INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS.

Se llaman inmunodeficiencias secundarias o adquiridas a aquellas que se adquieren a lo largo de la vida del individuo. Estas suelen adquirirse por un proceso patológico de base o por el tratamiento para este. Entre las enfermedades que provocaran una inmunodeficiencia secundaria podemos mencionar a las neoplasias, la malnutrición y las infecciones, siendo el VIH la más destacada dentro de este último grupo. La desnutrición causa alteraciones en la inmunidad celular y humoral, causando una predisposición a la infección; el probable mecanismo por el cual se encuentra la inmunodeficiencia serán alteraciones en el desarrollo y maduración de los linfocitos. En los pacientes con cáncer con infiltrado propio en medula ósea se encuentran con problemas en el crecimiento y desarrollo de linfocitos; y sustancias que estos pueden llegar a producir causan los mismos problemas.

Otra infección retrovírica que puede causar inmunosupresión y cáncer es la producida por el HTLV1, el cual presenta tropismo a las células CD4+. Las infecciones crónicas por Mycobacterium y por hongos pueden causar anergia frente a una gran cantidad de antígenos. La infección crónica con Plasmodium es causa frecuente de inmunosupresión en el mundo.

Se llama inmunosupresión yatrógena a aquella en la cual los medicamentos que son administrados para una enfermedad inhabilitan o matan a los linfocitos. Ejemplos de este tipo de medicamentos son los corticoesteroides y la ciclosporina, los antineoplásicos también son causa de este tipo de inmunosupresión. En los países desarrollados las neoplasias que infiltran medula ósea y las causas yatrógenas son los principales productores de inmunosupresión secundaria.

Los pacientes con falta de bazo tienen una susceptibilidad aumentada a bacterias encapsuladas como Streptoccoccus Pneumoniae; esto se debe en parte a la falta de eliminación de microorganismos opsonizados y en otra a la falta de linfocitos B de la zona marginal.

En el mundo la desnutrición es la causa más frecuente de inmunodeficiencias. Cuando un paciente desnutrido sufre de una infección, hay un efecto de sinergismo en la depresión del sistema inmune con el consecuente aumento de la morbilidad y mortalidad. Las infecciones pueden aumentar el estado de malnutrición al aumentar las demandas metabólicas, al disminuir el apetito y el ingreso de nutrientes y en caso de infecciones gastrointestinales disminuir la absorción de nutrientes. En un nivel poblacional esto puede llevar a disminución en la producción, disminuyendo los recursos económicos y la cantidad de comida promoviendo este tipo de inmunodeficiencias. Los factores de riesgo para la desnutrición incluyen la pobreza, la falta de alimentos la debilidad crónica.

La desnutrición proteíco calórica se ha asociado a disminución en los mecanismos de defensas en especial la respuesta de la inmunidad mediada por células. La reducción en peso y talla causan una timectomia nutricional, el incremento de la apoptosis y la disminución en la proliferación nos lleva a esta involución timica. Hay un decremento importante en las células circulantes, con las células CD4 afectadas desproporcionadamente dando lugar a un radio CD4/CD8 bajo.

En los sujetos desnutridos hay una mayor cantidad de bacterias que se adhieren a las células epiteliales, la reparación de heridas está deteriorada, la producción de IL2 y TNF α esta disminuida, hay una reducción de componentes del complemento y con esto una disminución de la opsonización y de la destrucción de los microorganismos.

Las drogas usadas para evitar el rechazo en los trasplantes dañan la función de las células T al interferir con la señalización y activación, con la secreción de citocinas, con las funciones citoliticas, con la proliferación de células T y con el control de mediadores inflamatorios. Ciclosporina A y el tacrolimus se unen a inmunofilinas y forman un complejo que inhibe a la calcineurina, esto inhibe la translocación de NFAT decreciendo la IL2 y el IFN γ. El sirolimus inhibe la proliferación y la activación de las poblaciones linfocitarias, también es capaz de unirse a inmunofilinas. La azatioprina y el micofenolato de mofetilo previenen la proliferación de las células B y T afectando la síntesis de DNA.

El VIH es responsable de una enfermedad conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en la cual se presenta inmunosupresión, emaciación, degeneración del sistema nervioso y tumores malignos asociados. El VIH infecta a células que cuenten con el correceptor CD4 (linfocitos, macrófagos y células dendríticas). Está infección es un problema mundial ya que actualmente ha infectado de 50 a 60 millones de personas, matando a 25 millones de estás, con grandes gastos por parte del gobierno. La infección se da frecuentemente en adultos jóvenes.

