FORMASFARMACUTICASHETERODISPERSAS

INCIDENCIADELORDENDEINCORPORACINDELOSCOMPONENTESENLAESTABILIDAD.

UniversidadNacionalDeColombia

DepartamentodeFarmacia

LaboratoriodeFarmacotecniaII

JuanCamiloReyG.(125142),AmaliaCarreoS.(125145),JohnSebastinCastroG.(125287),DanielCarrilloOrtiz.(125085),DavidLeonardoRamirez.(125165),GermanDario

CruzS.(125296)

ObjetivoGeneral

Incidencia del orden de incorporacin de los componentes y de la composicin de la formulacinenlaestabilidadyaspectodeunasuspensin.

Objetivoespecfico

Evaluarlaincidenciaquetiene:

a)Lascaractersticasdelamateriaprima.

b)Elordendeincorporacindeloscomponentes.

c)La composicin de la formulacin, sobre el aspecto, otras propiedades fsicas y estabilidaddeunasuspensin.

d)Anlisisdelaestabilidaddeunaformulacindada.

Materialesutilizados:

Sulfadiazina. Aguadestilada. Tween80. Metilcelulosa(1%).

Suspensin2,realizadaenellaboratoriodefarmacotecniaII,2012I.

MarcoTerico:

Las suspensiones son sistemas cinticamente estables, pero termodinmicamente inestables ya que al dejarlas en reposo durante un periodo largo de tiempo las partculas en suspensin se pueden agregar, sedimentar o incluso formar una torta. Se le llama suspensin defloculada cuando se encuentran muy bien dispersadas las partculas en la fase continua, depositadas como pequeas partculas individuales y son capaces de formar un sedimento de bajo volumen y de alta densidad que es difcil o imposible de redispersar caso contrario ocurre si las partculas se mantienen juntas como agregados sueltos (floculacin), estos se asentarn rpidamente formando un sedimento de gran volumen y bajadensidadqueesfcilmentedispersable.

En general los factores ajustables para obtener mayor estabilidad fsica de una suspensin son:

Floculacin / defloculacin: se puede aadir un polmero cargado, polmero no inico, otensioactivo,conelfindeajustarlafuerzainicadelvehculo.

Velocidad de sedimentacin: es posible aumentar la viscosidad del vehculo y/o disminuir el tamao de partcula del slido que tiene gran incidencia en la tasa de sedimentacin, aglomeracin y redispersin. Para aumentar la viscosidad se empleanderivadosdecelulosacomolametilcelulosa.

Tambin es adecuado el uso de agentes humectantes para lograr disminuir el ngulo decontactoentrelasuperficiedelslidoyellquido.

En cuanto a la preparacin de la suspensin en general, los pasos claves son: 1. Preparacin de una dispersin del frmaco, 2. Preparacin del vehculo estructurado , seguido de la adicin de la dispersin del frmaco , 3. Adicin de los otros adyuvantes , y 4. homogeneizacin, se requiere de una mezcla continua durante el proceso para asegurar la homogeneidaddelaformadedosificacin[1].

SUSPENSINFARMACOTECNIAII20121

Lasuspensinreplicadasecomponedelossiguientesmateriales:

Comoprincipiosactivos:

Caoln Pectina

Subnitratodebismuto

Comoauxiliaresdeformulacin:

Gomatragacanto Glicerina Parabenos Benzoatodesodio Sacarinasdica Saboramenta Aguadestilada

Caoln:La USP 32 describe caoln como un silicato de aluminio hidratado natural, prcticamente insoluble en agua, su frmula estructural es Al2H4O9Si2, es un agente adsorbente, agente de suspensin y diluente de tabletas y cpsulas. Se usa en formulaciones farmacuticas como antidiarreico con dosis orales seguras de 2 a 6 g de caoln cada 46 horas. Se trata comounmaterialnotxicoynoirritante[2].

Pectina:

Polvo grueso o fino, de color blanco amarillento, casi inodoro y de sabor mucilaginoso. Casi completamente soluble en 20 partes de agua, formando una solucin viscosa, opalescente y coloidal que fluye fcilmente y es cida al tornasol prcticamente insoluble en alcohol o en alcohol diluido y otros disolventes orgnicos. La pectina se disuelve en agua con mayor facilidad si antes se humedece con alcohol, glicerina o jarabe simple o si primero se mezcla con3omspartesdesacarosa.CategoradelNF:Agentedesuspensiny/oviscosante.

La pectina se ha utilizado como adsorbente y como formador de masa y est presente en preparaciones con mltiples ingredientes para el tratamiento de la diarrea, constipacin y obesidad tambin se ha utilizado como estabilizante de emulsiones. Adems, las perlas de gel de pectina han demostrado ser un medio efectivo para controlar la liberacin de una drogadentrodeltractogastrointestinal.

