INMUNIDAD CONTRA MICROBIOS

La protección contra microbios es la principal función fisiológica de nuestro sistema inmune.

Características generales

- El sistema innato provee defensa temprana que es capaz de eliminar a una gran cantidad de microorganismos, sin embargo, hay otros que han evolucionado y es necesario echar mano del sistema adaptativo para mediar una respuesta específica

- El sistema inmune tiene la capacidad de responder de diferente forma dependiendo de las características del patógeno

- Patógenos e inmunidad han evolucionado a lo largo de los años de forma conjunta para sobrevivir, eso explica los mecanismos tan complejos con los que cuentan algunos microorganismos para evadir al sistema inmune

- Muchos patógenos pueden estar latentes en el organismo y cuando el sistema inmune se debilita (cáncer, trasplantes, autoinmunidad) ocasionan infecciones.

- El sistema inmune en su intento por eliminar al patógeno puede dañar tejidos propios, y la expresión clínica de la enfermedad es causada por la inmunidad más que por el daño directo que ocasiona el microorganismo.

INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS EXTRACELULARES

La enfermedad causada por estas bacterias está mediada por la inducción de inflamación que resulta en una destrucción tisular en el sitio de infección, además que algunas son capaces de producir toxinas con diferentes efectos patológicos.

Los mecanismos de la inmunidad innata contra bacterias extracelulares son:

COMPLEMENTO: peptidoglicano (abundante en las bacterias gram positivas) y LPS (gram negativas) pueden activar la vía alterna. Las bacterias con manosa en su pared activan la vía de las manosas. El complemento opsoniza y facilita su fagocitosis.

Neisseria tiene una pared muy delgada y su destrucción se facilita con el complejo de ataque a membrana, en las inmunodeficiencias con afección del complemento son comunes las infecciones por este microorganismo.

FAGOCITOSIS E INFLAMACIÓN: gracias a receptores de manosa, scavenger, receptores Fc, TLR y del complemento se fagocita a las bacterias. Además al reconocer al patógeno los fagocitos se activan y aumentan su producción de NADPH oxidasa junto con proteasas y demás enzimas. También inducen la secreción de citocinas inflamatorias como IL-1 y TNF α, lo que promueve la migración de más leucocitos al sitio de inflamación.

Mecanismos de la inmunidad adaptativa

ANTICUERPOS: contra polisacáridos y péptidos en las paredes y cápsulas bacterianas, así como anticuerpos para neutralizar la actividad de toxinas. Opsonizan a las bacterias para facilitar fagocitosis y activan la vía clásica del complemento (IgG e IgM). IgA es un componente importante en mucosas.

LINFOCITOS T: se presentan antígenos proteicos a los linfocitos CD4 y se diferencia en Th17 que recluta neutrófilos, monocitos y promueve la inflamación. También se diferencian a Th1 con una producción aumentada de IFN-γ para activar macrófagos.

En algunos casos cuando la infección es diseminada hay una gran producción de citocinas proinflamatorias que llevan a una patología conocida como choque séptico. Las citocinas llevan a una respuesta exagerada, provocan vasodilatación, aumento de la temperatura corporal, fuga del suero a los tejidos y activación de la cascada de la coagulación.

Los superantígenos son toxinas con la capacidad de enlazar el dominio variable de la cadena beta del TCR con el MHC II, sin necesidad de pasar por el procesamiento antigénico y sin importar la especificidad del receptor del linfocito T. Por lo tanto los superantígenos activan y aumentan la producción de citocinas por linfocitos T, además que facilitan su apoptosis. Un ejemplo es la toxina B estafilocócica.

En otras ocasiones antígenos como la proteína M del streptococcus pyogenes lleva a la producción de anticuerpos que hacen reacción cruzada con proteínas miocárdicas o de las válvulas cardíacas, causando una enfermedad conocida como fiebre reumática. Otro ejemplo es la producción de inmunocomplejos que se depositan en el glomérulo, enfermedad conocida como glomerulonefritis post-estreptocócica.

Evasión del sistema inmune por bacterias extracelulares

Hay bacterias que poseen cápsula, un recubrimiento rico en polisacáridos, lo que evita que sea fagocitada, además suele contener ácido siálico lo que impide la activación del complemento por la vía alterna. La forma de combatir a estos patógenos es con la formación de anticuerpos anti-capsulares. Un ejemplo es el neumococo.

Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae y Salmonella typhimurium pueden evadir al sistema inmune por medio de recombinación genética de sus antígenos de superficie.

