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Inspecciones de BPCM di t I ti íóMedicamento en Investigacíón

Lola Briones, PhD, MBA

BIO ROI® C ltiBIO ROI® Consultingwww.bioroi.com

56 Congreso Nacional SEFH. Sociedad Española de Farmacia HospitalariaSantiago de Compostela, 18-21 octubre 2011

agenda

Introducción ICH-GCP Medicamento en Investigación Procedimiento de inspección de BPC Procedimiento de inspección de BPC Hallazgos de inspecciones de BPC

Santiago de Compostela, 19-oct-201156 Congreso Nacional SEFH

L. Briones. Inspecciones de BPC. Medicamento en Investigación 2

M di t I ti ióMedicamento en InvestigaciónICH GCP 1 46 M di t I ti ió ICH-GCP 1.46 Medicamento en Investigación: Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza comoplacebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico,

incluidos los medicamentos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen: de forma diferente a la autorizada indicación no aprobadamás información acerca de un uso autorizadomás información acerca de un uso autorizado.



pacientespacientes

ensayoclínico

MI

ciego



control y trazabilidad MI y

promotorpromotor

FARMACIAdispensación

p

INVESTIGADOR /FARMACIA

dispensación

trazabilidadFARMACIA

contabilidad

Promotor “Green light” envío MI a cada centrog Farmacia, control entrada MI en el centro Autorizaciones: CEIC, AEMPS, Dirección



Investigador: delegación de funciones

ICH Good Clinical PracticeICH Good Clinical Practice

Medicamento en Investigación

ICH G d Cli i l P ti (BPC)ICH Good Clinical Practice (BPC)

International Conference on Harmonisation guía BPC de la ICH: norma internacional aplicable al

diseño, realización, registro y comunicación de los ensayos clínicos en los que participen seres humanos

-> protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo j y

-> garantiza la credibilidad de los datos del ensayo clínico



ICH GCP I ti d / I tit ióICH GCP Investigador/ Institución Investigador, listado de las personas en las que haya

delegado –Formulario “Delegación Funciones” 4.1.5 Investigador garantizar que si equipo está informado Investigador, garantizar que si equipo está informado

del protocolo, los medicamentos y de sus obligaciones y tareas en relación con el ensayo. ver 4.2.4

La responsabilidad de la contabilidad del MI en el centro reside en el investigador/institución 4.6.1

l i ti d / i tit ió d á i l t d… el investigador/ institución podrá asignar alguna o todas sus obligaciones en relación con la contabilidad del MI, a un farmacéutico u otra persona apropiada que esté p p p qbajo su supervisión 4.6.2



D l ti f A th it LDelegation of Authority LogSt d

PI DateStudy Na

meSignature: Date

:

Delegations

Name Task Start Date

Signature Initials

Code(s)

PI Initials

Scope of Delegation & Qualifications(Reference Supporting

Documentation)Position End Date

)

I have delegated to each individual above the authority to perform the tasks indicated, under my supervision. As of the start date, each individual was qualified to perform the delegated task(s) on the basis of education, training or experience. (Sign above at beginning of study and sign here when study is complete. If appropriate, use multiple lines for a person.)

Principal Investigator signature at conclusion of study: Date:

Delegated Task Codes

1. Administer/dispense study drugs/devices

2. Answer data queries3. Assess adverse events

9. Perform physical examinations10. Conduct study visits11. Collect and transmit data12. Maintain drug accountability records

17. Obtain medical history18. Make study assessments19 E l t l b lt3. Assess adverse events

4. Assess eligibility5. Break blind6. Collect lab specimens7. Complete case report forms8. Complete source documents

12. Maintain drug accountability records13. Maintain essential documents and related

files14. Make clinical assessments15. Monitor subject health16. Obtain informed consent

19. Evaluate lab results20. Ship lab specimens21. Take vital signs22.



ICH GCP Investigador/ Institucióni t d l ió d l MI l t d l registro de la recepción del MI en el centro del ensayo

inventario en el centro el uso por parte de cada sujeto el uso por parte de cada sujeto la devolución al promotor o la eliminación alternativa del MI (s) no utilizado fecha, cantidad, número de lote/serie, fecha de

caducidad (si procede) y código del MI y de los sujetos Dispensación registros de dosis administradas Dispensación, registros de dosis administradas Reconciliación de los datos: que los datos cuadren con

todos los medicamentos en investigación recibidos del t ( 4 6 3)promotor. (ver 4.6.3)



ICH GCP Investigador/ Instituciónf f Almacenaje, según especifique el promotor y conforme

a la legislación vigente . Ver 4.6.4 Utilización del MI: el investigador deberá garantizar que Utilización del MI: el investigador deberá garantizar que

los MI sólo se utilizarán de acuerdo con el protocolo aprobado.4.6.5

Uso correcto por el sujeto: el investigador, o una persona designada por el investigador/institución (ej farmacéutico) explicará el uso correcto de los MI a(ej.,farmacéutico), explicará el uso correcto de los MI a cada sujeto