Subnitratodebismuto:El subnitrato de bismuto se trata de un agente astringente que se usa va oral para el tratamiento de las diarreas y en la colitis ulcerosa. Tambin se usa va tpica por sus propiedades astringentes en forma de cremas y pomadas para trastornos cutneos, heridas,yquemaduras.

Sesueleasociarayodoformoenpastasparaeltratamientodeheridasyabscesos.Adems se utiliza en supositorios y pomadas para la terapia de hemorroides y otros problemasanorrectales.[6]

Propilparabeno:Nombrequmico:Propil4hidroxibenzoato.Frmulamolecular:Pesomolecular:180,20g/mol.El Propilparabeno es un conservante antimicrobiano, es ampliamente usado en cosmticos, productos alimenticios y formulaciones farmacuticas, ver Tabla1. Se puede utilizar solo, en combinacinconotrossteresdeparabeno,oconotrosagentesantimicrobianos[2].

Tabla1.UsosdelPropilparabenoenpreparacionesfarmacuticas.

Metilparabeno:Nombrequmico:Metil4hidroxibenzoato.Frmulamolecular:.Pesomolecular:152,15g/mol.Es un conservante antimicrobiano,se usa ampliamente en cosmticos, productos alimenticios, y formulaciones farmacuticas, en diferentes concentraciones como se muestra en la Tabla 2. Se puede utilizar ya sea solo o en combinacin con otros parabenos o con otros agentes antimicrobianos, es el menos activo de los parabenos, a los antimicrobianos laactividadaumentaconelaumentodelongituddecadenadelalquilofraccin[2].

Tabla2.UsosdelMetilparabenoenpreparacionesfarmacuticas.

La actividad puede ser mejorada mediante el uso de combinaciones de parabenos, ya que se producen efectos sinrgicos. Por lo tanto, las combinaciones de metil, etil, propil, y butilparabeno se utilizan a menudo juntos, la actividad de los parabenos aumenta al aumentar la longitud de cadena del resto alquilo sin embargo, la solubilidad disminuye, su accin atimicrobiana puede ser mejorada mediante el uso de combinaciones de los parabenos, pues producen efectos aditivos. Los parabenos exhiben actividad antimicrobiana entre pH 48, por lo que se consideran que son eficaces en un amplio intervalo de pH y tienen un amplio espectro de actividad en general, tienen mala solubilidad por lo que son sus sales las que se usan con frecuencia en las formulaciones, particularmente las sales de sodio. La actividad antimicrobiana de los parabenos se reduce considerablemente en la presencia de tensioactivos no inicos, tales como polisorbato 80, comoresultadolaformacindemicelas.[2].

Benzoatodesodio:Se usa principalmente como preservativo de alimentos, preservativo de cosmticos, enjuagues bucales y en diversos productos farmacuticos. Como ingrediente en soluciones de cafena, como preservativo en soluciones de alcaloides, como materia prima para la fabricacin de benzaldehdo, anhdrido benzoico y varios benzoatos. Como intermediario qumico en la sntesis de colorantes, como inhibidor de corrosin y cmo antioxidante en lquidosanticongelantes.

Agenteconservadordeaccininhibitoriadeldesarrollodebacterias,hongosylevaduras.Enlaindustriadeltabacoseusaparamejorarelaromayparapreservareltabaco.Se utiliza como inhibidor de corrosin, en aerosoles acuosos el benzoato de sodio impide la formacindeherrumbreenelinteriordelenvase.

Gomatragacanto:Su categora funcional es como agente suspensor o agente viscosante. La goma tragacanto es utilizado como un agente emulsificante y suspensor en una variedad de emulsiones farmacuticas. Esta es usada en cremas, geles y emulsiones a varias concentraciones de acuerdoalaaplicacindelaformulacinyalgradodegomausado.

La goma tragacanto es tambin usada similarmente en productos cosmticos y alimenticios, yhasidousadacomodiluenteenformulacionesdetabletas[2]

Glicerina:La glicerina o glicerol es un lquido higroscpico traslcido, sin olor, con un sabor dulce (equivalente de sacarosa=0,6) y viscoso. Tiene un amplio uso en diferentes formas farmacuticas gracias a sus propiedades emolientes y humectantes (productos tpicos), cosolvente y acondicionador de humedad(productos fluidos), edulcorantes, antimicrobianas etc.[1]Hace parte de medicamentos para el tratamiento de la diarrea y el estreimiento. En los primeros se encuentran las suspensiones orales y la funcin de la glicerina es retener agua por efectos osmticos y hormonales (activacin de la ADH [3]) aumentando la hidratacin del paciente adems evita que el producto se seque. En los segundos se encuentran los supositoriosdeglicerina,queactanestimulandoalcoln

Dado que la pectina y el caoln absorben el agua, se necesita en la formulacin de un acondicionador de humedad (como la glicerina) que evite la prdida de agua en el producto. Sin embargo una muy alta concentracin puede ser contraproducente y favorecer la deshidratacinporsupoderosmtico[4].

