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ANTONI TORRES MARTÍANTONI TORRES MARTÍC O O R D I N A D O R :C O O R D I N A D O R :

JOSÉ SIFUENTES OSORNIOJOSÉ SIFUENTES OSORNIOP R E FA C I O :P R E FA C I O :

Preguntas clave en

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Cortesía de:



Preguntas clave en

C O O R D I N A D O R :

ANTONI TORRES MART Í

50

P R E F A C I O :

JOSÉ S IFUENTES OSORNIO

50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves III

Autores

Rosanel Amaro RodríguezServicio de NeumologíaHospital ClínicBarcelona, España

Marcio Borges SaUnidad Multisdiciplinar de SepsisServicio de Medicina IntensivaProfesor Asociado de Enfermedades InfecciosasUniversidad Islas Baleares (UIB)Hospital Universitario Son LlàtzerPalma de Mallorca, España

Iván Castro HernándezUnidad de Enfermedades InfecciosasHospital Universitario y Politécnico La FeValencia, España

Catia Cilloniz CamposServicio de NeumologíaHospital Clínic-Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)Universidad de BarcelonaCenter for Biomedical Research Networking Centers in Respiratory Diseases (CIBERES)Barcelona, España

David de la Rosa CarrilloServicio de NeumologíaHospital de la Santa Creu i Sant PauBarcelona, España

Ricard Ferrer RocaServicio de Medicina Intensiva/Grupo de Investigación Shock, Organ Dysfunction and Resuscitation (SODIR)/Vall d’Hebron Institute of Research (VHIR)Hospital Universitario Vall d’HebronBarcelona, España

Carolina García-Vidal Servicio de Enfermedades InfecciosasHospital Clínic-Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)Universidad de BarcelonaBarcelona, España

Ignacio Martin-Loeches Consultor en Medicina IntensivaCLOD Dublin Midlands GroupSt James’s University HospitalTrinity Centre for Health SciencesHRB-Welcome Trust St James’s HospitalDublín, IrlandaProfesor Asociado de MedicinaUniversidad de BarcelonaBarcelona, España

IV 50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves

Autores

Josep Mensa Pueyo Servicio de Enfermedades InfecciosasHospital Clínic-Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)Universidad de BarcelonaBarcelona, España

Estela Moreno GarcíaServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Clínic-Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Universidad de BarcelonaBarcelona, España

Erika Paola Plata MenchacaGrupo de Investigación Shock, Organ Dysfunction and Resuscitation (SODIR)/ Vall d’Hebron Institute of Research (VHIR)Hospital Universitario Vall d’Hebron Barcelona, España

Miguel Salavert LletíUnidad de Enfermedades InfecciosasHospital Universitario y Politécnico La FeValencia, España

Álex Soriano ViladomiuServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Clínic-Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)Universidad de BarcelonaBarcelona, España

Antoni Torres MartíServicio de NeumologíaHospital Clínic-Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Universidad de BarcelonaCenter for Biomedical Research Networking Centers in Respiratory Diseases (CIBERES)Barcelona, España

Rafael Zaragoza CrespoUnidad de SepsisServicio de Medicina Intensiva Hospital Universitario Dr. PesetUniversitat de València Valencia, España

50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves V

Índice

Prefacio VIIJ. Sifuentes Osornio

Prólogo IXA. Torres Martí

Capítulo 1

Neumonía nosocomial grave (no asociada a la ventilación mecánica) 1C. García-Vidal, C. Cilloniz Campos, E. Moreno García, J. Mensa Pueyo, A. Torres Martí y A. Soriano Viladomiu

Capítulo 2

Neumonía asociada a la ventilación mecánica: novedades terapéuticas, recomendaciones y evidencia más reciente 9E.P. Plata Menchaca, M. Borges Sa y R. Ferrer Roca

Capítulo 3

Complicaciones infecciosas de la enfermedad respiratoria crónica 19D. de la Rosa Carrillo, I. Castro Hernández y M. Salavert Lletí

Capítulo 4

Bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística 29R. Amaro Rodríguez y A. Torres Martí

Capítulo 5

Uso racional de los antibióticos en el paciente crítico 37I. Martin-Loeches y R. Zaragoza Crespo

VI 50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves

AbreviaturasAAS ácido acetil salicílicoABPA aspergilosis broncopulmonar alérgica ADA adenosina desaminasaAI antibiótico inhalado alo-TPH alotrasplante de progenitores

hematopoyéticos AMG aminoglucosidosATS Sociedad Americana del Tórax AUC-ROC área bajo la curva de receptor operativo BAP neumonía bacteriana por aspiración BGN bacilo Gramnegativo BGN-NF bacilo Gramnegativo no fermentador BLEE β-lactamasa de espectro extendido BLYS estimulante del linfocito BBOS síndrome de bronquiolitis obliterante BPP bacterias potencialmente patógenas BQ bronquiectasia BSI Bronchiectasis Severity Index CAZ-AVI ceftazidima-avibactam CDC Centers for Disease Control and PreventionCIBERES Center for Biomedical Research Networking

Centers in Respiratory Diseases CID Clinical Infectous DiseasesCMI concentración mínima inhibitoriaCMV citomegalovirusCOVID-19 coronavirus disease 2019CPIS Clinical Pulmonary Infection Score C-T ceftolozano-tazobactam DDD dosis diaria definidaDM diabetes mellitusEAEPOC exacerbación aguda de la EPOC ECA ensayo controlado aleatorizado ECCMID European Congress of Clinical Microbiology

and Infectious DiseasesECDC European Center for Disease Prevention and

ControlEICH enfermedad de injerto contra huéspedEICHa enfermedad de injerto contra huésped agudaEICHc enfermedad de injerto contra huésped crónicaEMBARC Registro Europeo de Bronquiectasias ENVIN-UTI Estudio Nacional de Vigilancia de la Infección

Nosocomial en la UTI EPI enfermedad pulmonar intersticial EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónicaERC European Respiratory Society ESCMID European Society of Clinical Microbiology

and Infectious Diseases ESICM European Society of Intensive Care Medicine FACED FEV1, edad, presencia o no de colonización/

infección bronquial crónica por PA, extensión radiológica y disnea

FC farmacocinética FDA Food and Drug Administration FEV1 volumen espiratorio forzado en el primer segundo FPI fibrosis pulmonar idiopática GCS Glasgow Coma Scale GOLD Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung

DiseaseGTEI Grupo de Trabajo de Enfermedades

Infecciosas

GTEIS Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas y Sepsis

IDIBAPS Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer

IDSA Infectious Diseases Society of America IgE inmunoglobulina EIgG inmunoglobulina GIL interleucinaIMC índice de masa corporaliv. intravenosoLBA lavado broncoalveolar LCE líquido cerebroespinalLDH lactato deshidrogenasaMDR microorganismo multirresistente MELD Model for End-stage Liver DiseaseMMP metaloproteinasa de la matriz celularMMR microorganismo multirresistente MRC Medical Research Counsil MRSA Staphylococcus aureus resistente a meticilinaMSSA Staphylococcus aureus sensible a meticilinaNAVM neumonía asociada a la ventilación mecánica NHYA New York Heart AssociationOMS Organización Mundial de la Salud PA Pseudomonas aeruginosa PCR proteína C reactiva PCT procalcitonina PDR pandrogorresistente PIP-TAZO piperacilina-tazobactamPK-PD farmacocinético/farmacodinámico PROA programa de optimización de

antibióticosSARM Staphylococcus aureus resistente a meticilina SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome

coronavirus 2Sd. síndromeSEFH Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria SEIMC Sociedad Española de Enfermedades

Infecciosas y Microbiología Clínica SEMICYUC Sociedad Española de Medicina Intensiva

y Unidades CoronariasSEMPSP Sociedad Española de Medicina Preventiva

y Salud Pública SIRA síndrome de insuficiencia respiratoria agudaSOFA sequential organ failure assessment SSH solución salina hipertónica TAAN técnica de amplificación de ácidos nucleicos TCAR tomografía computarizada de alta resolución TFG filtrado glomerularTH2 linfocitos T-helperTMP-SMX trimetroprim-sulfametoxazol TNF-α factor de necrosis tumoral alfaTRR terapia de reemplazo renal UTI unidad de terapia intensiva VMI ventilación mecánica invasiva VNC13 vacuna antineumocócica conjugada

de 13 serotiposVNP23 vacuna antineumocócica polisacárida

de 23 serotiposVRS virus respiratorio sincitial XDR extremadamente resistente a fármacos

50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves VII

Prefacio

Es de gran interés la aparición de este libro sobre las 50 Preguntas Clave en las Infecciones Pul-monares Graves sobre todo en la época de la pandemia ocasionada por el coronavirus denominado SARS-CoV-2.

Este libro está presentado de manera interesante y provocadora como preguntas, con el qué hacer con los pacientes con infecciones respiratorias graves quienes son hospitalizados a consecuencia de ellas o bien aparecen como complicaciones del manejo agudo de los pacientes en los hospitales, sobre todo en aquellos pacientes en estado crítico necesitados de apoyo de las unidades de terapia intensiva.

En los primeros dos capítulos se aborda, de manera actualizada y didáctica, el tema de las neu-monías nosocomiales que hoy día incluye subgrupos con diversos estados de gravedad y de comple-jidad como: las neumonías asociadas con ventilación mecánica y la neumonía adquirida en el hospital no asociada con ventilación mecánica. Los autores describen con gran detalle la epidemiología, las condiciones de riesgo, la microbiología y las recomendaciones de tratamiento, empírico y definitivo, más apropiadas para estas condiciones tan graves.

Se incluye de manera sobresaliente, información reciente sobre la infección pandémica ocasionada por SARS-CoV-2 que se ha relacionado con efectos devastadores en poblaciones de riesgo por edad o por enfermedades preexistentes, como diabetes mellitus, hipertensión arterial despcompensada, sobrepeso y obesidad.

En el capítulo tres los autores nos presentan las complicaciones que ocurren en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dónde se enfatizan sus los factores de riesgo de manera amplia y bien manejada nos ilustran sobre los aspectos más relevantes sobre la indicación de trata-miento antimicrobiano o nos enfatizan sobre el uso de los biomarcadores de utilidad en esta condición con el propósito de evitar tratamientos antimicrobianos innecesarios en pacientes de riesgo para de-sarrollar complicaciones por la propia antibioticoterapia. Emiten comentarios muy interesantes y ac-tualizados sobre el papel que juega el microbioma respiratorio sobre las infecciones respiratorias en estas condiciones crónicas y sobre las infecciones esperables en los pacientes con trasplantes de médula ósea o de pulmón.

En el cuarto capítulo, los autores nos describen un grupo de patologías bronquiales crónicas, bronquiectasias, relacionadas con eventos postinfecciosos, enfermedades autoinmunes, asma o enfer-medad pulmonar obstructiva crónica. Aclaran los principios del diagnóstico microbiológico en estas enfermedades, que suele ser complejo y, con frecuencia, confuso. De la misma manera, hacen un

VIII 50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves

Prefacio

buen abordaje del manejo terapéutico de todas esta condiciones complejas, con la idea de recomen-dar el tratamiento del paciente que necesita y del cual se beneficiará.

Finalmente, redondean el libro con un capítulo relativo al uso racional de antibióticos en el pa-ciente crítico. Esto es muy relevante, dado que justamente es en este grupo de pacientes en quienes debe ajustarse de manera adecuada el tratamiento antibiótico con el objetivo de evitar sobretrata-miento que favorecen superinfecciones o complicaciones no infecciosas de la farmacoterapia. Para ello, nos invitan a reflexionar sobre el uso de biomarcadores, reconocer los fundamentos de la políti-ca de uso de antibióticos en las unidades de terapia intensiva, cómo iniciar un programa de buen uso de antibióticos y cómo, de ser necesario, desescalar el esquema de tratamiento antibiótico en los pacientes con infecciones por microorganismos susceptibles o menos resistentes.

¡Enhorabuena por esta magnífica obra que beneficiará al lector hispanohablante y a los pacientes de nuestros hospitales!

José Sifuentes OsornioDirector de MedicinaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránProfesor de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de MéxicoInvestigador Nacional nivel III, SNIAcadémico titular, Academia Nacional de Medicina

50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves IX

Prólogo

Antes del nacimiento de la medicina moderna, probablemente las enfermedades infecciosas eran las principales amenazas para la supervivencia humana. Con el avance del conocimiento científico, la aparición de los antibióticos y las nuevas tecnologías aplicadas al diagnóstico de las enfermedades, creíamos tener controlada buena parte de los procesos infecciosos. Sin embargo, la realidad de los últimos años parece indicar lo contrario.

No olvidemos que, en los últimos 100 años, hemos asistido a importantes pandemias, que, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se definen como la propagación mundial de una nueva enfermedad. En este sentido, cabe recordar la gripe española, aparecida entre 1918 y 1919, que provocó más de 40 millones de muertos en todo el mundo y que se originó en China y/o propagada desde EE.UU.; la gripe aviar, que surgió en 2003, causada por el virus H5N1; la pandemia del virus de la gripe H1N1 en 2009, la enfermedad por el virus del Ébola, aparecida en 1976, aunque su bro-te más grave se produjo entre los años 2014 y 2016 en África Occidental, y el virus del Zika, inicial-mente aparecido en 1974, pero cuyo primer gran brote se detectó en el año 2007.

El 31 de diciembre de 2019 las autoridades de la República Popular China comunicaron a la OMS varios casos de neumonía de etiología desconocida en Wuhan, una ciudad situada en la provincia de Hubei. Una semana más tarde confirmaron que se trataba de un nuevo coronavirus, que ha sido denominado severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Al igual que otros virus de la familia de los coronavirus, este virus causa diversas manifestaciones clínicas englobadas bajo el término coronavirus disease 2019 (COVID-19), que incluyen cuadros respiratorios que van desde el resfriado común hasta casos de neumonía grave con síndrome de insuficiencia respiratoria, choque séptico y fallo multiorgánico.

La súbita aparición de este nuevo coronavirus y su elevada capacidad de infección han convertido la COVID-19 en una nueva pandemia global en pocas semanas. La rápida propagación de la enfer-medad, junto con la gravedad de los síntomas en determinados grupos de pacientes, han hecho que la pandemia por COVID-19 sea probablemente uno de los desafíos más importantes del siglo XXI tanto a nivel sanitario como social y económico, obligando a cambiar actitudes, comportamientos y procesos que indudablemente conducirán a un mundo distinto cuando se haya superado esta prime-ra ola pandémica.

Además de poder aliviar/curar a un paciente, uno de los grandes pilares en los que se basa la medicina actual en nuestro medio es la prevención tanto del proceso patológico como de sus com-plicaciones o de las agudizaciones. En este sentido, las medidas de prevención aplicadas en la crisis

X 50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves

de la COVID-19, específicamente la cuarentena sufrida por millones de personas en todo el mundo, no tienen precedentes en la historia.

A pesar de estas medidas, la mayoría de los países han visto cómo su sistema sanitario se ha forzado hasta límites poco imaginables antes de la crisis. El aumento exponencial en tan sólo unas semanas de las personas infectadas que requerían atención médica se tradujo en una rápida satu-ración de los centros de atención primaria, los hospitales y unidades de terapia intensiva (UTI), que se vieron obligados a modificar protocolos de forma continua o crear otros nuevos, adaptados a la nueva situación.

En muchos casos se han tenido que adoptar «circuitos» para atender a pacientes con infección por la COVID-19 o sospecha de ésta, diferenciándolos de los «circuitos» para pacientes no infectados. También se han tenido que adaptar los procedimientos quirúrgicos, reduciéndolos exclusivamente a los urgentes, y se ha limitado la atención a pacientes con enfermedades que necesitaban un trata-miento y/o seguimiento inmediato y presencial. Un aspecto muy importante ha sido la gran afluencia de pacientes graves, en poco tiempo, en las UTI, lo que en algunas semanas y en algunos países ha llegado a colapsar el sistema, no acostumbrado a una situación similar.

Además de los pacientes infectados, la pandemia ha obligado a ser especialmente escrupulosos con los pacientes con comorbilidades como obesidad, diabetes, hipertensión, EPOC, enfermedad cardiovascular, tabaquismo, inmunosupresión, etc., precisamente por ello, han visto incrementado su riesgo con un peor pronóstico.

También han visto incrementado su riesgo de infección los profesionales de la salud, que con frecuencia han tenido que trabajar escasamente protegidos debido al insuficiente número de equipos de protección individual disponibles y a las dificultades para conseguirlos en un mercado súbitamente superado por la gran demanda mundial.

El cuadro respiratorio grave que presentan algunos pacientes ha obligado al uso masivo de venti-ladores mecánicos invasivos y ha conducido a la sobresaturación de las UTI de la mayoría de los hospitales. Además, ha obligado a los médicos, independientemente de su especialidad, a volver a pensar en el paciente de forma global, y no únicamente centrados en un sistema orgánico concreto. Esto se ha traducido en un incremento del trabajo multidisciplinario y en la colaboración entre todos los servicios de un centro hospitalario.

Sin embargo, el futuro aún es incierto. Probablemente se tendrá que repensar el modelo asisten-cial, con la adaptación de los servicios de neumología a la pospandemia. Se deberán valorar las re-percusiones respiratorias que presentarán los pacientes afectados, ya que existe el temor de que al-gunos desarrollen complicaciones pulmonares secundarias al daño pulmonar respiratorio que pueden empeorar su calidad de vida. Probablemente se afianzará el sistema de consultas telemáticas para aquellos pacientes menos graves o en los que no sea necesaria la consulta presencial, lo que a su vez influirá en el sistema sanitario. En el futuro también observaremos probablemente un cambio en los sistemas de formación e información, con reuniones, cursos y congresos telemáticos, y deberemos adaptarnos a ello.

La atenuación de la virulencia y el aumento de la inmunidad en la población seguramente redu-cirán el impacto futuro de la COVID-19, al igual que ocurre con el virus de la gripe. Deberemos estar atentos a la evolución del virus, pues será importante para determinar la eficacia de las vacunas y de los tratamientos.

En una época en la que el arsenal terapéutico del que disponemos es muy amplio, hemos podido constatar que tenemos muchos fármacos, pero de poca evidencia para problemas nuevos como la COVID-19. Y entre las muchas lecciones que deberemos aprender de esta pandemia está la consta-tación de nuestra vulnerabilidad ante un virus que, con su elevada capacidad de propagación y sus

50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves XI

efectos graves en una pequeña proporción de las personas infectadas, ha puesto en jaque a los sis-temas sanitarios y casi ha logrado parar el mundo.

Esto debería hacernos reflexionar, porque sabemos de la existencia de distintos microorganismos que causan infecciones, habitualmente intrahospitalarias, que conllevan una elevada morbilidad y mortalidad, pero también sabemos de la existencia de multirresistencias a los antibióticos. De hecho, el 20% de los pacientes más graves han presentado coinfecciones bacterianas. Y ahora, además, sabemos lo vulnerables que somos cuando no tenemos las armas adecuadas para enfrentarnos al ataque de un patógeno.

Esta monografía se finalizó unas semanas antes de la aparición de la epidemia de COVID-19. Esto y la todavía escasa evidencia científica existente en torno a la enfermedad han determinado que no se incluya en ella. En esta monografía se revisan, en forma de preguntas clave, procesos y entidades que tienen relación con los microorganismos multirresistentes: uso racional de los antibióticos en la Unidad de terapia intensiva, neumonía nosocomial, neumonía adquirida durante la ventilación mecá-nica invasiva, infecciones respiratorias en el paciente con EPOC y, finalmente, en las bronquiectasias.

Sin duda, las infecciones causadas por microorganismos multirresistentes son uno de los grandes desafíos de la medicina en el siglo XXI, y en esta monografía se plasma con evidencia contrastada este gran problema.

Antoni Torres MartíServicio de NeumologíaHospital Clínic-Instituto de Investigaciones BIomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Universidad de BarcelonaCenter for Biomedical Research Networking Centers in Respiratory Diseases (CIBERES)Barcelona, España

50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves 1

¿QUÉ ES LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL?

