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Impacto de la polimedicación en los pacientes VIH José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR Logroño CONGRESO GESIDA 2015

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Impacto de la polimedicación en los pacientes VIH

José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR

Logroño

CONGRESO GESIDA 2015

Conflictos de interés

•  Abbive

•  BMS

•  Janssen

•  Gilead

•  MSD

•  ViiV

CONGRESO GESIDA 2015

Revisión

•  Situación actual del VIH

•  Comorbilidades

•  Polifarmacia

•  Manejo terapéutico

CONGRESO GESIDA 2015

Revisión

•  Situación actual del VIH

•  Comorbilidades

•  Polifarmacia

•  Manejo terapéutico

CONGRESO GESIDA 2015

Estamos asistiendo al envejecimiento progresivo de nuestros pacientes

http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/90-90-90_en_0.pdf

Impacto esperado del TAR en la supervivencia de una persona de 20 años que vive en un país desarrollado

CONGRESO GESIDA 2015

Número estimado de pacientes ≥50 años por región (2012)

www.unaids.org

Total: ≈4 millones

CONGRESO GESIDA 2015

Evolución de la eficacia del TAR a lo largo de los años

Lee FJ et al. Plos One 2014

Revisión sistemática y meta-análisis de 114 estudios iniciales de TAR en adultos, con resultados a ≥48 semanas, hasta el 31/12/2012

Inclusión de 114 estudios

CONGRESO GESIDA 2015

Eficacia de la TAR inicial a 96 semanas

1.Cohen et al. AIDS 2013; 2.Rockstroh et al.JAIDS2013;3.Walmsley et al. JAIDS 2015; 4. Raffi F et al. Lancet Infect Dis 2013 5.Lennox et al. Ann Intern Med 2014

Estudio Número Pauta CV <50 cop/mL

ACTG 5257 5 603 2 ITIN + RAL 93,9%

ACTG 5257 5 601 2 ITIN + DRV/r 89,4%

ACTG 5257 5 605 2 ITIN + ATV/r 88,3%

GS-US-236-0103 2 353 TDF/FTC/EVC/c 83%

GS-US-236-0103 2 355 TDF/FTC + ATV/r 82%

SPRING-2 4 411 2 AN + DTG 81%

SINGLE 3 414 ABC/3TC + DTG 80%

ECHO/THRIVE 1 682 2 ITIN + EFV 78%

ECHO/THRIVE 1 686 2 ITIN + RPV 78%

SPRING-2 4 441 2 AN + RAL 76%

SINGLE 3 419 TDF/FTC/EFV 72%

CONGRESO GESIDA 2015

Vigilancia epidemiológica del VIH/SIDA en España

http://www.msssi.gob.es

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

100%

>50

40-49

30-39

25-29

<25

Año

Encuesta hospitalaria de pacientes con VIH/sida

Evolución global por grupos de edad

%

Los encuestados >50 años han aumentado del 7,7% en 2000 hasta el 36,1% en 2014

CONGRESO GESIDA 2015

En 2010, el 28% de los pacientes tenía >50 años, en 2030 será el 73%

Smit et al. Lancet Infect Dis 2015

Modelo parametrizado para 10.278 pacientes de la cohorte holandesa ATHENA (1996 – 2010) con proyección hasta 2030

CONGRESO GESIDA 2015

¿Está preparado el mundo para hacer frente a una población VIH que envejece?

Mills EJ et al. NEJM 2012

“Tanto la infección por VIH como la terapia antirretroviral exacerban una serie de enfermedades que se producen en las personas mayores,

incluyendo las enfermedades cardiovasculares, diabetes, y osteoporosis”

CONGRESO GESIDA 2015

Revisión

•  Situación actual del VIH

•  Comorbilidades

•  Polifarmacia

•  Manejo terapéutico

CONGRESO GESIDA 2015

Prevalencia de polipatología en pacientes VIH+ y VIH- distribuidas por edad

0%#

20%#

40%#

60%#

80%#

100%#

<40# 40*50# 50*60# >60#0%#

20%#

40%#

60%#

80%#

100%#

<40# 40*50# 50*60# >60#

VIH+ VIH-

Ninguna 1 comorbilidad 2 comorbilidades 3 comorbilidades 4 comorbilidades

¿Cómo es el envejecimiento de nuestros pacientes?