Otra forma de impedir su destrucción es con la fabricación de enzimas que destruyan radicales de oxígeno, como las bacterias catalasa positivas.

INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS INTRACELULARES

Mecanismos de la inmunidad innata

FAGOCITOS Y NK: las bacterias son ingeridas y son reconocidas por TLR intracelulares y receptores tipo NOD, que lleva a la activación de los fagocitos. Las células en las que se alojan las bacterias expresan moléculas de superficie que son reconocidas por células NK, las células dendríticas y macrófagos secretan IL-12 e IL-15 (citocinas que activan

NK). Las NK activadas también secretan IFN-γ que ayuda a la activación de fagocitosEste tipo de bacterias es difícil de controlar por la inmunidad innata y, la mayoría de las veces, es necesaria la ayuda de la adaptativa.

Mecanismos de la inmunidad adaptativa

Inmunidad mediada por células T: los macrófagos y células dendríticas presentan antígenos vía MHC II, se activan los linfocitos CD4 (Th1 por IL-12 de macrófagos y cels dendríticas) y expresan CD40L e IFN-γ, lo que ayuda a aumentar la capacidad bactericida de fagocitos.Las células infectadas presentan péptidos bacterianos vía MHC I, que es reconocido por CD8, se convierten en CTL y destruyen a las células con bacterias dentro.

Como ejemplo tenemos a Mycobacterium tuberculosis. La persona se pone en contacto con la micobacteria y es ingerida por macrófagos alveolares, la micobacteria se reproduce lentamente hasta que es llevada al ganglio donde se da la presentación antigénica y activación de los linfocitos T. Se producen IFN-γ y citocinas inflamatorias para contener la infección y evitar su diseminación. Sin embargo M. tuberculosis por componentes en su pared celular puede inhibir la fusión del fagosoma con el lisosoma. La imposibilidad de matar a la bacteria dentro de los fagocitos lleva a una activación crónica, fusión de macrófagos y formación de granulomas. El granuloma es una barrera que encarcela a la micobacteria e impide su diseminación. Dentro del granuloma hay una gran área de necrosis llamada necrosis caseosa. Y a su alrededor células gigantes y depósitos de fibrina y colágeno. El bacilo se puede quedar ahí por años sin consecuencias clínicas, pero ante cualquier situación que deprima al sistema inmune se desencadena una reinfección.

La infección por Mycobacterium leprae tiene dos polos: lepra lepromatosa, en los pacientes se encuentran títulos elevados de anticuerpos (pero como la bacteria es intracelular fallan en destruirla), los fagocitos tienen poca actividad y el bacilo se reproduce en grandes cantidades, persiste y produce destrucción de piel y tejidos subyacentes. En esta infección predomina una diferenciación Th2, con producción de IL-4 e IL-10.El segundo polo es la lepra tuberculoide: hay diferenciación Th1, por lo que hay una activación de la inmunidad celular, hay formación de granulomas, afección de nervios sensitivos y afección cutánea pero menor que en la variante lepromatosa, porque en este caso los fagocitos son más activos y contienen la infección

Listeria monocytogenes tiene la capacidad de romper la membrana del fagosoma y vivir en el citoplasma. Para su eliminación son más importantes las células N y CTL.

INMUNIDAD CONTRA HONGOS

La mayoría de infecciones por hongos son oportunistas, es decir, necesitan que el sistema inmune se encuentre deprimido para causar enfermedad.

Los principales efectores de la respuesta innata son macrófagos y neutrófilos. Los pacientes con neutropenia son muy susceptibles. Son reconocidos por TLR y receptores tipo lectina llamados dectinas,

Cryptococcus neoformans inhibe la producción de IL-12 y estimula la de IL-10, para que la resuesta se vaya a Th2 y los macrófagos y neutrófilos no lo puedan destruir.

Al igual que las bacterias intracelulares la inmunidad mediada por células es la principal para eliminar estos patógenos como Histoplasma capsulatum y C. neoformans.también existen hongos extracelulares que activan respuestas Th17. Infecciones por Candida son muy comunes en las mucosas de inmunodeprimidos y la respuesta mediada por células ayuda a evitar extensión.Histoplasma al igual que las micobacterias puede vivir dentro de los fagocitos y formar granulomas.

