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III SIMPOSIUM CENTROAMERICANODE ACTUALIZACION EN EL ABORDAJE

DEL SINDROMEDE INTESTINO IRRITABLECIUDAD DE PANAMÁ • 14 Y 15 DE NOVIEMBRE DE 2013

TRUMP OCEAN CLUB INTERNATIONAL HOTEL & TOWERGRAND PACIFIC BALLROOM

O R G A N I Z A D O Y PAT R O C I N A D O P O R :

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Nuevas evidencias en el manejo del síndrome de intestino irritableDr. Pere ClavéCentro de Investigación Biomédica en Red: Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD)- Hospital de Mataró – Universitá Autónoma de Barcelona.

El bromuro de otilonio (BO) es posiblemente una de las moléculas más estudiadas y mejor conocidas hasta el momento para el tratamiento de pacientes con síndro-me de intestino irritable (SII).

Farmacocinética del BOEl BO posee una serie de propiedades estructurales que le otorgan sus dos características típicas. En primer lu-gar, su alto peso molecular y polaridad lo hacen difícil de absorber, por lo cual un 97.8% del BO ingerido se elimi-na por heces, con detección mínima en plasma y orina. En segundo lugar, al poseer una cadena alifática que le permite su unión a la célula muscular lisa, se acumula específicamente en la capa muscular circular del colon a un nivel terapéutico. Su farmacocinética garantiza una tasa muy reducida de efectos secundarios, con niveles plasmáticos mil veces menores que a nivel del músculo colónico.

Farmacodinamia del BOUna serie de tres ensayos in vitro estudiaron el meca-nismo de acción del BO y sus efectos sobre los patro-nes contráctiles del colon (tono, contracciones rítmicas espontáneas y contracciones inducidas por la estimu-lación del plexo mientérico). Los marcapasos intestina-les, las células de Cajal, descargan a un ritmo constante de tres contracciones/min, originando los movimientos segmentarios del colon. In vitro, fue posible estimular las neuronas del plexo mientérico generando los patro-nes “on” y “off” de contracción muscular.

Se ha evidenciado que el patrón motor espontáneo del colon no se ve afectado por neurotoxinas (hexameto-

nio o tetrodotoxina) y que el bloqueo colinérgico como los antagonistas del transmisor NK2 solo reducen las contracciones musculares espontáneas a la mitad, sin efectos significativos. En contraposición, su amplitud se ve reducida por la depleción del calcio extracelular. Esto demuestra que el patrón motor espontáneo es un fenómeno no neural, mediado por el marcapasos de la célula de Cajal que depende de la entrada de calcio extracelular, siendo factible inhibir las contracciones utilizando antagonistas del calcio, como la nifedipina, hallando similares resultados con el BO, aboliendo las contracciones espontáneas en forma concentración de-pendiente (ver Cuadro 1).

Con respecto a las contracciones por estimulación del plexo mientérico en “on” y en “off”, ambas no se afectan por bloqueantes ganglionares, al ser de origen neural se inhiben por neurotoxinas y el factor muscular se inhibe retirando el calcio. El BO reduce la amplitud de las con-tracciones en “on” en forma concentración dependiente, similar a la nifedipina, demostrando su efecto sobre los canales tipo L de calcio (ver Cuadro 2), mientras que en las contracciones peristálticas (“off”) el BO no modifica la velocidad ni la latencia, pero sí reduce significativa-mente la amplitud de las contracciones, lo cual en la práctica clínica significa que no ocasiona estreñimiento (ver Cuadro 3).

Asimismo, se ha evidenciado en estudios de fluoroscopía que el BO reduce de forma concentración dependiente la concentración intraplasmática de calcio, bloquean-do los canales de calcio tipo L en las células muscula-res lisas del colon humano. También se demostró que

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bloquea los canales tipo T de calcio y los receptores muscarínicos y takikinérgicos, pudiendo actuar de modo sinérgico todos estos mecanismos mediando los efectos espasmolíticos musculotrópicos del BO.

El estudio OBISEl estudio OBIS se diseñó con el objetivo de confirmar la eficacia del BO en términos del control de los sín-tomas, teniendo como variable principal la frecuencia de episodios de dolor abdominal en pacientes con SII.

