INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS E INDICACIONES DE ESTUDIO

INMUNITARIO

ANDREA MARTÍN NALDA

Unidad de Patologia Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría.

¿Qué son las inmunodeficiencias Primarias?

Grupo de enfermedades de causa genètica

Defecto qualitativo o quantitativo del sistema immunitario

Alteración de sus funciones (sobre todo la defensa contra les agresiones

externas)

Inmunologia celular y molecular. K.Abbas Abul, H.Lichtman Andrew. 5ª Ed 2007

Patogenia � Mutaciones en genes que codifican ciertoscomponentes del sistema immunitario (actualmente >200 defectos geneticos)

A menudo hereditarias (AR > X linked)

1 : 2000 RN vivos

Defectos humorales > 50% de les IDP

Clínica: INFECCIONESAutoinmunidad

Alergia

Neoplasias

Conocimientos básicos para hacer un diagnóstico ytratamiento precoz

Alto índice de sospecha clínica

Conocer los datos de la exploración/ resultados delaboratorio sugestivos (y adaptados a la edad delpaciente)

PARADIGMA DE LAS IDP

IDP Conceptos “antiguos” “Nuevos” conceptos

Frecuencia Raras Comunes

Ocurrencia Familiar Esporádica

Edad de presentación Infancia Cualquier edad

Pronóstico Empeoramiento Mejoría espontánea

Modo de presentación Infección oportunista Otras infecciones , autoinmunidad

Causa genética Monogènica Oligogénica

Tipo de herencia Ligada a X AD

Penetrancia Completa Incompleta

Primary Immunodeficiencies: a field in its infancy.Science ;317:617-619.

Clasificación

de las IDP

� IDP DE TIPO HUMORAL (defecto de producción d’Ac)

� IDP DE TIPO CELULAR Y COMBINADAS (defecto de células T)

� ALTERACIÓN EN NÚMERO o FUNCIÓN DE LOS FAGOCITOS

� DÈFICIT DE COMPLEMENTO

� DEFECTOS DE LA INMUNIDAT INNATA

� DESORDENES AUTOINFLAMATORIOS

� ENFERMEDADES DE INMUNODISREGULACIÓN

� OTRAS IDP BIEN DEFINIDAS

>200 IDP

En los últimos dos años 34 defectos genéticos nuevos

Distribución por edad

Sospecha de IDP

Signos de alarma

Sospecha de IDP: Signos de alarma (1)

1 > 8 OMA en un año

2 > 2 neumonias (confirmadas radiologicamente) en un año

3 > 2 sinusitis en un año

4

5

> 2 infecciones tejidos profundos en un año o de localización no habitual

Infecciones recurrentes cutáneas profundas o abscesos viscerales

6 Necesidad frecuente de usar antibioterapia endovenosa para curar infecciones

7 Infecciones por organismos no habituales u oportunistas

8 Historia familiar de inmunodeficiencias o infecciones recurrentes

9 Retraso pondoestatural

10 2 o mas meningitis o infecciones graves

11 Fenómenos autoinmunes frecuentes

12 Muguet o candidiasis cutánea a un paciente de mas de un año

13 Rasgos dismórficos asociados a infecciones frecuentes

14 Infecciones postvacunales a vacunas a virus vivos

15 Retraso en la caida del cordón umbilical (> 4 semanas de vida)

16 Ig E > 2000 UI/L sin otra causa aparente (sobretodo con afectacióncutánea e infecciones de repetición)

17 Aftas orales recurrentes

18 Fiebre con sospita de periodicidad

19 Bronquiectasias sin causa aparente

Sospecha de IDP: Signos de alarma (2)

www.PIDinteractive.eu

En Cataluña proyecto “programa on line detección IDP en

ambulatorios”

Infecciones recurrentes, sobre todo respiratorias…

¿Cuándo es un signo de alarma?

• Algunos niños parecen estar “siempre enfermos”.

• La madre dice que “esta abonada a la consulta del pediatra”…

y nos enseña los 3 últimos informes de urgencias...

• La abuela dice que “el niño tiene algo”.

• La cuñada dice que hay que visitar al especialista.

• El pediatra mira y remira la historia clínica

El niño ha tenido muchas infecciones, pero… ¿demasiadas?

