infecciones micóticas sistémicas o profundas:...

Dermatol Perú 2010, Vol 20(1)

Dr. Leonardo Sánchez-Saldaña1, Dr. Carlos Galarza2, Dr. Florencio Cortéz Franco3.

Infecciones micóticas sistémicas o profundas:histoplasmosis.

Sistemic or Deeph fungal infections: Histoplasmosis

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA

1. Profesor Invitado de Post grado de Dermatologia de la Facultad deMedicina Humana de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos,Lima-Perú. Dermatólogo de la Clínica Gonzales.

2. Instituto de Investigaciones Clínicas. Universidad Nacional Mayor deSan Marcos. Lima-Perú. Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima-Perú.

3. Médico Asistente del Servicio de Dermatología del Hospital DanielAlcides Carrión. Callao-Perú. Profesor Asociado de la Facultad deMedicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima-Perú.

Recibido: 12 .-04-2010 Aceptado: 130-04-2010

HISTOPLASMOSIS

Sinonimia: Enfermedad de DarlingHistoplasmosis americanaCitomicosisRetículoendoteliosisEnfermedad de los murciélagosEnfermedad de las cuevasFiebre de las cavernas y minasFiebre de Tingo María.Enfermedad del valle de Ohio.

DEFINICIÓN

La histoplasmosis es una infección micóticagranulomatosa sistémica, causada por unhongo dimorfo denominado Histoplasmacapsulatum, que afecta al hombre y losanimales, se adquiere por inhalación de lasmicroconidias que se encuentra en el suelo,se inicia regularmente a nivel pulmonar yposteriormente puede diseminarse adiferentes órganos, pudiendo presentarseclínicamente como una infecciónasintomática, infección primaria pulmonary cutánea aguda o crónica y formassecundarias diseminadas 1-3.

Existen dos variedades patógenas deHistoplasma para el humanos, Histoplasmacapsulatum var capsulatum que produce laforma clásica de histoplasmosis eHistoplasma capsulatum var. duboisii quesolo se presenta en Africa4,5 .

ASPECTOS HISTÓRICOS

La histoplasmosis fue descrita a principiosdel siglo pasado (1905), durante laconstrucción del Canal de Panamá, porSamuel Darlin, médico patólogonorteamericano que se encontrabarealizando un estudio sobre leishmaniasissistémica o kala-azar, como causa de lamuerte de un paciente de Martinico. En laautopsia del paciente le llamó la atención lahepatomegalia y esplenomegalia, así comola inflamación del bazo y el daño pulmonar,signos similares a la leishmaniasis sistémica.En los cortes y biopsias encontró numerososcuerpos intracelulares semejantes a losamastigotes, la diferencia que notó fue lafalta de los quinetonúcleos, y que la célulaestaba rodeada por un halo transparenteparecido a una cápsula. Samuel Darlinconsideró al agente etiológico como unprotozoario, y lo denominó Histoplasmacapsulatum1. La prueba de que la muertedel paciente fue causada por un hongo yno por un protozoario se obtuvo en 1929,cuando Dood y De Mombreum de laUniversidad de Vanderbild logró elcrecimiento del microorganismo en unmedio de cultivo1,6

En los siguientes años fueron observadosotros casos, y diagnosticados post morten

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en cortes histológicos; todos éstos proveníande áreas tropicales, por lo que la enfermedadse consideró propio de éstas áreas; sinembargo años después fueroncomunicados por otros autores como casosautóctonos en los Estados Unidos. Christiey Peterson en 1945 la describieron con másprecisión como una infección pulmonarprimaria, asintomática, que en ocasiones sedisemina7.

El primer aislamiento del hongo (Histoplasma capsulatum) de la naturaleza(suelo) fue hecha por Emmons en 1949 1, yposteriormente se han comunicado otrossobre el suelo de las cavernas y minas8.

En el Perú se han aislado de la «Cueva de lasLechuzas» en Tingo María – Huanuco 8.

EPIDEMIOLOGÍA

●●●●● Distribución geográfica.

La histoplasmosis tiene una distribucióncosmopolita, es endémica en regiones declima tropical y templado sobre todo en elcontinente americano. Está presente enEstados Unidos, América Latina, África yparte de Asia. Es endémica en la parte centraleste de Estados Unidos, en los Valles deMissouri ( rio Mississippi) y Ohio, sur deCanada; Centro y Sudamérica, reportándoseen México, Honduras, Guatemala,Nicaragua, Costa Rica, Puerto Rico, Panamá,Bélice, Jamaica, Suriman, Colombia,Venezuela, Brasil, Perú, Ecuador yArgentina2.

Se ha estimado que la población infectadaen los Estados Unidos asciende a30.000.000, y un número de 200.000 poraño, mientras en Argentina es deaproximadamente 7.000.000 de personas 1,9.Es una micosis urbana como rural 9,. El 80 a90% de las personas procedentes de áreasendémicas en EEUU presentan pruebascutáneas de histoplasmina positivas 6.