GRÁFICOS DIAPOSITIVA 11 (Sólo grácos de la izquierda)Título gráco superior izquierdo: Efecto de la Nifedipina sobre las contracciones musculares espontáneasTítulo gráco inferior izquierdo: Efecto del BO sobre las contracciones musculares espontáneasReferencia: Br J Pharmacol. 2008 December; 155(7): 1043–1055

1Cuadro

Efecto de la nifedipina y del BO sobre las contracciones musculares espontáneas

10 pM 0.0001 µM

0.0001 µM

0.001 µM

0.001 µM

0.01 µM

0.01 µM

0.1 µM

0.1 µM

1 µM

1 µM

10 µM

10 µM 100 µM

1 g

20 min

2 g

20 min

Nifedipina

BO

Br J Pharmacol. 2008 December; 155(7): 1043–1055.

2Cuadro

GRÁFICO DIAPOSITIVA 14 (sólo grá�co superior izquierdo)Título: Efecto del BO sobre las contracciones en “on” por estimulación del plexo mientéricoEje horizontal: Log concentración (M)Eje vertical: Estimulación eléctrica 40Hz en “on” (% de control)

Efecto del BO sobre las contracciones en “on” por estimulación del plexo mientérico

100

80

60

40

20

0-18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2

Otilonio de bromuroNifedipina

Log concentración (M)

Estim

ulac

ión

eléc

tric

a 40

Hz

en “

on”

(% d

e co

ntro

l)

4

3Cuadro

Efecto del BO sobre las contracciones en “off” por estimulación del plexo mientérico

100

75

50

25

0

Control 40 Hz

+ BO 100 µM

ns 100

75

50

25

0

Control 40 Hz

+ BO 100 µM

*

GRÁFICO DIAPOSITIVA 15Título de ambos gráficos: Efecto del BO sobre las contracciones en “off” por estimulación del plexo mientéricoTítulo gráfico superior izquierdo: LATENCIATítulo gráfico inferior izquierdo: AMPLITUDEje vertical de ambos gráficos: % normalizado Referencia: Neurogastroenterol Motil. 2010 Jun;22(6):e180-91

% n

orm

aliz

ado

% n

orm

aliz

ado

Neurogastroenterol Motil. 2010 Jun;22(6):e180-91.

LATENCIA AMPLITUD

Las variables secundarias que evaluó fueron la eficacia global del tratamiento, la opinión del paciente sobre la eficacia del producto con respecto a diversos síntomas (severidad del dolor y de la distensión, frecuencia depo-sicional), la capacidad de recidiva de los síntomas luego de suspendido el tratamiento y por sobre todo la seguri-dad del tratamiento.

Es un estudio internacional de Fase IV, randomizado, doble ciego, con grupos paralelos, controlado con pla-

cebo y multicéntrico realizado en 38 centros en ocho países europeos. Incluyó 356 pacientes de ambos gé-neros diagnosticados con SII severo según los criterios Roma II, que presentaban más de dos episodios de dolor abdominal por semana durante el periodo de inclusión, habiendo excluido enfermedad orgánica. La edad me-dia fue de 46.2 años, con prevalencia de mujeres (71%), donde el subtipo más frecuente fue el alternante, se-guido de estreñimiento y por último diarrea, sin diferen-cias relevantes entre los grupos. Tras dos semanas de

Diseño experimental

2 semanas 15 semanas 10 semanas

Fase de inclusión Fase de tratamiento Fase de seguimiento

413 pacientesevaluados

Placebo

356 pacientesrandomizados

Bromuro de otilonio 40 mg

179 pacientes tratados con BO

146 completaron la fase de tratamiento

86 en la fase de seguimiento

81 en la fase de seguimiento

69 completaron fase de seguimiento

56 completaron fase de seguimiento

Placebo

177 pacientes tratados con

placebo

149 completaron la fase de tratamiento

SIN TRATAMIENTO

V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8

4Cuadro

5

periodo de inclusión, se dividieron los dos grupos reci-biendo tratamiento aleatorio con placebo o BO durante 15 semanas y luego de suspendido el mismo continua-ron evaluándose por diez semanas durante la fase de seguimiento (ver Cuadro 4).

Al finalizar las 15 semanas de tratamiento, había dife-rencias estadísticamente significativas a favor del BO en cuanto a la reducción de la frecuencia del dolor ab-dominal, incluso a pesar de un efecto placebo del 40% (ver Cuadro 5). En el subtipo de pacientes alternantes, la

diferencia fue todavía más amplia en comparación con placebo. En relación a los resultados secundarios del estudio, el BO demostró también mejorar la frecuencia deposicio-nal, la eficacia global del tratamiento y severidad de la distensión, con efectos evidenciables ya a las diez sema-nas de tratamiento (ver Cuadro 6).