Prevalencia 3,9% 9% 20% 46,9% 0,5% 1,9% 6,6% 18,7%

Guaraldi G et al. Clin Infect Dis 2011

CONGRESO GESIDA 2015

Los VIH presentan más comorbilidades que los controles de su mismo grupo de edad

•  Cohorte holandesa AGEhIVE (≥45 años, similar estilos de vida).

•  Media de comorbilidades VIH+ 1,3 vs. 1 (p<0,001).

0%

20%

40%

60%

80%

100%

40-49 50-54 55-59 60-64 >65

3+

2

1

0

%

VIH+ VIH-

Basdo en Schouten J et al. Clin Infect Dis 2014

0%

20%

40%

60%

80%

100%

40-49 50-54 55-59 60-64 >65

3+

2

1

0

Basado en Schouten J et al. Clin Infect Dis 2014

CONGRESO GESIDA 2015

Principales comorbilidades

Edad Inflamación

VIH TAR

Renal Ósea

Cardiovasc.

Hepática

Pulmón Metabólica

Neurológ.

Cáncer

CONGRESO GESIDA 2015

¿Cuál es la situación en nuestro medio?

Moreno S et al. 6th IAS 2011

Estudio transversal (octubre de 2010) de 27 centros españoles (n = 1443)

- Mediana de 2,3 comorbilidades y/o eventos no-sida

- El 46,2% estaba en tratamiento con fármacos no VIH

Variables asociadas con un mayor riesgo de comorbilidades (análisis multivariante): - Edad> 50: OR 3,05 (2,01-4,63) - UDVP: OR 11,6 (6,5-20,79) - Duración del TAR: OR 1,09 (1,06-1,13)

% de pacientes con comorbilidades

CONGRESO GESIDA 2015

Los modelos de predicción sugieren un importante aumento de las comorbilidades

En 2030, los modelos predictivos de la cohorte ATHENA sugieren que el 84% tendrá 1 comorbilidad, y el 28% ≥3 comorbilidades

Smit M et al. Lancet Infect Dis 2015

CONGRESO GESIDA 2015

Revisión

•  Situación actual del VIH

•  Comorbilidades

•  Polifarmacia

•  Manejo terapéutico

CONGRESO GESIDA 2015

¿Qué es la polifarmacia?

•  No existe una única definición 1-3 (empleo de un elevado

número fármacos, de fármacos inadecuados, de medicación

duplicada,…).

•  Prescripción crónica de diferentes drogas dirigidas al

manejo específicos de las diferentes enfermedades

crónicas 4.

1. Hanlon JT et al. J Am Geriatr Soc 2001; 2. Hajjar ER et al. Am J Geriatr Pharmacother 2007; 3. Bushardt RL et al. Clin Interv Aging 2008; 4. Marengoni A et al. BMJ 2015

CONGRESO GESIDA 2015

Consecuencias de la polifarmacia

1. Buajordet I et al. J Intern Med 2001; 2. Freeland KN et al. Ann Pharmacother 2012; 3. Gleason LJ et al. Clin Interv Aging 2013

Polifarmacia

Mayor riesgo de interacciones

medicamentosas

Mayor riesgo de reacciones adversas medicamentosas 1

Mayor riesgo de caídas 2

Mayor morbi-mortalidad 2

Mayor riesgo de toxicidad

La identificación y gestión de las interacciones son imprescindibles para que los pacientes puedan lograr una adecuada calidad de vida 3

CONGRESO GESIDA 2015

Los pacientes VIH toman un mayor número de fármacos que la población general

Basado en Edelman EJ et al. Drugs Aging 2013

Cohorte Veteranos (2008 – 2010) (n = 47613 seronegativos; n = 16324 VIH+)

