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20/10/2015 6.2.6. Composicion y propiedades de las distintas soluciones disponibles para la terapeutica intravenosa

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Capítulo 6. 2. Fluidoterapia6. COMPOSICION Y PROPIEDADES DE LASDISTINTAS SOLUCIONES DISPONIBLES PARA LATERAPEUTICA INTRAVENOSA En el comercio existen muchas soluciones ya preparadas para lareposición de déficit de líquidos. Cuando el volumen plasmático seencuentra contraído como resultado de la simple pérdida de líquido yelectrolitos, el defecto puede ser corregido en muchos pacientes por lasimple reposición de soluciones cristaloides. Cuando las pérdidasiniciales son de naturaleza más compleja, por ejemplo en el shockhemorrágico, estas mismas soluciones también tienen la capacidad demejorar transitoriamente la función cardiovascular. En estas condiciones,el volumen de solución cristaloidea requerida es mucho mayor que lacantidad del fluído perdido. Sin embargo, puede emplearse soluciónfisiológica como medida de emrgencia inicial. Cuando el volumenplasmático es amenazado en forma crítica, el uso de solucionescoloidales es otra medida intermedia que resulta más eficaz que lassoluciones cristaloides. Así pues, en función de su distribución corporal, las solucionesintravenosas utilizadas en fluidoterapia pueden ser clasificadas en: 1)Soluciones cristaloides y 2) Soluciones coloidales.

6. 1. SOLUCIONES CRISTALOIDES (TABLA 6 )

Las soluciones cristaloides son aquellas soluciones que contienen agua,electrolitos y/o azúcares en diferentes proporciones y que pueden serhipotónicas, hipertónicas o isotónicas respecto al plasma 1 .

Su capacidad de expander volumen va a estar relacionada con laconcentración de sodio de cada solución, y es este sodio el que provocaun gradiente osmótico entre los compartimentos extravascular eintravascular. Así las soluciones cristaloides isotónicas respecto alplasma, se van a distribuir por el fluído extracelular, presentan un altoíndice de eliminación y se puede estimar que a los 60 minutos de laadministración permanece sólo el 20 % del volumen infundido en elespacio intravascular. Por otro lado, la perfusión de grandes volúmenesde estas soluciones puede derivar en la aparición de edemas periféricos yedema pulmonar 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23.

Por su parte, las soluciones hipotónicas se distribuyen a través del aguacorporal total. No estan incluídas entre los fluídos indicados para laresucitación del paciente crítico.Estas soluciones consistenfundamentalmente en agua isotonizada con glucosa para evitar

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fenómenos de lisis hemática. Sólo el 8 % del volumen perfundidopermanece en la circulación, ya que la glucosa entra a formar parte delmetabolismo general generándose CO2 y H2O y su actividad osmóticaen el espacio extracelular dura escaso tiempo. Debido a la mínima oincluso nula presencia de sodio en estas soluciones, su administraciónqueda prácticamnete limitada a tratamientos de alteraciones electrolíticas( hipernatremia ), otros estados de deshidratación hipertónica y cuandosospechemos la presencia de hipoglucemia.

6. 1. 1. Soluciones cristaloides isoosmóticas

Dentro de este grupo las que se emplean habitualmente son lassoluciones salina fisiológica ( ClNa 0.9 % ) y de Ringer Lactato quecontienen electrolitos en concentración similar al suero sanguíneo ylactato como buffer.

6. 1. 1. 1. Salino 0.9 % ( Suero Fisiológico )

La solución salina al 0.9 % también denominada Suero Fisiológico, es lasustancia cristaloide estándar, es levemente hipertónica respecto allíquido extracelular y tiene un pH ácido. La relación de concentraciónde sodio (Na+) y de cloro (Cl ) que es 1/1 en el suero fisiológico, esfavorable para el sodio respecto al cloro ( 3/2 ) en el líquido extracelular ( Na+ > Cl ). Contiene 9 gramos de ClNa o 154 mEq de Cl y 154 mEqde Na+ en 1 litro de H2O, con ina osmolaridad de 308 mOsm/L.

La normalización del déficit de la volemia es posible con la soluciónsalina normal , aceptando la necesidad de grandes cantidades, debido a lalibre difusión entre el espacio vascular e intersticial de estasolución.después de la infusión de 1 litro de suero salino sólo un 2030% del líquido infundido permanecerá en el espacio vascular después de2 horas. Como norma general es aceptado que se necesitan administrarentre 3 y 4 veces el volumen perdido para lograr la reposición de losparámetros hemodinámicos deseados.

Estas soluciones cristaloides no producen una dilución excesiva defactores de coagulación, plaquetas y proteínas, pero en déficits severosse puede producir hipoalbuminemia, con el consecuente descenso de lapresión coloidosmótica capilar (pc) y la posibilidad de inducir edema.Este descenso de la pc, con su repercusión en gradiente transcapilar,atribuído a la administración excesiva de soluciones cristaloides, ha sidoconsiderada como favorecedor de la formación de edemas.

Si son perfundidas cantidades no controladas de solución de ClNa , elexcedente de Cl del líquido extracelular desplaza los bicarbonatos dandouna acidosis hiperclorémica. Es, por ello, una solución indicada en laalcalosis hipoclorémica e hipocloremias en general como las causadaspor shock y quemaduras extensas.También se administra para corregirlos volúmenes extracelulares y provoca la retención de sal y agua en ellíquido extracelular.

6. 1. 1. 2. Ringer Lactato

La mayoría de las soluciones cristaloides son acidóticas y por tantopueden empeorar la acidosis tisular que se presenta durante la



hipoperfusión de los tejidos ante cualquier agresión. Sin embargo, lasolución de Ringer Lactato contiene 45 mEq/L de cloro menos que elsuero fisiológico, causando sólo hipercloremia transitoria y menosposibilidad de causar acidosis 1 .Y por ello, es de preferencia cuandodebemos administrar cantidades masivas de soluciones cristaloides.Diríamos que es una solución electrolítica “ balanceada”, en la que partedel sodio de la solución salina isotónica es reemplazada por calcio ypotasio 24 .

La solución de Ringer Lactato contiene por litro la siguiente proporcióniónica: Na+= 130 mEq, Cl = 109 mEq, Lactato= 28 mEq, Ca2+ = 3 mEqy K+ = 4 mEq.Estas proporciones le supone una osmolaridad de 273mOsm/L, que si se combina con glucosa al 5 % asciende a 525 mEq/L.El efecto de volumen que se consigue es muy similar al de la soluciónfisiológica normal .