La proporción de pacientes respondedores durante la fase de tratamiento fue similar en ambos grupos, sin

5Cuadro

GRÁFICO DIAPOSITIVA 32Título: Frecuencia del dolor abdominalEje horizontal: Basal, 5 semanas, 10 semanas, 15 semanasEje vertical: DisminuciónNota al pie: La frecuencia del dolor abdominal fue evaluado en una escala de 4 puntos.

Frecuencia del dolor abdominal

0

-0.1

-0.2

-0.3

-0.4

-0.5

-0.6

-0.7

-0.8

-0.9

-1

Basal 5 semanas 10 semanas 15 semanas

Dis

min

ució

n

La frecuencia del dolor abdominal

fue evaluada en una escala de 4 puntos

p=0.0395

PlaceboOtilonio

6Cuadro

Resultados secundarios del estudio

Placebo

p=0.0372p=0.0209

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

-1.4

p=0.0473

2

1.8

1.6

1.4

1.2

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

GRÁFICOS DIAPOSITIVA 34

Título del gráfico izquierdo: Distensión abdominal/Meteorismo durante el tratamiento (población ITT)

Eje horizontal: Basal, 5 semanas, 10 semanas, 15 semanas

Eje vertical: Media

Distensión abdominal/meteorismodurante el tratamiento (población ITT)

Basal 5 semanas 10 semanas 15 semanas

Basal 5 semanas 10 semanas 15 semanas

Basal 5 semanas 10 semanas 15 semanas

Med

ia

3.00

2.50

2.00

1.50

1.00

p=0.0047

Número promedio de deposiciones (población ITT)

Med

ia

Otilonio

GRÁFICO DIAPOSITIVA 35 (Sólo grá�co izq)Título del grá�co izquierdo: E�cacia global evaluada por el paciente (población ITT)Eje horizontal: Basal, 5 semanas, 10 semanas, 15 semanasEje vertical: Incremento

Eficacia global evaluada por el paciente (población ITT)

Incr

emen

to

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embargo durante la fase de seguimiento el efecto del BO fue superior al placebo manteniendo una alta tasa de éxito del tratamiento, mientras que con el placebo se observó una alta tasa de recidiva (ver Cuadro 7).

En cuanto a la seguridad, se comprobó que el BO es un fármaco muy seguro, cuya tasa de eventos adversos (EA) fue muy baja, similar entre ambos grupos (20% BO vs. 15% placebo). De hecho, los EA evidenciados fueron di-fíciles de distinguir de la sintomatología de base del SII (ver Cuadro 8).

En conclusión, el BO es un agente espasmolítico que fundamentalmente antagoniza los canales de calcio tipo L en las células humanas intestinales y muscu-lares colónicas lisas. El estudio OBIS demostró clara-mente que el BO es muy seguro y bien tolerado, signi-ficativamente superior al placebo, siendo globalmente eficaz en pacientes con SII, mejorando la frecuencia de episodios de dolor abdominal y la severidad de la distensión. Al mejorar el tiempo hasta la recidiva, con-firma que los pacientes con SII mejoran durante y des-pués del tratamiento con BO.

7Cuadro

Porc

enta

je (%

)

PlaceboOtilonio

Título: Respuesta semanal de los pacientes durante la fase de seguimientoEje horizontal: semana 16, semana 17, etc. Eje vertical: % Asterisco: p < 0.05 entre tratamientos

Respuesta semanal de los pacientes durante la fase de seguimiento

100.00

95.00

90.00

85.00

80.00

75.00

70.00Semana

16Semana

17Semana

18Semana

19Semana

20Semana

21Semana

22Semana

23Semana

24Semana

25

p< 0.06 entre tratamientos

* **

*

Resultados de seguridad8Cuadro

Primera Columna de arriba hacia abajo:Paciente con al menos un EAPaciente con al menos un EAPaciente sin EAPaciente con al menos un EA relacionadoPaciente con al menos un EA relacionadoPaciente sin al menos un EA relacionadoPaciente que abandona a causa de EAAbandonoNo abandono

Segunda columna: Bromuro de OtilonioTercera columna: PlaceboCuarta columna: Signi�caciónNota al pie: N.S. = No Signi�cativo

Paciente con al menos un EA Paciente con al menos un EA Paciente sin EAPaciente con al menos un EA relacionado Paciente con al menos un EA relacionado Paciente sin al menos un EA relacionadoPaciente que abandona a causa de EA Abandono No abandono

36

142 5

173 0

178

20.279.8

2.8

97.2

0.0100.0

28

149 1

176 1

176

15.884.2

0.6

99.4

0.699.4

N.S.