Se entiende por neumonía nosocomial no re-lacionada con la ventilación mecánica aquella infección pulmonar en un paciente no intubado que se manifiesta como mínimo después de 48 horas tras un ingreso hospitalario y cuya sintoma-tología no estaba presente en el momento de admisión del paciente en el centro.

La neumonía nosocomial representa uno de los problemas más importantes de infección nosoco-mial1,2. A pesar de las mejorías en las técnicas diagnósticas y los tratamientos antibióticos, la morbimortalidad de la neumonía nosocomial per-manece elevada, y el 50% de los pacientes pre-sentan complicaciones importantes3. En aquellos pacientes que precisan ventilación mecánica inva-siva, la mortalidad puede equiparase a la de la neumonía asociada a la ventilación mecánica3,4.

Una de las problemáticas más importantes en estos pacientes son las infecciones causadas por bacterias multirresistentes. En los últimos años la aprobación reciente de nuevos antibióticos frente a estos microorganismos ha hecho que se deban replantear las recomendaciones sobre el manejo antibiótico de la neumonía nosocomial. En este capítulo ofreceremos una opinión basada en la evidencia más reciente y en la experiencia de los autores en el tratamiento de esta infección para posicionar estos nuevos antibióticos.

Neumonía nosocomial grave (no asociada a la ventilación mecánica)

C. García-Vidal, C. Cilloniz Campos, E. Moreno García, J. Mensa Pueyo, A. Torres Martí y A. Soriano Viladomiu

¿CON QUÉ FRECUENCIA SE PRESENTA?

La neumonía nosocomial, junto con la neu-monía asociada a la ventilación mecánica, repre-senta la causa más frecuente de infección de origen hospitalario. En un importante estudio reciente que describe la prevalencia de las dife-rentes infecciones nosocomiales, la neumonía nosocomial representa el 22% de estas infeccio-nes5. En poblaciones ancianas o con gran comor-bilidad la frecuencia y la gravedad de la neumonía nosocomial son mayores.

¿CUÁL ES LA FISIOPATOLOGÍA DE LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL?

La neumonía nosocomial es consecuencia de la microaspiración de flora patógena presente en la orofaringe del paciente. La mayor particularidad de esta infección en comparación con la neumo-nía comunitaria es que la colonización bacteriana de la orofaringe de los pacientes hospitalizados es muy diferente a la de los pacientes sanos. Al con-trario de lo que se pueda pensar, estos cambios ocurren en los primeros días de hospitalización.

Normalmente, las Enterobacteriaceae o la Pseu-domonas aeruginosa no forman parte de la flora habitual de los pacientes no hospitalizados. En la orofaringe de una persona sana las células epi-teliales contienen receptores necesarios para el

Capítulo 1

C. García-Vidal, et al.

2 50 preguntas clave en infecciones pulmonares graves

anclaje de las bacterias Gramnegativas. Estos re-ceptores, sin embargo, permanecen escondidos tras una matriz extracelular de glucoproteínas rica en fibronectina, que actúa como una capa gelati-nosa que permite la adhesión de los cocos Gram-positivos y esconde los receptores para la flora Gramnegativa. Aunque puede ser habitual que en el flujo salival se encuentren enterobacterias, éstas son arrastradas y eliminadas. Sin embargo, la fibro-nectina es una capa muy susceptible a los cambios fisiológicos que se producen rápidamente cuando una persona enferma, o progresivamente en dife-rentes enfermedades crónicas como la insuficiencia renal en diálisis, la enfermedad pulmonar obstruc-tiva crónica en etapas 3 y 4 de la Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), la cirrosis hepática (Child-Pugh ≥ 7 o Model for End-stage Liver Disease [MELD] > 20), la insuficiencia cardiaca clase IV de la New York Heart Association (NYHA), la diabetes mellitus insulinodependiente mal controlada o con afectación orgánica, la cirugía importante mayor en la orofaringe o la inmunode-presión importante por enfermedad (neoplasia ac-tiva) o tratamiento (corticoides ≥ 20 mg/día). En estas situaciones, los receptores que permiten la adhesión de los bacilos Gramnegativos quedan ex-puestos y se produce la colonización orofaríngea por estas bacterias, en especial Escherichia coli, Klebsiella spp. y, raramente, Proteus spp. Si se añaden otros factores como el uso de antibióticos, se produce un cambio de la flora con la desapari-ción de las bacterias sensibles y la colonización por Pseudomonas spp., otros no fermentadores y en-terobacterias con factores de resistencia que pue-den provenir del propio paciente o del entorno hospitalario. La figura 1 resume estos cambios.

¿CUÁL ES LA ETIOLOGÍA MÁS FRECUENTE DE LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL?

Entender la fisiopatología de la neumonía no-socomial nos hace entender la mayor prevalencia de bacilos Gramnegativos, aunque la etiología es muy diversa y depende de varios factores como la comorbilidad del paciente, los días de ingreso

hospitalario, la exposición previa a antibióticos (duración y espectro) y la epidemiología particular del hospital donde está ingresado el paciente.

Aunque no hay muchos estudios recientes que describan las bacterias causales de la neumonía nosocomial, la tabla 1 resume los datos publica-dos recientemente6-9. La etiología más frecuente-mente descrita son los bacilos Gramnegativos, en especial P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Kleb-siella spp. y Enterobacter spp. Otros bacilos Gram-negativos como Stenotrophomonas maltophilia, Serratia marcescens, Proteus mirabilis o Haemo-philus influenzae son menos frecuentes. Entre los microorganismos Grampositivos los dos patóge-nos más frecuentemente descritos son Staphylo-coccus aureus y Enterococcus spp.

El papel de los patógenos no bacterianos en la neumonía nosocomial no está claro, aunque en la epidemia gripal se deben tener en cuenta los posibles casos de transmisión nosocomial del vi-rus influenza. Los hongos no suelen considerarse dentro de las potenciales etiologías de la neumo-nía nosocomial, pero es importante recordar que en pacientes gravemente inmunodeprimidos la potencial transmisión nosocomial de Pneumocys-tis jirovencii es un tema que genera controversia.

¿CUÁL ES LA FRECUENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LAS INFECCIONES CAUSADAS POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES?

Las bacterias más comunes de la neumonía nosocomial con frecuencia pueden presentar di-ferentes mecanismos de resistencia antibiótica. En especial, el acrónimo ESKAPE, utilizado por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para definir la problemática emergente que re-presentan las bacterias multirresistentes, hace referencia a los microrganismos más frecuentes en este tipo de neumonía: Enterococcus spp., S. aureus, Klebsiella spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. y Enterobacter spp.

Los factores de riesgo de padecer una neumo-nía por bacilos Gramnegativos multirresistentes



Figura 1. Fisiopatología de la neumonía nosocomial.

Flujo de saliva

+

+

Bacilo Gramnegativo

Orofaringe normal

Colonización por bacilos Gramnegativos

Disminución de fibronectina tras 3-4 días de enfermedad grave

Tras > 72 horas de tratamiento antibiótico

Fibronectina

Fibronectina

Fibronectina

Células epiteliales



Glucolípidos (residuos de ácido siálico)



Streptococcus grupo viridans



Bacilo Gramnegativo

Pseudomonas, otros no fermentadores y enterobacterias con factores de resistencia

+

+

+

+



están poco descritos en la literatura, pero son as-pectos determinantes: la comorbilidad del paciente que determina cambios en su microbiota orofarín-gea; el estado de portador rectal o el antecedente de infección por un microorganismo multirresisten-te; la ecología propia del hospital a la que está expuesto el paciente a través de las manos del personal sanitario, la utilización de técnicas invasi-vas y el uso previo de antibióticos que crean el vacío ecológico, en las superficies mucocutáneas del paciente, necesario para la posterior coloniza-ción por microorganismos del entorno10,11.

En este escenario, es de extrema importancia conocer la epidemiología local para poder aproxi-marnos al patrón de susceptibilidad antibiótica de estas bacterias en nuestros pacientes1,2. En un es-tudio reciente español, la clona ST175 de P. aeru-ginosa es la más frecuente entre aquéllas que producen infección nosocomial. Las tasas de sus-ceptibilidad a los diferentes β-lactámicos fueron del 94.6% para ceftolozano/tazobactam, del 94.2% para ceftazidima/avibactam, del 79.7% para ceftazidima, del 79.4% para cefepime, del

73.5% para piperacilina/tazobactam, del 72.8% para imipenem y del 70.1% para meropenem. En aquellas cepas resistentes a meropenem la tasa de sensibilidad a ceftolozano/tazobactam y ceftazidi-ma/avibactam estuvo por encima del 83%. La sus-ceptibilidad a otros antibióticos fue del 94.6% para la colistina, del 91.6% para la amikacina y del 61.6% para la ciprofloxacina12.

En nuestro país, la presencia de Enterobacte-riaceaes spp. productoras de carbapenemasas ha sido bien descrita, con una incidencia muy dispar entre diferentes áreas geográficas e incluso cen-tros de las mismas comunidades. En otras áreas de Europa (Italia y Grecia) o en Asia la incidencia de estas infecciones es muy alta8,13.

¿CÓMO SE REALIZA EL DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO EN LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL?

El diagnóstico de la etiología de la neumonía nosocomial es complejo y sigue dependiendo ma-yormente de la obtención de cultivos de buena

Tabla 1. Epidemiología de la neumonía nosocomial

Fármaco Iwata, et al.6 Seligman, et al.7 Chung, et al.8 Reechaipichitkul, et al.9

País Japón Brasil Asia Tailandia

Número de pacientes 42 140 1,553 136

Bacteria (%)S. aureus 38.2 36.4 15.8 9Enterococcus spp. – 3.6 – –Streptococcus

pneumoniae; otros Streptococcus spp.

12.8 – 2.3 –

Acinetobacter spp. 4.2 7.1 13.5 22.6P. aeruginosa 19.1 10 15.6 29.7Klebsiella spp. 2.1 11.4 12 19.4E. coli – 8.6 6.9 4.5Enterobacter spp. 2.1 12.9 4.1 4.5S. maltophilia 10.6 – 2.8 –Haemophilus spp. 2.1 8.6 2.1 –S. marcescens 6.4 – 1.2 1.9P. mirabilis – – – 1.9Otros – 17.1 – 6.5



calidad. La frecuencia de bacteriemias es mayor que en la neumonía comunitaria, con lo que se recomienda realizar siempre hemocultivos. Es recomendable realizar también una tinción de Gram y un cultivo de muestras respiratorias ob-tenidas de manera no invasiva. Si es posible, se debe obtener un cultivo de esputo de buena calidad (> 25 leucocitos por campo y < 10 cé-lulas de epitelio escamoso). Si la tinción de Gram es positiva, ayuda a la elección terapéutica.

El cultivo de líquido pleural (preferiblemente en frascos de hemocultivo) y el análisis bioquí-mico (glucosa, proteínas, lactato deshidrogenasa [LDH], adenosina desaminasa [ADA] y pH) se consideran imprescindibles en los pacientes con derrame pleural y deben repetirse en caso de mala evolución (persistencia de la fiebre tras 48-72 horas del inicio de un antibiótico correcto). Se considera que el líquido es un exudado cuando el cociente de proteínas en líquido y en sangre es > 0.5 o el cociente de LDH en líquido y sangre es > 0.6. La realización de antígenos urinarios no está establecida, pero no parece de gran utilidad fuera del contexto de brotes nosocomiales de Le-gionella o, en casos precoces, de alta sospecha de neumonía neumocócica.

Las técnicas de amplificación de ácidos nuclei-cos (TAAN) a tiempo real a partir de una muestra respiratoria (esputo o aspirado endotraqueal) son capaces de detectar de forma rápida la totalidad de bacterias y virus causantes de neumonía, au-mentando de forma significativa la detección de patógenos, incluidos los intracelulares y en pacien-tes bajo tratamiento antibiótico. Las TAAN tienen una ventaja adicional sobre los métodos de cultivo convencional y es que pueden informar de la pre-sencia de determinados mecanismos de resistencia en poco tiempo (resistencia a meticilina en el es-tafilococo o diferentes β-lactamasas en las entero-bacterias). Sin embargo, hoy en día su uso aún no está generalizado y su papel en la neumonía no-socomial está por establecerse.

En pacientes graves que requieren el ingreso en una unidad de terapia intensiva (UTI) o en inmunodeprimidos debe considerarse la obten-ción de muestras respiratorias mediante un

lavado broncoalveolar (LBA) o un aspirado endo-traqueal y practicar tinciones de Gram, auramina y plata metenamina, inmunofluorescencia directa o TAAN para Pneumocystis, virus y cultivos semi-cuantitativos en medios para bacterias (en caso de neumonía, la densidad de bacterias en el LBA es ≥ 104 UFC/mL y en el aspirado endotraqueal ≥ 106 UFC/mL).

¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO?

Diferentes estudios han demostrado que la monoterapia con un β-lactámico es más eficaz y/o menos tóxica que la monoterapia con un amino-glucósido o con colistina y similar a la obtenida con una fluoroquinolona (ciprofloxacina) frente a bacilos Gramnegativos incluyendo P. aeruginosa14. Por ello, los β-lactámicos son el tratamiento de elección recomendado en la neumonía nosoco-mial. Clásicamente ceftazidima, cefepime, pipe-racilina-tazobactam y los carbapenems han sido los β-lactámicos más utilizados por su cobertura frente a Gramnegativos. En los últimos años la incidencia de enterobacterias productoras de β-lactamasa de espectro extendido (BLEE) ha comprometido el uso de ceftazidima, cefepime y pipercilina-tazobactam en el tratamiento empírico de la neumonía nosocomial. En el tratamiento de las infecciones causadas por P. aeruginosa las ta-sas de resistencia a los β-lac tá mi cos previamente citados se sitúan por encima del 20%, y llegan a situarse por encima del 50% en los pacientes de hematología y de las UTI de muchos hospitales de nuestro país. En esta situación su eficacia en monoterapia como antibióticos empíricos en los pacientes con neumonía nosocomial puede estar comprometida. Entre los antibióticos β-lactámicos disponibles, únicamente ceftolozano-tazobactam y ceftazidima-avibactam presentan una actividad que suele ser superior al 90% frente a P. aerugi-nosa en la mayoría de los centros. Aunque hay pocos datos disponibles, la mayoría de las cepas serán también sensibles a cefiderocol. Ceftazidi-ma-avibactam presenta también una buena acti-vidad frente a las enterobacterias productoras de BLEE.



La experiencia con ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam en pacientes con neu-monía nosocomial ha sido recientemente publi-cada. El estudio REPROVE aleatorizó a más de 400 pacientes por rama con neumonía nosoco-mial y neumonía asociada a la ventilación mecá-nica a recibir meropenem 1 g/8 horas en 20 min. o ceftazidima/avibactam 2.5 g/8 horas en 2 ho-ras. Los resultados en los diferentes marcadores pronósticos estudiados demostraron la equivalen-cia entre los dos tratamientos tanto en efectividad como en efectos secundarios15. Dos subestudios posteriores han demostrado la equivalencia en el pronóstico en aquellos pacientes con etiología conocida16 y según los diferentes criterios pro-nósticos de la FDA17. Recientemente, se han pu-blicado los resultados del estudio ASPECT-NP18, que evaluó la eficacia de ceftolozano-tazobac-tam en el tratamiento de la neumonía nosoco-mial causada por bacterias Gramnegativas en pacientes ventilados en comparación con mero-penem. Los resultados demuestran que ceftolo-zano-tazobactam no es inferior a meropenem en términos de mortalidad a los 28 días y respues-ta clínica en pacientes con neumonía nosocomial asociada a la ventilación mecánica. Ceftobiprole es otra cefalosporina con actividad in vitro frente a la mayoría de patógenos respiratorios, incluyen-do los bacilos Gramnegativos y P. aeruginosa. La eficacia clínica de ceftobiprole ha sido evaluada en un estudio aleatorizado y doble ciego que ha comparado a pacientes con neumonía nosoco-mial tratados con ceftobiprole o ceftazidima/line-zolid. Ceftobiprole demostró no inferioridad res-pecto a la curación clínica, sin diferencias en otros aspectos pronósticos ni en la toxicidad19.

Los aminoglucósidos también ofrecen una buena cobertura frente a los bacilos Gramne-gativos, pero el uso en monoterapia de estos antibióticos no está recomendado por las últi-mas guías de tratamiento de la neumonía no-socomial, ya que diferentes estudios clínicos sugieren un peor pronóstico de los pacientes1. Además, el uso de estos antibióticos se relacio-na con una mayor toxicidad en comparación con los β-lactámicos.

Las cepas de la mayoría de bacilos Gramnega-tivos son sensibles a la colistina. En comparación con los β-lactámicos, su uso en monoterapia no es recomendable por su menor actividad, su me-nor margen terapéutico y su mayor toxicidad.

La tasa actual de resistencia de la mayoría de los bacilos Gramnegativos a las quinolonas en nuestro país hace que estos antibióticos no se recomienden en los regímenes de tratamiento empírico, como mínimo en monoterapia.

Se debe realizar la cobertura empírica para una infección causada por S. aureus resistente a me-ticilina (SARM) en pacientes con uso de antibió-ticos intravenosos previos en los últimos 90 días, en aquellos pacientes ingresados en unidades con más de un 20% de resistencia a meticilina en sus cepas de S. aureus o en pacientes con choque y/o que precisan ventilación mecánica invasiva1,2. Linezolid, ceftarolina o vancomicina pueden uti-lizarse como antibióticos para ofrecer cobertura frente a esta bacteria.

TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL

La elección empírica del tratamiento antibióti-co debe basarse en las características epidemioló-gicas y clínicas del paciente y la epidemiología local de resistencias a los antibióticos de los bacilos Gramnegativos en cada centro. Es importante que cada hospital tenga un programa de vigilancia epi-demiológica que de manera sistemática facilite las tasas de resistencia de los microrganismos aislados con mayor frecuencia, para orientar en cada cen-tro la elección de sus tratamientos empíricos ante las infecciones nosocomiales.

El tratamiento recomendado para la neumo-nía nosocomial es un β-lactámico con actividad antipseudomónica. Idealmente debería utilizarse un β-lactámico al que fueran sensibles más del 80% de los aislamientos del centro en cuestión. En aquellos pacientes con mayor gravedad (cho-que o necesidad de ventilación mecánica invasiva), sería recomendable una cobertura de al menos el 90% de los potenciales patógenos. Con las tasas descritas de resistencia en P. aeruginosa y



la prevalencia de enterobacterias productoras de BLEE, este objetivo solo puede cumplirse con la asociación de un β-lactámico antipseudomónico (diferente al utilizado con anterioridad si el pa-ciente había estado expuesto) y amikacina o co-listina por vía sistémica o tópica (nebulizadas) para evitar la toxicidad. Se debe valorar en todos los casos la necesidad de cobertura para SARM de acuerdo con los factores de riesgo reconoci-dos, entre los que destacan el estado de portador o antecedente de infección por esta bacteria, pacientes en programa de diálisis, procedentes de una residencia o con traumatismo craneal, o en caso de prevalencia de SARM superior al 10% en la unidad de hospitalización.

TRATAMIENTO DIRIGIDO Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Un vez se conoce la etiología de la neumonía nosocomial, se recomienda ajustar el tratamiento antibiótico de acuerdo con el antibiograma del microorganismo aislado. La duración del trata-miento recomendada por las guías es de siete días, pero deben tenerse en cuenta excepciones como aquellos pacientes que puedan padecer bacteriemias por S. aureus.

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¿POR QUÉ ES IMPORTANTE EL MANEJO APROPIADO DE LOS PACIENTES CON NEUMONÍA ASOCIADA A LA VENTILACIÓN MECÁNICA?