Y si son demasiadas… ¿Qué se puede hacer?

Infecciones recurrentes:un problema frecuente

Definicion de infecciones respiratorias recurrentes

� Infección respiratoria (lactantes): normal son 6-8 episodios/año

� OMA: > 5 episodios en los 2 años de vida o

3 episodios en 6 meses o

>4 episodios en un año.

� Faringoamigdalitis: >7 episodios en un año (2 años de vida) o

10 episodios en los últimos 3 años.

� Rinofaringitis (> 3a): 6 episodios febriles.

� Sinusitis (> 3a): 3 episodios en 6 meses o >4 en un año.

� Neumonías: 2 episodios en un año o 3 totales (Rx normal entre

episodios).

Alvarez M. Infecciones respiratorias altas recurrentes. Algunas consideraciones .Trabajo de revisión.Hospital Calixto Garcia. Cuba. Enero 2008

Poco consenso

Infecciones recurrentes respiratorias: 4 situaciones diferentes

1. Infecciones recurrentes sin causa orgánica, funcional, inmunológica o genética conocida (frec +++++)

2. Infecciones recurrentes como manifestación de una anomalía estructural orgánica detectable p.ej. dacrioestenosis, alteración anatómica trompa de eustaquio… (frec +++)

3. Infecciones recurrentes como manifestación de enfermedades sistémicas o localizadas hereditarias o adquiridas no inmunológicas p.ej. asma/atopia, FQ, síndrome de los cilios inmóviles… (frec ++)

4. Infecciones recurrentes como manifestación de una inmunodeficiencia primaria o secundaria (frec +)

Factores de riesgo: guardería, hermano escolarizado,

ambiente fumador…

Abordaje diagnostico de las IDP

HISTORIA FAMILIAR

EDAD COMIENZO INFECCIÓN

TIPO DE MICROORGANISMO

EXPLORACIÓN FÍSICA

PRUEBAS DE LABORATORIO

Burkholderia Cepacia, Serratiamarcesens,

Salmonella,Staphylococcus aureus, Aspergillus, Candida

Enfermedad granulomatosa crónica

Sepsis por Streptococcuspneumoniae

Déficit de NEMODéficit de IRAK4

S.aureus Hiper IgE

VEB Sd linfoproliferativo ligado a X (XLP)

Virus Papiloma Sd WHIM

Infecciones graves por virus respiratorios

IDP de tipo celular

Giardia IDP de tipo humoral

Enterovirus ALX

Pneumocystis jiroveci IDP de tipo celularDéficit de NEMO

VHS Déficit TLR3

TIPO DE MICROORGANISMO

Síndrome Omenn

EXPLORACIÓN FÍSICA

Ataxia Telangiectasia

22q11

Síndrome Hiper Ig E

NIÑA 10 meses: Sana

Niño 10 años: IDCV

PRUEBAS DE LABORATORIO. VALORES DE REFERENCIA

Ig G (mg/dL) Ig A (mg/dL) Ig M (mg/dL)

NNAT 610 - 1.540 1 - 4 6 - 30

3 MESES 170 - 560 5 - 50 30 - 100

6 MESES 200 - 670 8 - 70 30 - 100

1 AÑO 330 - 1.160 10 - 100 40 - 170

2-6 AÑOS 400 - 1.100 10 - 160 50 - 180

7-12 AÑOS 600 - 1.230 30 - 200 50 - 200

ADULTOS 700 - 1600 70 - 400 40 - 230

PRUEBAS DE LABORATORIO. VALORES DE REFERENCIA

RN

término

1-2m 2-5m 5-9m 9-15m 15-24m 2-5a 5-10a 10-16 Adultos

LINFOCITOS

TOTALES

4.100

(2.200-6.900)

6.700

(4000-11.300)

5.900

(3.900-8.600)

6000

(4000-9000)

5.500

(3.100-8.700)

5600

(3.400-8.900)

3.300

(2.300—

5.600)

2.800

(1.600-4.300)

2.200

(1.300-3000)

1.800

(1.100-2.500)

LINFOCITOS

T (CD3+)

2.500

(1.100-4.200)

4.600

(2.800-6.500)

3.600

(2.400-5.600)