N.S.

N.S.

Bromuro de otilonioEventos adversos

Placebo Significación

n % n % p

N.S.= No significativo

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De la clínica a la farmacología en el SII: tratamiento antiespasmódico a largo plazo y en pacientes polimedicadosDr. Jorge Manuel Suazo BarahonaEspecialista en Gastroenterología, Centro de Enfermedades Digestivas, Hospital del Valle. San Pedro Sula, Honduras.

El síndrome del intestino irritable (SII) es una enferme-dad crónica con fluctuaciones, recaídas frecuentes y cuya prevalencia se encuentra en aumento. A pesar de no ser una enfermedad degenerativa que pone en riesgo la salud del paciente, presenta un gran impacto en la calidad de vida.

La educación del paciente y establecer una buena rela-ción entre médico y paciente son esenciales para poder manejar adecuadamente la enfermedad. El tratamien-to no farmacológico, que incluye las modificaciones en la dieta, el estilo de vida y terapias no convencionales, es adecuado para muchos pacientes, debiendo siempre acompañar al farmacológico.

El tratamiento farmacológico en el SII es sintomático y los espasmolíticos son los fármacos de primera línea para mejorar los síntomas, particularmente el dolor abdominal y la distensión. Existen dos tipos de anties-pasmódicos, los musculotrópicos que actúan bloquean-do los canales de calcio, como el otilonio, pinaverio y

meveberina con efectos fundamentalmente locales, y los anticolinérgicos como la hiosciamina, trimebutina, cimetropio y dicloclomina, pudiendo presentar efectos adversos a nivel sistémico.

El primer metaanálisis con respecto a los antiespas-módicos incluyó 23 estudios doble ciego y comparados contra placebo con 1888 pacientes, evidenciando una mejoría global en cuanto a dolor y distensión con los es-pasmódicos en comparación con placebo. Con respecto al dolor, el otilonio y el cimetropio obtuvieron los mejo-res resultados versus placebo (ver Cuadro 1).

En un estudio realizado en 2008 por Ford A. C. et al. so-bre el efecto de la fibra, los antiespasmódicos y el aceite de menta en el tratamiento del SII, que incluyó 22 estu-dios con 1778 pacientes, se llegó a la conclusión de que el otilonio mostró excelentes resultados, presentando un riesgo relativo (RR) de persistencia del dolor abdo-minal 0.55 (95% IC: 0.31-0.97) y en segundo lugar estuvo la hioscina con un RR de 0.63 (95% IC: 0.51-0.78).

CUADRO DIAPOSITIVA 20Título: Antiespasmódicos vs. placebo en SII (duración del ensayo: 3 días a 24 semanas)Títulos horizontales: Mejorías, Droga, Nr. de estudios, Tasa de eventos no ponderados: Droga, Placebo, RBI (95% CI), NNT (CI)Títulos primera columna: Global, Dolor, DistensiónSegunda columna: Todas, Mebeverina, Cimetropio, Trimebutina, Otilonio, Hioscina, Todos, Otilonio Cimetropio, TodosÚltimas dos columnas reemplazar “to” por “a”Referencia: Poynard T. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355±361

1Cuadro

Droga PlaceboRBI (IC 95%) NNT (IC)

Antiespasmódicos vs. placebo en SII (duración del ensayo: 3 días a 24 semanas)

Mejorías Droga Número de estudios

Tasa de eventos no ponderados:

TodasMebeverinaCimetropioTrimebutinaOtilonioHioscinaTodos OtilonioCimetropioTodos

2245433

11316

56%52%60%53%97%53%53%47%87%44%

38%37%40%24%34%42%41%29%27%35%

49% (37 a 61)47% (9 a 84)

63% (29 a 92)98% (63 a 117)60% (33 a 87)26% (7 a 124)30% (16 a 45)62% (30 a 96)

198% (81 a 253)26% (6 a 46)

6 (5 a 8)4 (6 a 31)4 (3 a 9)5 (4 a 7)5 (4 a 9)

10 (2 a 32)9 (6 a 16)7 (4 a 12)2 (2 a 5)

12 (7 a 46)

Global Dolor Distensión

Poynard T. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355±361.

8

Asimismo, en un estudio realizado por Gallego D. et al. acerca del efecto del otilonio sobre los patrones de con-tractilidad del colon sigmoides humano en comparación con otros espasmolíticos (ver Cuadro 2), se evidenció una disminución de las contracciones a medida que se aumentó la dosis de otilonio, observándose un menor efecto en la atropina y hioscina.