El Ringer Lactato contiene una mezcla de Dlactato y Llactato. Laforma Llactato es la más fisiológica, siendo metabolizada por la lácticodeshidrogenasa, mientras que la forma Dlactato se metaboliza pormedio de la Dadeshidrogenasa. En los seres humanos , el aclaramientode la Dlactato es un 30 % más lento que el aclaramiento de la forma Llactato. La forma Dlactato se encuentra en el plasma a unaconcentración usualmente menor de 0.02 mmO/L, ya que aconcentraciones superiores a 3 mmO/L produciría encefalopatía. Undaño hepatocelular o una menor perfusión hepática, en combinación conun componente hipóxico disminuiría el aclaramiento de lactato y porconsiguiente riesgo de daño cerebral 25 .

La infusión de Ringer Lactato, contiene 28 mEq de buffer por litro desolución, que es primeramente transformado en piruvato yposteriormente en bicarbonato durante su metabolismo como parte delciclo de Cori 26, 27 .

La vida media del lactato plasmático es de más o menos 20 minutos,pudiéndose ver incrementado este tiempo a 4 ó 6 horas en pacientes conshock y a 8 horas si el paciente es poseedor de un bypasscardiopulmonar.

6. 1. 1. 3. Solución Salina Hipertónica

Las soluciones hipertónicas e hiperosmolares han comenzado a ser másutilizados como agentes expansores de volumen en la reanimación depacientes en shock hemorrágico 28. Ciertos trabajos demuestran que elcloruro sódico es superior al acetato o al bicarbonato de sodio endeterminadas situaciones. Por otro lado, el volumen requerido paraconseguir similares efectos, es menor con salino hipertónico que si seutiliza el fisiológico normal isotónico 23 .

En lo referente a la duración del efecto hemodinámico, existen distintasexperiencias, desde aquellos que consideraban que mantenían el efectodurante aproximadamente 24 horas, hasta estudios más recientes que hanido limitando su duración a períodos comprendidos entre 15 minutos y 1hora.

Entre sus efectos beneficiosos, además del aumento de la tensión arterial,










se produce una disminución de las resistencias vasculares sistémicas,aumento del índice cardíaco y del flujo esplénico 29, 30, 31 .

El mecanismo de actuación se debe principal y fundamentalmente, alincremento de la concentración de sodio y aumento de la osmolaridadque se produce al infundir el suero hipertónico en el espacio extracelular( compartimento vascular ). Así pues, el primer efecto de las solucioneshipertónicas sería el relleno vascular. Habría un movimiento de agua delespacio intersticial y/o intracelular hacia el compartimento intravascular.Recientemente se ha demostrado que el paso de agua seríafundamentalmente desde los glóbulos rojos y células endoteliales (edematizadas en el shock ) hacia el plasma, lo que mejoraría la perfusióntisular por disminución de las resistencias capilares.Una vez infundida lasolución hipertónica, el equilibrio hidrosalino entre los distintoscompartimentos se produce de una forma progresiva y el efectoosmótico también va desapareciendo de manera gradual 32 .

Experimentalmente, se ha demostrado que ocurre una vasodilataciónprecapilar en los territorios renal, coronario y esplácnico, que pareceestar relacionada con la hipertonicidad de la solución. Junto a este efectovasodilatador sobre los territorios antes señalados, se produce unavasoconstricción refleja en los territorios músculocutáneos en unintento de compensar la redistribución de los líquidos. Para que esto seproduzca, es necesaria la integridad del arco reflejo vagal; cuyo punto departida está en el pulmón, y cuyo agente estimulador encargado de poneren marcha este reflejo sería el cloruro sódico, que actuaría sobre lososmorreceptores pulmonares.

El inotropismo cardíaco también parece estar relacionado con lahipertonicidad del suero 29 , pero si ésta llegase a ser muy elevadapodría tener efectos depresores. Como se ha comentado anteriormente,los efectos cardiovasculares de las soluciones hiperosmóticas sonusualmente transitorios.

Otros efectos de la solución hipertónica son la producción dehipernatremia (entre 155160 mmol/L ) y de hiperosmolaridad ( 310325 mOsm/L). Esto puede ser de suma importancia en ancianos y enpacientes con capacidades cardíacas y/o pulmonares limitadas 1, 33 .Por ello es importante el determinar el volumen máximo de clorurosódico que se puede administrar, ya que parece deberse a la carga sódicael efecto sobre dichos órganos. También se ha demostrado que laperfusión de suero hipertónico eleva menos la PIC ( Presión Intracraneal).

Experimentalmente, comparando el Ringer Lactato con el ClNaHipertónico, no se ha encontrado ninguna diferencia en la admisiónvenosa pulmonar y agua intrapulmonar.

Los efectos de la solución salina hipertónica no se limitan al simplerelleno vascular, de duración limitada, o a un paso de agua hacia elespacio intravascular sino que tiene efectos más duraderos y beneficiosossobre la perfusión esplácnica que lo hacen prometedor para lareanimación del shock.

De forma general, la infusión de NaCl al 5 % es adecuada para estimular











el sistema simpático en individuos sanos 34. Los niveles de renina,aldosterona, cortisol, ACTH, norepinefrina, epinefrina y vasopresina, loscuales se elevan durante el shock hemorrágico, estan reducidos despuésde la administración de suero hipertónico, mientras que con una infusiónde cantidad similar de suero isotónico no tiene efecto sobre los nivelesde estas hormonas 35.

Una cuestión que ha de tenerse en cuenta, es que la rápida infusión desolución hipertónica puede precipitar una mielinolisis pontina 25, 36, 37. Al igual, que debe ser usado con precaución en pacientes coninsuficiencia renal, donde la excreción de sodio y cloro suelen estarafectados.

La solución recomendada es al 7.5 % con una osmolaridad de 2.400mOsm/L. Es aconsejable monitorizar los niveles de sodio para que nosobrepasen de 160 mEq/L y que la osmolaridad sérica sea menor de 350mOsm/L. Destacar que la frecuencia y el volumen total a administrar noestan actualmente bien establecidos 13, 1 .

Para finalizar, experimentalmente se ha asociado la solución de ClNacon macromoléculas con la pretensión de aumentar la presión oncóticade la solución y así retener más tiempo el volumen administrado en elsector plasmático. En clínica humana, se asocia a hidroxietialmidón conbuenos resultados 38, 39 .