Nº diario de fármacos

0

1

2

3

4

5

6

7

8

<40 años 40-50 años >50 años

VIH- VIH+

Es importante tener en cuenta que existen terapias QD y pautas de tratamiento QD

CONGRESO GESIDA 2015

La adecuada identificación de comorbilidades ayuda a prevenir interacciones y toxicidades

Andreu A et al. EACS 2015

Estudio transversal (enero/mayo 2015), H Germans Trias i Pujol (n = 311)

Proporción de pacientes con comorbilidades %

0

20

40

60

80

100

<35 35-50 50-64 >65

Media de polimedicaciones 3,09 4,66 5,53 7,29

CONGRESO GESIDA 2015

Las comorbilidades influyen en la durabilidad del TAR

Estudio retrospectivo de la base de datos MS PharMetrics Análisis de 3057 pacientes VIH+

Maiese E et al. JIADS 2012

Las mujeres tenían un 29% más de riesgo de interrumpir el tratamiento (p <0,001)

Comorbilidades y riesgo de interrupción del tratamiento

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3+ Comorbilidades

% in

terr

upci

ón t

rata

mie

nto

p = 0,014 p = 0,002

p = 0,528

CONGRESO GESIDA 2015

Los modelos de predicción sugieren un importante aumento de las comorbilidades

En 2030, los modelos predictivos de la cohorte ATHENA sugieren que el 54% recibirá ≥1 fármaco no VIH, y el 20% ≥3 fármacos no VIH

Smit M et al. Lancet Infect Dis 2015

CONGRESO GESIDA 2015

TAR y riesgo cardiovascular

Martínez E et al. AIDS 2012

SPIRAL: ensayo abierto, multicéntrico, a 48 semanas, de pacientes VIH con <50 cop/mL aleatorizados a continuar con su IP/r o pasar a RAL

Diferencia en el cambio porcentual de los biomarcadores con RAL – IP/r

Inflamación Disf. endotelial

CONGRESO GESIDA 2015

TAR y riesgo cardiovascular

Saumoy M et al. Atherosclerosis 2012

SPIRAL: ensayo abierto, multicéntrico, a 48 semanas, de pacientes VIH con <50 cop/mL aleatorizados a continuar con su IP/r o pasar a RAL

Cambios en los parámetros lipídicos a las 48 semanas

CONGRESO GESIDA 2015

Hay que esperar lo inesperado

Smit M et al. Lancet Infect Dis 2015

En 2030, en base a los modelos predictivos de la cohorte ATHENA …

0

20

40

60

Categoría1

Proporción de pacientes con interacciones aún no conocidas

Proporción de pacientes con interacciones farmacológicas o

contraindicaciones con TAR 1ª línea

%

2010 2030 0

1

2

3

4

Categoría1%

2010 2030

En total, el 40% de los pacientes podría experimentar alguna complicación a largo plazo y precisar cambiar su TAR por otra alternativa

CONGRESO GESIDA 2015

Además, siempre hay más que lo nos cuentan

•  La automedicación es frecuente en los pacientes VIH 1-3, lo

que complica el manejo y eleva el riesgo de interacciones.

1. Furler MD, et al. AIDS Patient Care STDS 2004; 2. Littlewood RA, et al. AIDS Care 2008; 3. Barry DT, et al. Pain 2011

Terapias complementarias

Protectores gástricos

Vitaminas

Anti-oxidantes Herboristería

Proteínas

Minerales

CONGRESO GESIDA 2015

La insuficiencia suprarrenal secundaria al TAR constituye un grave problema

•  Triamcinolona (s.c.) 1,2

•  Triamcinolona (colirio) 3

•  Budesonida (inhalada) 4,5

1. John G et al. AIDS 2013; 2. Hall JJ et al. Int J STD AIDS. 2013; 3. McConkey H et al. BMJ Case Rep 2013; 4. Saberi P et al. HIV Med 2013; 5. Gómez-CerqueraJMetal.EIMC2014

CONGRESO GESIDA 2015

Por si fuera poco…

Daskalopoulo M et al. Lancet HIV 2014

Estudio transversal de la cohorte ASTRA (8 clínicas del Reino Unido) Entrevista a 2248 HSH VIH+ (2011-2012)