En el Perú se han reportado en la zona delAlto Huallaga, que comprende las provinciasde los Departamentos de Huanuco y SanMartín, sobre todo en las provincias deLeoncio Prado, Tocache (Distritos de Rupa

Rupa, Tocache, Uchiza, Santa Lucía,Aucayacu, Puerto Inca y Sungaro, áreasendémicas de micosis respiratorias), zonascon innumerables cuevas de atracciónturística (Red EsSalud Tingo María –Huanuco: 1995-2002. Reporte de casos demicosis pulmonar. Información nopublicada) 10. El distrito de Rupa Rupa(Tingo María) reporta la mayor cantidad decasos, ello probablemente relacionado a quela ciudad ostenta un reconocido atractivoturístico nacional e internacional la «Cuevade las lechuzas», responsable de la llamada«fiebre de Tingo María»10 .

●●●●● Hábitad y Fuente de Infección.

El Histoplsma capsulatum tiene su hábitaden el suelo y detritus vegetales, sobre todoen el suelo con alto contenido de nitrógeno,en especial se ha aislado del guanoproveniente de las aves domésticas ( gallinas,pavos, gansos), aves migratorias ymurciélagos 1,2,.

La «Cueva de las lechuzas», el principal ymás visitado atractivo turístico de TingoMaría, tiene 405 metros de largo, se haconstatado vida en los primeros 265metros; una de las características de éstacaverna natural es la presencia de grannúmero de «Steatornis caripensis»(Guacharo), murciélagos, habiéndose aisladoHistoplasma capsulatun del suelo de éstacaverna 8,10.

El desarrollo del Histoplasma capsulatumestá favorecido por condiciones climáticascon temperatura media de 22 – 29 oC,precipitación anual aproximada de 1000 a1200 mm. y humedad relativa entre 67 –87 % 8.

La época de mayor reproducción del hongoes en el verano, cuando la temperatura yhumedad son altas; sin embargo, en latemporada seca es cuando se adquiere lamayor parte de primoinfecciones, porque lasesporas se transportan por el aire y polvo 7.

●●●●● Vía de entrada

Es vía inhalatoria a través del aparatorespiratorio, por la aspiración de las esporas.

Infecciones micóticas sistémicas o profundas: histoplasmosis.


Esporádicamente penetra por vía cutánea,dando un complejo cutáneo chancriformesimilar a la esporotricosis o coccidioi-domicosis 7.

●●●●● Periodo de incubación

El periodo de incubación se encuentra entre1 a 3 semanas, casos extremos 1 a 3 díashasta 1 a 5 meses. Promedio 7 a 10 días 2,7.

●●●●● Edad y sexo

La histoplasmosis se presenta a cualquieredad, con mayor incidencia entre la 3er y4ta década de la vida, probablemente porfactores ocupacionales. Los niños son losmás susceptibles, tienen alta tendencia a ladiseminación, y por lo tanto mal pronóstico.Es más frecuente en hombres que en lasmujeres en la relación de 4:1.

●●●●● Raza

La raza blanca es más susceptible hasta enun 25% respecto a la raza negra ycaucásica7.

●●●●● Ocupación

La enfermedad tiene relación con laocupación y la exposición a gran númerode microconidias, siendo los grupos de másalto riesgo agricultores, cuidadores de avesde corral, mineros, arqueólogos,espeleólogos, obreros de construcción,inmigrantes que proceden de áreasendémicas y en personas con actividadescomunes como derribar árboles, limpiar elsótano de una casa o barrer las hojas quecaen de un árbol, cuyo denominadorcomún es el trabajo o la visita a cuevas yedificios o nichos cerrados que tienencondiciones ambientales similares a las quenecesita el H capsulatum para su desarrollo1,2.

●●●●● Factores predisponentes

Son importantes sobre todo en la formaprogresiva y crónica de la enfermedad. Seobservan en los pacientes con distintos tiposde inmunodeficiencia como diabetes,tumores sólidos, linfomas, leucemias,

transplantados de órganos,, corticoterapia,alcoholismo, sida, etc 3,6,7.

ETIOLOGÍA

Existen tres especies de Histoplasma:●●●●● Histoplasma capsulatum, un hongo

dimorfito, agente causal de lahistoplasmosis americana, su taxonomiase aprecia en el cuadro N°1..

●●●●● Histoplasma duboisii responsable de lahistoplasmosis africana

●●●●● Histoplasma farsiminosum, agente causalde la linfangitis epizótica de los equinos.

El Histoplasma capsulatum, expresa su fasesaprofítica a temperatura ambiente,produciendo micelio, macroconidiastuberculadas y microconidias (elementoinfectante). Su fase parasitaria se expresa atemperatura de 37 O C, en forma delevadura, que es la forma en la cual sepresenta en los tejidos 2,9.