6. 1. 1. 4. Soluciones de comportamiento similar al agua

Se clasifican en glucídicas isotónicas o glucosalinas isotónicas.

6. 1. 1. 4. 1. Suero glucosado al 5 %

Es una solución isotónica ( entre 275300 mOsmol/L ) de glucosa, cuyados indicaciones principales son la rehidratación en las deshidratacioneshipertónicas ( por sudación o por falta de ingestión de líquidos ) y comoagente aportador de energía.

La glucosa se metaboliza en el organismo, permitiendo que el agua sedistribuya a través de todos los compartimentos del organismo,diluyendo los electrolitos y disminuyendo la presión osmótica delcompartimento extracelular. El desequilibrio entre las presionesosmóticas de los compartimentos extracelular e intracelular, se compensapor el paso de agua a la célula. En condiciones normales, lososmorrecptores sensibles al descenso de la presión osmótica, inhiben lasecreción de hormona antidiurética y la sobrecarga de líquido secompensa por un aumento de la diuresis.

El suero glucosado al 5 % proporciona, además, un aporte calórico nadadespreciable. Cada litro de solución glucosada al 5 % aporta 50 gramosde glucosa, que equivale a 200 kcal. Este aporte calórico reduce elcatabolismo protéico, y actúa por otra parte como protector hepático ycomo material de combustible de los tejidos del organismo másnecesitados ( sistema nervioso central y miocardio ).

Las indicaciones principales de las soluciones isotónicas de glucosa al 5% son la nutrición parenteral en enfermos con imposibilidad de aporte












oral. Aquellos estados de deshidratación intracelular y extracelular comolos que se producen en casos de vómitos, diarreas, fístulas intestinales,biliares y pancreáticas, estenosis pilórica, hemorragias, shock, sudaciónprofusa, hiperventilación, poliurias, diabetes insípida, etc..., alteracionesdel metabolismo hidrocarbonado que requieren de la administración deagua y glucosa.

Entre las contraindicaciones principales tenemos aquellas situacionesque puedan conducir a un cuadro grave de intoxicación acuosa por unasobrecarga desmesurada de solución glucosada, y enfermos addisonianosen los cuales se puede provocar una crisis addisoniana por edema celulare intoxicación acuosa.

6. 1. 1. 4. 2. Suero glucosado al 10 %, 20 % y 40 %

Las soluciones de glucosa al 10 %, 20 % y 40 % son consideradassoluciones glucosadas hipertónicas, que al igual que la solución deglucosa isotónica, una vez metabolizadas desprenden energía y setransforma en agua. A su vez, y debido a que moviliza sodio desde lacélula al espacio extracelular y potasio en sentido opuesto, se puedeconsiderar a la glucosa como un proveedor indirecto de potasio a lacélula.

La indicación más importante de las soluciones de glucosa hipertónica esel tratamiento del colapso circulatorio y de los edemas cerebral ypulmonar, porque la glucosa produciría una deshidratación celular yatraería agua hacia el espacio vascular, disminuyendo así la presión dellíquido cefalorraquídeo y a nivel pulmonar.

Otro efecto sería una acción protectora de la célula hepática, ya queofrece una reserva de glucógeno al hígado y una acción tónicocardíaca,por su efecto sobre la nutrición de la fibra miocárdica.

Como aporte energético sería una de las indicaciones principales, ya queaporta suficientes calorías para reducir la cetosis y el catabolismoproteico en aquellos pacientes con imposibilidad de tomar alimentaciónoral. Las contraindicaciones principales serían el coma addisoniano y ladiabetes.

6. 1. 1. 4. 3. Soluciones glucosalinas isotónicas

Las soluciones glucosalinas ( 314 mOsm/L ) son eficaces comohidratantes y para cubrir la demanda de agua y electrolitos. Cada litro deinfusión de suero glucosalino aporta 35 gramos de glucosa ( 140 kcal ),60 mEq de sodio y 60 mEq de cloro.

6. 1. 1. 5. Soluciones de uso en situaciones especificas40

Dentro de dichas soluciones de utilización en situaciones específicas,citaremos únicamente las de uso más habitual.

6. 1. 1. 5. 1. Soluciones alcalinizantes




Estas soluciones se utilizan en aquellas situaciones que exista o seproduzca una acidosis metabólica. El bicarbonato sódico fue el primermedicamento que se utilizó como tampón. El tamponamiento de unmmol de H+ conduce a la formación de un mmol de CO2, que debe sereliminado por la vía respiratoria.

Para el uso clínico disponemos de varias presentaciones según lasconcentraciones a que se encuentren. Las de utilización más habitual sonla solución de bicarbonato 1 Molar ( 1 M = 8.4 % ), que sería la formapreferida para la corrección de la acidosis metabólica aguda, y lasolución de bicarbonato 1/6 Molar ( 1.4 % ) con osmolaridad semejante ala del plasma. La solución 1/6 Molar es la más empleada y su posologíase realiza en función del déficit de bases y del peso del paciente.

Otra solución isotónica correctora de la acidosis es el Lactato sódico. Ellactato de sodio es transformado en bicarbonato sódico y así actuaríacomo tamponador, pero como esta transformación previa implica unmetabolismo hepático, se contraindica su infusión en pacientes coninsuficiencia hepática así como en la situación de hiperlactasemia. Sudosificación también se realiza en función del déficit de bicarbonato ydel peso del paciente.

6. 1. 1. 5. 2. Soluciones acidificantes

El cloruro amónico 1/6 Molar es una solución isotónica (osmolaridad =334), acidificante, de utilidad en el tratamiento de la alcalosishipoclorémica.

El ión amonio es un dador de protones que se disocia en H+ y NH3+ , ysu constante de disociación es tal que en la gama de pH de la sangre elNH4+ constituye el 99 % del amoníaco total. La acción acidificantedepende de la conversión de los iones amonio en urea por el hígado, congeneración de protones. Por ello, las soluciones de sales de amonio estáncontraindicadas en la insuficiencia hepática. Además, el cloruro deamonio posee toxicidad cuando es administrado de forma rápida, ypuede desencadenar bradicardia, alteraciones respiratorias ycontracciones musculares.