Tipo de drogas utilizadas Prevalencia del uso de drogas recreacionales

CONGRESO GESIDA 2015

CONGRESO GESIDA 2015

Disolución

Absorción Metabolismo

Circulación (proteínas/libre)

Excreción Tejidos Diana terapéutica

Distribución

Citocromo Glicoproteína P

Citocromo

Factores que modifican la farmacocinética y la farmacodinamia de los tratamientos

CONGRESO GESIDA 2015

Fármaco Es sustrato de… * Es inductor de… * Es inhibidor de… *

Efavirenz CYP2B6, 3A4, Glucuronidazión CYP3A4, 2C19, 2B6, Glucuron. CYP2C9/19, 3A4

Nevirapina CYP3A4, Glucuron. CYP3A4, 2B6 -

Etravirina CYP3A4, CYP2C9/19, Glucuron. CYP3A4 débil (CYP2C9/19, P-gp) débiles

Rilpivirina CYP3A4 P-gp, MATE-2K

Ritonavir CYP3A4 >> 2D6, P-gp CYP1A2, 2C9/19, 2C8, Glucuron. CYP3A4, 2D6, P-gp (temporal)

Cobicistat CYP3A4 > 2D6 - CYP3A4 > 2D6, P-gp, BCRP, [OATP1B1, OATP1B3] renal

Atazanavir CYP3A4, Glucuron. CYP3A4

Darunavir CYP3A4 >> 2D6, P-gp CYP1A2, 2C9/19, 2C8, Glucuron. CYP3A4, 2D6, P-gp (temporal)

Raltegravir UGT1A1 - UGT1A1 (?)

Dolutegravir UGT1A1 (++), CYP3A4 (+), UGT1A3/9, P-gp, BCRP

- [OCTS y MATE] renal

Elvitegravir CYP3A4 (++), UGT1A1/3 (+) CYP2C9 (-), UGT (-) -

Maraviroc CYP3A4, P-gp - -

Inducción e inhibición enzimática de los fármacos antirretrovirales

Basado en Gesida/PNS sobre TAR 2015 * Se han incluido las más importantes

CONGRESO GESIDA 2015

TAR y manejo del cáncer

Rudeck MA et al. Lancet Oncol 2011

Potenciales interacciones farmacológicas

CONGRESO GESIDA 2015

0

20

40

60

80

100

Total Sin TAR previa TAR previa

AN+INI AN+IP AN+ANN Otras

%

Eficacia y seguridad de la TAR en los pacientes VIH en tratamiento con cáncer

Basado en Torres HA et al. Clin Microbiol Infect 2014

Pacientes VIH atendidos en el Anderson Cancer Center de Houston (2001-2012) (n=154)

Eficacia a los 6 meses

* P 0,005 ** p 0,001 *** p 0,02

* **

*** *

La eficacia de los ANN e INI fue similar pero los INI se toleraron mejor

CONGRESO GESIDA 2015

CONGRESO GESIDA 2015

Algunos fármacos también pueden interferir las proteínas transportadoras de membrana

Giacomini KM et al. Nat Rev Drug Discov 2010

CONGRESO GESIDA 2015

Revisión

•  Situación actual del VIH

•  Comorbilidades

•  Polifarmacia

•  Manejo terapéutico

CONGRESO GESIDA 2015

Principales especialidades de las que precisaremos colaboración en el futuro

Apoyo al manejo de

los pacientes VIH

Cardiología

Endocrinología

Oncología

Geriatría

Nefrología

CONGRESO GESIDA 2015

¿Cómo se debe planificar el éxito del TAR?