La neumonía asociada a la ventilación mecá-nica (NAVM) es un tipo de neumonía nosocomial que se desarrolla después de 48 horas de venti-lación mecánica invasiva (VMI). Las neumonías nosocomiales que causan deterioro respiratorio con necesidad de VMI no se consideran NAVM. Es la infección adquirida más frecuente en la uni-dad de terapia intensiva (UTI) en los pacientes con VMI, que demanda una gran cantidad de recursos a los hospitales y al sistema de salud. El diagnós-tico suele ser un reto, ya que los síntomas son inespecíficos y los hallazgos radiológicos y micro-biológicos no son confirmatorios de manera ais-lada. El diagnóstico se realiza con la integración de varios hallazgos, como la presencia de infiltra-dos pulmonares de nueva aparición o progresivos, no debidos a una sobrecarga de volumen, añadi-dos a hallazgos compatibles con la presencia de infección y/o signos de deterioro respiratorio (sín-tomas o aumento en los parámetros del ventila-dor). El tratamiento empírico depende de una integración global de factores de riesgo, comor-bilidades, curso clínico, colonización previa y eco-logía local. En este capítulo se discutirán los pun-tos clave en el manejo de la NAVM.

Neumonía asociada a la ventilación mecánica: novedades terapéuticas, recomendaciones y evidencia más recienteE.P. Plata Menchaca, M. Borges Sa y R. Ferrer Roca

¿CUÁL ES LA EVIDENCIA ACTUAL EN EL TRATAMIENTO DE LA NEUMONÍA ASOCIADA A LA VENTILACIÓN MECÁNICA Y QUÉ POSICIONAMIENTO TIENEN LAS GUÍAS INTERNACIONALES?

Están disponibles las guías de la Sociedad Res-piratoria Europea (European Respiratory Society [ERC]), publicadas en 2017, y las de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (Infec-tious Diseases Society of America [IDSA]), pu-blicadas en 20161,2. Las guías europeas y america-nas comparten puntos relevantes, como la recomendación de limitar los días de duración del tratamiento antibiótico. Sin embargo, tienen algu-nas diferencias conceptuales en cuanto a las estra-tegias para el diagnóstico, el uso de objetivos far-macológicos y farmacodinámicos para guiar el tratamiento, y la definición de los factores de ries-go para bacterias multirresistentes (MDR). Las guías americanas se enfocan en la presencia de disfunción orgánica como factor de riesgo por infecciones MDR, mientras que las europeas con-sideran la ecología local (patrones de resistencia local) y la presencia de choque séptico como los factores de riesgo más importantes. En este mo-mento, ninguna guía hace recomendaciones res-pecto al uso rutinario de biomarcadores, solo en circunstancias especiales como la monitorización

Capítulo 2

E.P. Plata, et al.


de infecciones por bacterias MDR y el fallo al tratamiento.

¿CUÁL ES EL MEJOR TRATAMIENTO EMPÍRICO INICIAL? COMBINACIÓN IDEAL DE LA MEJOR EVIDENCIA, ECOLOGÍA LOCAL E IMPLEMENTACIÓN DEL JUICIO CLÍNICO

El tratamiento ideal en la NAVM significa prescribir un tratamiento antibiótico empírico inicial que sea precoz, de amplio espectro, ajus-tado a diferentes aspectos (flora local, factores de riesgo, gravedad del paciente, según princi-pios farmacocinéticos/farmacodinámicos [PK-PD]), de óptima duración (pensar en una duración máxima de siete días), considerando siempre el día en que lo hemos iniciado y con la intención de desescalar (o necesidad de rescate frente a un tratamiento empírico inapropiado), y reeva-luar el estado clínico del paciente posteriormen-te (generalmente a las 48-72 horas). El uso li-beral de combinaciones de fármacos puede inducir la emergencia de cepas bacterianas MDR, extremadamente resistentes a fármacos (XDR) y pandrogorresistentes (PDR). Por este motivo, la búsqueda intencionada de la bacteria causante en muestras respiratorias para el des-escalamiento posterior a un tratamiento dirigi-do es una parte fundamental del manejo inte-gral en estos pacientes. Por tanto, se debe intentar disminuir la presión antibiótica selec-tiva según el espectro del fármaco y/o el nú-mero de antibióticos, para reducir el riesgo de emergencia de cepas resistentes durante el tratamiento y toxicidad.

La primera consideración en el momento de elegir el tratamiento empírico para una NAVM debe ser la búsqueda intencionada de factores de riesgo en el paciente para adquirir infecciones causadas por MDR, para disminuir el riesgo de un tratamiento empírico inapropiado.

Desafortunadamente, la única herramienta para evaluar este riesgo es la evaluación clínica ade-cuada caso por caso, por lo que cada médico debe dedicar un momento a investigarlos de una manera breve y eficaz, con la intención de pres-cribir el mejor tratamiento posible. Los factores de riesgo para MDR a considerar son: ecología local (> 10% de aislamientos MDR, ecología des-conocida, brotes locales, etc.), uso de antibióticos intravenosos (iv.) en los últimos 90 días, choque séptico, presencia de fallos orgánicos, insufi-ciencia respiratoria previa al inicio de la NAVM, ≥ 5 días de hospitalización y terapia de reempla-zo renal (TRR) previa al inicio de la NAVM. Sin embargo, aunque el paciente no tenga ningún factor riesgo, si la ecología local orienta a infec-ciones por MDR, se debe dar una cobertura ade-cuada. Como consecuencia, la gran mayoría de los pacientes se encuentran en alto riesgo de adqui-rir una infección por MDR.

Adicionalmente, se deben buscar intenciona-damente los cultivos de vigilancia de colonización de portadores que se realizan de manera regular en algunos hospitales. Por ejemplo, si el paciente ya tiene un aislamiento previo de un XDR por colonización previa, se puede elegir la combina-ción empírica más adecuada para cada caso indi-vidual, tomando en cuenta el antibiograma de estos cultivos y cubriendo esas posibilidades al inicio del tratamiento.

También es importante considerar el riesgo de infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) para añadir al tratamiento la cobertura adecuada para esta situación.

En la figura 1 se representan las principales recomendaciones para el tratamiento de las NAVM tomando en cuenta las guías de trata-miento americanas y europeas, las cuales reco-pilan la mejor evidencia disponible hasta el mo-mento. Aunque no es posible crear una receta universal aplicable a todos los pacientes en to-dos los centros, las guías internacionales son útiles para apoyar las decisiones médicas parti-culares en cada caso, adaptándose a las circuns-tancias del paciente y de la unidad, descritas previamente.

Neumonía asociada a la ventilación mecánica


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E.P. Plata, et al.


¿QUÉ CONSIDERACIONES MICROBIOLÓGICAS Y DEL MANEJO INICIAL SON RELEVANTES PARA LA ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO MÁS APROPIADO?

La obtención de cultivos previa al inicio del tratamiento es una prioridad en todos los casos, con especial importancia en pacientes con choque séptico o disfunción orgánica. Esto es crucial para valorar la posibilidad del desescalamiento poste-rior y ajuste a un tratamiento dirigido, sin olvidar la posibilidad de rescate frente a un tratamiento empírico inapropiado. La tinción de Gram puede obtenerse de manera rápida y es de mucha utili-dad para la elección del tratamiento empírico inicial. Se administrará el tratamiento empírico sin toma de muestra para cultivo solo si la obtención de la muestra supone un retraso considerable en el inicio del tratamiento.

Es necesario conocer las particularidades de algunas bacterias para entender el tratamiento dirigido una vez que el paciente ha mejorado clínicamente y/o se tienen los resultados de los cultivos. A continuación, se mencionan algunas de las etiologías más importantes y su cobertura con el tratamiento empírico inicial.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa es uno de los pató-genos nosocomiales principales a nivel mundial, por su elevada frecuencia, alta virulencia, impac-to en la morbimortalidad y consumo de recursos. Adicionalmente, es intrínsecamente resistente a varios antibióticos y tiene el potencial de adquirir resistencia a prácticamente cualquier agente an-tibiótico. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha identificado a P. aeruginosa resistente a carbapenémicos como una de las tres bacterias para las cuales existe una necesidad crucial de desarrollar nuevos antibióticos. Las tasas de resis-tencia a imipenem son del 20-40% en varios paí-ses, y llegan a ser hasta del 44% en países de bajos recursos. A su vez, la emergencia de la re-sistencia durante el tratamiento de infecciones

por P. aeruginosa es un problema reconocido y que incrementa la morbilidad. Aproximadamente, el 10% de las infecciones tratadas con monote-rapia pueden conllevar la emergencia de cepas resistentes. Los distintos grupos de antibióticos tienen diferentes perfiles de riesgo respecto a este último aspecto; por ejemplo, en un estudio reali-zado hace 20 años la ceftazidima resultó ser el antibiótico con menos riesgo de desarrollo de cepas resistentes durante el tratamiento y el imi-penem, el de mayor riesgo3.

Actualmente está recomendado el tratamien-to empírico combinado para los casos de NAVM por sospecha de P. aeruginosa MDR y en pacien-tes ingresados en unidades donde > 20% de las cepas son resistentes a los tratamientos antibió-ticos considerados para monoterapia. Una vez tengamos la sensibilidad, debemos elegir el anti-biótico más apropiado, pero también el más ade-cuado; para ello debemos considerar los pará-metros PK-PD, la dosificación y las disfunciones orgánicas (por ejemplo, fracaso renal, uso de TRR). Por ello, muchas veces existe un fracaso terapéutico de un tratamiento apropiado (según los parámetros microbiológicos) pero inadecuado (según los parámetros PK-PD).

Acinetobacter spp.

Se trata de un cocobacilo Gramnegativo que ha surgido como un patógeno de gran importan-cia en el ámbito hospitalario en todo el mundo, debido a las dificultades para su tratamiento y las altas tasas de mortalidad asociadas. Es una bacte-ria que puede acumular diversos mecanismos de resistencia, llevando a la aparición de cepas resis-tentes a todos los antibióticos disponibles. Acine-tobacter baumannii es otro de los tres patógenos de máxima prioridad en la lista de prioridades de la OMS para el desarrollo de nuevos fármacos. El tratamiento empírico debe seleccionarse de acuerdo a los patrones de susceptibilidad local. En general, suele consistir en una cefalosporina de amplio espectro, un β-lactámico/inhibidor de β-lactamasa o un carbapenémico. En el caso del tratamiento empírico en áreas donde la resistencia



al antibiótico elegido es elevada, se sugiere añadir un segundo fármaco en espera de los resultados de los cultivos con el antibiograma. Las opciones alternativas son los aminoglucósidos y la colistina. Se recomienda añadir un tratamiento adyuvante con colistina inhalada al tratamiento empírico.

Stenotrophomonas maltophilia

Bacilo Gramnegativo (BGN) no fermentador intrínsecamente MDR, es un patógeno oportunis-ta en pacientes hospitalizados que afecta más frecuentemente a pacientes con VMI. Su inciden-cia ha aumentado debido al aumento de pacien-tes de alto riesgo, como consecuencia de los avan-ces en el tratamiento del cáncer, del uso de dispositivos invasivos y del uso extendido de anti-bióticos de amplio espectro. Los factores de riesgo para la infección por Stenotrophomonas malto-philia son: estancia en la UTI, infección por VIH, cáncer, fibrosis quística, neutropenia, VMI, catéte-res centrales, cirugía reciente, trauma, pacientes debilitados y uso previo de antibióticos de amplio espectro. El tratamiento de elección es el trime-troprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), al cual la ma-yoría de las cepas presentan susceptibilidad en Europa (~98% de susceptibilidad)4. Sin embargo, en casos de alergia, toxicidad o intolerancia, la mejor alternativa es levofloxacina. Otros antibióti-cos útiles podrían ser minociclina o tigeciclina.

Enterobacteriaceae

Incluyen BGN productores de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), como Escherichia coli, Klebsiella sp., Enterobacter cloacae, Citrobacter, P. aeruginosa, Serratia, Morganella y Proteus; y productores de carbapenemasas de clase A (Kleb-siella sp. productora de carbapenemasa, P. aeru-ginosa, Citrobacter, Salmonella, Serratia, E. coli y Enterobacter spp.), de clase B metalo-β-lac ta ma-sas, como las metalo-β-lactamasas Nueva Delhi (New Delhi metalo-β-lactamase, o NDM-1 por sus siglas en inglés)”, Aeromonas, S. maltophilia, Chryseobacterium spp., Serratia, Klebsiella, etc.), de clase D (Acinetobacter, Klebsiella, E. coli y E.

cloacae) y otros. Considerando estos mecanis-mos, pueden aparecer infecciones causadas por MDR/XDR/PDR. El tratamiento empírico puede guiarse por el antibiograma de cultivos de vigi-lancia/ecología local. Las infecciones por BGN productores de carbapenemasas han adquirido mucha importancia, debido al aumento exponen-cial de su incidencia en varias regiones del mun-do, así como por su elevada morbimortalidad y las escasas opciones para su tratamiento. El tra-tamiento empírico de estas cepas suele guiarse por los patrones de susceptibilidad local en espe-ra de los resultados de los cultivos.

Staphylococcus aureus resistente a meticilina

Si el paciente se encuentra ingresado en una unidad donde > 10-20% de Staphylococcus au-reus son MRSA y/o el paciente se encuentra co-lonizado previamente, se debe iniciar la cobertu-ra antibiótica para esta posibilidad. Por tanto, se debe iniciar un tratamiento añadido al tratamien-to combinado empírico para P. aeruginosa. Desde hace muchos años existe un debate en cuanto a si se debe utilizar linezolid o vancomicina. Existen diferencias notables entre ambos: el linezolid tie-ne un perfil de seguridad mayor que la vancomi-cina (principalmente respecto a la función renal) y mayor penetración pulmonar, logra alcanzar niveles terapéuticos en el pulmón más rápida-mente (incluso en 24 horas) y no tiene problemas para su dosificación (la vancomicina necesita la monitorización de sus niveles plasmáticos para orientar sobre la eficacia y toxicidad). Los estudios previos han descrito mejores resultados generales con linezolid que con vancomicina (por ejemplo, menos días de VMI y de estancia en la UTI), pero sin claras diferencias en la mortalidad. Las guías suelen poner al mismo nivel ambos fármacos, pero en la práctica clínica en general (principal-mente en Europa) el linezolid se usa como prime-ra opción. La daptomicina no es un tratamiento adecuado para la cobertura de MRSA en la NAVM, debido a su prácticamente nula penetra-bilidad en el tejido pulmonar y a la inactivación

E.P. Plata, et al.


por el surfactante. Se pueden consultar con más detalle las opciones de tratamiento para MRSA en las guías más recientes de la IDSA para el trata-miento de las infecciones causadas por MRSA5. La telavancina, un antibiótico aprobado en 2013 por la Food and Drug Administration (FDA), es una alternativa de tratamiento para pacientes con función renal normal.

Si en el cultivo se aísla finalmente un S. aureus sensible a meticilina (MSSA), el tratamiento empíri-co debe ser reemplazado por cloxacilina (2 g intra-venosos [iv.] cada 4 horas) o cefazolina (2 g iv. cada 8 horas), incluso en aquellos pacientes en quienes se está administrando un β-lactámico/inhibidor de β-lactamasa o un carbapenémico que, en teoría, pueden tener cobertura para MSSA (es decir, se podría prescribir meropenem + cloxacilina, por ejemplo). Existen diferentes estudios observaciona-les que demuestran que continuar el tratamiento empírico con vancomicina o linezolid para MSSA es una mala práctica clínica, por tener un impacto adverso en los desenlaces de los pacientes2,6,7.

¿QUÉ OPCIONES EXISTEN PARA LA PRESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO EMPÍRICO INICIAL?

Tratamiento en pacientes con bajo riesgo de multirresistencia

Las opciones incluyen piperacilina-tazobactam (PIP-TAZO) 4.5 g cada 6 horas o cefepime 2 g cada 8 horas. Las guías americanas también incluyen meropenem o imipenem. Sin embargo, algunos expertos recomiendan que los carbapenémicos se reserven para la cobertura de BGN productores de BLEE.

Tratamiento antibiótico empírico en pacientes con alto riesgo de multirresistencia

El aumento de las tasas de resistencia se ha identificado como la razón principal del tratamien-to antibiótico inadecuado, con efecto negativo en

la supervivencia de los pacientes. La evidencia disponible actual sugiere que el mayor beneficio de la terapia combinada radica en la mayor pro-babilidad de elegir un agente efectivo durante el tratamiento empírico en aquellos pacientes con alto riesgo de MDR, más que para prevenir la resistencia durante el tratamiento o un beneficio por actividad sinérgica.

El tratamiento empírico inicial de estos pacien-tes de alto riesgo debe ser el tratamiento combi-nado (para cubrir P. aeruginosa MDR). Las posibles combinaciones son un β-lactámico (PIP-TAZO, carbapenémico, ceftazidima) de preferencia en infusión prolongada y un segundo agente (ami-noglucósido, colistina o fosfomicina). También se deben considerar los fármacos de última generación que cubren MDR tales como cefto-lozano-tazobactam (C-T) y ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI) por su eficacia ya demostrada en casos de NAVM en dos estudios multicéntricos interna-cionales. Ambos, de momento, tienen resistencias menores del 5% frente a P. aeruginosa, con un excelente perfil de seguridad, por lo que deberían considerarse como tratamiento empírico en dife-rentes situaciones, tales como antecedentes de XDR/PDR, UTI con elevado porcentaje de MDR, enfermos con disfunción renal o pacientes graves.

Fármacos de última generación con cobertura para multirresistencia

Ceftolozano-tazobaCtam

Es el agente anti-Pseudomonas con mayor po-tencia disponible actualmente en la práctica clíni-ca. La dosis recomendada para NAVM es de 3 g (en infusión para 3 horas) cada 8 horas. Se ha demostrado su efectividad en series de casos clínicos y estudios retrospectivos en el tratamiento de neumonía nosocomial y NAVM en pacientes críticos. Recientemente, el ensayo clínico aleatorio ASPECT-NP, que incluyó 726 pacientes, demostró la no inferioridad de C-T durante 8-14 días (14 días en caso de P. aeruginosa), al compararlo con meropenem 1 g cada 8 horas8.



Ceftazidima-avibaCtam

Es un antibiótico activo contra las cepas de P. aeruginosa productoras de serina-carbapene-masas que, a diferencia de otros inhibidores de β-lactamasas, tiene actividad contra las β-lactamasas de clase A, C (AmpC) y algunas D (OXA-48), pero no tiene actividad para las cepas productoras de metalo-β-lactamasas. Como otros β-lactámicos, presenta una baja unión a proteínas (menos del 10%), con eliminación renal principal-mente (ajustar dosis si tasa de filtrado glomerular (TFG) < 50 mL/min.) y aumento de dosis durante la TRR. El estudio REPROVE (fase III) demostró la no inferioridad de CAZ-AVI respecto a meropenem 1 g cada 8 horas para el tratamiento de la neumonía nosocomial causada por P. aeruginosa (con una ten-dencia a menor curación en el grupo CAZ-AVI [64 vs. 77%])9. Existe también evidencia de efectividad clínica en pacientes con infecciones causadas por P. aeruginosa XDR, aunque ésta es más limitada.

CefideroCol

Se trata de una cefalosporina de amplio es-pectro con cobertura para BGN, incluyendo En-terobacteriaceae, P. aeruginosa y A. baumannii. Cubre microorganismos como A. baumannii y P. aeruginosa MDR, S. maltophilia y Burkholderia cepacia. Un estudio en fase III, APEKS-NP (núme-ro de registro en ClinicalTrials.gov: NCT03032380), evalúa cefiderocol versus meropenem 2 g cada 8 horas en el tratamiento de la NAVM causada por BGN resistentes a carbapenémicos; ya ha ter-minado de reclutar pacientes.

otros fármaCos

Imipenem-cilastatina/relebactam presenta ac-ción contra las carbapenemasas, pero no contra las metalo-β-lactamasas. Este fármaco ha sido estudiado principalmente para infecciones intra-abdominales y del tracto urinario. El estudio RESTORE-IMI 2 está evaluando su eficacia en la NAVM/neumonía nosocomial (número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT03032380).