El virus pertenece a la familia de los lentivirus de los retrovirus, los cuales son capaces de infectar a células de forma latente y provocar efectos citopáticos a corto plazo. Se han identificado dos subtipos principales, el VIH 1 y el VIH 2, siendo el VIH1 la forma de presentación más frecuente. El VIH 2 cursa con una progresión más lenta de la enfermedad.

El VIH es una partícula infecciosa de dos cadenas de ARN rodeada de una bicapa fosfolípidica derivada de las células del anfitrión. Las repeticiones terminales largas en cada extremo del genoma regulan la expresión de los genes víricos, la integración al genoma del anfitrión y la replicación vírica. El complejo Env está conformado por las glucoproteínas gp120 que es una subunidad externa y gp41 que es transmembranaria. Estas se forman por la escisión de gp160. El complejo será trimerico conformado por tres parejas gp120/41.Primeramente el gp120 se unira a CD4 lo que ocasionara un cambio conformacional que permitirá la unión a los receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR5.

Este cambio conformacional permitirá que gp41 exponga el péptido de fusión que permitirá la fusión entre las membranas vírica y del huésped y la entrada del virus. Estas proteínas son capaces de expresarse en la membrana de células infectadas, permitiendo la infección trascelular del VIH.

Habrá algunas cepas víricas que tengan un tropismo a los macrófagos las cuales expresan un gp120 que se une preferentemente a CCR5, mientras que las cepas que presentan tropismo a los linfocitos T se unen preferentemente a CXCR4. Los cambios de tropismo se pueden dar a todo lo largo de la enfermedad. A este tipo de variantes se les han denominado X4 (por su unión a CXCR4), R5 (por su unión a CCR5) y X4R5 a la que se une a ambos. Las cepas T trópicas suelen ser más virulentas. La importancia de CCR5 se debe a que individuos con eliminaciones de 32bp en el gen que la codifica son resistentes a la infección por VIH.

La transcriptasa inversa es la responsable de que el genoma se transcriba de ARN a ADN de doble cadena, la integrasa es la responsable de la integración del ADN vírico al material genético del anfitrión. A este ADN integrado se le llama provirus, el cual puede estar en estado latente.

La infección aguda cursa con una pérdida marcada de linfocitos T de memoria CD4 que se encuentran principalmente en mucosas, esto sucede en aproximadamente 2 semanas. Las células dendríticas del epitelio en las zonas de entrada capturan el virus y lo llevan a ganglios. Estas células expresan una proteína con dominio lectina fijadora de manosa denominada DC SIGN que se une importante para la unión de cubierta del VIH y el transporte. En ganglios las células dendríticas infectan a los linfocitos por contacto celular directo, posteriormente hay una replicación en ganglios y una viremia que cursa con signos y síntomas inespecíficos. Esta viremia permite la infección de las células en tejidos linfáticos periféricos. La viremia se reduce a valores mínimos a las 12 semanas de la infección. En la fase crónica, el bazo y los ganglios linfáticos son los lugares donde se reproduce el virus y ocurre una destrucción celular continua; la infección se mantiene asintomática (latencia clínica). El 90% de los linfocitos se encuentra en ganglios linfáticos, sitio donde pueden ser infectados por el virus. El número de linfocitos circulantes que están infectados en cualquier momento puede ser menor a 0,1% del total de CD4+. Finalmente el ciclo de infección, muerte y nueva infección depleta a los linfocitos.

El aumento en la destrucción de los linfocitos CD4+ se debe a un aumento en la permeabilidad de la membrana posterior al efecto de gemación del virus, lo que permite la entrada de calcio que induce apoptosis o lisis osmótica; interferencia con la síntesis de proteínas celulares y la formación de células gigantes multinucleadas o sincicios debido a la unión de varias células por el CD4 y el gp120, la formación de este sincicio es mortal para los linfocitos.

La activación crónica de las células no infectadas por el VIH debido a las infecciones crónicas concomitantes puede predisponerlas para la apoptosis. También se encuentran linfocitos citotóxicos específicos al VIH que destruirán las células infectadas por el virus, además los anticuerpos contra las proteínas de membrana pueden ser los responsables de una citotoxicidad mediada por anticuerpos. La unión del gp120 a CD4 intracelular recién sintetizado interfiere con el procesamiento de moléculas del retículo endoplásmico y bloquea la expresión celular de CD4; también se ha señalado una maduración defectuosa de los linfocíticos T CD4.

Los pacientes con infección por VIH poseen un número elevado de células reguladoras CD4+CD25+. Los macrófagos son relativamente resistentes a los efectos citopáticos del VIH. Aparte de la infección por gp120/gp41 los macrófagos son capaces de infectarse por fagocitosis de otras células o endocitosis de anticuerpos cubiertas por anticuerpos. La cantidad de VIH asociado a macrófago supera a los virus asociados a células T en la mayoría de los tejidos.