INMUNIDAD CONTRA VIRUS

Mecanismos de la respuesta innata

INTERFERONES TIPO I Y CELULAS NK: las células infectadas, incluyendo las células dendríticas, reconocen por medio de TLR y receptores tipo RIG los componentes virales. Esto lleva a la producción de interferones tipo I (α y β), las funciones de los interferones son: producción de proteasas de RNA de doble cadena en células sanas para evitar infección, mantener linfocitos en ganglio para acelerar el proceso de activación, aumentan la citotoxicidad de CTL y NK, aumenta la expresión de MHC I y aumenta receptores de muerte para favorecer apoptosis.

Hay virus que detienen la expresión de MHC I para evitar la destrucción por CTL, pero las células NK son capaces de destruir aunque no presenten MHC.

Mecanismos de la respuesta adaptativa

ANTICUERPOS: son funcionales en la fase extracelular de los virus, bloquean su unión y entrada a las células. Opsonizan y promueven fagocitosis así como también pueden activar el complemento. Son importantes porque confieren protección para la reinfección del mismo serotipo de virus.

LINFOCITOS CD8: al estar en contacto con antígenos virales prolieferan y se convierten en CTL, reconocen MHC I y destruyen a las células infectadas.

Los virus se pueden integrar al genoma de la célula y permanecer latentes hasta que exista un estado de inmunodeficiencia y se vuelvan a reproducir (como herpes y Epstein barr)

Hay enfermedades en donde los virus no causan un daño directo, más bien las características clínicas están dadas por la destrucción celular causada por las CTL. Como ejemplo está la hepatitis B.

EVASION DEL SISTEMA INMUNE

Los antígenos de superficie son glicoproteínas de superficie que son reconocidos por anticuerpos, los virus tienen la capacidad de sufrir mutaciones en estos antígenos de superficie (cambio antigénico) para no ser reconocidos por el sistema inmune. Como el virus de la influenza que muta la neuraminidasa y hemaglutinina. El rinovirus (causante del resfriado) muta muy frecuentemente lo que incapacita la creación de una vacuna. Al igual que el VIH que está en constante mutación.

Hay virus que bloquean pasos importantes en el procesamiento de antígenos vía MHC I

Poxvirus (viruela y molusco contagioso) producen moléculas que se unen a citocinas como IFN-γ, TNF, IL-1

Epstein Barr produce una molécula casi idéntica a IL-10 (citocina inhibitoria)

INMUNIDAD CONTRA PARASITOS

Los parásitos son organismos que han evolucionada para resisitir casi por completo cualquier intento de la respuesta innata por eliminarlos.Contra los protozoarios la principal respuesta inmunitaria es la fagocitosis, expresan glicosil fosfatidil inositosl (plasmodium, toxoplasma, cryptosporidium) que es reconocido por TLR 2 y 4. Aunque algunos protozoarios escapan a la fagocitosis e incluso pueden vivir dentro de ellos.

Los helmintos son demasiado grandes para ser ingeridos así que los fagocitos expulsan sus enzimas, son embargo, la mayoría tiene paredes gruesas y son resistentes. En su pared igual se puede activar la vía alterna del complemento.

Inmunidad adaptativa

El principal mecanismo de defensa contra protozoarios que viven en los macrófagos es la inmunidad mediada por células, regulada por Th1.

Leishmania vive dentro del fagosoma, se puede combatir con una respuesta Th1 mientras que si predomina la Th2 prolifera y causa enfermedad diseminada

Los protozoarios que viven dentro de las células del hospedador desencadenan una respuesta CTL y de anticuerpos similar a los virus. Ejemplo es plasmodium que causa la malaria, reside en eritrocitos y hepatocitos.

Trypanosoma (enfermedad de chagas) se combate principalmente por anticuerpos y entamoeba por fagocitosis y anticuerpos.

Helmitos hacen que T CD4 se diferencien en Th2, hay secreción de IL4, IL5, producción de IgE, activación de eosinófilos.

Schistosoma que reside en el hígado activa macrófagos y es capaz de formar granulomas.

Filarias se alojan en los vasos linfáticos, crean una gran respuesta inflamatoria, obstrucción de la circulación linfática y linfedema

EVASION DEL SISTEMA INMUNE

Los parásitos tienen un ciclo de vida complejo, cambian de antígenos dependiendo de su forma inmadura o madura y del tejido en el que se encuentren como plasmodium

Los helmintos viven en la luz del intestino, eso dificulta la acción de la inmunidad celular.

Algunos parásitos se pueden despojar de su envoltura después de que se unieron anticuerpos para salvarse de la opsonización y fagocitosis. Entamoeba histolytica puede cambiar de trofozoito a quiste y evitar la destrucción.