PATOGENIA

La histoplasmosis se produce por lainhalación de microconidias a través de lavía respiratoria, con menor frecuencia porinoculación cutánea directa del hongo; deesta manera alcanza el alveolo pulmonar,siendo ingeridos por los macrófagos tisularesdonde se transforman en levaduras (su faseinvasiva) y se multiplican en el interior delos macrófagos lisando al macrófago, yprogresa por contigüidad en los pulmones.Durante esta fase se produce una respuestainflamatoria no característica. En individuosinmunocompetentes, la infección quedacontrolada; pero si hay excesiva cantidad delagente infectante e inmunodeficiencia, elhongo se disemina vía hemática o a travésdel sistema reticuloendotelial hacia losganglios regionales. La diseminaciónsanguínea es habitualmente asintomática2,3,7,11.

Hacia la tercera semana de la infección, lainmunidad mediada por células (linfocitosT) genera la producción de citoquinas detipo Th1, que activan a los macrófagos queexpresan receptores de complemento CR3

Dr. Leonardo Sánchez-Saldaña, Dr. Carlos Galarza, Dr. Florencio Cortéz Franco



Figura N° 1. Histoplasmosis diseminada aguda

Figura N° 2: Histoplas-mosis diseminada sub-aguda. Úlceras de fondorojo cubiertas de secre-ción blanco-amarillentaen mucosa oral.

Figura N° 3. Pacientevarón de 30 años de edadcon enfermedad de 6meses de evolución.Lesiones granulomatosasen la lengua

Figura N° 4. Ulceragranulomatosa conperforación del paladar.

Figura N° 5. FROTIS: Se oberva estructuraslevaduriformes intracelulares deHistoplasma capsulatum

Figura N° 6. PUNCION ESTERNAL:Estructuras intracelulares de Histoplasmacapsulatum

Figura N° 7. BIOPSIA: Estructuras levaduriformescon un halo periférico


y CR4 y liberan citoquinas como la IL-2, eIL-12, la que produce el reclutamiento delos macrófagos titulares y monocitoss,formando granulomas epiteliodescompactados que tienden a controlar lainfección; en la mayoría de los casos lainfección cura espontáneamente 3,11. Lascélulas CD4 +, las natural kiler (NK),interferon gamma y las IL-2 e IL-12,desempeñan un papel muy importante enlas defensas del huésped frente al hongopatógeno. Cuadro N° 2.

Si hay fallas en la inmunidad del huésped, seproduce la diseminación a otros órganoscomo el hígado, bazo y la piel.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La edad, la intensidad de la exposicióninfectante y el estado inmunológico delhuésped, son los factores que determinanla forma clínica y el pronóstico de laenfermedad 9. El espectro clínico de lahistiplasmosis incluye tanto formasasintomáticas como sintomáticas depresentación benigna y una variedaddiseminada con diseminación por el torrentesanguíneo a múltiples órganos1,6.

Las lesiones cutáneas y mucosas dehistoplasmosis son inespecíficas y ocurrenentre el 4 a 11 % de pacientes y resultan dela invasión secundaria a la piel de las formasdiseminadas. En los paciente con SIDA lafrecuenciaa de las manifestaciones cutáneasy mucosa es entre el 10 y 25 %; pero enAmerica Latina pueden estar presentes hastaen el 65 % de los pacientes 12,.

Se produce una amplia gama demanifestaciones clínicas, y existen muchasclasificaciones. Cuadro N° 3. Seguiremosla siguiente clasificación.

1. Histoplasmosis primariaa. Histoplasmosis asintomática o

subclínicab. Histoplasmosis pulmonar agudac. Histoplasmosis pulmonar crónicad. Histoplasmosis cutânea primaria

2. Histoplasmosis diseminadaa. Histoplasmosis diseminada agudab. Histiplasmosis diseminada subaguda

c. Histoplasmosis diseminada crônica

3. Histoplasmosis mediada inmunológicamente a. Histoplasmoma b. Fibrosis mediastínica (mediastinitis) c. Síndrome ocular.4. Histoplasmosis y SIDA

1. Histoplasmosis primaria

a. Histoplasmosis asintomática osubclínica.

Las formas asintomáticas dehistoplasmosis no presentan signos ysíntomas, solo son detectables por lapositividad de la prueba cutánea a lahistoplasmina, y radiológicamente debidoa que algunos pacientes presentan focospulmonares de calcificación. El periodode incubación se encuentra entre 1 a 3semanas. El porcentaje de individuos conreacción cutánea positiva a lahistoplasmina dentro de una comunidadindica las posibilidades de exposición,que en áreas endémicas oscila entre el 5y 90 % 6,7.

En las formas subclínicas, lasintomatología es leve, simula a una gripebanal, hay ausencia de cuadro clínicorespiratorio y el ataque al estado generales mínimo, casi siempre pasa inadvertida,que generalmente evoluciona hacia lacuración espontánea 2,7,9.

b. Histoplasmosis pulmonar aguda

La histoplasmosis pulmonar aguda (HPA)se presenta aunque la inmunidad de quegoce el paciente sea buena, si el inóculoinhalado de esporas es importante.Después de un periodo de incubaciónde 7 a 21 días, promedio 14 días; en lamayoría de los casos los síntomas sonleves, o es subclínico (65-95%), el 5%presenta sintomatología variable, que enlas formas agudas es grave 6,13,14.