6. 1. 1. 5. 3. Soluciones de reemplazamiento específico

A) Solución de reemplazamiento gástrico de Cooke y Crowlie, rica encloro y potasio, que también contiene sodio y NH4+. Por su composiciónsemejante a la secreción gástrica está indicada en pérdidas por vómitos,fístulas o aspiraciones gástricas.

B) Solución reemplazante intestinal de lactato de potasio de Darrow(Na+, Cl, lactato y K+ ), que está indicada en las diarreas infantiles oexpoliaciones intestinales ( fistulas, enterostomías y colostomías ).

En principio ambos tipos de soluciones se dosifican restituyendo mL amL la pérdida gástrica o intestinal, según proceda.

6. 2. SOLUCIONES COLOIDALES

Las soluciones coloidales contienen partículas en suspensión de alto



peso molecular que no atraviesan las membranas capilares, de forma queson capaces de aumentar la presión osmótica plasmática y retener aguaen el espacio intravascular. Así pues, las soluciones coloidalesincrementan la presión oncótica y la efectividad del movimiento defluídos desde el compartimento intersticial al compartimento plasmáticodeficiente. Es lo que se conoce como agente expansor plasmático.Producen efectos hemodinámicos más rápidos y sostenidos que lassoluciones cristaloides, precisándose menos volumen que las solucionescristaloides, aunque su coste es mayor.

Las características que debería poseer una solución coloidal son: 1.Tener la capacidad de mantener la presión osmótica coloidal durantealgunas horas. 2.Ausencia de otras acciones farmacológicas. 3.Ausencia de efectos antigénicos, alergénicos o pirogénicos. 4. Ausenciade interferencias con la tipificación o compatibilización de la sangre. 5.Estabilidad durante períodos prolongados de almacenamiento y bajoamplias variaciones de temperatura ambiente. 6. Facilidad deesterilizacion y 7. Caracteristicas de viscosidad adecuadas para lainfusión 25, 2 . (Tabla 7)

Podemos hacer una clasificación de los coloides como: 1) Solucionescoloidales naturales y 2) Soluciones coloidales artificiales

6. 2. 1. Soluciones Coloidales Naturales

6. 2. 1. 1. Albumina

La albúmina se produce en el hígado y es responsable deaproximadamente un 7080 % de la presión oncótica del plasma 42, 43 ,constituyendo un coloide efectivo. Su peso molecular oscila entre 66.300y 66.900. La albúmina se distribuye entre los compartimentosintravascular ( 40 % ) e intersticial ( 60 %). Su síntesis es estimulada porel cortisol y hormonas tiroideas, mientras que su producción disminuyecuando aumenta la presión oncótica del plasma. La concentración séricanormal en suero es de 3.5 a 5.0 g/dL y está correlacionado con el estadonutricional del sujeto 44 . Si disminuyese la concentración de albúminaen el espacio intravascular, la albúmina del intersticio pasaría al espaciovascular a través de los canales linfáticos o bien por reflujo transcapilar.

La capacidad de retener agua que tiene la albúmina viene determinadatanto por su cantidad como como por la pérdida de volumen plasmáticoque se haya producido. Un gramo de albúmina incrementa el volumenplasmático aproximadamente en 18 mL, y 100 mL de albúmina al 25 %incrementan el volumen plasmático una media de más o menos 465 ±47 mL, comparado con los 194 ± 18 mL que aumenta tras laadministración de 1 L. de Ringer Lactato 16, 25 . La albúminaadministrada se distribuye completamente dentro del espaciointravascular en dos minutos y tiene aproximadamente una vida mediaentre 4 y 16 horas. El 90 % de la albúmina administrada permanece en elplasma unas dos horas tras la administración, para posteriormenteequilibrarse entre los espacios intra y extravascular durante un períodode tiempo entre 7 a 10 días.Un 75 % de la albúmina comienza adesaparecer del plasma en 2 días. Su catabolismo tiene lugar en el tractodigestivo, riñones y sistema fagocítico mononuclear.











La albúmina humana disponible comercialmente se encuentra al 5 % y25 % en soluciones de suero salino con acetiltrifosfanato de sodio ycaprilato de sodio como estabilizadores, con un pH de 6.9 y con unaspresiones oncóticas coloidales de 20 mm Hg y de 70 mm Hgrespectivamente. Los contenidos y propiedades fisiológicas de laalbúmina y otras soluciones coloidales las vemos en la tabla siguiente:(Tabla 8)

La albúmina es obtenida más comúnmente de plasma humanoanticoagulado mediante el proceso de Cohn. En otros países, la placentahumana es utilizada como fuente para la obtención de albúmina.

Las soluciones de albúmina son esterilizadas mediante pasteurización a60 ºC durante 10 horas, lo cual es efectivo para destruir los virus de lainmunodeficiencia humana, de las hepatitis B y noA noB ( entre ellosel virus de la hepatitis C ) 1. Sin embargo, pueden ser portadoras depirógenos e infecciones bacterianas por contaminación de las soluciones.Incluso la pasteurización de la solución, puede provocar unapolimerización de la albúmina creando una macromolécula concapacidad antigénica y de producir, por lo tanto, una reacción alérgica.En la Tabla 9 exponemos la frecuencia con que pueden aparecerreacciones anafilácticas por albúmina u otros coloides.

Las soluciones de albúmina contienen citrato, por lo que pueden ligarseal calcio sérico y derivar con ello una disminución de la funciónventricular izquierda e incrementar el riesgo de insuficiencia renal 45, 46. Por otra parte también pueden causar sangrado secundario a ladisminución de la agregación plaquetaria y a una mayor dilución tanto deplaquetas como de los factores de la coagulación. Sin embargo, laalbúmina causa menos cambios en los tiempo de protrombina, tiempoparcial de protrombina, y tiempo de coagulación .

Condiciones clínicas que pueden asociarse con disminución de laproducción de albúmina en sangre incluyen malnutrición, cirrosis,cirugía, trauma, hipotiroidismo, y estados inflamatorios sistémicos comoen la sepsis.

Entre los posibles beneficios que puede aportar la albúmina, está sucapacidad para hacer disminuir los edemas, mejorando la presiónoncótica vascular y evitando asi, tanto en los pulmones como en otrosórganos, la producción de edema. Estudios recientes han demostrado,que la albúmina también es capaz de barrer los radicales libres quecirculan por el plasma. En la actualidad, la única indicación queprivilegia esta sustancia frente a los coloides artificiales, es lahipovolemia en la mujer embarazada, por la posible reacción anafilácticafetal a los coloides artificiales.