3.800

(2.700-6.100)

3.400

(1.800-5.900)

3.500

(2.200-5.500)

2.300

(1.400-3.600)

1.900

(1.100-2.800)

1.500

(1.000-2.000)

1.200

(700-1.900)

LINFOCITOS

T(CD3+/CD4+)

1.800

(800-2.900)

3.500

(2.100-4.900)

2.500

(1.600-4.200)

2.800

(1.700-4.100)

2.300

(1.300-4.100)

2.200

(1.100-3.600)

1.300

(700-2000)

1000

(500-1.800)

800

(500-1.300)

700

(400-1.300)

LINFOCITOS

T(CD3+/CD8+)

800

(300-1800)

1000

(500-1.600)

1000

(700-1.500)

1.100

(700-1.800)

1.100

(500-1.600)

1.200

(500-1.800)

800

(500-1.400)

800

(400-1.200)

400

(300-800)

400

(200-700)

LINFOCITOS B(CD19+)

500

(200-1000)

1000

(300-1700)

1.300

(800-2.600)

1.300

(800-2.200)

1.400

(700-2.400)

1.300

(900-2.500)

800

(400-1.500)

500

(300-700)

300

(200-500)

200

(100-400)

CÉLULAS NK

(CD3+/CD56+CD16

800

(200-1800)

500

(300-800)

300

(200-900)

300

(200-800)

400

(200-900)

400

(100-1.100)

400

(100-700)

300

(100-600)

300

(100-700)

300

(100-400)

Adaptat de J.J.M.van.Dongen (Departments of immunology,Pediatrics,and Epidemiology and Biostatistics Erasmus MC,University Medical Center)

PRUEBAS DE LABORATORIO. VALORES DE REFERENCIA

¿Y donde se encuentran los pacientes con IDP¿

En todas partes…

Planta 8: niño de 10 años

con 3 neumonias

H-O: plaquetopenia en niño de 6 meses con eczema y dos neumonias

UCI-P: niño de 2 años con encefalitis

herpética

UCINN: RN de 5 dias con

eczema y eosinofília

CCEE Neumologia:

niño de 2 años con IgA < 10

mg/dl.

UCIAS:Niño de 8 años con abscesos cutaneos de

repetición

Planta 5: niño de 2 mesos con neumonia de

evolución tòrpida

IDCV

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Déficit TLR-3Síndrome d’Omenn

No valorable por la edad

Portador crónico de S. aureus

Enfermedadgranulomatosa

crònica

Manifestaciones clínicas y pruebas a realizar

• IDCV

• Agammaglobulinemia ligada a X

• Déficit de Ig A

• Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

• Déficit de respuesta a polisacaridos con

normoganmaglobulinemia

IDP por déficit de Anticuerpos (humoral)

• Normalmente en > 6 m

• Infecciones bacterianas recurrentes respiratorias o GI

• Microorganismos encapsulados, giardiasis recurrente

• Linfoproliferación benigna (intestinal, pulmonar,...)

• Autoinmunidad (citopenias..)

IDP por déficit de Anticuerpos (humoral)

• Hemograma (atención neutropenia)

• Inmunoglobulinas (Ig G, A e Ig M +/- Ig E)

• ¿Subclases Ig G? (mayores de 7 años)

• Respuesta vacunal (> 2 años)

-proteica (tétanos, Hib)

-polisacarida (ASLO, isohemaglutininas, 23v pneum)

• Inmunofenotipo solo si hipogammaglobulinemia

IDP por déficit de Anticuerpos (humoral)

Descartar también causas

secundarias

• IDCG

• T-B-NK-: ADA-def, PNP-def,...• T-B+NK-: XL, JAK-3,...• T-B-NK+: RAG 1-2,...

• Síndrome de Omenn

IDP por déficit de células T (combinada)

• Normalmente en < 6 m (atención

formas atipicas (leaky-SCID)

• Infecciones oportunistas graves: pulmon, GI

• Virus > P. jirovecii > bacterias>...