Existe evidencia insuficiente respecto a mero-penem-vaborbactam para recomendarlo en el tra-tamiento de la NAVM.

Antibióticos nebulizados

Se pueden usar como terapia adyuvante (en combinación con los antibióticos iv.) en pacientes con infecciones por A. baumannii o P. aeruginosa. Incluyen la colistina, la polimixina y los aminoglu-cósidos.

Tratamiento antibiótico empírico en pacientes con alto riesgo de multirresistencia y Staphylococcus aureus resistente a meticilina

En estos casos se debe elegir la terapia com-binada para la cobertura de BGN MDR (dos fár-macos) y para MRSA (vancomicina o linezolid).

¿CÓMO SE REALIZA EL DESESCALAMIENTO DEL TRATAMIENTO EMPÍRICO INICIAL A UN TRATAMIENTO DIRIGIDO?

Esta fase del manejo tiene el mismo nivel de importancia que la elección del tratamiento em-pírico inicial, pero requiere una mayor capacidad de integración y responsabilidad por parte del médico. El desescalamiento de antibióticos está ampliamente recomendado en las guías europeas y americanas, ya que denota la calidad de la atención médica en la UTI, reduciendo la emer-gencia de cepas resistentes durante el tratamien-to. Respecto a este punto, la recolección de muestras respiratorias para el análisis microbioló-gico antes de cualquier cambio o inicio de trata-miento tiene como objetivo reducir el espectro del tratamiento empírico inicial.

Como recomendación, se sugiere que la ob-tención de cultivos sea de forma cuantitativa (as-pirado traqueal o broncoscopia)10. En un futuro, las técnicas moleculares de diagnóstico rápido

E.P. Plata, et al.


para la detección de patógenos respiratorios se-rán una herramienta que pueda cambiar la prác-tica actual. Aunque aún tienen baja especificidad (por ejemplo, para distinguir la colonización de la infección), estas pruebas diagnósticas aportan información valiosa para poder realizar una se-lección más adecuada del tratamiento empírico y prescribir tempranamente el tratamiento diri-gido.

¿CUÁL ES LA DURACIÓN ÓPTIMA DEL TRATAMIENTO EN LOS CASOS DE NEUMONÍA ASOCIADA A LA VENTILACIÓN MECÁNICA?

Una vez que se sospecha la presencia de NAVM, se debe tener en mente la recomenda-ción universal de una duración del tratamiento de 7-8 días (incluso en casos de aislamiento de bacterias MDR, considerando el día 0 el primer día de cobertura adecuada)1,2. Podrían conside-rarse duraciones más prolongadas en pacientes con inmunodeficiencia, fibrosis quística, empie-ma, absceso pulmonar, cavitación, necrosis y/o mala respuesta clínica al tratamiento. Como re-comendación, debería hacerse constar el día de inicio del tratamiento (por ejemplo, se puede anotar en el curso clínico «meropenem 2 g cada 8 horas en infusión para 3 horas hoy día 5 de 7 totales») para evitar así la prolongación inne-cesaria del uso de antibióticos por el olvido del recuento de los días y el cambio del personal sanitario.

¿CÓMO DEBE REALIZARSE EL SEGUIMIENTO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DEL PACIENTE?

Los pacientes que no mejoran a las 72 horas de inicio del tratamiento empírico deben ser eva-luados de manera global para la búsqueda de complicaciones que necesiten el control del foco primario con un drenaje (absceso pulmonar, em-piema) y la búsqueda de otros focos comunes de infección en pacientes críticos (por ejemplo,

infección asociada al catéter, úlceras de decúbito, candidemia, colecistitis alitiásica, etc.). Se debe recultivar (muestra respiratoria y/o sangre) y debe extenderse el régimen antibiótico para cubrir MDR adicionales (por ejemplo, añadir TMP-SMX para cubrir S. maltophilia).

¿CÓMO SERÍA UN EJEMPLO DEL MANEJO IDEAL Y SEGUIMIENTO DE UN CASO DE NEUMONÍA ASOCIADA A LA VENTILACIÓN MECÁNICA?

Un ejemplo sería un hombre de 65 años, obe-so, hipertenso, con cardiopatía isquémica, que ingresa en la UTI para el manejo postoperatorio de un triple bypass + recambio de la válvula aórtica. Se prolonga la VMI por un choque hemorrágico en el postoperatorio y delirio de difícil control. Al cuarto día de VMI se realiza una prueba de venti-lación espontánea con tubo en T para el retiro de la VMI, que es fallida por taquipnea y desatura-ción, por lo cual se aumentan la sedación/analge-sia y los parámetros del ventilador. En la radiogra-fía de tórax se observan dos infiltrados en los dos campos pulmonares, los leucocitos son de 12.1 × 103/mm3 y al aspirar las secreciones se observan espesas y amarillentas. Se envían muestras de as-pirado endotraqueal para su cultivo y el médico llama al laboratorio para que realice de forma in-mediata una tinción de Gram, pero en esta oca-sión no es posible hacerlo de forma rápida. El médico consulta el expediente del paciente y en-cuentra un cultivo de frotis rectal con E. coli resis-tente a cefalosporinas de tercera generación, TMP-SMX, PIP-TAZO y quinolonas. De acuerdo con los patrones de resistencia local en su hospital, el médico finalmente prescribe meropenem 2 g iv. cada 8 horas en infusión para 3 horas, amikacina 15 mg/Kg cada 24 horas y linezolid 600 mg iv. cada 12 horas. Se realiza un seguimiento clínico. Al tercer día del diagnóstico de NAVM, el pacien-te se encuentra con mejoría clínica y se aísla Kle-bsiella pneumoniae sensible a cefalosporinas, PIP-TAZO y carbapenémicos en una muestra cuantitativa de aspirado traqueal. El médico decide



desescalar el tratamiento a ceftriaxona 2 g cada 24 horas y suspende amikacina y linezolid. Se re-tira la VMI al séptimo día del ingreso en la UTI y el paciente es trasladado a planta. En ausencia de factores de riesgo adicional (inmunosupresión, absceso pulmonar, etc.), se completa el tratamien-to con ceftriaxona durante cinco días más (siete días totales desde la cobertura con meropenem).

Análisis

El paciente desarrolla una NAVM al cuarto día por la prolongación de la VMI, con riesgo de in-fección por MDR por la presencia de un aisla-miento previo en el frotis rectal y por los datos de la ecología local de la unidad. El tratamiento finalmente se desescala a ceftriaxona con los re-sultados del cultivo de muestra respiratoria com-pletando la duración recomendada, con menor riesgo de MDR emergentes.

CONCLUSIONES

La NAVM es la infección más frecuente en los pacientes con VMI; su gravedad exige un trata-miento precoz y adecuado, así como la evalua-ción integral por parte del médico. El riesgo de infección por bacterias MDR aumenta al incre-mentar los días de VMI. Las NAVM por bacterias MDR/XDR cada vez son más frecuentes y el co-nocimiento de los patrones de susceptibilidad local de la unidad hospitalaria y los cultivos de vigilancia de portadores son herramientas crucia-les, aunque poco valoradas en la práctica clínica, para la toma correcta de decisiones en el momen-to de la prescripción del tratamiento empírico inicial. El tratamiento empírico apropiado debe ajustarse a los perfiles PK-PD de los antibióticos, a la presencia de disfunción renal y a la ecología local.

Recientemente, se han desarrollado antibióticos nuevos que están siendo evaluados –o lo han sido ya– en ensayos clínicos en pacientes con NAVM y/o infecciones asociadas a bacterias MDR/XDR,

los cuales tienen perfiles de PK-PD adecuados para pacientes críticos, con eficacia demostrada. Estas opciones terapéuticas suponen un avance importante en el tratamiento de la NAVM, con un impacto reconocible en los desenlaces de los pacientes.

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¿PUEDE AFECTAR A LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA ESTABLE LA PRESENCIA CRÓNICA DE BACTERIAS EN SUS VÍAS AÉREAS?

Impacto clínico

Es frecuente el aislamiento de bacterias po-tencialmente patógenas (BPP) en las muestras respiratorias de pacientes con enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC), incluso esta-bles1. Los más frecuentes son Haemophilus in-fluenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis y Pseudomonas aeruginosa (PA). Esta presencia de BPP, sobre todo cuando se cronifi-ca, tiene consecuencias fisiopatológicas, clínicas (expectoración purulenta, pérdida acelerada de volumen espiratorio forzado en el primer segun-do [FEV1], exacerbaciones más frecuentes y gra-ves2-4) y pronósticas5. La presencia de PA tiende a cronificarse y confiere un fenotipo especial-mente grave de EPOC. Hay diversos factores de riesgo para que la presencia de BPP en la vía aérea se cronifique: tabaquismo activo, deterio-ro funcional grave, exacerbaciones frecuentes, presencia de bronquiectasias (BQ), expectora-ción purulenta habitual y corticoides inhalados a altas dosis2,6.

Complicaciones infecciosas de la enfermedad respiratoria crónica

D. de la Rosa Carrillo, I. Castro Hernández y M. Salavert Lletí

Seguimiento microbiológico

En todo paciente con EPOC con expectoración crónica se debería solicitar un cultivo de esputo como parte del estudio inicial. El seguimiento mi-crobiológico en fase estable sería recomendable en pacientes con fenotipo exacerbador o bronquí-tico crónico o con aislamiento previo de BPP.

Tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva con aislamiento de bacterias potencialmente patógenas

Las guías de manejo de la EPOC no tienen en cuenta entre sus recomendaciones la presencia de BPP en fase estable7. Sin embargo, estos pacien-tes deberían ser tratados igual que otros enfer-mos con presencia crónica de BPP en la vía aérea: reducción/supresión de corticoides inhalados, prescripción de macrólidos a largo plazo e incluso antibióticos inhalados (AI).

La presencia de PA en las vías aéreas de un paciente con EPOC siempre es perjudicial y por ello debe tratarse. En otros BPP, se debe tratar si hay un aumento de síntomas y/o agudizacio-nes infecciosas frecuentes. Cuando la presencia de BPP ya se convierte en crónica, se debe tener en cuenta si el paciente tiene BQ, ya que sería tratado según la normativa correspondiente6. Si el BPP aislado es PA, se debería valorar siempre

Capítulo 3

D. de la Rosa, et al.


iniciar AI, aunque no haya BQ. En el resto de BPP hay que individualizar en función de la evo-lución clínica.

¿CUÁNDO HAY QUE INDICAR UN TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO INHALADO EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA?

La administración de AI para tratar la presen-cia crónica de BPP en las vías aéreas de los pacien-tes con EPOC tiene ventajas sobre la administra-ción sistémica: rápida llegada al foco, elevada concentración del fármaco en el foco de infección y escasos eventos adversos sistémicos. Sus ma-yores inconvenientes son el riesgo de efectos secundarios respiratorios (broncospasmo, tos, hemoptisis) y su elevado precio. Su uso se ha in-crementado en pacientes con BQ, a pesar de que solo disponen de indicación aprobada en la fibro-sis quística. En pacientes con EPOC y presencia de forma crónica de BPP (sobre todo PA), su uso es cada vez más frecuente, aunque tan solo se han publicado dos pequeños estudios con tobra-micina8 y colistina9, que mostraron un descenso de la inflamación bronquial, del número de agu-dizaciones y del de hospitalizaciones, sin efectos adversos graves. Su uso en pacientes con EPOC podría plantearse en los siguientes casos:

– Si hay BQ e infección bronquial crónica, tal como recomiendan las normativas de BQ6.

– Si no hay BQ, pero sí aislamientos repetidos de BPP, especialmente PA, con un deterioro clínico progresivo que no se controla con un tratamiento adecuado, incluyendo una co-rrecta elección, adherencia y técnica inhalato-ria de los broncodilatadores e incluso macró-lidos a largo plazo.La elección del AI no depende del antibiogra-

ma, dada la elevada concentración que alcanza en la mucosa bronquial, sino del BPP: hay que elegir un AI al que se sabe que, en general, es sensible la familia de la bacteria responsable de la infección bronquial crónica.

Para reducir el riesgo de efectos secunda-rios, se deben seguir una serie de precauciones:

inhalación previa de un broncodilatador de ac-ción rápida; administrar la primera dosis en el medio hospitalario; realizar un drenaje bron-quial previamente; vigilar la posibilidad de insu-ficiencia renal y/o afectación auditiva con los aminoglucósidos.

¿EXISTEN BIOMARCADORES O PARÁMETROS CLÍNICOS QUE INDIQUEN LA NECESIDAD DE ANTIBIOTERAPIA EN LAS EXACERBACIONES DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA?

La causa más frecuente de exacerbación agu-da de la EPOC (EAEPOC) es la infección del árbol traqueobronquial (50-70% de los casos). El 40-60% son causadas por bacterias (H. influenzae, S. pneumoniae y M. catarrhalis); el 35-45%, por virus, y el 25% son coinfecciones por bacterias y virus. La identificación de la causa de la EAEPOC es importante para planificar el tratamiento, pero en casi un tercio de los casos se desconoce dicha causa10. Las guías recomiendan incluir antibióti-cos en el manejo de las exacerbaciones, porque reducen el riesgo de fracaso terapéutico y alargan el tiempo hasta la siguiente exacerbación7. Sin embargo, existen pacientes no tratados con anti-bióticos que no presentan fracaso terapéutico. Por ello, es necesario identificar mejor a los pa-cientes que requieren su administración.

Clásicamente se han utilizado los criterios de Anthonisen (disnea, incremento del volumen y de la purulencia del esputo), el más importante de los cuales es la purulencia del esputo, porque se relaciona con el aislamiento bacteriano. Otro as-pecto clave es la gravedad del episodio, ya que no administrar el antibiótico en las EAEPOC gra-ves se asocia a una peor evolución clínica. En diversas guías se aconseja el tratamiento con an-tibióticos si se cumplen al menos dos de los si-guientes criterios: aumento de la disnea, fiebre, aumento del volumen o purulencia del esputo, insuficiencia respiratoria o necesidad de ventila-ción mecánica (invasiva o no invasiva).

Infecciones en la enfermedad respiratoria crónica


Aunque con resultados discordantes en los estudios publicados, parece que la incorpora-ción del nivel de procalcitonina a un algoritmo de decisión tiene ventajas sobre la prescripción estándar: reduce las prescripciones de antibióti-co y su duración, sin un efecto negativo en el fracaso terapéutico, la recurrencia o la mortali-dad11. Los estudios recomiendan lo siguiente: con un nivel > 0.25 ng/mL se recomienda la antibioterapia; si el nivel es de 0.1-0.25 ng/mL, la infección es solo posible y los antibióticos se aconsejan únicamente si la EAEPOC es grave; con valores < 0.1 ng/mL no se administra la antibioterapia (hay que valorar repetir la deter-minación y realizar una reevaluación clínica a las 6 y las 24 horas). Se han realizado menos estu-dios con la proteína C reactiva, pero algunos revelan que existe un mayor riesgo de fracaso terapéutico de la EAEPOC si su nivel es ≥ 40 mg/L y no se administra el antibiótico.

¿CÓMO SE PUEDEN PREVENIR LAS INFECCIONES AGUDAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RESPIRATORIA CRÓNICA?

Enfermedad pulmonar obstructiva

La estrategia más eficiente para prevenir las exacerbaciones infecciosas de la EPOC es la va-cunación. La vacuna antigripal reduce las exa-cerbaciones, las hospitalizaciones y la mortali-dad. Respecto a la vacuna antineumocócica, en general, se recomienda administrar sus dos pre-sentaciones: polisacárida 23-valente y conjuga-da 13-valente (Tabla 1). Los macrólidos a largo plazo reducen significativamente el número de exacerbaciones, pero no las hospitalizaciones. Las pautas más empleadas son azitromicina 250 mg/día a diario y azitromicina 500 mg/día tres días por semana12. Los posibles efectos ad-versos (auditivos, alargamiento del intervalo QT corregido del electrocardiograma) e interaccio-nes farmacológicas deben equilibrarse con los posibles beneficios.

Asma

Las infecciones virales son frecuentes precipi-tantes de agudización en pacientes asmáticos más graves. La vacunación antigripal y la neumo-cócica no han mostrado eficacia en la prevención de las exacerbaciones del asma. No obstante, dado que es una estrategia costo-efectiva en esta población de riesgo, se recomienda la vacunación antigripal anual en caso de asma moderada o grave13. Además, dado el mayor riesgo de enfer-medad neumocócica invasiva, el Sistema Nacional de Salud recomienda la vacunación antineumo-cócica en el asma grave. Aunque algunos estu-dios sugieren un posible papel de los macrólidos en el asma no eosinofílica o en la asociada a EPOC, su uso rutinario no está actualmente jus-tificado.

Fibrosis pulmonar

Los pacientes con fibrosis pulmonar, tanto los que reciben tratamiento inmunosupresor como los que no, presentan tasas elevadas de infección (sobre todo los pacientes graves), por lo que se recomienda su vacunación antigripal y antineu-mocócica14,15.

¿INTERVIENEN LAS INFECCIONES VIRALES EN LA PROGRESIÓN Y LAS EXACERBACIONES DE LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS CRÓNICAS?

Enfermedad pulmonar obstructiva

Hasta el 45% de las exacerbaciones de la EPOC se deben a infecciones del tracto respirato-rio superior producidas por virus (rinovirus, in-fluenza, virus respiratorio sincitial [VRS] o adeno-virus). Ocasionan exacerbaciones más graves y duraderas que las no víricas, y hasta en el 25% de las hospitalizaciones por EPOC coexisten infec-ciones víricas y bacterianas16.



Asma

Las infecciones víricas en la infancia dan lugar a sibilancias, cuya recurrencia puede fa-vorecer la aparición de asma en etapas poste-riores del desarrollo. Los virus más frecuente-mente implicados en su etiopatogenia son el VRS y el rinovirus. Asimismo, los virus son los causantes del 80-85% de las agudizaciones asmáticas en los niños y del 60-80% en los

adultos. Los más comunes son rinovirus, in-fluenza, VRS y coronavirus, que causan agudi-zaciones más importantes y persistentes que las de origen no vírico17.

Fibrosis pulmonar

El papel de las infecciones víricas en el desa-rrollo de las exacerbaciones es controvertido, con resultados dispares18.

Tabla 1. Indicaciones de vacunación frente a la gripe y el neumococo

Indicaciones de vacunación antigripal14

Personas > 65 años

Personas < 65 años con gran riesgo de complicaciones si contraen la gripe

Niños (> 6 meses) y adultos con enfermedades crónicas pulmonares, cardiovasculares, neurológicas, metabólicas (DM, obesidad), insuficiencia renal, cáncer, enfermedades neuromusculares, hepatopatías e inmunodeprimidos

Niños y adolescentes (6 meses-18 años) que reciben un tratamiento prolongado con AAS

Por riesgo de síndrome de Reye

Embarazadas, en cualquier trimestre de gestación

Personas que pueden transmitir la gripe a grupos vulnerables

Trabajadores sanitarios, de instituciones geriátricas, estudiantes en prácticas en centros sanitarios y cuidadores de enfermos

Otros grupos de riesgo de contagio o de transmisión de la gripe

Trabajadores de las fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado, bomberos, protección civil, funcionarios de instituciones penitenciarias y trabajadores de emergencias sanitarias

Indicaciones de vacunación antineumocócica15

No vacunados previamente

Previamente vacunados con VNP23 (≥ 1 año)

– Inmunodeprimidos†,‡,§

– Fístulas del LCE – Implantes cocleares – Asplenia anatómica o funcional – Edad ≥ 65 años

VNC13 → VNP23 (intervalo mínimo de 8 semanas

y óptimo de 1 año)

VNC13 Revacunación con VNP23 si ≥ 5 años de la 1.a dosis*

– Inmunocompetentes con otras enfermedades o factores de riesgo§ VNC13

*Revacunación con una segunda dosis de VNP23 con un intervalo mínimo de ocho semanas tras VNC13 si hace más de cinco años de la administración de la primera dosis de VNP23, hasta un máximo de dos dosis.†Los pacientes sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos deberán recibir cuatro dosis de VNC13, una serie primaria de tres dosis (la primera 3-6 meses después del TPH y las siguientes en intervalos mínimos de un mes) y una cuarta dosis de refuerzo seis meses después de la tercera dosis.‡Los pacientes en tratamiento con metotrexato, rituximab, abatacept, tofacitinib o tocilizumab podrían requerir dos dosis de vacuna VNC13 o esperar 1-3 meses después de finalizar el tratamiento.§Sujetos considerados inmunodeprimidos (neoplasia hematológica, otras neoplasias, insuficiencia renal crónica grave, trasplantados, tratamientos con fármacos inmunosupresores, infección por el VIH, enfermedad reumatológica autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal), sujetos inmunocompetentes con otras enfermedades de base (EPOC, asma grave, enfermedad intersticial difusa pulmonar, enfermedad hepática crónica, enfermedad cardiovascular crónica, DM en tratamiento), sujetos inmunocompetentes con otros factores de riesgo (tabaquismo, abuso del alcohol, edad ≥ 65 años).AAS: ácido acetil salicílico; LCE: líquido cerebroespinal; VNP23: vacuna antineumocócica polisacárida de 23 serotipos; VNC13: vacuna antineumocócica conjugada de 13 serotipos.