6. 2. 1. 2. Fracciones Proteicas de Plasma Humano

Las fracciones proteicas del plasma, al igual que la albúmina, se obtienepor fraccionamientos seriados del plasma humano. La fracción proteicadebe contener al menos 83 % de albúmina y no más de un 1 % de gglobulina, el resto estará formado por a y bglobulinas. Esta solución defracciones proteicas está disponible como solución al 5 % en suerofisiológico y estabilizado con caprilato y acetiltrifosfanato sódico. Y al







igual que la albúmina, estas soluciones son pasteurizadas a 60 ºCdurante 10 horas. Esta solución de fracciones proteicas tiene propiedades similares a laalbúmina. La principal ventaja de esta solución consiste en su fácilmanufacturación y la gran cantidad de proteínas aportadas. Sin embargoes más antigénica que la albúmina, ya que algunos preparadoscomerciales contienen concentraciones bajas de activadores de laprecalicreína (fragmentos del factor de Hageman), que pueden ejerceruna acción hipotensora capaz de agravar la condición por la cual seadministran estas proteínas plasmáticas.

6. 2. 2. Soluciones Coloidales Artificiales

6. 2. 2. 1. Dextranos

Los dextranos son polisacáridos de origen bacteriano producidos por elLeuconostoc mesenteroides. Tiene propiedades oncóticas adecuadas perono es capaz de transportar oxígeno 2 . Mediante hidrólisis parcial yfraccionamiento de las largas moléculas nativas, el dextrán puede serconvertido en polisacáridos de cualquier peso molecular deseado.

En la actualidad disponemos de 2 formas de dextrán, dependiendo de supeso molecular medio: Uno con un peso molecular medio de 40.000daltons (dextrano 40 o Rheomacrodex) y el otro con peso molecularmedio de 70.000 daltons( dextrano 70 o Macrodex) .(Tabla 10)

La eliminación de los dextranos se realiza fundamentalmente por víarenal. La filtración glomerular de dextrano es dependiente del tamañomolecular. De este modo, podemos estimar que a las 6 horas de laadministración del dextrano40, alrededor del 60 % se ha eliminado porvía renal, frente a un 30 % de excreción del dextrano70. A las 24 horasse habrá eliminado el 70 % del dextrano40 y el 40 % del dextrano70.Otra vía de eliminación es la digestiva por medio de las secrecionesintestinales y pancreáticas ( 10 20 % de los dextranos ). Por último, unamínima parte es almacenada a nivel del hígado, bazo y riñones para serdegradada completamente a CO2 y H2O bajo la acción de una enzimaespecífica, la dextrano 16 glucosidasa.

Las soluciones de dextrano utilizadas en clínica son hiperoncóticas ypromueven tras su infusión una expansión de volumen del espaciointravascular por medio de la afluencia del líquido intersticial alvascular.Puesto que el volumen intravascular aumenta con mayorproporción que lo que corresponde a la cantidad de líquido infundido, losdextranos pueden considerarse como expansores plasmáticos.

Los dextranos también poseen una actividad antitrombótica por suacción sobre la hemostasia primaria ( disminuyen la agregaciónplaquetaria ) y sobre los factores de la coagulación ( facilitan la lisis deltrombo ). Estas acciones aparecen a las 46 horas de su administración yperduran durante unas 24 horas.

Las infusiones concentradas de dextrano de bajo peso molecular, poratravesar rápidamente el filtrado glomerular, pueden incrementar laviscosidad de la orina y conducir a una insuficiencia renal porobstrucción del túbulo. La tubulopatía inducida por el dextrano es





reversible si se rehidrata al sujeto.

Otro de los posibles efectos indeseables de los dextranos sería laaparición de reacciones anafilácticas debidas a las IgG e IgM que puedentener los dextranos. Algunos autores recomiendan la prevención de estasreacciones con una inyección previa, unos 15 mL, de dextrano de muybajo peso molecular, que saturaría los sitios de fijación de lasinmunoglobulinas, sin desencadenar una reacción inmunológica. Noobstante, la incidencia de reacciones por hipersensibilidad hadisminuído en parte, porque las técnicas de preparación de las solucioneshan sido mejoradas.

Los dextranos también pueden alterar la función del del sistema delretículo endotelial y disminuir su respuesta inmune.

Cuando un paciente sea tratado con dextranos se debe tener en cuentaque estos alteran el resultado de la glucemia medida.Y pueden alterar elgrupaje de sangre, ya que su unión a los hematíes modifica suspropiedades dando falsas agregaciones en la determinación del gruposanguíneo.

6. 2. 2. 2. Hidroxietilalmidón ( HEA )

El hetaalmidón es un almidón sintético, que se prepara a partir deamilopectina mediante la introducción de grupos hidroxietil éter en susresiduos de glucosa. El propósito de esta modificación es retardar ladegradación del polímero por medio de las alfaamilasas plasmáticas 2 .

Dependiendo del grado de hidroxietilación y del peso molecular de lascadenas ramificadas de amilopectina será la duración de su efectovolémico, su metabolismo plasmático y la velocidad de eliminaciónrenal 47 . El hetaalmidón tiene un peso molecular promedio de 450.000,con límites entre 10.000 y 1.000.000. Las moléculas con peso molecularmás bajo se excretan fácilmente por orina y, con el preparado habitual,alrededor del 40 % de la dosis es excretada en 24 horas 48 . Lasmoléculas de peso molecular mayor son metabolizadas más lentamente;sólo alrededor del 1 % de la dosis persiste al cabo de dos semanas 2 .Otra vía de eliminación del HEA es el tracto gastrointestinal y el sistemafagocítico mononuclear.

Está disponible para su uso clínico en soluciones al 6 % ( 60 gr/L ) ensolución salina isotónica al 0.9 %. Esta preparación es muy semejante ala del dextrán, y como él se emplea por sus propiedades oncóticas, perose considera que el hetaalmidón es menos antigénico. La solución al 6 %tiene una presión oncótica de 30 mm Hg. La expansión aguda devolumen producida por el HEA es equivalente a la producida por laalbúmina al 5 %, pero con una vida media sérica más prolongada,manteniendo un 50 % del efecto osmótico a las 24 horas 49.

Los efectos adversos del HEA son similares a los de otros coloides eincluyen las reacciónes alérgicas ( aunque son menos frecuentes comoindicamos anteriormente), precipitación de fallo cardíaco congestivo yfallo renal.