Basado en Arazo P. SEISIDA 2013

• Perfil de resistencias VIH

• Eficacia máxima • Tolerabilidad • Seguridad

Tratamiento

• Preferencias del paciente Paciente

Durabilidad

Comorbilidades

Interacciones

CONGRESO GESIDA 2015

Preferencias de los pacientes con VIH en España

Arazo P. SEISIDA 2013

Encuesta transversal realizada a 370 pacientes (6 centros)

Grado de importancia de los pacientes para la adherencia al TAR

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Tomar las pastillas tres veces al día Tomar pastillas sin comida

Tamaño grande de la pastilla Dosis 2 veces al día

Información en internet y medios Tomar pastillas con la comida

Recoger la medicación 1 vez al mes Que alguien lo recomiende

Tamaño pequeño de las pastillas No restricciones dietéticas

Recoger la medicación cada 2 meses Nº de pastillas en cada toma

No interacciones Cumplir con el horario de la medicación

Nº total de pastillas al día No EAs a corto plazo

Dosis 1 vez al día Tiempo de uso y evidencia clínica

Información disponible sobre el tratamiento No EAs a largo plazo

Eficacia

%

CONGRESO GESIDA 2015

¿Mejoran las terapias en “pastilla única” la eficacia del TAR?

Hill A. BHIVA 2015

•  Metaanálisis de 9 estudios aleatorizados (n = 2.568).

- Grupo 1: Coformulaciones NRTIs vs. NRTIs individualizados

- Grupo 2: STR (1/d) vs. combinación de ART (2-3/d) (“switch”)*

Grupo 1 Grupo 2

Fracaso virológico Δ +1%; IC95% -2,8% a +0,2% Δ -1,3%; IC95% -2,8% a +0,2%

Interrupción TAR por EAs Δ +1%; IC95% -0,2% a +2,6%

Aparición resistencias Todos (0% al 1%)

Calidad de vida (SF-36) Sin diferencias Sin diferencias

Fracaso virológico o interrupción

Δ -4,8%; IC95% -1.7% a -7,9%

¿Cuál es el impacto de los STR en pacientes sin TAR previa?

* STRATEGY- IP/ANN, SPIRIT, A1266703

CONGRESO GESIDA 2015

Las pautas BID pueden ser superiores a otras pautas QD

Lenox JL et al. Ann Intern Med. 2014

•  ACTG 5257

CONGRESO GESIDA 2015

Opciones terapéuticas

•  De entre las múltiples opciones terapéuticas, los

inhibidores de la integrasa tienen un perfil favorable en

base a:

- Son bien tolerados (a largo plazo RAL)

- Tienen un perfil metabólico favorable (RAL = DTG = ¿EVTGc?)

- Tienen pocas interacciones farmacológicas (RAL > DTG >> EVTGc)

- Tienen un bajo riesgo de resistencias (DTG > RAL = EVTGc)

- Algunos están disponibles en dosis única (DTG, EVTG)

Basado en Quercia R. Clin Drug Investg 2015

CONGRESO GESIDA 2015

Interacciones con los inhibidores de la integrasa

Fuente: Guías y Fichas técnicas

DTG EVTG/cob RAL

§  EFV §  ETR

§  FPV/r §  TPV/r

§  Medicaciones que contienen cationes polivalentes (Ca++, Mg++), incluyendo laxantes y antiácidos.

§  Metformina §  Rifampina

§  Antiácidos §  Benzodiacepinas

§  Beta bloqueantes §  Antag. calcio

§  Fármacos para la disfunc. eréctil

§  Corticoides

§  MVC §  Anticonceptivos orales

(norgestimato)

§  Rifampina §  Estatinas

•  Rifampicina •  Antiácidos que

contienen cationes polivalentes (Ca++, Mg++).

CONGRESO GESIDA 2015

Dolutegravir

Fuente: Guías y Fichas técnicas

Potenciales ventajas Potenciales inconvenientes

§  Pastilla única, administración QD §  Tamaño del fármaco

§  Posible mayor barrera genética que RAL o EVTG

§  No inferior a RAL; superior a EFV y DRV/r

§  Menos efectos adversos en SNC que EFV

§  Pocas interacciones farmacológicas

§  Se puede tomar con o sin comida

§  No interacción con CYP3A4

§  Inhibe la secreción tubular de la c r e a t i n i n a , n o a f e c t a c i ó n glomerular

§  Su s t r a t o UGT ( po t enc i a l e s interacciones)

§  Ausencia de datos en algunos pe r f i l e s de pac i en te s ( e j . oncológicos)

§  ¿Efectos SNC?