Las células dendríticas también pueden infectarse por el VIH. Estas son capaces de infectar al linfocito T al presentarles antígenos durante su maduración.

Las células dendríticas foliculares forman un reservorio para VIH y es capaz de infectar a los macrófagos y linfocitos T CD4+ en ganglios linfáticos. Las respuestas de estas células se ven alteradas y pueden ser destruidas por el virus.

Dentro de la cinética del virus, el 90% de las cantidades de viriones plasmáticos los producen las células de vida media corta, probablemente linfocitos T CD4, principal reservorio y fuente del virus. Aproximadamente 5% se encuentra en macrófagos de una vida media más larga (2 semanas) y 1% se encuentra en células T de memoria.

La transmisión del VIH puede ser por contacto sexual, la cual es la forma más frecuente, transmisión de la madre al niño, la inoculación por sangre o hemoderivados.

Clínicamente se observa:

a) Una fase aguda, el cual aparece de 3 a 6 semanas de la infección, hasta en el 70% de los adultos infectados. Se presentan síntomas inespecíficos de la enfermedad. Hay una cifra máxima de virus en la sangre y una moderada reducción de T CD4.

b) Fase crónica de latencia clínica. El virus queda contenido dentro de los tejidos linfáticos y la pérdida de linfocitos CD4 se corrige reponiendo progenitores. Los pacientes son asintomáticos o sufren infecciones leves. A medida que avanza el tiempo los pacientes se hacen susceptibles a otras infecciones, estas pueden estimular la producción de VIH y aumentar la progresión de la enfermedad y la destrucción de los tejidos linfáticos.

c) La infección por VIH progresa hasta la fase final llamada SIDA cuando las cifras de linfocitos CD4 disminuyen por debajo de las 200/mm3. Estos pacientes sufren la combinación de infecciones oportunistas, neoplasias, caquexia debida a la acción de citosinas inflamatorias como TNF, insuficiencia renal y degeneración del SNC por la acción de proteínas como Tat y gp120 así como a citosinas elaboradas por células microgliales infectadas. Los tumores de pacientes con VIH están relacionados a infecciones virales.

Las respuestas inmunitarias pueden ser perjudiciales al anfitrión, al estimular la captación de virus opsonizados por células no infectadas mediante endocitosis mediada por receptores para Fc o por erradicación por linfocitos T CD4+ que expresan antígenos víricos por la acción de los CTL CD8+. Los anticuerpos contra el virus son marcadores diagnósticos y el diseño de vacunas contra el VIH requerirá el conocimiento de las respuestas que sean más eficaces contra el virus.

La respuesta inmunitaria adaptativa inicial es una expansión clonal de linfocitos T CD8 específicos. Hasta el 10% de todos los linfocitos circulantes pueden ser específicos. Estos son eficaces en la fase aguda pero son ineficaces al surgir mutaciones.

Se ha demostrado que los linfocitos T CD4 son necesarios para el control del virus para la generación de células T CD8 de memoria, también que los linfocitos CD4 llevan a cabo respuestas citolíticas contra células infectadas quizás usando el ligando de Fas.

Los anticuerpos son detectables a las 6-9 semanas de infección, siendo blanco las proteínas de la cubierta vírica gp120/41. Los anticuerpos neutralizadores contra la gp120 aparecen a los 2-3 meses pero no pueden enfrentarse a la alta tasa de mutaciones. Nef inhibe la expresión de moléculas de la clase I del MHC. Otros mecanismo de defensa víricos son la inhibición del perfil TH1, activación de linfocitos T reguladores y supresión de funciones de células dendríticas. VIH inhibe el sistema de complemento y la formación del complejo de ataque a membrana mediante CD59 –protectina- de tomada de la celula infectada.

El tratamiento se basa en 3 fármacos antivirales usados en combinación. Los primeros en usarse eran análogos nucleosidos inhibidores de la actividad de la transcriptasa reversa como el AZT. Hay otros que son inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosidos. Se han obtenido inhibidores de proteasa que bloquean producción de proteínas de cápside y núcleo, estos se utilizan con 2 inhibidores de la transcriptasa para formar el llamado HAART (tratamiento retrovírico muy activo). También se utiliza como tratamiento los inhibidores de la integrasa e inhibidores de entrada (Maraviroc bloquea al CCR5,enfuvirtida inhibe a gp41).

La elaboración de una vacuna se ha complicado por la capacidad del virus para mutar, y la seguridad de la vacuna.

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