Los niveles de amilasa sérica se duplican o trilplican con respecto a los







valores normales durante la infusión de hetaalmidón, efecto que puedepersistir durante 5 días. La hiperamilasemia es una respuesta normalpara degradar el hetaalmidón y no indica pancreatitis. Por ello, cuando sedesea seguir la evolución de una pancreatitis y en la que estamosutilizando hetaalmidón como expansor, se aconseja la determinación dela lipasa sérica.

La administración de grandes volúmenes de HEA puede producir unincremento en los tiempos de protrombina, tromboplastina activada ytiempo de hemorragia.El hetaalmidón ejerce un pronunciado efecto sobreel factor VIII de la coagulación, específicamente sobre el VIIIC y VIIIAg. Por lo que en pacientes con Enfermedad de Von Willebrand se debetener precaución con la administración de estos coloides pues puedenverse incrementados los riesgos de hemorragia 50, 51 .

Por último, señalar que debido a que el hetaalmidón no es una proteína,se puede producir una disminución dilucional en las concentraciones deproteínas séricas. Debido a que para calcular la presión oncótica coloideutilizamos la concentración de proteínas, la presión oncótica debemedirse y no calcularse cuando se usa hetaalmidón como expansor delplasma.Y que la hidrólisis de la amilopectina produce liberación deglucosa incrementando los niveles de glucemia.

Presentación: La solucíón de hetaalmidón (HESPAN) se prepara al 6 %en solución de cloruro de sodio al 0.9,en unidades de 500 mL.

6. 2. 2. 3. Pentaalmidón

El pentaalmidón es un preparado con formulación semejante alhetaalmidón, pero con un peso molecular de 280.000 daltons y unnúmero molecular medio de 120.000 daltons, por lo que también puedeser llamado hetaalmidón de bajo peso molecular. Se comercializa ensolución al 10 %. El 90 % del producto es aclarado en unas 24 horas yprácticamente se hace indetectable a los 3 días. Su efecto expansor devolumen viene a durar unas 12 horas. Debido a su elevada presiónoncótica, alrededor de 40 mm Hg, produce una de expansión de volumensuperior a la que pudieran producir la albúmina al 5 % o el hetaalmidónal 6 % 52 . Provoca un aumento de volumen de hasta 1.5 veces elvolumen infundido.

El pentaalmidón es más rápidamente degradado por la amilasa debido ala menor cantidad de hidroxietil sustituciones que posee. Las vías dedegradación y metabolización son semejantes a las implicadas en lametabolización del hetaalmidón.

Este producto actualmente no es aconsejado para utilizarlo como fluídode resucitación, únicamente es aprovechable en la leucoferesis 53 . Entresus posibles efectos adversos, se incluyen defectos de la coagulaciónsecundarios a la hemodilución similares a los visto con el hetaalmidón,pero generalmente menos importantes.

6. 2. 2. 4. Derivados de la gelatina

Las soluciones de gelatina se emplearon por primera vez durante la 1ªGuerra Mundial, debido a su elevada viscosidad y bajo punto de







congelación, y se han ido transformando hasta llegar a las gelatinasactuales 1 .

Las gelatinas son polipéptidos obtenidos por desintegración delcolágeno, y podemos distinguir 3 grupos: 1) Oxipoligelatinas, 2)Gelatinas fluídas modificadas y 3) Gelatinas modificadas con puentes deurea ( estas dos últimas, las gelatinas fluídas y las modificadasconpuentes de urea, se obtienen de colágeno bovino ). La de utilizaciónmás frecuente es la modificada con puentes de urea, comúnmenteconocida como Hemocé, que consiste en una solución de polipéptidos al3.5 % obtenida después de de un proceso de disociación térmica yposterior polimerización reticular mediantes puentes de urea. Posee unpeso molecular aproximado de 35.000 y una distribución entre 10.000 y100.000. Estos polipéptidos están formados por 18 aminoácidos quesuponen un aporte de nitrógeno de 6.3 gr/l de la solución al 3.5 %.Estassoluciones poseen un alto contenido en calcio ( 6 mmol/L) y en potasio (5 mmol/L), igualmente resulta ligeramente hiperoncótica 48.

Su eliminación es esencialmente renal. A las 4 horas de laadministración los niveles séricos de gelatina modificada sonligeramente superiores al 40 % de la cantidad infundida.Transcurridas 12horas, la cantidad que permanece aún en el espacio vascular es del 27 %y a las 48 horas se ha eliminada prácticamente toda. Esta capacidad depoder eliminarse tan fácilmente es lo que permite la utilización deelevadas cantidades de este coloide.

El efecto volumétrico se encuentra entre el 65 y el 70 % del volumentotal administrado, disminuyendo progresivamente durante las 4 horassiguientes 54 . Tiene una capacidad de retener agua en torno a 14 y 39mL/g. A fin de obtener una reposición adecuada del volumenintravascular deben administrarse cantidades superiores a l déficitplasmático en un 30 %. Así pues, las características principales de estetipo de coloide son eliminación rápida , pero de efecto leve y corto.

El efecto tóxico más significante de las gelatinas modificadas es sucapacidad de producir reacción anafiláctica ( superior a la de losdextranos ). Los preparados de gelatina estimulan la liberación demediadores de reacciones alérgicas como son la histamina, la SRLA ylas prostaglandinas. El grado de hipotensión que puede acompañar a estetipo de reacciones se deben a la histamina principalmente. La incidenciade reacciones alérgicas con las gelatinas fluídas modificadas sonmenores que con las que poseen los puentes de urea. Las gelatinastambién pueden producir disminución de los niveles de fibronectinasérica, aunque su significado clínico no es muy claro.

Los productos de gelatina nunca se han asociado con fallos renales, nointerfieren con las determinaciones del grupo sanguíneo y no producenalteraciones de la hemostasia 1 .

6. 3. SOLUCIONES TRANSPORTADORAS DE OXIGENO

El tratamiento óptimo de los estados de shock es motivo decontroversia, y las transfusiones deben ser idealmente guiadas por elcálculo de extracción de oxígeno, consumo y déficit 55 . Aunque lapérdida de hematíes conduce a una respuesta hematopoyética, ésta es








habitualmente lenta e inadecuada a la situación.