Comprobación, con una periodicidad adecuada de p , pacuerdo con cada ensayo, que cada sujeto sigue correctamente las instrucciones. 4.6.6



ICH GCP PromotorMI (s), ( comparadores y placebos, si procede) GMP , codificación y etiquetado (ver 5.13.1)

Al i t t t di i l ti Almacenamiento: temperatura, condiciones, el tiempo de almacenamiento,

Reconstitución, las soluciones y procedimientos de laReconstitución, las soluciones y procedimientos de la misma,

Dispositivos para la infusión del medicamento, si los hubiera (5 13 2 )hubiera. (5.13.2 )

Empaquetado, prevenir su contaminación y deterioro durante el transporte y almacenamiento (5.13.3)

Ciego, mecanismo que permita la identificación rápida en caso de urgencia médica, pero que no permita la apertura imperceptible del ciego 5.13.4



p p p g

ICH GCP PromotorSuministro del MI a los investigadores/ institución5 14 1 Suministro del MI a los investigadores/ institución5.14.1

no deberá suministrar a un investigador/institución los medicamentos en investigación hasta que obtenga todamedicamentos en investigación hasta que obtenga toda la documentación necesaria (ej. el dictamen favorable del CEIC y Agencia). 5.14.2

Procedimientos: escritos, inlcuídas instrucciones que para el manejo y almacenamiento de los medicamentos en investigación y la documentación al respecto,en investigación y la documentación al respecto, la recepción adecuada y segura el manejo y el almacenamiento la dispensación la recuperación del MI no utilizado la devolución promotor (o procedimientos alternativos).5.14.3



la devolución promotor (o procedimientos alternativos).5.14.3

ICH GCP Promotor)a) entrega puntual de los medicamentos a los

investigadores/instituciones. b) registros de los documentos de envío recepciónb) registros de los documentos de envío, recepción,

distribución, devolución y destrucción de los medicamentos en investigación

c) retirada de medicamentos en investigación (p. ej. retirada de medicamentos deficientes, reclamación del MI al finalizar el ensayo medicamento caducado)MI al finalizar el ensayo, medicamento caducado).

d) No utilizados, sistema documentado (ver 5.14.5)a) Estabilidad del MI durante el período de utilización ena) Estabilidad del MI durante el período de utilización en

el ensayo.b) cantidades suficientes del MI en los ensayos(ver



5.14.4)

ICH-MonitorizaciónV ifiVerificar Derechos y el bienestar de los seres humanos Datos ~ documentos fuente Datos ~ documentos fuente Realización, ~ protocolo, BPC y normativa ( 5.18.1)

Verificar para los medicamentos en investigación: almacenamiento y suministros

Ad i i t ió l l j t d l ú Administración solo a los sujetos del ensayo y según protocolo

instrucciones para los sujetos, uso, manejo,instrucciones para los sujetos, uso, manejo, almacenamiento y devolución correctas

recepción, utilización y devolución de MID ti d l MI tili d ( 5 18 4)



Destino de los MI no utilizados ( 5.18.4)

ICH-Monitorización Verificar la exactitud e integridad de los datos en el

CRD, documentos fuente y demás registros. , y g dosis y/o modificaciones del tratamiento 5.18.4

O O O C ÓINFORME DE MONITORIZACIÓN Personas nombre del investigador u otras personas

con la que se contacte.con la que se contacte. Resumen, hallazgos, desviaciones y deficiencias

relevantes, así como las conclusiones y acciones realizadas o a llevar a cabo y/o recomendadas con elrealizadas o a llevar a cabo y/o recomendadas con el fin de garantizar el cumplimiento.



ICH GCP Docs. Esenciales/Archivo

•Permiten evaluar el desarrollo del ensayo

C lid d i t id d d l d t•Calidad e integridad de los datos

•Cumplimiento de las GCP y la legislación vigente del investigador, promotor y el monitor

•Sujeto a auditoría e inspecciones

8 3 D i th Cli i l C d t f th T i l

8.2 Before the Clinical Phase of the Trial Commencessite sponsor

8.3 During the Clinical Conduct of the Trial

8.4 After Completion or Termination of the TrialNote

Tofile

Note Tofile



filefile

E ti l d t M t FilEssential documents. Master Files8.2 Before the Clinical Phase of the Trial Commences site sponsor

8.2.14 INSTRUCTIONS FOR HANDLING OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS (if not included in protocol or Investigator’s

To document instructions needed to ensure proper storage, packaging, dispensing and disposition of investigational products and trial-related materials