Sacarina:La sacarina es un agente edulcorante intenso empleado en bebidas, alimentos, edulcorantes de mesa, productos de higiene oral como pastas dentales o enjuagues bucales, as como tambin ha sido usada en formulaciones de tabletas masticables cumpliendo la misma funcin mejorar el sabor del sistema o enmascarar un sabor desagradableenelmismo.

El poder edulcorante de la sacarina es aproximadamente 300600 veces ms que el de la

sacarosa, por lo que en las formulaciones farmacuticas orales, es usada en una concentracinde0.020.5%p/p[2].

En la formulacin elaborada tipo suspensin se pueden observar claramente que esta posee dos fases una contnua, la cual comprende el benzoato de sodio, los parabenos, la sacarina sdica, la glicerina, la goma tragacanto, el sabor a menta y uno de los ingredientes activos la pectina disueltos en el agua destilada y una fase dispersa con los ingredientes activosrestantesquesonelsubnitratodebismutoyelcaolin.

Metodologa:

SuspensinNo.1:

SuspensinNo.2:

Replicasuspensinmuestra:

Resultadosyobservaciones.

SuspensinNo.1:Despus de agregar 8 gotas de Tween 20 al slido de sulfadiazina, fue necesario utilizar 12 gotas aproximadamente de solucin de metilcelulosa (1%) para formar una papilla a la que posteriormente se adicion agua para completar a volumen. Al mezclar tiende a formarse papilla en el fondo, sin embargo con agitacin se logr homogenizar la suspensin como se observa en la imagenNo.1

SuspensinNo.2:Caso contrario a la elaboracin de la suspensin No. 1, al slido puro se le adicionaron 12 gotas de solucin de metilcelulosa (1%) sin lograr formas una papila como en el caso anterior, sin embargo al adicionar aproximadamente 2 ml de solucin agua + tween 80 se form la papilla, a la que se adicion igualmente agua para completar a volumen. Desde el tiempo cero se comienza a evidenciarlasedimentacindelsolutoenlasuspensinformada.

ImagenNo.1:AlaizquierdasuspensinNo.1,alaizquierdasuspensinNo.2,tiempocero.

ImagenNo.2Suspensionesaltiempo1:30minutosdespusdelapreparacin.

ImagenNo3Suspensionesaltiempo2:3horasdespusdelapreparacin

ImagenNo.4:Suspensionesaltiempo3:72horasdespusdelapreparacin.

TablaN3Composicinformulacindesuspensinantidiarrica

ImagenNo.5:Alaizquierdasuspensindemuestra,enelcentroyaladerecharplicadesuspensinmuestra.Tiempocero.

ImagenNo.6:Suspensinrplicadesuspensinmuestra.Tiempo72horas.

Anlisisderesultados:

En las suspensiones realizadas a partir de sulfadiazina se observ que la suspensin # 1 fue la que mejor estabilidad mostr, esto probablemente se debi al hecho de que el Tween 80 fue agregado al polvo (sulfadiazina) antes de generar la hidratacin lo que adems permiti que al momento de completar a volumen se generara adecuadamente la dispersin por el efecto micelar. En cambio en la suspensin # 2 al aadir el tensioactivo al agua primero, este gener las micelas antes de entrar en contacto con el slido, de esta manera algunas molculas de tensioactivo

pudieron interactuar con el slido y dejarlo en suspensin, pero como no se gener un proceso adecuado,lasegundasuspensinsedesestabilizmuchomsrpidoquela#1.

Otro factor que pudo influir en la inestabilidad de las muestras fue la necesidad por parte de disponibilidad del laboratorio de trasladar las suspensiones a otro punto, esto gener agitacin en estasypudofomentarlasedimentacindelaspartculasdesulfadiazina.

Aunque se le agreg a la formulacin un agente viscosante como lo es la metilcelulosa, la cual cumple con un papel anti sedimento y antifloculante, en la proporcin usada en la formulacin, no lograaumentarlaviscosidaddelasuspensinportantonoevitalasedimentacin.