El mecanismo de la enfermedad essimilar a la tuberculosis pulmonar; sedebe a infección primaria o reactivaciónde un foco latente y más raramentereinfeccion.

Los pacientes presentan decaimiento,fiebre, cefalea, mialgias, artralgias,



síntomas respiratorios no específicos, toscon expectoración mucoide, dolortorácico, disnea, estertores, síntomas quesuele durar de 2 a 4 semanas. En loscasos fatales cursan con cianosis,provocado por la insuficienciarespiratoria. La radiografía de tóraxmuestra infiltrados focales, adenopatíashiliares o mediastínicas o ambospatrones. El patrón miliar es frecuente ysuele indicar forma diseminada oexposición intensa. En estadios postmorten presenta hepatomegalia yesplenomegalia 1,6,13.

En menos del 5% de los pacientes conHPA se desarrollará una mediastinitosgranulomatosa con grandes adenopatíascausantes de síntomas obstructivos,compresión esofágica, hemoptisis,compresión de la vena cava que precisantratamiento antimicótico para evitar lafibrosis mediastínica. Un 5 a 10% de lospacientes presentan pericarditis 13.

Cuando la infección de histoplasmosises grave o empeora, puede durar de 1 a6 meses, aún así, rara vez es mortal. Conel tiempo puede convertirse enhistoplasmosis crónica que nodesaparece.

Los pacientes con HPA habitualmentese acompañan con erupción tipoeritema tóxico, eritema multiforme oeritema nodoso6.

En el diagnóstico de infección pulmonaraguda se pueden usar reaccionescutáneas, serología, detección deantígenos en sangre y orina, visióndirecta del agente etiológico en muestrasclínicas y cultivo. La intradermoreacción(IDR) a la histoplasmina es casi siemprepositiva débil y la serología negativa 6,14.

Actualmente la detección de antígenourinario es el examen de elección parael diagnóstico, con sensibilidad yespecificidad mayor al 90% 14.

c. Histoplasmosis pulmonar crónica

La histoplasmosis pulmonar crónica(HPC) es otra de las formas clínicas dela histoplasmosis, se presenta

principalmente en adultos varones conhistoria de enfisema, fumadores crónicoscon EPOC o bronquitis crónica. Sueleser una entidad limitada al pulmón y alos linfáticos regionales; se presenta conconsolidación y cavitación pulmonar, seasemeja mucho a la tuberculosispulmonar. En ésta forma clínica no seobserva manifestaciones cutáneas 6,15

Los pacientes con HPC presentanescalofríos, tos que produce sangre, mocoo pus, fiebre, dificultad para respirar, ypérdida de peso.

Los hallazgos radiológicos del tóraxpresentan cavidades de paredes gruesasy adenopatías hiliares.

La infección desaparece generalmentecon el tratamiento antimicótico, pero lacicatrización dentro del pulmón a menudopermanece. Los pacientes que tienen éstaforma clínica de histoplasmosis debenacudir a un control periódico con elmédico para verificar si hay signos derecaida.

En raras ocasiones, la HPC puedediseminarse a otros órganos a través dela sangre, denominándose histoplasmosisdiseminada. Las personas con sistemanmunitario deficiente y los niños muypequeños tienen la probabilidad dedesarrollar esta afección.

Los exámenes que se pueden emplearpara diagnosticas la HPC son:● Biopsia del tejido infectado, (biopsia

pulmonar a cielo abierto)● Broncoscopio con biopsia transbron-

quial o lavado broncoalveolar● Tomografía computarizada de tórax● Radiografía de tórax● IDR (intradermoreacción cutánea)● Título de fijación de complemento para

histoplasma● Prueba de antígeno urinario para

histoplasma (positiva solo si el pacientetiene histoplasmosis diseminada)

● Prueba de inmunodifusión● Tinción y cultivo de esputo.

Las complicaciones que se presentan enla HPC son artritis, fibrosis pulmonar



(cicatrización pulmonar), pericarditis,insuficiencia respiratoria e histoplasmosisDiseminada1,15.

d. Histoplasmosis cutánea primaria

La histoplasmosis cutánea primaria(HCP) constituye una entidadextremadamente poco común (0.5%), lamayoría de los casos ocurreprobablemente por implantacióntraumática del agente etiológico en la piel,que determina la aparición de un nóduloo una úlcera acompañada de unaadenopatía satélite, similar al complejotuberculoso primario 1,9,12. Se presenta porlo general en recolectores de guano,limpiadores de gallineros, etc.