¿QUÉ PAPEL JUEGAN LOS MICROORGANISMOS EN LA PATOGÉNESIS Y PROGRESIÓN DEL ASMA?

Virus

Los episodios de infección viral en la primera infancia, fundamentalmente por VRS y rinovirus, pueden desencadenar episodios recurrentes de sibilancias, afectar al desarrollo pulmonar y en pacientes susceptibles (historia personal o familiar de asma y/o atopia) predisponen al desarrollo de asma en la edad adulta. Las infecciones por virus respiratorios durante los primeros tres años de vida en niños sensibilizados son los mayores pre-dictores del desarrollo posterior de asma19.

En pacientes con asma establecida, los virus son importantes desencadenantes de agudizacio-nes, y los más susceptibles son aquéllos con asma grave de mal control. La razón de esta susceptibi-lidad parece claramente relacionada con un pro-ceso inflamatorio desequilibrado, con una produc-ción deteriorada de interferón tipo I/III, junto con la expresión excesiva de citocinas que activan las vías inflamatorias neutrofílicas y linfocitos T helper 2 (TH2) eosinofílicos20.

Bacterias

Se supone que la interacción entre el sistema inmunitario en desarrollo y las infecciones virales tempranas contribuye a que se produzcan cambios en la microbiota de las vías respiratorias inferiores, predisponiendo al desarrollo de asma21. Los virus respiratorios son importantes en la patogénesis del asma infantil, pero por sí solos pueden no ser determinantes suficientes del inicio del asma y/o exacerbaciones. Datos recientes han demostrado que las bacterias, solas o interaccionando con vi-rus, tienen un papel importante en el desarrollo del asma y sus exacerbaciones agudas (Fig. 1). Es posible que atacar las bacterias de las vías respira-torias con macrólidos proporcione beneficios para prevenir y tratar las sibilancias recurrentes postin-fección vírica en niños en edad preescolar.

¿QUÉ RELACIÓN HAY ENTRE DETERMINADOS MICROORGANISMOS Y LAS ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES?

Las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) son un grupo heterogéneo de entidades que afectan al parénquima pulmonar. Pueden apare-cer asociadas a enfermedades sistémicas o a la exposición ocupacional, ambiental o a fármacos. Aunque los resultados no son concluyentes, las infecciones podrían influir en la patogenia de algunas EPI y en sus exacerbaciones.

Fibrosis pulmonar idiopática

Entre los virus asociados al desarrollo de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) destacan el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus (CMV), el adenovi-rus y el virus de la hepatitis C. En las exacerbaciones es común encontrar herpesvirus, influenza y rino-virus. Las bacterias más frecuentes son Haemo-philus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp.

Figura 1. Posibles efectos de los microorganismos en la vida temprana como agentes causales del asma en la infancia. Existen tres posibles efectos: acción directa de las alteraciones del microbioma bacteriano respiratorio en el árbol bronquial y el sistema inmune en desarrollo (A); acción de las interacciones entre el virus y el microbioma bacteriano respiratorio (B), y acción directa de las infecciones virales respiratorias agudas (C) (adaptado de Beigelman, et al.32).

Microbiomabacteriano

de las vías aéreas

Asmaen la infancia

A

B

CInfeccionesrespiratorias

virales agudas

Interacción virus-bacterias



y Klebsiella spp., y existe un riesgo de tuberculosis cuatro veces superior al de la población general. El principal hongo asociado al desarrollo de FPI y a sus exacerbaciones es Pneumocystis jirovecii22,23.

Otras neumonías intersticiales idiopáticas

La neumonía intersticial no específica puede aparecer en pacientes con infección por el VIH, asociada o no a neumonía por P. jirovecii, y en infecciones por el virus linfotrópico humano tipo 1. Otras neumonías intersticiales idiopáticas también pueden ser consecuencia directa o indirecta de diversas infecciones víricas, bacterianas, fúngicas o parasitarias22.

Otras enfermedades pulmonares intersticiales

En la sarcoidosis destacan las infecciones por Mycobacterium spp. y Cutibacterium, presentes en el 80% de los granulomas sarcoideos22. La proteinosis alveolar se asocia con infecciones por Nocardia spp., P. jirovecii, micobacterias y CMV22.

Exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar intersticial

Aunque en el 10-30% de los casos se logra identificar alguna infección, su papel en el desa-rrollo de las exacerbaciones es controvertido y no se ha podido demostrar que su diagnóstico y tratamiento reduzca la mortalidad23.

¿QUÉ ANTIBIÓTICOS UTILIZADOS EN INFECCIONES SISTÉMICAS PUEDEN CAUSAR ENFERMEDAD PULMONAR?

Antibióticos asociados con la enfermedad pulmonar intersticial

La nitrofurantoína, utilizada para las infec-ciones del tracto urinario, puede afectar al

pulmón de manera aguda (90% de los casos) o crónica. Es más frecuente en mujeres de edad avanzada con nefropatía. La forma agu-da produce una neumonía intersticial o una neumonía eosinofílica 3-8 días después de la exposición, con fiebre, disnea, tos y eosinofi-lia, que remiten tras su retirada. La toxicidad pulmonar crónica tiene lugar tras al menos un mes de exposición y puede dar lugar a una fibrosis pulmonar, en ocasiones asociada a po-sitividad de autoanticuerpos. La recuperación tras la retirada del fármaco suele ser lenta y pueden quedar secuelas. Suelen asociarse glu-cocorticoides al tratamiento.

Otros antibióticos asociados con la EPI son la isoniazida, las sulfamidas, la anfotericina B y la sulfasalazina; estos dos últimos pueden ser causa también de una neumonía intersticial o eosinófi-la y de una bronquiolitis obliterante con neumo-nía organizada24.

Antibióticos asociados a la neumonía eosinofílica

La daptomicina empleada en las infecciones por bacterias Grampositivas resistentes puede producir una neumonía eosinofílica aguda o crónica, que cursa con tos seca, disnea, dolor torácico y fiebre. La forma aguda aparece en la primera semana tras la exposición, con opa-cidades bilaterales parcheadas periféricas o un patrón reticular o intersticial difuso e hipoxe-mia grave. La forma crónica se inicia en una mediana de tiempo hasta el diagnóstico de cinco meses. Cursa con opacidades bilaterales periféricas, de predominio en los lóbulos supe-riores, en un 25% migratorias, y, a diferencia de la forma aguda, suele asociar eosinofilia. Es esencial hacer el diagnóstico precozmente, proceder a la retirada del antibiótico y en casos graves adicionar otras medidas, incluso gluco-corticoides.

Otros ejemplos de antibióticos asociados con neumonía eosinofílica son la minociclina, la nitro-furantoína, la azitromicina, la dapsona, las sulfa-midas, la ceftarolina y el etambutol25.



¿QUÉ MICROORGANISMOS PRODUCEN INFECCIONES RESPIRATORIAS ASOCIADAS AL USO DE INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α?

El tratamiento de las enfermedades inflama-torias autoinmunes ha presentado notables avan-ces, destacando el bloqueo de la actividad de mediadores solubles como las citocinas proinfla-matorias. El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) se ha convertido en una de los blancos molecu-lares más interesantes sobre las que actuar. El grupo constituido por infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab y etanercept ac-túa inhibiendo la actividad del TNF-α, bien como anticuerpos monoclonales con acción de blo-queo, bien como proteínas de fusión dimérica. El resto de agentes biológicos actúa sobre un reper-torio muy variado de receptores, vías de señaliza-ción o componentes solubles (Fig. 2). En general, los tratamientos biológicos tienen un adecuado perfil de seguridad, con un moderado aumento del riesgo de infecciones26, más marcado en los primeros seis meses de tratamiento, lo que habla a favor de la reactivación de infecciones latentes, más que de primoinfecciones (media de 4.9 in-fecciones graves por cada 100 pacientes/año). Este riesgo es similar para tocilizumab (5.45) y menor para abatacept (3.04), rituximab (3.72), ustekinumab (0.87) y tofacitinib (2.93).

Los efectos secundarios de naturaleza infec-ciosa comprenden no solo infecciones convencio-nales bacterianas piógenas (estafilococos, neumo-cocos, estreptococos, enterobacterias) o víricas (virus de la familia herpes como el herpes simple, la varicela zóster, el CMV y los virus de las hepa-titis A, B, C y E), localizadas o invasoras, comu-nitarias (virus respiratorios estacionales, legione-losis) o nosocomiales, sino también infecciones con un comportamiento oportunista27. Entre es-tas destaca principalmente la tuberculosis (riesgo relativo respecto a la población general de 29.3 para adalimumab, de 18.6 para infliximab y de 3.5 para etanercept)28, además de micobacteriosis

atípicas, listeriosis, nocardiosis, rhodococosis, bru-celosis, leishmaniasis, toxoplasmosis, estrongiloi-diasis e infecciones por hongos levaduriformes, filamentosos (Aspergillus spp., mucormicosis) o endémicos (Histoplasma spp.).

Por ello, se necesitan protocolos y estudios de tamizaje de estas infecciones ocultas o laten-tes; el ejemplo es la tuberculosis, con la realiza-ción de una anamnesis y exploración, una ra-diografía de tórax y la prueba de la tuberculina y/o quantiferón, con el fin de detectar y tratar la infección tuberculosa latente. Y se incluyen otras medidas de prevención, como los programas de vacunación que incorporan las vacunas frente al virus de la gripe (estacional, anual) y bacterias capsuladas (neumococo, H. influenzae).

¿QUÉ INFECCIONES CABE ESPERAR EN PACIENTES CON TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Y ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA EL HUÉSPED PULMONAR?

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una enfermedad multisistémica que apa-rece como complicación del alotrasplante de pro-genitores hematopoyéticos (alo-TPH) y se basa en el reconocimiento de tejidos del receptor por par-te de la inmunidad heredada del donante29. Ocu-rre cuando las células T inmunocompetentes del tejido donado reconocen al receptor como extra-ño. Se clasifica en aguda (EICHa) y crónica (EICHc). La EICHc se presenta generalmente tras los prime-ros 100 días del alo-TPH, con una media entre los cuatro y los seis meses. Es una enfermedad multi-sistémica que puede repercutir en cualquier órga-no, sobre todo en la piel y las mucosas, al igual que la EICHa. Otros órganos afectos en orden decreciente son el hígado, los ojos (síndrome seco), el intestino y el pulmón. Son factores de mal pronóstico el inicio progresivo, la afectación cutá-nea mayor del 50% al diagnóstico, una tromboci-topenia menor de 100,000/mL y la presencia de afectación pulmonar o de múltiples órganos.



En los receptores de alo-TPH las complica-ciones pulmonares no infecciosas de comienzo tardío ocurren en más del 20% de los recepto-res y producen varias entidades clínicas que asocian una alta morbimortalidad30. El síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) es una de las manifestaciones pulmonares más frecuentes de la EICHc y se caracteriza por la obstrucción del flu-jo aéreo en la espirometría, de nuevo inicio tras el alo-TPH31. Su diagnóstico precoz y tratamiento apropiado son necesarios para disminuir la afec-tación funcional pulmonar a largo plazo, la cual puede condicionar el pronóstico vital del pacien-te y conducir incluso a la necesidad de un tras-plante pulmonar.

En estos pacientes, las complicaciones infeccio-sas respiratorias pueden promover el BOS por sí mismo. Entre ellas destacan las neumonías causa-das por bacterias convencionales (S. pneumoniae, PA) y oportunistas (Nocardia spp.), virus (CMV, vi-rus respiratorios comunitarios estacionales) y hon-gos (Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium

spp., Cryptococcus o P. jirovecii). Son necesarias medidas de prevención en pacientes con alo-TPH, EICHc y BOS, que en las guías y consensos van desde la vacunación frente al neumococo y otros microorganismos capsulados, frente a la gripe, hasta una serie de profilaxis antibióticas extendi-das en el tiempo (fase tardía del alo-TPH), como pueden ser cotrimoxazol (pneumocistosis), val-ganciclovir o letermovir (CMV) y voriconazol o posaconazol (hongos filamentosos). En entornos de alta concentración de esporas fúngicas se pue-den emplear formulaciones lipídicas de anfoterici-na B nebulizadas. En determinadas ocasiones tam-bién se asocian AI cuando coexisten BQ, con el fin de disminuir la carga bacteriana, sobre todo de bacilos Gramnegativos.

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Figura 2. Blancos potenciales de las terapias biológicas comercializadas en las enfermedades inflamatorias de base autoinmune crónicas. IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; α-4-β-I: alfa-4-beta-Integrina;BLyS: estimulante del linfocito B.

Rituximab

CD-20 BLYS

Célula B CD2 B7

Belimumab

Tocilizumab

Canakinumab

α·4·β-l

NatalizumabReceptor endotelial

InhibiciónInducción

Anakinra

Ustekinumab

Abatacept

Etanercept

IL-6

IL-1

IL-17A

IL-12/23

IL-23

Célula T

TNF-α

InfliximabAdalimumabGolimumab

Certolizumab pegol

SecukinumabIxekizumab

GuselkumabTildrakizumab



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¿QUÉ SON LAS BRONQUIECTASIAS?

Las bronquiectasias (BQ) no asociadas a fibro-sis quística se definen como una enfermedad bronquial inflamatoria crónica que se produce por la dilatación de forma irreversible de la luz bron-quial, produciendo síntomas como tos y expecto-ración, así como infecciones respiratorias de re-petición. Es una enfermedad heterogénea que de forma habitual produce el deterioro de la calidad de vida y la pérdida progresiva de la función pulmonar1.

¿CON QUÉ FRECUENCIA SE PRESENTA ESTA ENFERMEDAD?

Establecer la prevalencia de las BQ es difícil debido a las diferentes etiologías que pueden causarlas, pero se estima una prevalencia de al-rededor de 53-566 casos/100,000 habitantes, y esta cifra puede ser aún mayor en las mujeres y los ancianos2-4.

Hoy en día podemos atribuir el incremento en el número de casos diagnosticados de BQ a la cronicidad de las enfermedades que la causan, a la asociación con otras enfermedades prevalen-tes, como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y a la mejor capaci-dad diagnóstica (uso de técnicas de imagen que

Bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística

R. Amaro Rodríguez y A. Torres Martí

confirman su diagnóstico, como la tomografía computarizada de alta resolución [TCAR])5,6.

En individuos con dificultad para acceder a los sistemas sanitarios de salud o con historia de frecuentes infecciones respiratorias en la infancia, existe un incremento en el riesgo de desarrollar BQ7.

¿CUÁL ES LA FISIOPATOLOGÍA DE LAS BRONQUIECTASIAS?

La primera hipótesis para explicar los síntomas y agudizaciones en los pacientes con BQ fue des-crita por Cole en 19868. En esta hipótesis se plantea que, tras un evento inicial, como puede ser una infección o una afectación genética pri-maria, se compromete el aclaramiento mucociliar (Fig. 1). Esto produciría dificultad para eliminar las secreciones y facilitaría que las bacterias perma-necieran más tiempo en el árbol bronquial, con la posibilidad de que se seleccionen las cepas más virulentas, y todo ello podría producir un daño estructural bronquial y, a continuación, un círculo vicioso que dejaría una lesión en el epitelio ciliar. Este proceso inflamatorio crónico es predominan-temente neutrofílico y promueve la liberación de mediadores proinflamatorios, lo que conduce a mayor dificultad en el aclaramiento de las secre-ciones bronquiales, dando lugar a las infecciones recurrentes y al daño estructural permanente que producen las BQ9.

Capítulo 4

R. Amaro, A. Torres


¿QUÉ CAUSAS SE ASOCIAN CON MAYOR FRECUENCIA A ESTA ENFERMEDAD?

El estudio etiológico es uno de los puntos fundamentales en el manejo de los pacientes con BQ. Existen muchas y diversas causas, hecho que dificulta el proceso diagnóstico etiológico. En la tabla 1 se resumen las principales causas etioló-gicas de las BQ.

En un trabajo liderado por Lonni et al. en el que se incluyeron pacientes de siete cohortes de distintos países incluidos en el Registro Europeo de Bronquiectasias (EMBARC), se identificó la etiología en un 60% de los sujetos incluidos, y las causas más frecuentes fueron la postinfeccio-sa (20%), las asociadas a EPOC (15%), las rela-cionadas con el tejido conectivo (10%), las in-munodeficiencias (6%) y las asociadas a asma (3%)10.

En el caso de que se trate de etiologías pos-tinfecciosas que no se diagnostican con pruebas específicas, es importante realizar una historia

clínica detallada para intentar establecer una re-lación de causalidad.

¿CÓMO DEBEMOS REALIZAR LA APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA DE LAS BRONQUIECTASIAS?

Tras la sospecha clínica de BQ (infecciones respiratorias recurrentes, tos productiva y/o he-moptoica, etc.) se debe solicitar una TCAR para el diagnóstico de confirmación radiológica11. Pos-teriormente, con el objetivo de descartar causas potencialmente tratables, la guía europea para el manejo de las BQ recomienda una primera apro-ximación con una biometría hemática completa, una dosificación de inmunoglobulinas (G, A y M) y las pruebas de laboratorio específicas para des-cartar aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) (entre ellas, inmunoglobulina [IgE] total, inmunoglobulina G [IgG] e IgE específicas para Aspergillus o, como alternativa, el prick test cu-táneo para Aspergillus). El resto de exploraciones diagnósticas se realizará en función de los datos

Figura 1. Esquema del círculo vicioso de los eventos producidos durante la infección bronquial crónica.

Agresión / InfecciónAlteración de la inmunidad

In�amación neutrofílicay de otros mediadores

proin�amatorios

Destruccióndel parénquima pulmonar

Estrés oxidativoMMPCiliotoxinaSecretagogosProteinasas

Progresióndel daño bronquial

Radicales libres de oxígenoElastasas

MMP

IL-8TNF-αLTB4



de la historia clínica, la exploración física y los hallazgos radiológicos12.

¿CÓMO EVALUAMOS LA GRAVEDAD DE LAS BRONQUIECTASIAS?

Con la finalidad de integrar la heterogénea y compleja naturaleza de esta enfermedad y eva-luar su pronóstico o gravedad, se han desarrolla-do varias escalas formadas por distintas variables que nos informan del pronóstico de forma más exacta. Dentro de estas escalas destacan tres: FACED (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1], edad, presencia o no de coloni-zación/infección bronquial crónica por Pseudo-monas aeruginosa [PA], extensión radiológica y disnea)13 del Grupo Español de Bronquiectasias; Bronchiectasis Severity Index (BSI)14, de un grupo de investigadores europeos, y una modificación de la primera escala (E-FACED) que incluye ade-más el número y gravedad de las agudizaciones del año previo15.

