INMUNOGLOBULINAS

INMUNOLOGIA 2009Dra. Virginia B de Corzo

Departamento de MicrobiologíaFMVZ USAC

Definicion

Se denominan inmunoglobulinas al conjunto de proteínas producidas por los linfocitos B (células plasmáticas) estimulados por un antígeno. 

Se encuentran en el suero y fluidos tisulares de todos los mamíferos en forma de secreción o unidas a la membrana de los linfocitos B (RECEPTOR BcR).

Son las mediadoras de la respuesta humoral.

IgG Las células plasmáticas del bazo, de los

ganglios linfáticos y de la medula ósea, son los responsables de su producción.

Se encuentra en mayor concentración en el suero.

Importante en los mecanismos de defensa mediados por anticuerpos. Es la mas pequeña, P.M 180,000 Da.

Estructura molecular: monomero.

IgG La inmunoglobulina IgG es el isotipo

principal , representando entre el 80 y el 85% de las inmunoglobulinas en el suero y calostro, siendo además el anticuerpo más importante en la respuesta secundaria.

El papel de esta Ig. En la respuesta humoral es vital.

Son las únicas que atraviesan la placenta en primates y roedores, en menor proporción en perros y gatos.

Son las mas características de la respuesta inmune secundaria

IgM

Se encuentra en la mayor parte de los mamíferos.

Segunda en concentración en el suero. Peso molecular 900,000 Da. Polímero: pentámero unidas por puente

disulfuro . Cadena J: une dos subunidades. Péptido

rico en cisteina Aparece en la respuesta primaria

IgM Los diferentes monómeros están unidos entre si, formando

un pentámero, mediante un pequeño polipéptido muy rico en cisteína, denominado como cadena J.

La IgM no presenta zona bisagra

El papel de la IgM es de gran importancia como primera inmunoglobulina de defensa en la respuesta humoral y auque su grado de afinidad para reaccionar con el antígeno es inferior al de la IgG, su formación pentamérica le permite unirse de forma múltiple con antígenos .

La IgM es una inmunoglobulina particularmente efectiva frente a un gran número de bacterias gram negativas y puede neutralizar agentes virales.

IgA

De mayor relevancia en las secreciones externas: mucosas, piel, glándula mamaria.

Estructura molecular: dimero, fragmento secretorio, cadena J.

Peso molecular: 360,000 Da. Función: evitar la adhesión de los antigenos a las

superficies corporales. Importante en la inmunidad del recién nacido.

IgE

Su concentración en el suero es baja. Se encuentra unida a basofilos:

permitiendo que liberen sustancias antiinflamatorias.

Media las reacciones de hipersensibilidad. Encargada de inmunidad a parásitos.

IgD

No existe en todas las especies, únicamente en primates y roedores.

Es básicamente un BCR. (superficie de los linfocitos). Dimero, región bisagra mas larga que

otras inmunoglobulinas.

IgA IgE

•Estructura de las Inmunoglobulinas

Estructuralmente, las inmunoglobulinas son

glicoproteínas formadas básicamente por cuatro cadenas polipeptídicas.

2 PESADAS o cadenas H (Heavy: pesado), con un peso molecular de entre 55 a 77 kilodalton (kDa)

2 LIGERAS o L (Light: Ligera) con un peso molecular de entre 23 a 26 kDa.

Estructura Las dos cadenas H y las dos L

mantienen idéntica estructura entre ellas. Las dos cadenas pesadas se unen entre si covalentemente mediante puentes de azufre y la cadena pesada se une a la ligera mediante un puente disulfuro. Cada una de las cadenas consta de una región constante y otra variable. 

Estructura Si una molécula de

inmunoglobulina es tratada por proteasas, como la pepsina o la papaina, se parte en dos fragmentos denominados:1. Fab, de las palabras inglesas “antigen binding Fragment”.

2. Fc (Crystalizable Fragment). En el primer fragmento

(Fab), reside la especificidad de la inmunoglobulina, y por tanto su capacidad para reaccionar con el antígeno, mientras que el segundo fragmento (Fc) realiza las funciones efectoras de las inmunoglobulinas (fijación del complemento, receptores celulares, etc.)

Estructura Tanto las cadenas pesadas como

las ligeras, están formadas por unas estructuras proteicas conservadas denominadas “Dominio de Inmunoglobulinas”.

Estos dominios están formados por aproximadamente 110 aminoácidos.

Las cadenas ligeras están formadas por dos dominios, uno variable (VL) y otro constante (CL) y las cadenas pesadas por una parte variable (VH) y tres (IgG e IgA) o cuatro (IgM e IgE) constantes (CH1, CH2, CH3 y CH4). Los dominios son idénticos en las dos cadenas ligeras entre si y en las dos cadenas pesadas. 

Estructura En las cadenas H también existe una región

adicional, que no forma parte de los dominios, denominada región bisagra. La región bisagra está localizada entre los dominios CH1 y CH2 y permite la movilidad a las inmunoglobulinas. 

El análisis de aminoácidos de la región bisagra demuestra que está formada por un aminoácido prolina lo que permite su flexibilidad, pero también su susceptibilidad al ataque de proteasas, de ahí, su fragmentación en Fab y Fc.

