conjugats no s6n

capacos de modilcar aquests efectes a les dosis assajades, tant si hom cis

admiuistra abans com si son injectats despres del dextra.

Ara: es cert que la ciclonamina no to tampoc cap acciu quan ha estat

admiuistrada despres del dextra, pero quan hom la injecta una hora abans

que aquest substitut del plasma, es produeix una inversio d'efectes i, en

Hoc d'un allargament del ISM, horn constata un escurcament d'aquesta

constant perfectament comparable al que es produiria per 1'administra-

i0i d'u la closi igual de ciclonamina sense injeccio previa de dextra '.

]16

IA FLRICCIO-A'S E.A'TRL: 1)Li-YJR.i I CICLO.A'.1.11I.A-.I

Scmhla, doncs, que hi hagi una mena d'antagonismc enure dextra imlonamina des del punt de vista de llurs efectes sobrc el TSM, puix quesemprc hont pot observar modificacions en el sentit determinat pel primerdcls dos productcs administrate sense que la injcccio ulterior dc l'altrcpugui influir sobre els efectes del precedent (Fig. i).

TSM

I TSM

TSM

IITSM

TSMIII

Hora 8

141-E

9

D

D

1

10 11

141-E

12

TSM

13

+50'/.

+43'/.

- 27'/.

I ic. I. - A'aria(ioils del TSM (lei cunill despres de I'adminisfrariudo dextra (D) i W-E

S611 molt dificils d'cxplicar les causes d'aquest fenomen, atcs que nohi ha unanimitat entrc cls diferents autors pel quc fa refcrcncia al meca-nisme d'accio del dextra sobre el temps de saguia i els factors de la coagu-lacio. 136 que alguus autors (NI.ssoN i Lthrr.)' han pogut deurostrar que,it dosis molt altes, el dextra ocasiona una disminucio cle diversos factorsde la coagulacio, cf'altres (JACOBAEUS 3; RoruMAN i col. °) crcuen haverdcniostrat que cl dextra exerceix el sea cfectc sobrc el temps de sagniaforutant uua capa monomolecular sobre la superficic de les plaquetes. Siacceptem aquesta darrera hipitesi, hour pot suposar que quau la ciclona-niiua as adulinistrada despres del dextra, lcs plaquetes han estat ja reco-bertes, i aixo fa que ci producte no tingui cap cfectc. Al contrari, (Juanhour injecta la ciclonamiiia abans que el dextra, aquclla pot cxercir lliu-rcnient cis seas efectes -potser provocant l'alliberamcnt d'algun factorplaquetari. L'admiuistracio del dextra despres d'una injeccio de ciclona-Inina ja no podria evitar l'accio del factor o factors plaquetaris ja alli-bcrats.

117

ur 1. ESTEJE - J. L.11'OR7'E

Per altra banda, la ineic,"Icia de la ciclonamina despres del dexII.I

sembla dernostrar, segons la mateixa hipotesi, que la seva accio sobre cl

ntecanisme do 1'hcmostitsia no es directa: actuaria per ntitja de les pla-

quetes, i la inhibicio de llurs funcions pet dextra evitaria 1'accici de la

ciclonamina.

BIBLIOGRAFIA

1. l;srr:cr:. ;A.: 1:..I1c1, J.: I.uvrirlr, J., i RI[cxr., F.: Actinite antiheurorragique d'un

nonr'caur (/1 l : de Ill n'(toh(:xadicnolone. «Thcrapic)), 15: tto: ir8, Iq(io.

I?srl:vr, A.; Es'rEVE, ].; Rr.cyr, F., i I.Aroll'rr, J.: Ciclonamina (111-1i) ' fcirrnacos

hem.orragiparos. (,Quinla Reunion \acional do la Socicdad Espanola do Cicncias

Fisiolo(,icas)), Madrid, 0I-94,JACOIIAEuS, V.: i he effect of dexhcun on the coagulation of blood. .I preliminary

report. ((Arta Med. Scand.)), 151: 505-507, I955.

4. LANGDELI-, R. D.; AmasON, F.; Few! i, F. W., i CRosav, W. H.: Dextran and

prolonged bleeding time. ((J. amcr. Med. Assoc.)), 166: `346-351, If158.rl. I.U'ORTE., J.: Au snjet de ('essai pharmacologique des hentostatique,s. uChcinoihera-

pian, 3: 6.-80, 1961,6. 1 APORTP:, J. : Interactions bet:eecn hcmo.slatics and antiscrotoning dings. anted. cxp.n,

1o: 169-1,8o, 1964.7. LAPORTE, J.; Fs'rla'r, A., i J. Rv(;var, F.: :leek;)) de dons elezvulas del 1.11-E sabre

el tie in/so de sangria ine'dlo del eonejo. uOcIasa Reunion National de la Socie-

dad Espafiola do Cicncias Fisiol6gicas,", Madrid, 190!. Publicu A Ilibrc d'actcs.

pSgc. 1,51-1516.

8. NILSSON, 1. NI., i FIKEN, O.: Further studies on the effect of de'dran of ('anions

rnolecrdar reeights on the coagulation mechanism. uThronlhos. Dialhcs. hacmorrh.n

(Slung.), 11: ,18-50, 1961.

q. ROrnMMAN, S.: Aur;ISON, 1.: scnseluel., A., i 1.:1TCUl:I.L, R. D.: idsortion of car-

bon-14 dexlran to human blood platelets and red blood cells in vitro. aA'ox San-

guinis, _: 104-I09, 1957.

DISCI ISIS16

1)R. ;lLL':iI,I''}'

La conlunicaci(i que acaba de presentar el doctor LAI'oRlI: m'ha inte-

ressat especialment pet que fa refercncia a les actions de la serotonina

i els sews antagonistes. M'agradaria de saber quins son cis antiscrotoni-

nics assajats.

1)R. G.1P.1 RJZ()

La inconstancia que tantes vegades comprovem en clinica en fcr deter-

nlinacions del temps de sagnia o del temps de coagulacib, potser es podria

cxplicar pcls efcctcs cycrcits sobrc aquestes suposades constants per deter-

n8

INTER 1CCIONS ENTRL ULXTR.I I CLCLON. 1MLA'.I

minats medicaments presos pels malalts. Almenys els marcats efectes exer-

(its pel dextra em sembla que ens permeten de tenir aquesta sospita.

1)R. L..IPORTE

'I'al coiln exposern a la (omtmicaci() que prescntarcni al darrer Congres

International de Farmacologia, hem assajat cone a antiserotonfnics, en ics

expcricncies fetes and) el temps de sagnia ulitja del conill, la morfina, la

dihidroergotamina, la clorpromazina i la metisergida. Aquest ultim cs,

per ara, el mes especific i el mes recent de tots i, evidentment, is el que

ens ha proporcionat resultats mes delnostratius.

Pel que fa refcrcncia a la constancia i al valor clinic de les determnina-

cions del temps de sagnia i de coagulacio, creiem, amb el doctor GABARRo,

que son mes que discutiblcs, ates que son ben nombrosos els factors de

tot ordre que poden influir sobre els resultats. No cal dir que, en els trc-

balls que hem exposat, les determinations del temps de sagnia mitji1 en

cl conill han estat portadcs a terme en ones estrictes i identiques condi-

tions que diffcihuent poden exigir-se en la practica clinica diaria.

119