El orden de adicin de los reactivos influye principalmente en el momento en que se adiciona el agente humectante, puesto que la idea de que se agregue sobre el slido a dispersar es lograr disminuir al mximo la tensin interfacial con el lquido dispersante, as (como ya se mencion antes) las micelas de tensioactivo dispersan de manera homognea la sulfadiazina en lugar de formarsedirectamentesobreelagua.

Por otro lado al comparar las suspensiones antidiarreicas (muestra y rplica) en el tiempo cero, pudimos observar que la suspensin de muestra tena un volumen de sedimentacin alto y no se podra resuspender por agitacin, por el contrario en la rplica realizada segn procedimiento descrito anteriormente se observ una suspensin total de la fase dispersa y sin la formacin de precipitado alguno. Al observarse estas dos suspensiones despus de 72 horas se observ que: la suspensin de rplica presentaba un volumen medio de sedimentacin y que no se resuspenda confacilidad.

La posible inestabilidad de estas suspensiones se le puede atribuir al sistema defloculado que se creo en estas suspensiones, o en otras palabras al no alcanzar el potencial z adecuado para un sistema floculado que tuviera un volumen mximo de sedimentacin sin compactacin alguna, y por lo tanto fcilmente suspendible por agitacin. Esta floculacin controlada se puede lograr con el uso apropiado de un electrolito, una situacin comparable se observa cuando a una suspensin de partculas cargadas positivamente como el subnitrato de bismuto, el cual se encuentra en nuestra suspensin, se le agrega un anin como el fosfato o utilizando polmeros como un derivado de celulosa, los cuales tienen ventaja sobre los agentes floculantes inicos ya que son menos sensibles al agregado de electrolitos. Sin embargo, la efectividad de un polmero como agente estabilizante en formulaciones tipo suspensin dependen en mayor medida de la afinidad que este posea con la superficie de la partcula as como de la carga, el tamao y la orientacin de lamolculadelpolmeroenlafasecontnua.Otra forma para estabilizar una suspensin es disminuyendo la velocidad de sedimentacin, la cual puede ser variada con el aumento de la viscosidad de la fase contnua con el uso de agentes viscosantes, este aumento de la viscosidad debe ser regulada hasta un punto en el cual se permita la adecuada resuspensin del sistema farmacutico. Por otro lado, el control del tamao de partcula permite disminuir la posibilidad de la formacin de agregados que no permitan la correctahumectacindelslidoasuspender.

Especficamente para la suspensin preparada, se debe adecuar la viscosidad de la fase contnua con el uso apropiado de agentes viscosantes, siendo el caso de la goma tragacanto la cual se encuentra presente en esta formulacin, mediante diferentes ensayos a distintas concentraciones del agente viscosante para identificar la concentracin ideal que disminuya la velocidad de sedimentacin.

Conclusiones

El orden de adicin de los componentes de una suspensin, principalmente el del agente humectante,tieneunainfluenciaeneltiempodeestabilidaddelamisma

La forma ms recomendable de preparar una suspensin es adicionar el agente humectante directamente al slido para poderlo hidratar antes de suspenderlo completamenteenlafasedispersante.

La correcta humectacin de los slidos a suspender, juega un papel crtico en la preparacin adecuada de una formulacin farmacutica tipo suspensin, dado a que, por ejemplo la formacin de grumos, los cuales no estn correctamente humectados facilitan queestassedimentenaunamayorvelocidad.

Se requiere considerar las diferentes propiedades fisicoqumicas de la fase continua y dispersaparaaspoderevaluarelmejormtodoparaestabilizarunasuspensin.

A pesar de que la composicin de las dos formulaciones eran idnticas (Muestra rplica), el orden de incorporacin y la metodologa desarrollado pudo haber influido en la estabilidad delasolucin,comosedemostrenelprimerexperimentodeestaprctica.

Bibliografa1. Alok k, Kulshreshtha, Pharmaceutical suspensions. From formulation development to manufacturing.Springer.NewYork.2010.Pg.110113.2.R.C.Rowe,P.J.SheskeyyM.E.Quinn,HandbookofPharmaceuticalExcipients,PharmaceuticalPress,London,2009,SextaEdicin,pp.283,352,353,441445,596598,605.3.B.J.Freundetal,Glycerolhyperhydration:hormonal,renal,andvascularfluidresponses,JApplPhysiol(1995),79,p206920774.M.E.Aulton,Pharmaceutics:TheScienceofDosageFormDesign,ChurchillLivingstone,2daedicin,pp3515.A.Martin,P.Bustamante,A.H.C.Chun,PhysicalPharmacyPhisicalChemicalPrinciplesinthePharmaceuticalSciences4thEdition,Leaandfebigar,Philadelphia,(1993),pp395