Estructura Los dominios variables (VL

y VH) tienen como función la unión al antígeno y por tanto, son los responsables de la especificidad de la inmunoglobulina, mientras que los dominios constantes permiten la diferenciación de los cinco isotipos de cadenas pesadas (m,g,e,a,d) que formaran las inmunoglobulinas (IgM, IgG, IgE, IgA e IgD) y de los dos tipos de cadenas ligeras: capa (K) y lamda (l). Así como, son los responsables de las funciones efectoras de las inmunoglobulinas (fijación del complemento, receptores celulares, etc.)

La variabilidad observada en las zonas variables de ambas cadenas (L y H) se localiza en tres segmentos, de alrededor de 10 aminoácidos, denominados regiones hipervariables, también conocidos como: CDR1, CDR2 y CDR3 (Complementary Determining Regions o Región determinante de Complementariedad). Estos segmentos forman el denominado sitio de unión con el antígeno. Por lo tanto, cada molécula de inmunoglobulina tiene dos sitios de unión con el antígeno.

Estructura Por otra parte, en la estructura de las

inmunoglobulinas también juega un papel importante los hidratos de carbono, sobre todo en la región constante de las cadenas pesadas, y en particular en la zona CH2 y en la región bisagra, aunque en las regiones variables de las cadenas pesadas sólo representa alrededor de un 15%. El papel de los azucares no esta del todo claro, pero parece ligado a su catabolismo y también afecta a alguna de sus funciones, así se ha podido comprobar que las IgG deglicosiladas pierden o disminuyen su capacidad para unirse a receptores celulares así como para activar el complemento.

 La misión principal de las inmunoglobulinas es la de reaccionar con los antígenos para facilitar su eliminación.

Las inmunoglobulinas reaccionan con el antígeno de dos formas: 

1. Unidas al linfocito B formando el receptor BcR, lo que les permite reaccionar con el antígeno de forma nativa, y que el linfocito B pueda actuar como eficaz célula presentadora.

2. Libres en los fluidos. Permite actuar a las inmunoglobulinas como anticuerpos en distintas funciones biológicas. 

Las principales funciones biológicas   1. Activación del complemento

2. Aglutinación

3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. 

4. Neutralización 

5. Opsonización 

6. Protección de mucosas

La activación del complemento El complemento es un mecanismo inespecífico de la

defensa del sistema inmune (inmunidad innata) que interviene en muchas reacciones inflamatorias, citotóxicas y de activación de macrófagos.

Se activa por varios mecanismos. Algunas inmunoglobulinas pueden activar el complemento por la conocida como vía clásica. La activación del complemento por la vía clásica es llevado a cabo fundamentalmente por la IgM seguido de la IgG mediante sus fragmentos Fc. Esta activación del complemento por anticuerpos, que están unidos a la membrana de una célula infectada o una bacteria, desencadena una acción citotóxica de gran eficacia capaz de destruir la membrana celular.

Aglutinación. La aglutinación de partículas, bacteria y/o

virus es otra de las actividades biológicas de las inmunoglobulinas, sobre todo de la IgM.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. 

Este proceso se produce cuando un anticuerpo, generalmente del tipo IgG y en menor proporción IgE reconoce un antígeno en la membrana de una célula y reacciona con en ella rodeándola (fenómeno semejante a la opsonización), dejando la fracción Fc libre.

Las células con capacidad citotóxica y receptores para Fc, como las células NK y los macrófagos, se unirán al fragmento Fc de la inmunoglobulina e inducirán la citotoxicidad en la célula. En este caso la citotoxicidad es inducida por las células pero la especificidad de la reacción la proporciona el anticuerpo. En este fenómeno intervienen tanto el fragmento Fab (unión a los antígenos de membrana) como el Fc (unión a la célula efectora: NK, macrófago

Neutralización Es el fenómeno por el cual algunos isotipos de

inmunoglobulinas como IgG, IgM e IgA son capaces unirse a una toxina, bacteria o virus y neutralizar su actividad . En el caso de los virus el fenómeno de neutralización permite a los anticuerpos evitar que el virus infecte una célula al cubrir la parte viral necesaria para el anclaje con la célula. En este caso sólo interviene fragmento Fab.

Opsonización. Es el fenómeno por el cual

los anticuerpos que envuelven un antígeno (bacteria, virus, etc) activan la fagocitosis mediante los receptores Fc de los macrófagos, neutrófilos o polimorfonucleares. 

Protección de las mucosas La IgA recubre las mucosas

para protegerlas de la entrada de agentes infecciosos. Su configuración en forma de dímero o de tetrámero, le permite disponer de entre 4 a 8 sitios de unión al antígeno, lo que la hace tremendamente efectiva frente a diferentes antígenos bacterianos. Posee gran capacidad de neutralizar algunos virus. 

Las diferentes clases de inmunoglobulinas también se conocen como Isotipos.

Dentro de una misma clase pueden establecerse variaciones menores en la secuencia de A.A., de los dominios constantes de las cadenas pesadas, a estas se les denomina subclases.

En bovinos existen en la IgG: IgG1, IgG2 e IgG3.