X X

(if not included in protocol or Investigator s Brochure)

related materials

8.2.15 SHIPPING RECORDS FOR INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS

To document shipment dates, batch numbers and method of shipment of investigational product(s) and trial-related materials. Allows tracking of product batch, review of shipping

di i d bili

X X

8.3.23 INVESTIGATIONAL PRODUCTS ACCOUNTABILITY AT THE SITE

To document that investigational product(s) have been used according to the protocol

X X

conditions, and accountability 8.3 During the Clinical Conduct of the Trial

g p

8.4 After Completion or Termination of the Trial8.4.1 INVESTIGATIONAL PRODUCT(S)

ACCOUNTABILITY AT SITETo document that the investigational product(s) have been used according to the protocol. To

X X CCOU S ave ee se acco g o e p o oco . o

documents the final accounting of investigational product(s) received at the site, dispensed to subjects, returned by the subjects, and returned to sponsor

8 4 2 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL To document destruction of unused X X



8.4.2 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL PRODUCT DESTRUCTION

To document destruction of unused investigational products by sponsor or at site

X(if destroyed at

site)

X

Desarrollo legislativo

Guías CH son normas o recomendaciones de obligado cumplimiento cuando se incorpora a

la legislación del país ICH - GCP, alcanzó su “step” 4 en 1996 (EU) Directiva 2001/20/CE ensayos clínicos (EU) Directiva 2001/20/CE ensayos clínicos (ESP) Real Decreto 223/2004



Procedimiento de Inspección de BPC MI

Inspección vs AuditoríaInspección vs. Auditoría

Inspección-> autoridades regulatorias Inspección > autoridades regulatorias

Auditoría-> promotor Auditoría-> promotor



Directiva 2005/28/CE, principios y directrices de BPC documentación relativa a los ensayos clínicos y archivo documentación relativa a los ensayos clínicos y archivo cualificación inspectores y procedimientos de inspección

Trasposición en España, Orden SCO/256/2007 (y posterior modificación, Orden SCO/362/2008) mecanismos de inspección de BPC de los ensayos clínicos con mecanismos de inspección de BPC de los ensayos clínicos con

medicamentos competencia de CCAA y de Agencia Española del Medicamento

y Productos Sanitarios (AEMPS)y Productos Sanitarios (AEMPS)



Estructura Sistema Inspección

AEMPS, Comité Técnico de Inspección (CTI) armonización procedimientos y criterios en materia armonización procedimientos y criterios en materia

de inspección de Buenas Prácticas Clínicas 2001, Grupo Técnico de Inspección de BPC, p p

representantes de CCAA y de AEMPS EU: ANNEX I. To procedure for conducting GCP

i ti t d b th EMEA I ti tinspections requested by the EMEA: Investigator site. GCP IWG. 2007 . vol. 10, cap. IV. Clinical trials of the Rules Governing Medicinal Productstrials, of the Rules Governing Medicinal Products in the EU



Procedimiento inspección BPC, MI

Instrucciones de manejo del MI (s) y otros t i l d l i tá d itmateriales del ensayo, si no están descritos en

el protocolo o en el Manual del Investigador

Protocolo, Manual del InvestigadorM l d F i d dManual de Farmacia de cada ensayo

PNTs Farmacia vs PNTs del ensayo




Registros de envío del MI(s) y materiales del ensayo. Fechas recepción y cantidadesLotesFechas de caducidadFechas de caducidadCódigos de producto y del sujeto del ensayo




Documentación referente a la asignación del tratamiento, randomización y apertura de los códigosg

IVRS/i f d fi ió d IVRS/internet: faxes de confirmación de asignación de tratamiento, randomizacióng

Archivo Investigador o Farmacia?




Contabilidad del MI(s) en el centro, Farmacia o I ti dInvestigador

Formularios de Farmacia o los del EnsayoSi formularios propios verificar contieneSi formularios propios, verificar contiene

todos los items exigidos en el estudioEl monitor no está autorizado a rellenarloEl monitor no está autorizado a rellenarlo




Dispensación fecha y cantidad dispensada o devueltaNº de lote, fecha de caducidad y códigos , y g

asignados al producto y al sujeto del ensayo Investigador o Farmacia? Documentar Investigador o Farmacia? Documentar

acuerdoFormularios del Ensayo o de Farmacia?Formularios del Ensayo o de Farmacia?