§  ¿Escasa experiencia clínica?

CONGRESO GESIDA 2015

Elvitegravir

Fuente: Guías y Fichas técnicas

Potenciales ventajas Potenciales inconvenientes

§  Pastilla única, administración QD §  No inferior a EFV y ATV/r en la

terapia de inicio §  Escasos efectos adversos en SNC

§  Mejor perfil lipídico que EFV

§  No inferior a RAL en pacientes pretratados

§  No recomendado con FGe <70 ml/min

§  Debe tomarse con alimentos §  Cobicistat inhibe la secreción

tubular de creatinina, no afecta al glomérulo

§  Más náuseas que EFV

§  Posible menor barrera genética que DTG

§  Interacciones farmacológicas relacionadas con cobicistat (CYP3A4)

CONGRESO GESIDA 2015

Raltegravir

Fuente: Guías y Fichas técnicas

Potenciales ventajas Potenciales inconvenientes

§  Largo historial de seguridad y eficacia (7 años)

§  Superior a EFV a 5 años §  Superior a DRV/r y ATV/r

§  Escasos efectos adversos en SNC

§  Buen perfil lipídico §  Pocas interacciones farmacológicas

§  Se puede tomar sin alimentos §  Parte integral de muchos

regímenes en pacientes con fracasos previos

§  Dosificación dos veces al día §  Inferior a DTG en pacientes

tratados previamente §  Posible menor barrera genética que

DTG

§  Eleva la CK (mialgias,…) §  Rara descripción de RHS severa

CONGRESO GESIDA 2015

Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados

Naumann U et al. EACS 2015

Estudio multicéntrico, observacional, en 52 centros de Alemania (2010-2014) que incluye 451 pacientes

Características basales

Objetivo primario: CV <50 cop/mL en la semana 48

CONGRESO GESIDA 2015

Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados

Naumann U et al. EACS 2015

Enfermedades concomitantes y medicaciones al inicio del estudio

CONGRESO GESIDA 2015

Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados

Naumann U et al. EACS 2015

Eficacia (ITT) por edad y situación basal

CONGRESO GESIDA 2015

Eficacia de RAL en en pacientes con múltiples comorbilidades y polimedicados

Naumann U et al. EACS 2015

RAL es seguro y eficaz en una población que envejece (≥50 años) con múltiples comorbilidades y concomitantes

Drug-related SAEs: Suicide attempt, gastric ulcer haemorrhage, increased triglycerides (n=2), increased lipase, abnormal ECG, dizziness, depressed mood. Discontinuations: 67 (14.9%) patients discontinued therapy with RAL. 34 (7.5%) discontinued due to reasons unrelated to therapy, 26 (5.8%) stopped due to lack of efficacy, 22 (4.9%) because of an AE, 19 (4.2%) switched to another ART, 5 (1.1%) subjects were discontinued due to poor compliance. Deaths: Causes of deaths were considered unrelated to treatment and were: Recurrent Non-Hodgkin’s lymphoma, salivary gland cancer, glioblastoma and hepatic failure.

Eventos adversos clínicos y analíticos

CONGRESO GESIDA 2015

•  Historia clínica detallada que recojan todos los

tratamientos (legales e ilegales), así como los productos

de herboristería.

•  Comprobar que todos los tratamientos son necesarios.

•  Re-evaluación periódica de las pautas de tratamiento.

•  Emplear fármacos con pocas o nulas interacciones.

•  Terapias sencillas y adaptadas a la vida del paciente.

¿Cómo podemos prevenir las interacciones medicamentosas?

CONGRESO GESIDA 2015

Existen múltiples páginas para valorar las interacciones farmacológicas

•  https://aidsinfo.nih.gov

•  http://hivclinic.ca

•  http://hivinsite.ucsf.edu

•  http://www.eacsociety.org

•  http://www.hiv-druginteractions.org

•  http://www.hivmedicationguide.com

•  http://www.interaccionesvih.com/login.php?restore_session=1

NOTA: Por orden alfabético

CONGRESO GESIDA 2015