Escala FACED

Es una escala de fácil uso, compuesta por cinco variables dicotómicas y diez rubros que son necesarios para el manejo del paciente con BQ. Es una escala de siete puntos; a mayor puntua-ción, mayor gravedad de las BQ (Tabla 2).

La capacidad predictiva de esta escala es ex-celente para la mortalidad por cualquier causa a los cinco años del diagnóstico (área bajo la curva ROC [AUC-ROC]: 0.87 [IC 95%: 0.82-0.91]), así como para las agudizaciones (AUC-ROC: 0.81 [IC 95%: 0.77-0.87]). Esta escala cuenta con valida-ción interna y externa (cohorte de pacientes lati-noamericanos e ingleses).

Según la puntuación de esta escala, las BQ se clasifican en leves, moderadas y graves atendien-do a la división de la puntuación final de la esca-la: 0-2 puntos para las BQ leves (mortalidad: 4.3%); 3 o 4 puntos para las BQ moderadas (mor-talidad: 24.7%), y 5-7 puntos para las BQ graves (mortalidad: 68.8%), con una diferencia clara en la mortalidad según las curvas de supervivencia.

Tabla 1. Etiologías de las BQ

Postinfecciosas– Bacterias: neumonías necrotizantes– Micobacterias: tuberculosas y no tuberculosas– Virus: adenovirus, sarampión y otros

Inmunodeficiencias– Primarias: déficits de anticuerpos,

inmunodeficiencia común variable, agammaglobulinemia, disfunción de neutrófilos y síndrome de Wiskott-Aldrich, entre otros

– Secundarias: infección por el VIH, neoplasias hematológicas, quimioterapia, trasplante

Hipersensibilidad– ABPA

Asociadas a enfermedades pulmonares– Asma– EPOC– Síndrome de Swyer-James– Déficit de α1-atripsina

Asociadas a enfermedades del tejido conectivo– Artritis reumatoide– Síndrome de Sjogren– Otras: esclerosis sistémica, lupus eritematoso

sistémico, espondilitis anquilosante, policondritis recidivante, sarcoidosis, síndrome de Marfan y síndrome de Ehlers-Danlos

Alteración del aclaramiento mucociliar– Fibrosis quística– Discinesia ciliar primaria– Síndrome de Young

Enfermedad inflamatoria intestinal– Colitis ulcerosa– Enfermedad de Crohn

Neumonitis inflamatoria– Aspiración y reflujo gastroesofágico– Inhalación de tóxicos (drogas, gases, etc.)

Defectos congénitos de la vía aérea– Traqueobroncomegalia (síndrome de Mounier-Kuhn)– Defectos del cartílago (síndrome de Williams-Campbell)– Secuestro pulmonar

Obstrucción bronquial– Intrínseca: estenosis cicatricial, broncolitiasis,

cuerpo extraño, tumor– Extrínseca: adenopatías, tumor, aneurisma

Otras – Síndrome de las uñas amarillas– Panbronquiolitis difusa

Idiopática

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

R. Amaro, A. Torres


Bronchiectasis Severity Index

Esta escala está formada por 9 variables con 26 rubros. Por su complejidad se suele calcular en línea. La gravedad de las BQ se clasifica en tres grupos, como en la FACED: BQ leves (0-4 puntos), BQ moderadas (5-8 puntos) y BQ graves (9 o más puntos), sobre un total de 26 puntos. Cuenta con validación externa y una buena capacidad pro-nóstica de mortalidad por todas las causas a los cuatro años del diagnóstico (AUC-ROC: 0.80 [IC 95%: 0.74-0.86]), así como para las futuras hos-pitalizaciones (AUC-ROC: 0.88 [IC 95%: 0.84-0.91]). Los factores de riesgo independientes para hospitalización son los ingresos previos, el índice de disnea según la escala del Medical Research Counsil (MRC) ≥ 4, el FEV1 < 30%, la colonización por PA, la colonización por otras bacterias poten-cialmente patógenas (BPP) y la afectación de tres o más lóbulos en la TCAR. Los factores indepen-dientes de mortalidad son la edad, el FEV1, el índice de masa corporal (IMC) bajo, la hospitali-zación previa y tres o más agudizaciones en el año previo al estudio (Tabla 3).

Ambas escalas han demostrado una excelente capacidad pronóstica de mortalidad y agudizacio-nes a largo plazo, y han sido validadas interna-cionalmente. La ventaja de la escala FACED es su

sencillez de cálculo y que tiene mayor poder pro-nóstico que el BSI. En cambio, el BSI presenta un mayor número de variables, dentro de las cuales se encuentran las agudizaciones y hospitalizacio-nes, que han demostrado ser variables funda-mentales a nivel de investigación cuya presencia se relaciona con un peor pronóstico en los pa-cientes.

¿CUÁLES SON LOS PATRONES DE DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO?

Concepto de erradicación

La erradicación para un determinado BPP se considera cuando hay ausencia de cultivos posi-tivos del microorganismo en al menos tres espu-tos separados entre ellos como mínimo un mes y esa condición se mantiene durante seis meses16.

Primoinfección o infección bronquial inicial

Se considera primoinfección cuando se obtie-ne el primer cultivo positivo por un BPP no aisla-do en cultivos previos. En este estadio podría haber una respuesta inflamatoria.

Tabla 2. Puntuación de la escala FACED

Variable Valores Puntos

FEV1 (% teórico) Al menos el 50%Menos del 50%

02

Edad Menos de 70 añosAl menos 70 años

02

Colonización crónica por PA NoSí

01

Extensión (número de lóbulos afectados) 1-2 lóbulosMás de 2 lóbulos

01

Disnea 0-IIIII-IV

01

Rango: 0-7 puntos



Infección bronquial intermitente

En este estadio nos encontramos con cultivos positivos y negativos para un mismo BPP en mues-tras consecutivas y separadas con al menos un mes de diferencia tras la infección inicial. Se puede producir en aquellos pacientes que no reciben un tratamiento antibiótico específico frente al BPP.

Infección bronquial crónica

Este estadio se caracteriza por la presencia de tres o más cultivos positivos para un mismo BPP

en un periodo de al menos seis meses en mues-tras separadas entre sí por al menos un mes. La respuesta inflamatoria es muy potente y produce una expectoración purulenta persistente y en oca-siones síntomas sistémicos como febrícula, aste-nia y pérdida de peso11.

¿QUÉ PAPEL JUEGA PSEUDOMONAS AERUGINOSA?

La colonización por PA en los pacientes con BQ es un factor independiente asociado con el deterioro de la función pulmonar. Esta situación se

Tabla 3. Puntuación del BSI

Variable Valores Puntos

Edad < 5050-6970-79

Más de 80

0246

IMC (Kg/m2) < 18.518.5-2526-29

30 o más

2000

FEV1 (% teórico) > 8050-8030-49< 30

0123

Hospitalizaciones (año previo) NoSí

05

Agudizaciones (año previo) No1-2

3 o más

002

Disnea (MRC) 1-345

023

Colonización por PA NoSí

03

Colonización por otros BPP NoSí

01

Gravedad radiológica (al menos 3 lóbulos afectados o BQ quísticas)

NoSí

01

Rango: 0-26 puntos

R. Amaro, A. Torres


correlaciona con la edad avanzada, un mayor nú-mero de agudizaciones e ingresos hospitalarios, una peor función pulmonar y un mayor número de cursos de tratamiento antibiótico. La PA de tipo mucoide se asocia con la colonización crónica y una peor función respiratoria, y favorece la formación de biopelículas y la selección de mutantes resis-tentes durante el tratamiento antibiótico17-19.

¿CON QUÉ TRATAMIENTO CONTAMOS?

Lo más importante en el tratamiento de los pacientes con BQ es poder detectar las etiologías que tengan un tratamiento específico y de esa forma favorecer el control y contener la progre-sión del daño pulmonar21. Un ejemplo sería el tratamiento con inmunoglobulinas subcutánea en aquellos pacientes con déficit en la producción de anticuerpos o bien el tratamiento de base en enfermedades como el asma o la EPOC.

Tratamiento no farmacológico

El ejercicio físico regular, la vacunación anti-neumocócica y de la gripe, el abandono del há-bito tabáquico, el tratamiento de comorbilidades como la depresión y la ansiedad, y un soporte nutricional adecuado son recomendaciones gene-rales para los pacientes con BQ, independiente-mente de su etiología.

Fisioterapia respiratoria

La fisioterapia es esencial para facilitar el dre-naje de las secreciones. Se recomiendan las téc-nicas de drenaje de secreciones en los pacientes hipersecretores y/o con tapones mucosos en la TCAR, ya que son técnicas que mejoran la calidad de vida porque reducen los síntomas de tos y disnea (por disminución de la hiperinsuflación), facilitan la expectoración y son seguras.

Se recomienda realizarlas tras el tratamiento broncodilatador, mucolítico o de sustancias hiper-tónicas y antes de los tratamientos antibióticos inhalados, si fuese el caso.

Actualmente se emplean diversas técnicas de drenaje de secreciones manuales e instrumenta-les. Su elección debe basarse en la preferencia del paciente y la adherencia al tratamiento.

Tratamiento quirúrgico

Es el único tratamiento curativo en las BQ lo-calizadas que presenten agudizaciones frecuentes, hemoptisis grave con embolización fallida o abs-cesos pulmonares con el tratamiento antibiótico.

El trasplante pulmonar se plantearía en pa-cientes con insuficiencia respiratoria progresiva e invalidante, con mal pronóstico a corto plazo y sin contraindicaciones para su ejecución22.

Tratamiento farmacológico

Mucolíticos

El tratamiento mucolítico a largo plazo se po-dría utilizar en aquellos pacientes con dificultad para la expectoración y en los cuales las técnicas de drenaje de secreciones no han producido una mejoría en los síntomas12.

La acetilcisteína (dosis de 400-1,800 mg/día), la carbocisteína (dosis de 1,500-2,700 mg/día) o el ambroxol (dosis de 75 mg/día) a largo plazo podrían disminuir las agudizaciones.

Agentes hiperosmolares

Se recomiendan para aquellos pacientes con una expectoración superior a los 10 mL al día o con ≥ 2 agudizaciones al año, a pesar del correc-to tratamiento antibiótico de base22.

La solución salina hipertónica (SSH) a una concentración del 6 al 7% (con ácido hialurónico si no se tolera), una o dos veces al día durante al menos tres meses, ha demostrado una mejora de la función pulmonar, la disminución en el núme-ro de agudizaciones y el consumo de antibióticos, y, con todo ello, la mejora de la calidad de vida20. Antes de indicar el uso de una SSH se debe rea-lizar una prueba de tolerancia con espirometría antes y después de la administración, ya que si



se produce un descenso del FEV1 ≥ 15% después de la administración, debería suspenderse.

Macrólidos

Se sugiere el uso de tratamiento macrólido a largo plazo en pacientes con ≥ 3 agudizaciones al año, infección bronquial crónica por PA o en los que presentan un deterioro en su calidad de vida a pesar del tratamiento estándar12.

La pauta que se utiliza con mayor frecuencia es azitromicina 500 mg/3 veces por semana. Antes de su inicio se debe evaluar al paciente con un electrocardiograma (descartar prolongación del segmento QT), exámenes de laboratorio que inclu-yan la función hepática y el cultivo de esputo para micobacterias (si aparecen no debería administrar-se por el riesgo de inducir cepas resistentes).

Corticoides inhalados

No hay evidencia suficiente para recomendar su uso de forma rutinaria, excepto en aquellos pacientes con BQ e hiperreactividad bronquial, asma o EPOC.

Broncodilatadores

Los β-adrenérgicos de acción corta se reco-miendan antes de la fisioterapia o de la adminis-tración de los antibióticos inhalados o la SSH.

El uso de β-adrenérgicos de acción prolonga-da se recomienda en pacientes con síntomas de obstrucción al flujo aéreo o que requieran este tratamiento por enfermedades subyacentes.

Tratamiento antibiótico

PrimoinfeCCión

Se indica en pacientes con el primer aislamien-to de PA. Para el resto de BPP, el tratamiento de-berá individualizarse en función de la clínica, ya que no hay evidencia suficiente sobre su aporta-ción en las BQ. Se recomienda la administración de ciprofloxacina oral (dosis de 750 mg/12 horas)

durante tres semanas y monitorizar mediante cul-tivos de esputo. Si el cultivo de esputo sigue sien-do positivo, se añadirá un tratamiento antibiótico inhalado (colistimetato de sodio o tobramicina, ambos en solución para inhalación). En caso de BQ graves y pacientes inmunodeprimidos se añadirá un antibiótico inhalado desde el inicio del trata-miento oral, durante tres meses. Si existe alergia a la ciprofloxacina, se empezará con un tratamiento inhalado durante tres meses, además del trata-miento intravenoso cuando se trate de pacientes con BQ graves o inmunodeprimidos. Se deberá realizar un cultivo de esputo mensual en los tres meses posteriores a la finalización del tratamiento. Si en el primer año el paciente vuelve a presentar PA, deberá repetirse la misma pauta inicial11.

infeCCión bronquial CróniCa

Se recomienda el tratamiento antibiótico pro-longado en el caso de una infección bronquial crónica por PA y en pacientes con ≥ 3 agudiza-ciones al año por otros BPP que presenten un deterioro en su calidad de vida12.

Ningún protocolo ha mostrado superioridad frente a otro. El tratamiento elegido deberá admi-nistrarse de forma indefinida mientras el riesgo/beneficio sea favorable. Los tratamientos actual-mente disponibles para su inhalación en España son colistimetato de sodio, tobramicina y aztreo-nam lisina. Estos antibióticos se indican en la in-fección bronquial crónica en pacientes con fibrosis quística, aunque se ha adoptado esta estrategia para los pacientes con BQ.

¿QUÉ SON LAS AGUDIZACIONES EN LAS BRONQUIECTASIAS?

Se define como agudización de la BQ aquel episodio en el que se produce un deterioro clínico agudo de tres o más de los siguientes síntomas durante al menos 48 horas: tos, volumen y/o con-sistencia del esputo, purulencia del esputo, disnea y/o tolerancia al ejercicio, fatiga y/o malestar gene-ral y hemoptisis, y que un médico determine que se requiere un cambio en el tratamiento de las BQ.

R. Amaro, A. Torres


En una agudización el manejo se fundamenta en el uso correcto y precoz de los antibióticos, el tratamiento del broncospamo y el aclaramiento mucociliar.

El tratamiento antibiótico empírico se realiza con la cobertura de las bacterias previamente aisladas, modificando la pauta posteriormente en función del cultivo de esputo, que se deberá to-mar antes del inicio del tratamiento antibiótico.

La vía de administración del antibiótico estará determinada por las condiciones clínicas del pa-ciente (si tolera o no la vía oral) y según el anti-biograma. El tratamiento antibiótico inhalado no está indicado en las agudizaciones porque contri-buye a una mayor irritación de la vía aérea. La duración recomendada del tratamiento antibióti-co de las agudizaciones es de al menos 14 días, aunque no existen estudios que determinen cuál es el tiempo apropiado.

CONCLUSIONES

Las BQ no asociadas a fibrosis quística son una enfermedad bronquial crónica que en los últimos años ha experimentado grandes cambios epide-miológicos, debido a la existencia de herramientas diagnósticas más potentes, a la longevidad pobla-cional y a la cronificación de las enfermedades relacionadas con su desarrollo. Es una enfermedad que causa consecuencias clínicas negativas y que precisa tratamientos costosos, lo que origina un importante costo sanitario y consumo de recursos. Por todo ello, los objetivos del tratamiento de las BQ se basan en controlar la infección y reducir la inflamación, para mejorar los síntomas del pacien-te y su calidad de vida, y disminuir el número y gravedad de las agudizaciones.

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¿CUÁLES SON LOS DETERMINANTES DE LA DURACIÓN ANTIBIÓTICA?

El objetivo del tratamiento antibiótico se fun-damenta en una reducción eficaz y rápida del nú-mero de bacterias patógenas en el sitio de la in-fección para evitar así la diseminación de la infección o la invasión de otros órganos o del to-rrente sanguíneo. Cuanto más efectivo es el trata-miento antibiótico para alcanzar este objetivo, más corta puede ser su duración. La duración del tra-tamiento con antibióticos se debe integrar con otros elementos que determinan su eficacia en el tratamiento de la infección, como factores relacio-nados con el paciente, con el tratamiento y con el patógeno. Un tratamiento antibiótico con dosis altas en un paciente inmunocompetente puede ser más reducido en tiempo si se compara con un paciente inmunocomprometido; el uso de una do-sis inadecuada puede provocar que el tratamiento antibiótico se tenga que prolongar más allá de la duración recomendada para tener el mismo efecto clínico que un tratamiento con dosis altas y ade-cuadas en el mismo paciente con la misma infec-ción. Asimismo, este problema de dosificación puede hacer que se seleccionen cepas potencial-mente más virulentas por selección de aquéllas que requieren dosis más elevadas de antibióticos.

El estado inmune del paciente puede ser una razón importante para mantener el tratamiento

Uso racional de los antibióticos en el paciente crítico

I. Martin-Loeches y R. Zaragoza Crespo

antibiótico en infecciones confirmadas ya que los inmunocomprometidos tienen una capacidad re-ducida para eliminar la infección residual1. Otros factores a considerar del paciente incluyen el sitio de infección, la gravedad de la enfermedad, el uso de dispositivos de soporte vital avanzado como las terapias extracorpóreas y otros determinantes de la farmacocinética (FC) de los antibióticos admi-nistrados2. Los factores relacionados con el trata-miento incluyen la dosis y vía de administración, así como el tipo de antibiótico, ya que el meca-nismo de acción puede diferir en términos de destrucción bacteriana3. Por último, también las características de los patógenos (tamaño del inó-culo, factores de virulencia, susceptibilidad, capa-cidad de formación de biofilm o biopelículas) han de tenerse en cuenta para valorar el efecto y duración del tratamiento antibiótico4.

En los enfermos con infecciones con confir-mación microbiológica, la duración del tratamien-to antibiótico se rige por la interacción entre el huésped, el patógeno y el antibiótico per se, así como por algunos requisitos previos que nos ayu-darán a determinar si el tratamiento se puede reducir (Tabla 1).

Mientras que la mayoría de los intensivistas se preocupan por la toma de decisiones antibióticas en las primeras etapas de la sepsis, centrándose en obtener el espectro correcto y el momento más adecuado del tratamiento con antibióticos en pacientes con choque séptico, los problemas

Capítulo 5

I. Martin-Loeches, R. Zaragoza


relacionados con la exposición de los pacientes a antibióticos están determinados por la duración total de las prescripciones antibióticas. Sorpren-dentemente, la duración total del tratamiento recibe una atención desproporcionadamente me-nor por parte de la mayoría de los médicos, lo que lleva a que la duración del tratamiento con antibióticos para las infecciones establecidas con-tinúe más allá de una e incluso dos semanas en muchos pacientes admitidos en los hospitales5.

La duración de la prescripción antibiótica tie-ne importancia por varias razones. Además de no tener ningún beneficio clínico adicional después del inicio, el uso de antibióticos desafortunada-mente tiene asociados efectos negativos, muchos de los cuales están relacionados con la duración total de la exposición a los mismos. Para la ma-yoría de los antibióticos, se considera que la to-xicidad es limitada, y, aunque esto puede ser cierto para los fármacos ampliamente usados, como las penicilinas, otros medicamentos, como los aminoglucósidos, la colistina o la vancomicina, son menos inofensivos y, paradójicamente, se re-quieren con frecuencia en pacientes con mayor riesgo de efectos secundarios debido a la presen-cia de comorbilidades o fallo orgánico6. Un as-pecto, quizás aún más relevante, es la relación entre la exposición prolongada a los antibióticos y el desarrollo de resistencia. Este es un fenóme-no global y una razón de peso para evitar trata-mientos prolongados. Así mismo, es de gran im-portancia considerar el impacto de las pautas

antibióticas prolongadas y su repercusión en el microbioma, aunque existe, sin embargo, un co-nocimiento muy parcial en este aspecto7.