Documentación de reetiquetado, si aplicaManual o instrucciones del ensayoManual o instrucciones del ensayo

Devoluciones al promotor: Devoluciones al promotor:

Registros y justificantes de envío. Registros y justificantes de envío. Fecha y cantidad devuelta al promotor Lotes, fechas de caducidad y códigos de producto y , y g p y

del sujeto




Documentación de destrucción del MI, si d t l I tit ióse destruye en la Institución:

Fechas y cantidad. Documentación fjustificativa o recibo

Cumplimiento del tratamiento Contar medicación devuelta, investigador?Contar medicación devuelta, investigador?Verificación monitor




- Almacenaje apropiado y registros, frigoríficos, congeladores sustancias controladas etc)congeladores, sustancias controladas, etc)

- PNTs específicas de Farmacia/Institución, si son de aplicación al ensayo p y

- Control de Acceso al MI, desde la recepción a la dispensación

- Verificar etiquetado respecto a la normativa aplicableFi f h d d t ió l- Firma y fecha de documentación por las personas responsables



Tipificación Infracciones BPC

APPENDIX 3: GRADINGS OF FINDINGSProcedure for Reporting of GCP InspectionsEMEA GCPWG.2007

Tipificación de infracciones BPCImpacto sobre:- sujetos (derechos, seguridad o bienestar)j ( g )

- datos (calidad e integridad)Críticas o muy gravesCríticas o muy graves

afectan adversamente ….Graves

podrían afectar adversamente …Leves

no se espera que afecten adversamenteSantiago de Compostela, 19-oct-201156 Congreso Nacional SEFH


no se espera que afecten adversamente …

ÍCRÍTICAS o MUY GRAVESpueden invalidar los datos y/o toma de acciones

legales. El fraude se incluye en esta categoría I li t i ti d l l i l ió Incumplir, promotor o investigador la legislaciónvigente o las normas de BPC

No ajustarse al protocolo aprobado No ajustarse al protocolo aprobado ausencia de autorizaciones ausencia del consentimiento ausencia del consentimiento Promotor, no comunicar “SUSARs” Promotor ausencia del seguro Promotor, ausencia del seguro Promotor, no comunicar IPS Publicidad MI



Publicidad MI

GRAVESGRAVESposible invalidez de datos y acciones legalesposible invalidez de datos y acciones legales desviaciones mayores del protocolo (*)

i l i d l i i i d BPC violaciones de los principios de BPC Promotor, notificar fuera de plazo “SUSARs” información no veraz al CEIC o a la autoridad

reguladora o que da lugar a conclusiones i tinexactas

CEIC no acreditado

(*) obligación de notificar a la AEMPS



( ) g

SANCIONES

Ley 29/2006 Artículo 102. Sanciones. en función de la negligencia e intencionalidad del sujeto en función de la negligencia e intencionalidad del sujeto

infractor, fraude, connivencia, número de personas afectadas, perjuicio causado, beneficios obtenidos a causa de la infracción, permanencia o transitoriedad de los riesgos y reincidencia por comisión en el término de un año de más de una infracción de la misma naturalezaun año de más de una infracción de la misma naturaleza

a) Infracciones leves: hasta 30.000 euros.)b) Infracciones graves: hasta 90.000 euros.c) Infracciones muy graves: hasta 1.000.000 de euros



HALLAZGOS DE INSPECCIONES Documentación extraviada o sin firmarej. registros de envío, contabilidad,ej. registros de envío, contabilidad,

dosificación Condiciones inadecuadas de almacenamiento

del MIMI de diferentes ensayos

ísuministros clínicos usualescontrol de acceso

C l dControl de temperatura



HALLAZGOS DE INSPECCIONES

Cadena de custodia. Trazabilidad insuficiente d d ió d t ió /d l ió desde recepción a destrucción/devolución

Hoja de registro de medicación ausentes / incompletasincompletas

Administración incorrecta del MI. Ej. fuera de plazo protocolop a o p otoco o

Códigos de enmascaramiento / urgencia no disponibles en el archivo del centro p

simultáneamente con los suministros



referencias Ley 29/2006 Garantía y uso racional de Medicamentos y Productos Ley 29/2006 Garantía y uso racional de Medicamentos y Productos

Sanitarios Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los

principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos enrequisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano.

A. Aldea et al. Analisis descriptivo de los hallazgos en auditorias de ensayos clınicos (2001–2007). Med Clin (Barc). 2010;134(10):462–466 . dy ( ) ( ) ; ( )

Annual report of the GCP IWG 2009.EMA. 2009 Annex I To guidance for the conduct of Good Clinical Practice inspections.

Investigator site.v. 28 May 2008. Chapter IV: Inspections. Volume 10 Clinical trials guidelinesClinical trials guidelines..

Procedure for Reporting of GCP Inspections. EMEA GCPWG.2007 Annex 13. Investigational Medicinal Products.Volume 4. EU Guidelines to

Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and VeterinaryGood Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use



GRACIAS

Lola Briones, PhD, MBA

[email protected]. (+34) 91 559 5834BIO ROI Consultingwww.bioroi.com



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