Las manifestaciones clínicas son variadas,no diagnósticas, la descripción clásica deHCP es de una lesión única de aspectochancriforme, o el diagnóstico clínico setorna difícil por su naturaleza polimorfae inespecífica, confundiéndose con unavariedad de afecciones infecciones y noinfecciosas, sobre todo en individuosinmunocomprometidos. La HCP sepuede presentar con nódulos, úlceras,abscesos, lesiones semejantes amoluscos (moluscoide). En este contextoel diagnóstico depende principalmentede estudios histopatológicos y laidentificación del hongo aislado deltejido1,16.

En individuos inmunocompetentes, lainfección suele ser autolimitada yregresionar sin tratamiento específicodebido a que el Histoplasma capsulatumno tiene gran afinidad por el tegumentocutáneo1,9,12.

En el diagnóstico de HCP se puedenutilizar los criterios diagnósticos deWilson JW 12. Dos o más de estoscriterio.

1. Historia de inoculación traumática condesarrollo subsiguiente de una lesiónchancriforme en el periodo de 3 a 4semanas en el sitio de trauma.

2. Aislamiento en medio de cultivo delhongo causante de la lesión.

3. Desarrollo de linfangitis olinfadenomegalia regional

4. Ninguna evidencia clínica o delaboratorio de infección sistémica opulmonar previa.

5. Conversión del test de histoplasminade negativo a positivo y un títuloserológico ascendente.

2. Histoplasmosis diseminada

En la histoplasmosis diseminada, lainfección se propaga desde los pulmonesa otros órganos vía hematica. Estavariedad clínica se presenta cada vez conmás frecuencia, sobre todo en pacientescon alteraciones inmunológicas graves;linfomas, etilismo crônico, desnutriciónsevera e inmunosuprimidos por SIDA.

La diseminación ocurre durante lainfección aguda, independiente decuando se manifieste; puededesarrollarse en la reinfección, la mayoríason reactivaciones.

Se describen tres subtipos dehistoplasmosis diseminada:a. Histoplasmosis diseminada agudab. Histoplasmosis diseminada subagudac. Histoplasmosis diseminada crónica

La distinción entre histoplasmosisdiseminada aguda y crónica es algoartificial, ya que estas formas solorepresentan los extremos delcomportamiento de la enfermedad, conuna progresión que tarda de meses enalgunos casos hasta varios años en otros.Existen formas intermedias 6.

a. Histoplasmosis diseminada aguda

Las formas diseminadas agudas (HDA)se presentan en los pacientes condeterioro grave de su inmunidadcelular, leucemia, linfoma, receptoresde Transplante de órganos yespecialmente sida; suele observarseen niños de la primera infancia 3.Figura N° 1

Los signos y síntomas frecuentementeobservados son adelgazamientoprogresivo, fiebre, astenia, anorexia,diarrea o vómitos, hepato-



esplenomegalia, adenomegalia,anemia o pancitopenia. Lasmanifestaciones respiratorias sontambién habituales; consisten en toscon expectoración mucopurulenta,disnea, y en la radiografía del pulmónsuele observarse infiltrados delintersticio pulmonar, bilaterales ymicronodulillares 3,6.

Las lesiones cutáneas se presentancomo manifestación de infeccióndiseminada, son pápulas o nódulospequeños moluscoides, los cuales setransforman en úlceras superficiales, lasmanifestaciones en la mucosa sonúlceras cubiertas con secreciónserohemática.

La HDA vinculada al sida es detectadasolo en el 10% de los casos que padecenésta asociación mórbida, pero su cursoes agudo y fatal, tiene un cuadro clínicosimilar al de una septicemia grave confalla multiorgánica, encefalopatía,coagulación intravascular diseminada oun cuadro de insuficiencia respiratoriaaguda del adulto 3. En estoas pacientespueden observarse vasculitis cutáneas yhemorragias en las mucosas.

La HDA se asocia generalmente con uncurso fatal. Sin tratamiento suele sermortal. 20 -30% de pacientes con HIVen zonas endémicas la desarrollan. Eninmunodeprimidos sin tratamiento lamortalidad es del 100%, con tratamientomenos del 20%.

b. Histoplasmosis diseminada subaguda.

La histoplasmosis diseminada subaguda(HDSA), suele observarse en niños y enpacientes con fallas en la inmunidadcelular; es la presentación habitual dehistoplasmosis relacionada al sida. Lossignos y síntomas son pérdida de peso,fiebre prolongada, anorexia, diarrea ovómitos.

Las manifestaciones cutáneas y mucosasse presentan con más frecuencia en éstaforma clínica, presentándose en el 80%de los casos asociados a histoplasmosisy SIDA en América Latina. La

manifestación más común son pápulasde 2 a 4 mm de diámetro, que se ulceraen el vértice y se cubre de una costraserohemática. Otras lesiones observadasson, nódulos que evolucionan a gomasy úlceras de aspecto variado, son másprofundas que en la HDA. En lasmucosasde la boca, laringe, glande seobservan úlceras de fondo rojo cubiertasde secreción blanco-amarillenta 1,3,6.Figura N° 2 y 3. Existen además formassubagudas de localización visceral 11.