En una publicación Cochrane del 2011 que comparó agentes formadores de bolo, antiespasmódicos y anti-depresivos en el tratamiento del SII, incluyendo 29 es-tudios con 2333 pacientes, se evidenció que la mejoría global en cuanto al otilonio y la mebeverina fue estadís-ticamente significativa. Asimismo, se observó el benefi-cio del antiespasmódico frente a placebo con respecto al dolor abdominal (58% antiespasmódico vs. 46% placebo,

RR 1.32, 95% CI 1.12 a 1.55; NNT=7) y también en cuanto a la mejoría global (57% antiespasmódico vs. 39% place-bo, 95% CI 1.25 a 1.77; NNT=5).

Un análisis sistemático y metaanálisis del 2012 realizado en México sobre el efecto de los agentes antiespasmó-dicos en el tratamiento del SII, revisó ensayos clínicos de 1960 al 2011 y evaluó 23 estudios que cumplieron los criterios de inclusión con alta calidad científica, inclu-yendo en total de 2585 pacientes. Concluyó que los anti-espasmódicos son mejores que el placebo en el manejo de pacientes con SII, prácticamente sin ningún evento adverso severo. El otilonio fue significativamente mejor que el placebo, inclusive mejor que la hioscina en cuan-to a mejoría global, mientras que el resto de los anties-pasmódicos no obtuvieron resultados estadísticamente

2Cuadro

Farmacología de los antiespasmódicos

10 pM 0.0001 µM

0.0001 µM

0.001 µM

0.001 µM

0.01 µM

0.01 µM

0.1 µM

0.1 µM

1 µM

1 µM

10 µM

10 µM 100 µM

1 g

20 min

2 g

20 min

Nifedipina

BO

Br J Pharmacol. 2008 December; 155(7): 1043–1055.

2g

0.0001 µ/mol L-1

0.0001 µ/mol L-1

0.001 µ/mol L-1

0.001 µ/mol L-1

0.01 µ/mol L-1

0.01 µ/mol L-1

0.1 µ/mol L-1

0.1 µ/mol L-1

1 µ/mol L-1

1 µ/mol L-1

10 µ/mol L-1

10 µ/mol L-110 p/mol L-1

100 µ/mol L-1

20 min

1g

20 min

4g

20 min

2g

20 min

GRÁFICOS DIAPOSITIVA 18A) Bromuro de otilonioEje horizontal superior: 0.0001µmol L-1, 0.001µmol L-1, 0.01µmol L-1, 0.1µmol L-1, 1µmol L-1, 10µmol L-1, 100µmol L-1B) Nifedipina Eje horizontal superior: 10pmol L-1, 0.0001µmol L-1, 0.001µmol L-1, 0.01µmol L-1, 0.1µmol L-1, 1µmol L-1, 10µmol L-1,C) Atropina Eje horizontal superior: 1pmol L-1, 10pmol L-1, 0.1nmol L-1, 1nmol L-1, 10nmol L-1, 0.1µmol L-1, 1µmol L-1,D) Hioscina Eje horizontal superior: 4.5pmol L-1, 45pmol L-1, 0.45nmol L-1, 4.5nmol L-1, 45nmol L-1, 0.45µmol L-1, 4.5µmol L-1, 45µmol L-1.F) Bloqueantes de canales de calcio tipo LEje vertical: Área bajo la curva normal de la inhibición de la motilidad espontánea (% de inhibición)Eje horizontal: Log concentración (mol L-1)G) Antagonistas de receptores muscarínicos Eje vertical: Área bajo la curva normal de la inhibición de la motilidad espontánea (% de inhibición)Eje horizontal: Log concentración (mol L-1)

1 pmol L-1

10 pmol L-1

0.1 nmol L-1

1 nmol L-1

10 nmol L-1

0.1µmol L-1

1µmol L-1

4.5 pmol L-1

45 pmol L-1

0.45 nmol L-1

4.5 nmol L-1

45 nmol L-10.45 µmol L-1

4.5 µmol L-145 µmol L-1

Bromuro de otilonio

Nifedipina

Atropina

Hioscina

100

75

50

25

0

-25

-12 -10 -8 -6 -4 -2

100

75

50

25

0

-25

-12 -10 -8 -6 -4 -2

Otilonio bromuroNifedipina

AtropinaHioscina

Log concentración (M)

Bloqueantes de canales de calcio tipo L

Área

baj

o la

cur

va n

orm

al d

e la

inhi

bici

ón d

e la

mot

ilida

d es

pont

ánea

(% d

e in

hibi

ción

)Ár

ea b

ajo

la c

urva

nor

mal

de

la in

hibi

ción

de

la m

otili

dad

espo

ntán

ea (%

de

inhi

bici

ón)

Log concentración (mol L-1)

Log concentración (mol L-1)Gallego, D. et al. Effect of otilonium bromide on contractile patterns in the human sigmoid colon. Neurogastroenterology & Motility 22, e180–e191 (2010).