La primera y obvia consideración es que los antibióticos solo tendrán efectos en pacientes con infecciones. Aunque esto puede parecer simple, en la unidad de terapia intensiva (UTI) muchos pacientes reciben terapia con antibióticos (en mu-chos casos de amplio espectro) por temor a no tratar una infección potencialmente mortal en un paciente gravemente enfermo. Mientras que esta estrategia puede estar justificada en algunas si-tuaciones clínicas, como, por ejemplo, en pacien-tes con choque séptico y fallo multiorgánico, debe evitarse continuar los antibióticos después de la confirmación de que no existe infección, incluso si se limitan a 3-5 días8.

¿CUÁL ES LA DURACIÓN DE TRATAMIENTO MÁS ADECUADA EN LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL Y EN LA NEUMONÍA ASOCIADA A LA VENTILACIÓN MECÁNICA?

La duración del tratamiento de la neumonía nosocomial y, en especial, de la neumonía asocia-da a la ventilación mecánica es un tema de fre-cuente controversia. Si bien la etiología depende fundamentalmente de la ecología de la institu-ción y de las características del paciente, los ma-yores retos a la hora de establecer la duración del tratamiento antibiótico se deben a que los episo-dios de infección son causados por bacilos Gram-negativos no fermentadores (BGN-NF). El uso integrando información proporcionada por los valores de los biomarcadores, la evolución clínica y los datos de erradicación microbiológica puede ayudar a definir cuál sería la duración más ade-cuada en pacientes con neumonía nosocomial o neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM), especialmente si se deben a BGN-NF. El soporte científico más robusto y conocido provie-ne de artículos clásicos, como el publicado por Chastre et al. hace ya más de una década9. Se trata de un ensayo controlado aleatorizado (ECA) que compara el uso de 8 versus 15 días de

Tabla 1. Requisitos a considerar para determinar un tratamiento antibiótico más reducido en pacientes críticos

– Mejoría en los signos y síntomas clínicos

– Control del foco adecuado y precoz (cuando se considere relevante)

– Susceptibilidad confirmada del patógeno al antibiótico administrado

– Optimización PK/PD con respecto a la dosificación del tratamiento antibiótico prescrito



tratamiento antibiótico en pacientes con NAVM. Los autores no pudieron encontrar diferencias estadísticamente significativas en la población general. Sin embargo, en pacientes con NAVM por BGN-NF, se pudo demostrar que existió un mayor porcentaje de pacientes que presentaron recurrencia microbiológica documentada en el grupo de ocho días (41 vs. 26%). En otro ECA publicado más recientemente, Kollef et al. han comparado el efecto clínico del tratamiento con doripenem administrado durante 7 días versus imipenem durante 10 días en pacientes con NAVM por BGN10. El tratamiento con la duración más corta tuvo mayores tasas de fracaso clínico y mortalidad, pero no fueron significativas. Pro-bablemente el efecto se debiera más a las dife-rencias entre los antibióticos usados en el estudio que a la duración del tratamiento. Hay que des-tacar que los pacientes presentaron una grave-dad similar manifestada por los puntos de Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) durante los pri-meros ocho días de tratamiento y que se mantuvo estable en el brazo de una semana de tratamiento; sin embargo, en el brazo de 10 días continuó disminuyendo desde el día 8 hasta el 1011.

Un tipo de situación clínica especialmente relevante respecto al tratamiento antibiótico se da en pacientes con NAVM por Pseudomonas aeruginosa, ya que podrían presentar una mayor tasa de recurrencia con tratamientos con pautas cortas. En 2005, la Sociedad Americana del Tórax (ATS) recomendó tratamientos antibióticos de una semana de duración en NAVM, con la ex-cepción de NAVM por BGN, incluyendo P. aeru-ginosa NAVM12. La actualización de las guías clínicas en los últimos tres años ha permitido elaborar una serie de recomendaciones más ac-tualizadas. Actualmente existen dos guías clíni-cas, las europeas, publicadas en 2017, y las ame-ricanas, publicadas ese mismo año13,14. Ambas coinciden en recomendar pautas antibióticas de una semana en lugar de pautas de tratamiento más prolongadas. Sin embargo, existen algunas diferencias: mientras las guías americanas reco-miendan una semana de una manera estricta, incluso en BGN-NF, las guías europeas son menos

rígidas en algunas situaciones clínicas concretas como en pacientes con inmunodeficiencia, fibro-sis quística, presencia de empiema, absceso pul-monar, cavitación o neumonía necrotizante, don-de existe un mayor riesgo de presentar BGN-NF, y recomiendan extender la duración del trata-miento más de una semana y ajustar la duración final según los hallazgos microbiológicos (como en pacientes con infecciones con microorganis-mos que presentan a priori resistencias antibióti-cas extendidas o en casos de neumonía con bac-teriemia15,16).

¿CUÁL ES LA DURACIÓN MÁS ADECUADA EN PACIENTES CON SEPSIS ABDOMINAL?

La infección intraabdominal complicada sigue siendo una de las infecciones más difíciles de manejar en la UTI, y en ocasiones el uso de anti-bióticos se mantiene por un periodo prolongado debido a un control inadecuado del foco (a me-nudo justificado) o a la necesidad de cubrir una amplia gama de patógenos, ya que con frecuen-cia son infecciones polimicrobianas. Por otro lado, existe una evidencia más sólida para llevar a cabo pautas de tratamiento cortas en situaciones en que el paciente no se halla en choque séptico y fallo multiorgánico y existe un control adecuado del foco y no hay necesidad de futuros procedi-mientos quirúrgicos a corto plazo17,18.

En diferentes estudios, como el que se llevó a cabo en Francia, Montravers et al. aleatorizaron a pacientes con infección intraabdominal a una pauta de 8 versus 15 días de tratamiento. No encontraron diferencias significativas en la morta-lidad y con un menor número de consumo de antibióticos. Si bien no hallaron diferencias en la incidencia de bacterias multirresistentes, con algu-nos patógenos como P. aeruginosa encontraron más del doble de episodios de multirresistencia en el grupo de tratamiento antibiótico prolongado19.

Existe un estudio llamado STOP-IT que analiza si el uso de tratamiento antibiótico prolongado en pacientes con infección abdominal complicada puede disminuir el fallo de tratamiento en este



tipo de pacientes. Desafortunadamente, no se ha encontrado un beneficio en el fallo terapéutico, y, algo muy interesante, los pacientes en los cua-les se llevó a cabo un drenaje percutáneo no necesitaron una duración más prolongada de an-tibióticos que aquéllos con otras técnicas de dre-naje quirúrgico20.

¿LOS BIOMARCADORES SON ÚTILES PARA LA OPTIMIZACIÓN DE ANTIBIÓTICOS?

Un biomarcador es un indicador de un estado biológico1. Debe poder medirse objetivamente y ser evaluado como un indicador de un proceso biológico normal, del estado patogénico o de la respuesta a un tratamiento farmacológico. Los biomarcadores más usados en medicina crítica son la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitoni-na (PCT)21. Ambos biomarcadores han demostra-do un beneficio para disminuir la duración del tratamiento antibiótico. Un metaanálisis reciente, que incluyó a más de 5,000 pacientes, encontró una robusta evidencia sobre el uso de PCT en diferentes aspectos clínicos (iniciación, interrup-ción o una combinación de estrategias de inicia-ción e interrupción de antibióticos) y mostró que el solo uso de PCT en programas de interrupción del tratamiento antibiótico fue eficaz para dismi-nuir tanto la exposición a los antibióticos como la tasa de mortalidad en pacientes críticos. Sin embargo, es importante recalcar que la exposi-ción fue corta (1.6 días) en los grupos de con uso de PCT variadas entre 5 y 10 días, y que la dura-ción total fue similar con el uso de una pauta estándar22.

Un enfoque interesante consiste en identificar el tipo de patógeno para adaptar la duración del tratamiento antibiótico. Ankomah et al. realiza-ron un análisis de subgrupos de un estudio de cohorte prospectivo de 505 pacientes ingresados con neumonía. Los autores encontraron que los niveles de ingreso de PCT fueron más bajos, si bien no estadísticamente significativos, en las in-fecciones por P. aeruginosa y más altos en las infecciones neumocócicas23.

Muchos estudios publicados han encontrado resultados contradictorios y la gran mayoría de ellos solo han analizado los valores de los biomar-cadores estudiados sin un componente clínico. Por el contrario, un concepto interesante ha sido la combinación de una escala clínica como el CPIS con los valores de PCT integrados en un protoco-lo de optimización del tratamiento antibiótico con el objetivo acortar la duración del antibiótico en pacientes con NAVM. Si bien los resultados pro-vienen de una población con pocos pacientes (24 pacientes en el grupo de PCT y 26 en el grupo convencional), se encontró que en el grupo de PCT hubo un mayor número de días libres de antibióticos y, después de la aparición de la NAVM, menor número de episodios de NAVM recurrente que en el grupo de pacientes sin uso de PCT24.

¿ES NECESARIO TRATAR LA NEUMONÍA ASPIRATIVA?

La disminución del nivel de estado de alerta, con la alteración del reflejo glótico, es uno de los factores que conducen a la aspiración del conte-nido gástrico u orofaríngeo, cuyo riesgo aumenta a medida que disminuye la puntuación de la es-cala Glasgow de coma (Glasgow Coma Scale [GCS]). Dado que la presencia de aspiración se asocia con el desarrollo de neumonía y síndrome de dificultad respiratoria aguda, se recomienda la protección de las vías respiratorias cuando el pun-taje de la GCS es ≤ 825.

Los mecanismos de lesión pulmonar incluyen toxicidad directa del contenido gástrico aspirado y posible infección bacteriana de las secreciones orofaríngeas y gástricas aspiradas. La neumonitis debida únicamente a una lesión por ácido fue descrita por Mendelson26 en la década de 1940 y se distingue de la neumonía bacteriana por aspiración (BAP), que no ocurre de manera con-sistente después de la aspiración27. En la neumo-nitis, el daño del tejido pulmonar depende de dos factores, el pH y el volumen del material aspirado. La presencia de una respuesta inflamatoria (fiebre y taquicardia) es fundamental en el diagnóstico e incluye además un aumento en la cantidad de



secreciones y/o de los requisitos de oxígeno su-plementarios, junto con la presencia de cambios radiográficos dentro de las 48 horas posteriores a la aspiración y que puede no ayudar a distinguir claramente entre una BAP o un daño pulmonar por neumonitis química, ya que estos síntomas pueden estar presentes en el 50% de los pacien-tes con neumonitis química que no presentan infección. Sin embargo, existe mucha variabilidad en la prescripción de antibióticos y la práctica clínica es extremadamente heterogénea. Debido a la gravedad potencial de la BAP y la ausencia de marcadores clínicos o de laboratorio fiables que separan la neumonitis química de la BAP, muchos pacientes comatosos ventilados reciben rutinariamente un ciclo completo de antibióticos sin un cultivo microbiológico antes de su instau-ración. Además, en los pacientes comatosos mu-chas veces se prescriben antibióticos por el po-tencial riesgo de que se haya producido una microaspiración a pesar de la ausencia de eviden-cia clínica de aspiración. La neumonitis y/o BAP son el resultado de una interacción compleja en-tre el huésped y el aspirado, y en muchos casos el material aspirado es eliminado por las vías res-piratorias de manera fisiológica y las bacterias son neutralizadas por mecanismos inmunes del pa-rénquima pulmonar antes de que se desarrolle una infección.

La recomendación actual está diseñada para minimizar el uso innecesario de antibióticos e incluye tomar muestras para un cultivo microbio-lógico previo (y terapia con antibióticos dentro de las primeras 4 horas) y la evaluación temprana de la idoneidad de los antibióticos después de 2-3 días de tratamiento28. La implementación de es-tas pautas disminuye la mortalidad29.

Existen también algunos estudios que valoran el empleo de profilaxis antibiótica antes de que se produzca la neumonía. Un metaanálisis reciente-mente publicado, si bien no ha demostrado dife-rencias en la mortalidad con el uso o no de trata-miento antibiótico profiláctico, sí ha comprobado una reducción en los episodios de neumonía aso-ciada a la ventilación mecánica precoz y la estan-cia en la UTI30.

¿CUÁLES SON LOS PILARES DE LA POLÍTICA ANTIBIÓTICA EN LA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA?

La política de antibióticos, es decir, el conjun-to de normas y estrategias ideadas con el fin de optimizar y mejorar el uso de los antibióticos, adquiere una importancia vital en el paciente crí-tico por su impacto tanto en el paciente (efecti-vidad) como en la flora local en todas y cada una de las unidades de críticos (ecología, morbilidad).

Hace ya 10 años miembros del Grupo de Tra-bajo de Enfermedades Infecciosas (GTEI) de la Sociedad Española de Medicina Intensiva y Uni-dades Coronarias (SEMICYUC)31 definieron un decálogo de normas básicas en política de anti-bióticos, que actualmente mantienen su vigencia y se relatan a continuación: 1. Utilizar antibióticos solo cuando existe la sos-

pecha clínica o microbiológica de una infec-ción.

2. Obtener muestras de los tejidos infectados an-tes de iniciar un tratamiento con antibióticos.

3. Elegir los antibióticos empíricos utilizando protocolos terapéuticos consensuados.

4. Obtener una respuesta rápida del laboratorio de microbiología.

5. Seleccionar un tratamiento dirigido cuando se conozca la etiología de la infección.

6. Monitorizar la eficacia del tratamiento. 7. Vigilar la aparición de efectos secundarios o

flora emergente multirresistente. 8. Limitar la duración del tratamiento en fun-

ción de la respuesta clínica o microbiológica. 9. Responsabilizar a un médico intensivista del

control, la vigilancia y el tratamiento de las infecciones.

10. Corresponsabilizar a todo el equipo médico de la necesidad del cumplimiento de las nor-mas de política de antibióticos.

Asimismo, se establecieron también estrate-gias recomendadas como el desescalamiento an-tibiótico, el concepto de tratamiento anticipado, la optimización de parámetros PK/PD y la actua-mente denostada rotación de antibióticos.



Un documento reciente de posicionamiento conjunto de las sociedades European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) y European Socie-ty of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)32 centrado en el desescalamiento anti-biótico añade como estrategias la estratificación del riesgo tanto propio de las infecciones por microorganismos multirresistentes (MMR) como basado en la epidemiología local, el diagnóstico basado en test rápidos microbiológicos, la moni-torización de los niveles de fármacos, el papel de la terapia de combinación y medidas de control de la infección. Destaca en sus recomendaciones la importancia capital de las campañas educacio-nales del personal sanitario.

La importancia de la educación en el manejo del tratamiento antibiótico es obvia, con distintos niveles de eficacia, destacando sin duda aquéllos basados en educación interactiva, auditorías con retroalimentación y recordatorios33,34, tal y como se procede actualmente en los programas de op-timización de antibióticos (PROA), traducción li-bre de los antimicrobial stewardships programs americanos, establecidos en nuestros centros hos-pitalarios. En la tabla 2 se describen las medidas a tener en cuenta a la hora de prescribir un an-tibiótico como ejemplo de recordatorio en el Hos-pital Universitario Dr. Peset.

¿CÓMO SE DEBE IMPLEMENTAR UN PROGRAMA DE OPTIMIZACIÓN DE TRATAMIENTO EN LA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA?

La SEMICYUC formó el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas y Sepsis (GTEIS) en el seno de dicha sociedad, con el objetivo de pro-mocionar y favorecer el conocimiento en la en-fermedad infecciosa grave «crítica». Desde en-tonces, en los servicios de medicina intensiva, existe un cuerpo de conocimiento referido a las enfermedades infecciosas de los pacientes críti-cos y unos profesionales que realizan su trabajo en torno a ese conocimiento. Entre otras activi-dades, este grupo lleva a cabo desde 1994 el Estudio Nacional de Vigilancia de la Infección

Nosocomial en la UTI (ENVIN-UTI), que ha per-mitido conocer de forma profunda la infección nosocomial en enfermos críticos y mejorar la forma de abordarla, con una repercusión directa en el trabajo diario35.

Del estudio se desprende que las infecciones graves están presentes en el 20-50% de los pa-cientes ingresados en una UTI, desarrollando sep-sis grave o choque séptico en más de la mitad de estos episodios. Las infecciones suponen la causa de ingreso en dichas unidades en el 10-15% de los casos, mientras que el resto son episodios de infección nosocomial, bien de adquisición en la propia unidad, bien de adquisición hospitalaria, en otra sala de hospitalización. Estos episodios de infección conllevan, claramente, mayores morta-lidad y morbilidad y están asociados, lógicamen-te, a mayores costos y, sin duda, al desarrollo de multirresistencias antibióticas35.

Los PROA son una de las medidas propuestas para luchar contra la crisis de los antibióticos y las resistencias bacterianas. En el año 2012, la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), la Sociedad Es-pañola de Farmacia Hospitalaria (SEFH) y la Socie-dad Española de Medicina Preventiva y Salud Pública (SEMPSP) publicaron un documento de consenso que es la referencia para el diseño de los PROA de hospital36. Este documento implica un gran reto terapéutico que pretende mejorar los resultados clínicos de los pacientes con infec-ciones, minimizar los efectos adversos asociados a la utilización de antibióticos (incluyendo la apa-rición y diseminación de resistencias) y garantizar la utilización de tratamientos costo-eficaces.

Si bien en el documento inicial36 no se con-templa la figura del intensivista en el equipo PROA de forma indispensable, aunque sí reco-mendable, los servicios de medicina intensiva son muy sensibles a estos programas, y fruto de ello ya se conocen experiencias en el territorio del Estado de programas de desescalamiento antibió-tico, como ocurre en el Hospital Universitario Vir-gen del Rocío en Sevilla37, de PROA-UTI, entre otros, en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe38,39 y en el Hospital Universitario Dr. Peset de



Valencia, así como la creación de protocolos de calidad total en el tratamiento antifúngico en el enfermo crítico desarrollados en el proyecto ÉPI-CO40. De hecho, cada vez son más los equipos PROA de nuestro país que han incorporado un intensivista y/o reanimador desde la publicación del documento.

La misión del clínico del enfermo crítico es promover el uso racional, eficiente y seguro de los antibióticos, a través de la evaluación científi-ca y la selección del antibiótico adecuado para cada paciente con base en criterios de efectivi-dad, seguridad, calidad y eficiencia, así como del análisis de su utilización y de los resultados obte-nidos en los pacientes y en las resistencias

antiibóticas trabajando en el equipo PROA dentro y fuera de la UTI.

Los objetivos generales de PROA-UTI deben ser:

– Mejorar los resultados clínicos del uso de an-tibióticos en los pacientes.

– Reducir los efectos adversos relacionados con la utilización de antibióticos.

– Preservar la ecología hospitalaria. – Garantizar una terapia antibiótica costo-efec-tiva. Como objetivos específicos nos deberemos

plantear: – Conocer la situación basal del área clínica crí-tica tanto a nivel clínico como microbiológico

Tabla 2. Prescripción antibiótica: conceptos a tener en cuenta

– Más vale prevenir: medidas universales para el control de la infección nosocomial

– Más vale prevenir: programas específicos para el control de la infección nosocomial

– Más vale prevenir: retirar todo aquel acceso invasivo no necesario

– Tratamiento antibiótico apropiado: piensa en el foco y la gravedad

– Tratamiento antibiótico adecuado (extendido en el caso de β-lactámicos)

– Tratamiento antibiótico precoz

– Toma muestras antes del tratamiento antibiótico, pero no lo retrases por este motivo

– Necesidad perentoria de conocer la epidemiología local

– Obligatoriedad de buscar el foco infeccioso y controlarlo en caso necesario

– Combinación de antibióticos: recomendada en casos graves

– Retirar el segundo fármaco al quinto día si no se ha desescalado

– Dejar el carbapenem para el final siempre que sea posible, salvo en la infección urinaria y abdominal grave

– La duración del tratamiento antibiótico se puede acortar

– Valorar vías de administración alternativas: aerosolizado, intratecal

– Piensa en PK/PD. Si es necesario usa la infusión continua. Piérdele el miedo a las dosis de AMG y colistina. Pide los niveles de fármacos y la CMI a tu microbiólogo

– Desescala, vale la pena

– Plantea alternativas en pacientes con alergia a los β-lactámicos

– Considera las recomendaciones del equipo PROA

AMG: aminoglucósidos; CMI: concentración mínima inhibitoria; PROA: programa de optimización de antibióticos.