En los pacientes receptores detransplante de órganos sólidos, la HDSAsuele presentar nódulos grandes,eritematosos, que evolucionan a gomasy producen úlceras extensas. Sepresentan lesiones focales en variosórganos o sistemas, el aparatogastrointestinal es el más afectado.

c. Histoplasmosis diseminada crónica

La histoplasmosis diseminada crónica(HDC), es la forma clínica más frecuenteen sudamérica, se caracteriza por uncurso indolente, con síntomas muy leves,lesiones focales y respuesta inmuneefectiva mediada por células. Puedeaparecer meses o años después de queun paciente ha abandonado la zonaendémica 6. Se presenta casiexclusivamente en adultos, con másfrecuencia en el sexo masculino entrelos 40 y 60 años, suele presentarse conmanifestaciones generales pocomarcada, fiebre, sudoración nocturna,pérdida de peso discreta, síntomasrespiratorios, linfadenopatías, meningitiscrónica con LCR claro y tendencia a lahidrocefalia y lesiones cutáneas omucosas 17.

Las manifestaciones cutáneas máscomunes son las úlceras orales ofaríngeas en el 50% de los pacientes.En general las úlceras de la boca songrandes, irregulares y persistentes,afectan la mucosa yugal, nasal, faríngea,laríngea, la lengua como la mucosa bucal;las úlceras tienen bordes nítidos y fondogranulomatoso. Figura N° 4.



En el 30% de los pacientes se presentahepato-esplenomegalia, ocasionalmentehay afectación de la glándula suprarrenal.No hay notable afectación de órganos ysistemas como el SNC y el corazón 6,17

3. Histoplasmosis mediada inmunoló-gicamente

Son afecciones de progresión lenta,ocasionada por la liberación reiterada deantígenos desde focos de parasitismoquiescente.

Comprende:a. Histoplasmomas

Constituyen masas fibrosas que sedesarrollan de forma asintomática, deconsiderable tamaño,de 5 mm a 3cm, usualmente únicas, puedenocurrir en forma múltiple; puedenconfundirse con tumores.

b. Granuloma mediatinal y fibrosismediastínicaPuede imitar la mediastinitosfibrosante y puede responder altratamiento con anfotericina B. Lamediastinitos fibrosante (fibrosismediastinal) no presenta infecciónactiva y no es tratable. Producecompresión intrínsica de la vena cavasuperior y esófago.

c. Síndrome ocularSe produce coriorretinitis crónica queocasiona desprendimiento de laretina, hemorragias y cicatricesblanco-amarillentas. No ha sidohallado en retina. Sin tratamientoproduce ceguera en el 50% de loscasos. Se presenta principalmente enmujeres entre los 30 y 50 años y conHLA B7.

4. Histoplasmosis y SIDALa histoplasnosis ha sido reconocidacomo una infección oportunista enpacientes con síndrome deinmunodeficiencia adquirida (sida)desde los primeros años de la epidemia;siendo la segunda micosis sistémicapotencialmente fatal 18.

En el sida la histoplasmosis se caracterizapor ser multisistémica, con elevada

frecuencia de lesiones cutáneas ypulmonares. El mecanismo patogénicopuede ser la reactivación de unainfección latente crónica como laprogresión de una infecciónrecientemente adquirida. Clínicamenteesta forma de histoplasmosis secaracteriza por presentar síntomas quecorresponde a las forma diseminadaaguda, en las cuales predomina lasmanifestaciones generales de un procesoinfeccioso inespecífico 19-21.

Las manifestaciones cutáneas son muyvariadas, pueden ser la primeramanifestación, aunque no específicas; lasmás frecuentes tienen aspecto pápulo -necrótico, placas, lesiones acneiforme,moluscoide o variceliforme y úlceras ensacabocado 10-20, con menor frecuenciase presentan lesiones en mucosa nasal,sinusal, paladar, laringe, faringe eintestino.

DIAGNÓSTICO

Para el diagnóstico de histoplasmosis se hanutilizado diversos métodos:

a. Examen directo

Es poco útil, debido a que las levadurasde Histoplasma capsulatum son muypequeños e intracelulares, y normalmentepasan inadvertidos.

Las muestras para el examen directopueden ser esputo, aspirado bronquial,secreción de las lesiones, sangreperiférica, médula ósea o fragmento debiopsia.