Numerosas técnicas se han desarrollado para disminuir la necesidad detransfusión de derivados sanguíneos. El desarrollo de un sustitutoefectivo de los glóbulos rojos es un logro terapéutico atractivo. Susfunciones más importantes son: Transportar O2 y CO2 eficazmente ymantener la dinámica circulatoria. Desde el punto de vista logístico, debeser fácilmente utilizable, estable a los cambios de temperatura yuniversalmente compatible. Además debe tolerar un tiempo aceptable dealmacenamiento, una persistencia intravascular satisfactoria y ser eficaza aire ambiente. En cuanto a la seguridad tisular, debe estar libre deefectos secundarios que puedan producir disfunción orgánica.Finalmente, no debe tener riesgo de transmitir enfermedades como lahepatitis o el SIDA.

Los sustitutos de los hematíes, están tan sólo diseñados para efectuar eltransporte de gases, por lo tanto, es incorrecto denominarlos "sangreartificial" ; el término apropiado sería "transportadores de oxígeno" . Haydos tipos de fluídos artificiales capaces de transportar O2: moléculasorgánicas sintéticas y moléculas derivadas de la hemoglobina. El primertipo lo constituyen las emulsiones perfluoroquímicas y el segundo lassoluciones de hemoglobina. Son los productos que han sido evaluadosmás ampliamente 56, 57 . Aunque los perfluorocarbonos tienen aspectosintrigantes, es improbable que sean útiles como sustitutos de los glóbulosrojos. La principal limitación es la inadecuada cantidad de oxígeno quepueden transportar.

6. 3. 1. Soluciones de Hemoglobina

La posibilidad de empleo de las soluciones de hemoglobina comosustitutos de los hematíes, se basa en varias características destacables dela hemoglobina: 1. La capacidad de unión con O2, 1 gr de hemoglobinapuede unirse químicamente a 1,3 ml de O2. 2. La molécula dehemoglobina tiene capacidad de saturarse completamente de O2 apresión de oxígeno ambiental. 3. El O2 es descargado de la hemoglobinaen el capilar a presión de O2 de 40 mmHg. Esta descarga permite a lamolécula de O2 pasar de la hemoglobina a la mitocondria intracelular sinproducir hipoxia intersticial.

Los primeros usos de la hemoglobina como transportador de oxígeno seremontan al año 1868 en que un hemolizado de eritrocitos se inyectó porprimera vez, lo que fue seguido de CID y un SDRA. Amberson et al , en1949 realizó el primer ensayo con éxito de empleo de la hemoglobina enhumanos. Aproximadamente 20 años después Rabiner et al , trataron 20pacientes de shock hemorrágico con hemoglobina libre de estromaobteniendo una notoria mejoría. Savitsky et al , estudiaron los efectos deinyecciones de solución de hemoglobina conteniendo un 1,2 % deestroma lipídico residual, en 8 voluntarios sanos, con pocos efectossecundarios. Según Savitsky, la administración de soluciones de hemoglobina en elshock hemorrágico, podría incrementar la vasoconstricción asociada alshock aumentando la afectación renal ; riesgo que podría ser aceptado enextremas circunstacncias 58 .

Las características de un sustituto de los hematíes basado en la






hemoglobina serían: 1. Capacidad de transporte de O2 equivalente a lahemoglobina natural. 2. Atóxico y no antigénico. 3. Buenas propiedadesreológicas. 4. Larga vida media intravascular. 5. Larga capacidad dealmacenamiento. 6. Bajo o moderado coste. 7. termoestable y listo parausar. 8. Sin riesgo de enfermedades transmisibles.

Cinco grupos de hemoglobina estan disponibles actualmente: 1.Hemoglobina "crosslinked" . 2. Hemoglobina "crosslinked" ypolimerizada. 3. Hemoglobinas conjugadas con macromoléculas. 4.Hemoglobina liposomal. 5. Hemoglobina recombinante 59

Junto a estos 5 grupos, se han intentado sintetizar hemes modificadoscapaces de transportar O2, sin el riesgo de las hemoglobinas naturaleslibres, pero aún no están disponibles para estudios clínicos 60.

Hasta la fecha ningún producto útil está disponible. Los problemas deseguridad, no de eficacia, documentada en muchos estudios en animales( ratones, ratas, conejos, perros, ovejas, babuinos ...) 61, 62, 63, 64 , hanretrasado sus aplicaciones clínicas. Las limitaciones estriban enconsideraciones oncóticas que limitan la concentración de hemoglobinalibre de estroma ( SHF ) a 68 gr/dl, la mitad de lo normal. A causa delas pérdidas de fosfatos orgánicos moduladores de la P50, tales como 2,3 DPG, la P50 del SFH está normalmente entre 12 y 14 mmHg 65 .Finalmente la vida media del SHF es demasiado corta , pues oscila entre2 y 6 horas.

La polimerización es un medio de corregir estas limitaciones e inclusoincrementar algo más la afinidad por el O2, aunque la P50 de lapoly.SHFP es comparable a la de la sangre de banco, 1820 mmHg. LaSHF polimerizada y piridoxilada, superados los estudios de seguridad yeficacia, esta aprobada para los ensayos con humanos. Los primerosestudios clínicos se realizaron a partir de 1993 por Gould, Hughes,Shoemaker y Przybelski, entre otros, en voluntarios sanos. actualmentese estan realizando estudios clínicos con diaspirin crosslinkedhemoglobin ( DCLHB TM, Baxter Healthcare Corporation ) endepartamentos de emergencias, quirófanos y UCIs. aún no se puedenextraer conclusiones de sus efectos a grandes dosis, en lo que se refiere ala potencial formación de productos tóxicos de oxidación, lanefrotoxicidad y el catabolismo de estas hemoglobinas modificadas loque podría conducir a una posible saturación del SRE y disminución delas defensas 59 . Diaspirin "crosslinked" hemoglobina en un modelo deshock hemorrágico en ratas, funciona tan bien como la sangrerestaurando la perfusión periférica, pero tiene un sostenido efecto presor66 . En ratas normovolémicas incrementa el flujo sanguíneo a la víscera,un efecto parcialmente mediado, aparentemente, por los receptores alfaadrenérgicos 67. Quedan cuestiones todavía sin responder de los efectosde las hemoglobinas libres de estroma en los tejidos traumatizados (especialmente el cerebro ), sobre la coagulación y el sistema inmune. Enel aspecto positivo, la hemoglobina libre de estroma podría mejorar latransferencia de O2 del plasma a la mitocondria 68.