(epidemiológico y resistencias) y de uso de antibióticos (véanse los indicadores).

– Establecer alertas definidas tanto clínicas como microbiológicas (resistencias) y de uso de an-tibióticos.

– Definir la estrategia de monitorización y su implementación.

– Disminuir de la dosis diaria definida (DDD)/100 estancias en un 5% durante el primer año de los fármacos designados como alerta.

– Aumentar en un 10% el desescalamiento a partir de la alerta clínica.

– Disminuir en un 5% de los marcadores de alerta de resistencia a los antibióticos.

– Para ello el intensivista tendrá las siguientes funciones:

– Promover el desescalamiento antibiótico. – Acortar la duración del tratamiento antibió-tico.

– Adecuar los tratamientos antibióticos a los criterios PK/PD.

– Comunicarse con el médico responsable del paciente.

– Formar parte del equipo PROA hospitalario.En la tabla 3 se definen los indicadores reco-

mendados.Esta aproximación, aunque necesaria, no es

suficiente, ya que los servicios de microbiología clínica y farmacia clínica, piedras angulares de la infección en todos y cada uno de nuestros hos-pitales, han incorporado innovaciones tecnológi-cas específicas, creciendo en su conocimiento y aumentando la calidad y, especialmente, la rapi-dez de sus resultados y las validaciones electróni-cas de las prescripciones. Su contribución diaria es insustituible para el diagnóstico etiológico de los procesos infecciosos, la detección de brotes de infecciones nosocomiales o el conocimiento de la resistencia antibiótica, evitando, sin duda, el tratamiento antibiótico inadecuado36.

Por otra parte, los servicios de farmacia hospi-talaria tienen un papel importante en el enfermo crítico dadas sus importantes particularidades PK/PD41 y la dificultad secundaria de alcanzar niveles plasmáticos adecuados42, por lo que su interven-ción es crucial en el manejo de los efectos y

reacciones adversas de los antibióticos, adecuando las dosis y, por lo tanto, disminuyendo la mortali-dad y morbilidad de nuestros pacientes y sin duda los costos asociados.

Por todo ello, y siguiendo las recomenda-ciones de los European Center for Disease Pre-vention and Control (ECDC)43, se hacen indispen-sables las rondas diarias del equipo interdisciplinar, donde se discuten individualmente los casos de aquellos pacientes que están recibiendo trata-miento antibiótico o que reúnen factores de ries-go de presentar aislamientos multirresistentes analizando las pruebas microbiológicas que se han solicitado y sus resultados.

Asimismo, el equipo PROA revisa las indica-ciones de administración antibiótica profiláctica, empírica y dirigida y establecer cambios inclu-yendo descalamiento del tratamiento antibiótico, estableciendo la duración y/o en ocasiones inclu-so sugiriendo para el mismo. Se debe aprovechar cualquier oportunidad para realizar actividades educativas.

DESESCALAMIENTO EN LA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA: ¿FICCIÓN O REALIDAD?

Debido a la alta prevalencia de resistencia antibiótica en las unidades de terapia intensiva, el sobreuso de antibióticos de amplio espectro es una realidad, así como las duraciones prolon-gadas de los mismos. Por otro lado, la decisión de suspender o cambiar a un antibiótico de es-pectro reducido lógicamente podría reducir la presión antibiótica en nuestras unidades y, por ende, disminuir las resistencias y el costo con impacto no solo en la UTI, sino también en todo el hospital44,45. Las UTI se convierten, por tanto, en un lugar único donde el desescalamiento antibiótico debe ser una realidad con retos más desafiantes aún que en el resto del hospital.

Si bien existe una importante heterogeneidad en sus definiciones18, una estrategia de desesca-lamiento incluye un conjunto de actividades que tiene como objetivo optimizar el tratamiento an-tibiótico asegurando el mejor resultado clínico,



pero al mismo tiempo evitando el posible desa-rrollo de resistencias antibióticas. Eliminar los tra-tamientos innecesarios, disminuir el espectro y la duración del tratamiento, junto con la reducción de efectos adversos y/o posibles interacciones, serán los objetivos finales46.

Sin embargo, su implementación en la UTI es de mayor dificultad debido a la mayor gravedad del paciente, la prevalencia de MMR y las particu-laridades PK/PD del enfermo crítico47. Se han pu-blicado escasos estudios en nuestro ámbito. Ellig-sen et al.48 redujeron en un 23% el consumo de antibióticos y consiguieron un efecto ecológico positivo disminuyendo las resistencias al merope-nem. En otro estudio, Rimawi et al.49 consiguieron

una franca disminución de los días de VMI y de estancia en la unidad en asociación con el deses-calamiento, junto con una disminución del uso de antibióticos. En nuestro país, Garnacho-Montero et al.37 llevaron a cabo un estudio observacional prospectivo que incluyó 712 pacientes ingresados en la UTI de un único centro con el diagnóstico de sepsis grave o choque séptico. Se aplicó el deses-calamiento antibiótico en el 34.9% de los pacien-tes. En el análisis multivariado los factores asocia-dos a mortalidad fueron el choque séptico, el puntaje sequential organ failure assessment (SOFA) y el tratamiento antibiótico empírico inadecuado. El desescalamiento se asoció significativamente a mayor supervivencia tanto en el análisis global

Tabla 3. Evaluación de PROA-UTI

Indicadores de proceso

– DDD/100 estancias

– Porcentaje de cambios de antibiótico tras el antibiograma en el paciente con sepsis

– Porcentaje de ajustes una vez conocido en el antibiograma

Indicadores de resultado clínico

– Medición de la mortalidad cruda a los 14 días de los pacientes con las cinco primeras causas de bacteriemia en el centro, excluyendo los estafilococos coagulasa negativa

– Medición de la mortalidad de los pacientes con sepsis durante el ingreso hospitalario

Indicadores de resistencia

– Medición de las resistencias bacterianas, determinando los principales MMR del centro, incluyendo las enterobacterias productoras de BLEE y/o carbapenemasas, P. aeruginosa multirresistente, Acinetobacter baumannii multirresistente, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y Clostridium difficile, y calcular los porcentajes de resistencia a los principales antibióticos de cada uno de ellos y la densidad de incidencia de los mismos (número de aislamientos en muestras clínicas por paciente/1,000 estancias)

Indicadores económicos

– Costo de los antibióticos de uso restringido (total anual y variación interanual)

Indicadores de resultados asistenciales

– Número de sesiones formativas realizadas

– Número de interconsultas realizadas

– Número de protocolos realizados/evaluados

– Porcentaje de cumplimiento de la recomendación



como en el realizado únicamente en el subgrupo de pacientes que recibieron un tratamiento anti-biótico empírico adecuado.

Una revisión sistemática de la literatura publi-cada en Clinical Infectous Diseases (CID) en 201646 que incluyó 14 estudios, 2 de ellos alea-torizados y los 12 restantes de cohortes, demos-tró que el desescalamiento antibiótico en la UTI es segura y se asocia a haber recibido antibiote-rapia empírica correcta, a las infecciones por bac-terias no multirresistentes y a menor gravedad, presentando dichos pacientes menor mortalidad. El desescalamiento antibiótico no redujo ni la duración del tratamiento ni el costo ni la estancia, pero tuvo un efecto protector en la mortalidad, aunque deberíamos interpretarlo con cautela, ya que su aplicación se relacionó con enfermos me-nos graves. El estudio no se diseñó para valorar el impacto en las resistencias antibióticas.

Ruiz et al.38, del Hospital Universitario y Poli-técnico La Fe de Valencia, uno de los equipos pioneros de PROA en UTI en nuestro país, evalua-ron su experiencia en un total de 218 episodios antibióticos de 182 pacientes en 61 reuniones con un diseño antes-después de un año de duración cada periodo. El 91.5% de las sugerencias dadas por el equipo PROA fueron aceptadas por el pres-criptor. El consumo total de antibióticos en DDD/100 estancias se redujo de 380.6 a 295.2 (–22.4%; p = 0.037). La implantación del PROA se asoció con una disminución significativa en la pres-cripción de penicilinas/inhibidores de β-lactamasa, linezolid, cefalosporinas y aminoglucósidos. El gas-to total en antibióticos se redujo en 119,636 €. La incidencia de colonización por MMR y la de infec-ciones nosocomiales no cambiaron tras de periodo de intervención. No se observaron cambios en la duración de la estancia ni en la tasa de mortalidad.

Un análisis económico publicado por el mismo grupo consideró el programa PROA costo-efecti-vo a nivel de 8,000 € por año de vida ganado39.

Si bien no existe suficiente evidencia científica en nuestro medio, el desescalamiento debe ser una realidad en nuestras unidades por sus efectos positivos descritos y su más que probable efecto ecológico.

¿CUÁL ES EL PAPEL DE LAS TÉCNICAS RÁPIDAS MICROBIOLÓGICAS EN LA OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA?

Entre los papeles que el especialista de micro-biología realiza en el equipo PROA destaca el intento permanente de acortar el tiempo de res-puesta en el paciente grave infectado y especial-mente en el paciente séptico: mejora de flujos de trabajo, aplicación de técnicas rápidas de diag-nóstico o de identificación y antibiograma, alertas informáticas36.

Las técnicas rápidas nos van a permitir la di-ferenciación entre la infección bacteriana y la ví-rica; la identificación rápida de microorganismos en líquidos estériles, sobre todo si existe el ante-cedente de toma de antibióticos o se sospecha de una bacteria difícil de cultivar; la detección rápida de los principales marcadores de resisten-cia; la realización de antibiogramas rápidos, y la estratificación del riesgo del paciente que indique la necesidad de tratamientos de reserva. Todas estas posibilidades resultan de vital importancia en el paciente crítico50.

Aquella más estudiada en nuestro ámbito es la PCR en tiempo real, o bien casera, o bien co-mercial en modelo multiplex, en especial en pa-cientes sépticos, en muestras de sangre (Septi-fast®, entre otros)51-56, muestras respiratorias de pacientes con neumonía asociada a la ventilación mecánica57-60 o muestras de líquidos estériles in-cluyendo muestras intraabdominales61 y de líquido cerebroespinal62. Algunas incluso detectan deter-minados patrones de resistencia, en especial para carbapenems, incluyendo pruebas cromogéni-cas rápidas63,64. Existen incluso para la detec-ción única de determinadas bacterias, en espe-cial S. aureus resistente a la meticilina65 y el reciente T2 para Candida spp.66. Todas ellas permiten obtener un diagnóstico etiológico en 2-6 horas sin crecimiento previo y tienen sen-sibilidades que oscilan entre el 70 y el 90% y una especificidad alta, de entre el 90 y el 99%,



con altos valores predictivos negativos, de entre el 95 y el 99%.

Entre las ventajas de su implementación des-tacan:

– Mayor probabilidad de diagnóstico microbio-lógico, en especial en aquellos pacientes que reciben tratamiento antibiótico51-55. Así, en un estudio multicéntrico europeo que evaluó PCR/espectrometría de masas e incluía 616 bacte-riemias, 185 neumonías y 110 muestras esté-riles en 520 pacientes, se demostró que la técnica identificaba infección tres veces más que el cultivo convencional67.

– Mayor tasa de pacientes en los que se aplica el desescalamiento antibiótico y de una forma más precoz, en menos de 24 horas55,63,67.

– Mayor tasa de tratamiento apropiado precoz63. – Disminuir del uso de antibióticos sin aumento del costo55,56,65.

– No influencia en la mortalidad54.Por todo ello, la ESCMID, en un documen-

to de posicionamiento, enfatiza el uso de téc-nicas rápidas microbiológicas para realizar una medicina de precisión en el manejo de la sep-sis68.

El futuro de estas técnicas es prometedor, en especial en el campo de la neumonía asociada a la ventilación mecánica, con nuevas pruebas en ciernes como son las propias multiplex definidas previamente, la exhalómica y las técnicas rápidas cromogénicas59.

Queda pendiente un nuevo ensayo clínico que evalúa una técnica rápida cormogénica que de-tecta la resistencia de las enterobacterias a las cefalosporinas en 20 minutos tras el crecimiento bacteriano64, por lo que claramente podría dismi-nuir el uso de los carbapenems en nuestras uni-dades.

¿CÓMO SE HA DE ELEGIR EL TRATAMIENTO EMPÍRICO EN LA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA EN LA ERA DE LAS MULTIRRESISTENCIAS? ¿CUÁL ES EL PAPEL DE LOS NUEVOS ANTIBIÓTICOS?

Ante un paciente críticamente enfermo con sospecha de infección es obvio que el tratamien-to antibiótico debe ser apropiado, adecuado y lo más precoz posible siguiendo las recomenda-ciones, entre otras, de la Surviving Sepsis Cam-paing69 y/o las últimas guías europeas de trata-miento de la neumonía nosocomial y la asociada a la ventilación mecánica70. Esta necesidad se hace máxima en nuestras UTI, tanto por la gra-vedad de los pacientes como por la aparición de multirresistencias que sin duda van a ir ligadas a una mayor tasa de tratamiento empírico inade-cuado y, por ende, mayor mortalidad. Revisan-do los datos del informe ENVIN del año 2018 la probabilidad de recibir un tratamiento empí-rico inadecuado en una infección por P. aerugi-nosa usando un tratamiento combinado según las últimas guías publicadas puede llegar a casi el 30%35.

Por ello y ante la aparición en nuestro arsenal terapéutico de nuevos antibióticos como cefto-lozano-tazobactam y ceftazidima-avibactam, se han intentado posicionar como tratamiento em-pírico en pacientes con sospecha de infecciones por MMR en diversas publicaciones de alto im-pacto en nuestro ámbito, balanceando su mayor actividad in vitro y menor tasa de resistencias a dichos fármacos, junto con su adecuada eficacia en ensayos clínicos, por un lado, y la diversifica-ción antibiótica y el efecto de ahorro de uso de carbapenems, por otro71,72.

Para la elección de estos nuevos fármacos como tratamiento empírico los autores se basan en las entidades clínicas y la gravedad de la pre-sentación clínica, la presencia de factores de ries-go para una infección causada por un MMR, la existencia de comorbilidades y el conocimiento de la flora local y la tasa de multirresistencias del propio centro en diversos algoritmos propues-tos71-75. Con el fin de realizar un uso más juicioso de los carbapenémicos se ha publicado reciente-mente una nueva escala, denominado Carbasco-re, para poder predecir qué enfermos precisarían tratamiento con un carbapenem en la UTI76. Si bien podría ser una aproximación adecuada, el retraso que supone conocer alguna de las



variables que lo componen, incluyendo la presen-cia de colonización por MMR o la presencia de bacteriemia, es un claro inconveniente. Sin em-bargo, la incorporación a estos algoritmos de alguna de las técnicas rápidas descritas anterior-mente sería de gran valor.

A la hora de priorizar uno u otro tratamiento todos los autores coinciden en la elección de ceftolozano-tazobactam para la sospecha de in-fecciones por P. aeruginosa73,74 y ceftazidima-avibactam para aquéllas causadas por KPC75.

Ceftolozano-tazobactam presenta una mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa con meno-res tasas de resistencia a este fármaco que el resto actual de antipseudomónicos en términos globa-les77. En el ensayo clínico reciente ASPECT-NP, pre-sentado en el último European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), de 201978, en el que se comparaba meropenem con ceftolozano-tazobactam tanto en la neumonía no-socomial de adquisición hospitalaria como en la NAVM, se encuentra un claro beneficio para su uso en las neumonías nosocomiales adquiridas en el hospital y en bacteriemias, demostrándose asi-mismo una mayor erradicación microbiológica en los casos cuya etiología es P. aeruginosa a favor del nuevo fármaco.

Por otro lado, un estudio reciente en el que se describe el tratamiento de rescate con cefta-zidima-avibactam en infecciones causadas por KPC79 su uso se ha asociado con mayor supervi-vencia, en especial en el subgrupo de pacientes con bacteriemia.

En el ensayo clínico reciente MERINO80, que ha comparado piperacilina-tazobactam con merope-nem en bacteriemias causadas por enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendi-do (BLEE), a nivel hospitalario, piperacilina-tazo-bactam se ha mostrado inferior a su comparador. Este hecho disminuye las posibilidades para tratar estas bacterias. En los ensayos pivotales de los nuevos fármacos descritos, ambos muestran una adecuada actividad y eficacia clínica81 para estos patógenos, por lo que se convierten en una nueva alternativa para su tratamiento, con la ventaja de disminuir asimismo el uso de carbapenems.

CONCLUSIONES

La duración del tratamiento con antibióticos se debe integrar con otros elementos que deter-minan su eficacia en el tratamiento de la infec-ción, como factores relacionados con el paciente, con el tratamiento y con el patógeno, y en la mayoría de las ocasiones no se necesitan ciclos mayores a 5-7 días.

El uso integrando información proporcionada por los valores de los biomarcadores, la evolución clínica y los datos de erradicación microbiológica puede ayudar a definir cuál sería la duración más adecuada en pacientes con neumonía nosocomial o NAVM, especialmente si se deben a BGN-NF.

Existe evidencia más sólida para llevar a cabo pautas de tratamiento cortas cuando el foco es abdominal en situaciones en que el paciente no está en choque séptico y fallo multiorgánico y si existe un control adecuado del foco y no hay necesidad de futuros procedimientos quirúrgicos a corto plazo.

La PCT y la proteína C reactiva (PCR) han demostrado que pueden ayudar a disminuir la duración del tratamiento antibiótico.

En caso de sospecha de neumonía aspirativa, debemos diseñar una estrategia para minimizar el uso innecesario de antibióticos, que incluya tomar muestras para realizar un cultivo micro-biológico previo, la terapia con antibióticos den-tro de las primeras 4 horas y la evaluación tem-prana de la idoneidad de los antibióticos después de 2-3 días de tratamiento.

La política de antibióticos es el conjunto de normas y estrategias ideadas con el fin de optimizar y mejorar el uso de los antibióticos, y es de im-portancia vital en el paciente crítico por su impac-to tanto en el paciente (efectividad) como en la flora local en todas y cada una de las unidades terapia intensiva (ecología, morbilidad).

La misión del clínico del enfermo crítico es promover el uso racional, eficiente y seguro de los antibióticos, a través de la evaluación científi-ca y la selección del antibiótico adecuado para cada paciente con base en criterios de efectivi-dad, seguridad, calidad y eficiencia, así como del



análisis de su utilización y de los resultados obte-nidos en los pacientes y en las resistencias micro-biológicas trabajando en el equipo PROA dentro y fuera de la UTI.

El desescalamiento debe ser una realidad en nuestras unidades por sus efectos positivos tales como la mejora de la supervivencia de los pacien-tes, la disminución del uso de antibióticos y de su costo, y su más que probable efecto ecológico.

Entre las ventajas del uso de las técnicas mi-crobiológicas rápidas destacan la mayor probabi-lidad de diagnóstico microbiológico, la mayor aplicación de el desescalamiento antibiótico y de una forma más precoz, y la mayor tasa de trata-miento apropiado.

Para la elección de nuevos antibióticos como tratamiento empírico nos debemos basar en las entidades clínicas y la gravedad de la presenta-ción clínica, la presencia de factores de riesgo para una infección causada por un MMR, la exis-tencia de comorbilidades y el conocimiento de la flora local y la tasa de multirresistencias del pro-pio centro, junto con el uso de técnicas rápidas.

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