Las muestras se tiñen con PAS, Giemsa,Grocott, Gomori o Gridley. Almicroscopio se observan estructuraslevaduriformes, generalmente dentro delos polimorfonucleares, que mide de 1 a2 µm de diâmetro, con un halo refrigenteque simula una cápsula 1,5,22. Figura N° 5y 6.

b. Cultivo

El material recolectado como secreciones,esputo, aspirado bronquial, médula ósea



CUADRO NO 1. Clasificación taxonómica de Histoplasma capsulatum1

CLASIFICACIÓN FASE ASEXUADA FASE SEXUADA

CLASE Deuteromycentes Ascomycetes

SUB CLASE Hyphomycetididae Plectomicetididae

ORDEN Monilial Onygenal

FAMILIA Moniliaceae Gymnoasceae

GENERO Histoplasma Emmonsiella o Ajellomyces

ESPECIE capsulatum Capsulata o capsulatus

CUADRO N” 2. Patogenia de la Histoplasmos

INHALACI N NICROCONIDIAS

INGRESO AL PULM NAVEOLOS PULMONARES

CAPTACI N POR MACROFAGOSFAGCITOSIS

TRANSFORMACI N A LEVADURAS

NEUMONITIS ATIPICA

DISEMINACI NINDIVIDUO INMUNOCOMPETENTE

INMUNIDAD I NNATA

VIA HEMATICA

SISTEMA RETICULOENDOTELIAL

INFLAMACI N GRANUMATOSA

VIA HEMATICA

LINFOCITOS T LINFOCITOS B

IgM Ig G

LIMITACI N DEL PROCESOFIBROSIS



o biopsia ganglionar, se siembra enmedios de Sabouraud, agar sangre ymicosel agar; se incuban a temperaturade 28 oC hasta por 6 semanas. Se hadescrito dos tipos morfológicos decolonias: Blancas que corresponde al tipoA (albino) y las pardas al tipo B (brown).Ambas tienen aspecto lanosoalgodonoso, liso y cubren una gransuperficie de los medios de cultivo 1,5,6,22.Microscópicamente se observanabundantes macroconidias tubercu-ladas, de 8 a 14 µm de diâmetro,redondas u ovaladas, emergen deconidióforos cortos; también se observanmicroconidias de 2 a 4 µ de diâmetro,esféricos, de pared lisa, nacen deconidióforos cortos y angostos 1,22.

c. Biopsia

Son útiles en los casos de histoplasmosismuco-cutánea. La imagen histológicamuestra en lesiones tempranas unareacción inflamatoria aguda connumerosos polimorfo nucleares ymacrófagos que contienen gran cantidadde levaduras intracelulares dehistoplasma de 2 a 4 µm de diâmetro yde forma oval, con brotes pequeños.Figura N° 7. Posteriormente se puedenpresentar el infiltrado granulomatoso decélulas epiteliales y células gigantesmultinucleadas, con áreas de necrosis 1,6.Para observar las estructuras fúngicas serequiere utilizar tinciones de Giemsa,PAS o Grocott.

d. Pruebas serológicas

En la sangre aparecen anticuerposfijadores. Se valora precipitinas yaglutininas, su positividad es de acuerdoa la evolución del padecimiento. Sonpositivas en el 90% de los pacientes conhistoplasmosis a partir de la cuartasemana después del contacto y lapresencia de anticuerpos puede duraralgunos años, por lo que no es posibldiferenciar entre infecciones recientes ypasadas. Tienen valor limitado para la faseaguda de la infección y en pacientesinmunosuprimidos 1,22.

Existen dos pruebas sexológicas:

● Inmunodifusión en gel● Fijación de complemento.

La inmunodifusión se realiza mediantela técnica de Ouchterlony, util izaantígenos M y H y es muy útil cuando secombina con la reacción de fijación delcomplemento (RFC). Es una técnicasencilla, rápida y de bajo costo, dandobuenos resultados.

La reacción de fijación delcomplemento, es una de las más sencillasy específicas del complemento; indicatanto el valor diagnóstico, como elpronóstico.

Aparece aproximadamente a la segundasemana después de la infección, yse mantiene todo el tiempo que lahistoplasmosis esta activa. Un títuloigual o mayor de 1:16 indica unaenfermedad activa o en progresión 5.

e. Análisis de antígeno urinario

Tiene una sensibilidad mayor del 90% enla enfermedad diseminada en pacientescon SIDA, y se usa para el diagnósticode recaídas.

f. Intradermorreacción (IDR) a lahistoplasmina

Resulta positiva en los pacientes conenfermedad; pero los sudamericanossanos muestran positividad falsarecurrentes. Tienen valor deprimocontacto y nos demuestrahipersensibilidad tardia. Su utilidad esbásicamente para estudios epidemio-lógicos, pero tiene poco valor diagnóstico1,5.

g. Pruebas moleculares

La reacción en caderna a la polimerasa(PCR), es uno de los métodos altamenteespecíficos.

h. Rayos X y tomografía

Son útiles e indispensables para los casospulmonares, meníngeos y óseos.

i. Datos de laboratorio.

Se caracteriza por la aparición de anemiay leucopenia.



COMPLICACIONES DE LAHISTOPLASMOSIS

En la histoplasmosis se pueden presentar lassiguientes complicaciones:

● Obstrucción bronquial, traqueal oesofágica, usualmente secundaria aadenopatía.

● Calcificaciones pulmonares,hepáticas y esplénicas, raramentepleuresía, pericarditis.

● Histoplasmosis del sistema nerviosocentral; de presentación rara(meningitis crónica e histoplasmosisintracraneal).