6. 3. 2. Perfluorocarbonos

Los perfuoroquímicos son derivados de los hidrocarbonos, con fluorsustituído por hidrógeno. Tienen una alta solubilidad para el oxígeno













comparada con la sangre y el agua. El O2 está disuelto no unido, comoen el caso de la hemoglobina. Más significativamente, la alta solubilidadexiste sólo para los perfuoroquímicos puros que no se mezclan con elplasma. Después del experimento clásico de Clark y Gollan 69 que fueron losprimeros en documentar la aplicación biológica de la alta solubilidad delO2 en los perfluorocarbonos ( PFC ), numerosos investigadorescomenzaron a producir emulsiones de PFC inyectables i.v.biocompatibles a escala de laboratorio. The Green Cross Corporationdesarrolló una emulsión clínica, Fluosol®, que fue ampliamenteestudiada por más de una década. FluosolDA ( Alphatherapeutic Corp.,Los Angeles. CA ) es la preparación más común. es un perfuoroquímicoemulsionado con un detergente no iónico para mantener la estabilidad.Este proceso baja la concentración de perfluoroquímico. Aún así, altasconcentraciones no son bien toleradas. Este agente es capaz de liberarcantidades de O2 a los tejidos cuando los pacientes respiran O2 al 100%, lo que incrementa la capacidad transportadora de O2 de la emulsión.Hay que reconocer el hecho de que, debido a la estrecha relación entrecontenido de O2 y presión parcial de O2 ( pO2 ), el fluosol no transportagrandes cantidades de oxígeno, y que su contenido de O2 esrelativamente bajo. Sin embargo, a pesar de esta relación de pO2/contenido de O2, las emulsiones de PFC pueden liberar una granproporción del O2 transportado al pasar la sangre por los tejidos y éstopuede contribuir con un significativo porcentaje al consumo total de O2 (VO2 ) 70.

El fluosol se introdujo por primera vez en la clínica en Japón comotransportador de O2 sustitutivo de la sangre y más tarde en US. Losestudios se realizaron en sangrantes “ testigos de Jehová ” que rehusanlas transfusiones sanguíneas por motivos religiosos 71, 72 . A pesar deloptimismo de los estudios iniciales 73 , la US Food and DrugAdministration rechazó eventualmente el uso del fluosol por falta deeficacia en los resultados clínicos, pero la seguridad y capacidad de losPFC para liberar O2 no se cuestionó 74. Estudios posteriores nodocumentaron una significativa mejora de la oxigenación tisular usandoFluosolDA comparado con la simple expansión de volumen 75. Otrosproblemas se relacionaron con su corta vida media ( 24 horas ) y lalimitación de volumen. La mayoría de las tempranas reaccioneshemodinámicas se relacionaban con los agentes emulsionantes. Modificaciones posteriores de la fórmula han resuelto la mayoría de lastoxicidades. La FDA, en cambio, sí lo aprobó en 1989 comotransportador de O2 asociado durante la angioplastia coronariapercutánea ( PTCA ) en pacientes de alto riesgo 76, 77 .

Numerosos investigadores han encontrado que el fluosol puede reducir laextensión del miocardio dañado a consecuencia de la isquemiamiocárdica inducida 78, 79 , que explican por el incremento de la pO2del miocardio isquémico 80, y algunos lo atribuyen a sus efectos sobrelos neutrófilos 81. En 1990, comenzaron a realizarse ensayos en USusando fluosol asociado a la terapia trombolítica, pero sus resultados nohan sido concluyentes 82.

Otras emulsiones basadas en 14 % weight / volumen (w/v) normalperfluorodecalin ( PFD ) se han producido comercialmente con

















aplicaciones clínicas. Emulsión No. II en China, de composición similaral fluosol 83 . En Rusia, el Ftorosan 84 , una emulsión consistente en15,2 % w/v de PFD y 7,6 % w/v de perfluoromethylcyclohexylpiperidine( PFMCP ), que ha sido modificado posteriormente combinandofracciones purificadas de Proxanol, 14 % PFD y 6 % PFMCP ydenominado Perftoran que no activa al complemento, un problemacomún de la primera generación de PFC basada en Proxanol de Pluronicscomo emulsionante 85.

La segunda generación de emulsiones está representada por elPerflubrón ( perfluoroctylbromide. PFOB ) elaborado por AlliancePharmaceutical Corp. of San Diego, California, USA. Esta emulsión esaplicable para imagen y transporte de O2, ya que es radiopaca y puededetectarse con la TAC. Estos productos que contienen el 60 % de w/vperflubrón ( Imagent® ) o el 90 % ( Oxygentä ) para transporte de O2,que se está usando en quirófanos asociados con técnicas de transfusionessanguíneas autólogas para evitar las reacciones posttransfusionales. Lacuestión que permanece sin respuesta es ¿ cuánta pérdida de sangre sepuede tolerar usando PFC ?. En 1994 Faithfull, utilizando un modelocomputorizado, diseñado para valorar el efecto de varias situaciones depérdidas sanguíneas y de disminución de la hemoglobina; dedujo que sepueden tolerar, antes de necesitar transfusión de sangre, con una dosis de1,5 ml/kg de Oxygent, sorpredentes grandes pédidas sanguíneas, con unaconcomitante disminución de la hemoglobina de más de 4 gr/dl, antes deque la PvO2 disminuya por debajo del nivel previo a la administración,con una FiO2 de 1. Estudios con perros sugieren que la administraciónprehospitalaria de pequeñas cantidades de emulsión perfluoroquímicapueden ser beneficiosas para restaurar las funciones metabólicas de lostejidos y pueden lograr una mayor estabilidad del paciente a su llegada aUrgencias 86 . Estudios clínicos de los efectos de una emulsión de perflubrón, AF 0104,sobre la tensión de O2 venoso mixto en pacientes quirúrgicosanestesiados, registra cambios valorables en la tensión de oxígenovenoso mixto durante la hemodilución normovolémica agudaintraoperatoria 87 . Otras aplicaciones incluyen la combinación deOxygent con agentes trombolíticos en el IAM por sus efectos deincremento de la pO2 en el miocardio isquémico y asociado a la PTCA88 , como se comprobó con el fluosol.







http://tratado.uninet.edu/indice.html

http://tratado.uninet.edu/c0602i.html

http://tratado.uninet.edu/c060205.html

http://tratado.uninet.edu/c060207.html



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