• Retraso ponderoestatural

• Erupción cutánea (posible EICH materno fetal)

• No timo

IDP por déficit de células T (combinada)

• Hemograma (atención linfopenia)

• Inmunoglobulinas (Ig G, A e Ig M +/- Ig E)

• Inmunofenotipo

• Función linfocitaria

• Estudio linf T RO/RA , oligoclonalidad

IDP por déficit de células T (combinada)

CASO CLINICO

• Niño sano de 6 meses• Vacunado BCG• Dificultad respiratoria y fiebre• Rx tórax• Exploración física

Inmunodeficiencia combinada graveIDCG

Santos A et al. Severe Axillary Lymphadenitis After BCG Vaccination: Alert for Primary Immunodeficiencies, J Microbiol Immunol Infect (2010)

• Niño sano de 6 meses• Vacunado BCG• Dificultad respiratoria y fiebre• Rx tórax• Exploración física

Inmunodeficiencia combinada graveIDCG

HIV –CD3+ Proliferación

IDCG(ADA)

• 1:30-50000 RN vivos • Infecciones oportunistas • Retraso peso y talla• Laboratorio:

Inmunodeficiencia combinada graveIDCGT y B

Fatal antes del año de vida

Linfopenia CD3+

Función linfoproliferativa

Igs (atención Ig G maternas)

• Neutropenia congénita grave (NCG)

• Enfermedad granulomatosa crónica

• Defectos de la via del interferon: IL12-INF gamma

• Neutropenia cíclica

• Déficit de moleculas de adhesión

IDP por defecto fagocítico

• Infecciones graves por BGN (NCG)

y fúngicas (también Salmonella, micobacterias)

• Abcesos viscerales, osteomielitis, neumonia necrotizante

• Retraso caida del cordon (+ infecciones graves)

• Granulomas intestinales (EII), urinarios (obstrucción

secundaria)

IDP por defecto fagocítico

• Hemograma (atención neutropenia o neutrofilia (EGC,

LAD)

• Test oxidación por citometria de flujo

• CD11a/18, grupo sanguineo, agregación PQT

IDP por defecto fagocítico

CASO CLINICO

EGC Enfermedad granulomatosa crónica

•Alteración de NADPH oxidasa

•1:200.000

•60-70% ligado a X (gen CYBB)

•Adenitis grave, abscesos, osteomielitis…

•Diagnóstico: test oxidación (DHR: citometría de flujo)

Enfermedad granulomatosa crónica EGC

Susceptibilidad aumentada a infecciones

por…

Staphylococcus aureusBurkholderia (Pseudomonas) cepaciaSerratia marcescensNocardia sppSalmonella spp

AspergillusActinomyces sppGranulibacter bethesdensisLeishmania spp

TB

EGC

• Defecto de C2,C3,C4...C1 inh

• Infecciones por encapsulados• Autoimunidad• Angioedema hereditario• Cualquier edad

• CH50• AP50• Diferentes componentes por separado

IDP por defecto complemento

• Linfohistiocitosis hemofagocitica

• XIAP• ALPS• IPEX

• Fiebre, inflamación• Enteritis,autoinmunidad• Linfoproliferación

• Pancitopenia• Citotoxicidad NK• DNT, Coombs• Estudios genéticos

IDP por inmunodisregulación

• TLR3• MyDD 88• IRAK• NEMO

• Infecciones por herpes• Neumococo, Pseudomonas• Poca fiebre• Displasia ectodermica

• Estudio genético

IDP por defectos de la vía innata

• 22q11

CD4 disminuido

Fenotipo peculiar

Cardiopatia (a veces)

• Ataxia telangiectasiaAlfa fetoproteina elevada

Ataxia progresiva

• Wisckott AldrichPlaquetopenia con VPM disminuido

Eczema, infecciones

Otras IDP bien definidas

Inmunofenotipo

Conclusiones

� Es necesario pensar en las IDP para poder llegar a diagnosticarlas

� Los primeros estudios se pueden iniciar a nivel de atención primaria; un hemograma y niveles de inmunoglobulinas nos pueden orientar hacía una IDP de base

� ¡Un diagnostico precoz mejora el pronóstico de estos pacientes!

� La existencia de un centro de referencia facilita el estudio, diagnóstico y control de estas entidades

Pediatra primaria

Immunólogo pediátricoHospital de referencia

LaboratorioInmunologíaORL/Oftalmo

Hematólogo

Neonatólogo

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Intensivista

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