● Mediastinitos fribrosante, el cualpuede causar estenosis de lasestructuras vasculares y bronquialesdentro del mediastino, causandohipertensión pulmonar, síndrome dela vena cava superior y obstrucciónbronquial.

● Recaídas en pacientesinmunocomprometidos o tratadosinadecuadamente.

● Falla renal y disfunción hepáticasecundaria a la medicación.

● Hipocalemia debida a la anfotericinaB.

CURSO Y PRONÓSTICO

La histoplasmosis primaria usualmente seresuelve hasta en un 99% espontáneamente.El pronóstico de la histoplasmosis crónicacavitaria se determina por la pérdida delparénquima pulmonar y de funciónpulmonar. La histoplasmosis diseminadaasociada a la inmunodeficiencia tiene malpronóstico.

TRATAMIENTO.

La elección del tratamiento, así como la dosisy su forma de administración, dependen delas manifestaciones clínicas del paciente, asícomo de las patologías asociadas y sustratamientos 17.

Entre los antifúngicos de elección tenemosla anfotericina B y el itraconazol . Laamfotericina B se presenta en dos formas:convencional y liposomada. Ambas serecomiendan en pacientes con enfermedad

severamente comprometidos o en casos dedificultad para recibir medicación por víaoral.

La anfotericina B liposomal se administa viaintravenosa, la dosis es de 3.0 – 5.0 mg/kg/día hasta alcanzar una dosis total de 100 –120 mg/kg. Tiempo de tratamiento varíadependiendo de la condición clínica, de 2 a4 meses. Esta medicación es preferida en laenfermedad diseminada y en pacientes conHIV/SIDA y enfermedad del sistema nerviosocentral. Está indicado en paciente concompromiso renal.

La anfoteriticna B convencional se utiliza ala dosis de 0.7 – 1 mg/kg/día IV, hastaalcanzar una dosis total de 35 mg/kg en 2 a4 meses. Los efectos adversos incluyennefrotoxicidad.

La anfotericina B pertenece al grupo de lospolienos. Su mecanismo de acción es alterarla permeabilidad de la membranacitoplasmática, llevando a la pérdida deproteínas, glúcidos y cationes mono ydivalentes, causando la muerte del hongo.

El itraconazol es el tratamiento de elecciónen pacientes que pueden recibir tratamientopor vía oral y que tienen compromiso deleve a moderado. La dosis inicial (carga) esde 200 mg 3 veces al día por 3 días, luego200 mg dos veces al día de 6 a 18 mesessegún el grado de inmunosupresión. Se debeadministrar con las comidas y monitorizarla función hepática.

El itraconazol es un triazol que actúa sobrela membrana citoplasmática; su actividadfungistática se debe a la inhibición de lamutilación del lanosterol de la membranapor unión a una enzima del citocromo P-450. Esto conduce a la acumulación de metilesteroles y a la acumulación de laconcentración del ergosterol, llevando a lapérdida de la integridad de la membranacitoplasmática del hongo 1,3,6,19-25.

Los compuestos azólicos, tales como elketoconazol, fluconazol, voriconazol y elposaconazol son activos in Vitro e in vivofrente al Histoplasma capsulatum 3.

El ketoconazol en muchas ocasiones ha sidoefectivo. Se utiliza vía oral; la dosis de



inducción es de 400 mg por día por 3 días,después tratamiento de mantenimiento de200 mg una a dos veces al día, indicado paralas formas leves de histoplasmosis.

El fluconazol se encuentra bajoinvestigación para el tratamiento de lahistoplasmosis pulmonar crónica ydiseminada. La dosis inicial es de 800 mg/día y de mantenimiento de 400 mg/día 17,19.

El voriconazol , fármaco derivado delfluconazol, tiene actividad frente alHistoplasma capsulatum y está disponiblepara administración oral e intravenosa. Ladosis de carga es de 6 mg/kg/día, y la demantenimiento 3 – 4 mg/kg/día. Elvoriconazol tiene una concentración del50% en el líquido cefalorraquideo. 17,24,25.

El posaconazol similar al itraconzol enestructura a la dosis de 800 mg/día en dostomas ha sido muy activa en lahistoplasmosis26,27. El rabuconazol, triazolrelacionado con el fluconazol y voriconazoles también activo contra el Histoplasmacapsulatum. No han sido aprobados aúnpara el tratamiento de la histoplasmosis 24.

Las sulfas son recomendadas para lahistoplasmosis progresiva crónica,sulfametoxipiridazina y sulfametoxidiazina,a dosis de 20mg/kg de peso por día. Estoequivale en un adulto normalmente a 1 y1.5 g/día, o bien sulfametoxazol-trimetoprima dosis de 400 y 80mg, respectivamente. Eltiempo promedio de terapia es de 1 a 2años27.

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Correspondencia para el autor:

Dr. Leonardo Sánchez-SaldañaTeléfono: (51-1) 365 1686Correo electrónico: [email protected]


infecciones micóticas sistémicas o profundas:...

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