Antagonistas de receptores muscarínicos

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significativos. En relación al manejo del dolor abdomi-nal, el otilonio y la alverina son los dos que demostraron los mejores resultados comparados contra placebo.

Teniendo en consideración la cronicidad de la enferme-dad, un estudio realizado por Evangelista S et al. eviden-ció un 50% de recurrencia al suspender la medicación luego de varias semanas de tratamiento, demostrando la necesidad de tratamientos prolongados y cíclicos. Según el American College of Gastroenterology, los antiespasmódicos (hioscina, pinaverio, aceite de men-ta, cimetropion) pueden proporcionar alivio del dolor o de la molestia intestinal del SII por periodos cortos, no disponiendo de evidencia para la eficacia a largo plazo.El estudio OBIS, doble ciego, aleatorio, controlado pa-ralelamente con placebo, de Fase IV y realizado en 356 mujeres con SII ROMA II evaluó los resultados a largo plazo del otilonio, tras 15 semanas de tratamiento, con un periodo de seguimiento de 10 semanas. Se demos-

tró que el otilonio es seguro, bien tolerado y superior al placebo en reducir la frecuencia de dolor abdominal, la severidad de la distensión abdominal y protección en la recurrencia de los síntomas, con mejoría de los mismos durante y posterior al tratamiento (ver Cuadro 3).

En conclusión, el SII es una enfermedad crónica de fi-siopatología variable con una marcada afectación en la calidad de vida de los pacientes, requiere tratamien-tos recurrentes por sus recaídas y fluctuaciones fre-cuentes. Como grupo, los antiespasmódicos, entre los cuales se destaca el otilonio, han demostrado ser úti-les en el control del dolor abdominal y la distensión. El otilonio ha evidenciado consistentemente ser eficaz en pacientes con SII, reduciendo la motilidad sigmoidea postprandial, mejorando tanto el dolor como la sensa-ción de distensión.

3Cuadro

Estudio OBIS

GRÁFICOS DIAPOSITIVA 37b)Título del grá�co superior izquierdo: Disminución de la frecuencia del dolor abdominal en la semana 15 (cambio desde la basal)Eje horizontal: Placebo, Otilonio BromuroEje vertical: Disminución

Título del grá�co inferior izquierdo: Disminución en la severidad de la distensión abdominalEje horizontal: Basal, 5 semanas, 10 semanas, 15 semanasEje vertical: Disminución

c) Tiempo transcurrido hasta la recaída de los síntomasEje horizontal: semanasEje vertical: Probabilidad de encontrarse sin recaída

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

-1.4

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0p=0.0379

0 2 4 6 8 10

Placebo Otilonio bromuro

Placebo

Otilonio bromuro

Placebo

Otilonio bromuro

Disminución de la frecuencia del dolor abdominal en la semana 15 (cambio desde la basal)

Dis

min

ució

nD

ism

inuc

ión

Disminución en la severidad de la distensión abdominalBasal 5 semanas 10 semanas 15 semanas

Tiempo transcurrido hasta la recaída de los síntomas

Prob

abili

dad

de e

ncon

trar

se s

in re

caíd

a

SemanasClavé P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 432–442.

p=0.038

p=0.037 p=0.021

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Futuros tratamientos en el síndrome del intestino irritableDr. Enrique Rey Díaz-RubioServicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico San Carlos, Departamento de Medicina, Universidad Complutense, Madrid.

Existen múltiples algoritmos al enfrentar el tratamien-to del síndrome del intestino irritable (SII), cuyos linea-mientos generales suelen ser similares. Tras descartar la presencia de síntomas de alarma o alteraciones en la colonoscopía que puedan significar una causa orgánica, se comienza el tratamiento del SII en función del sínto-ma predominante (diarrea, estreñimiento o mixto).

La práctica clínica fundamentalmente avala la utiliza-ción de espasmolíticos. El bromuro de otilonio se ha destacado por sobre los otros, dado que presenta dis-tinta farmacodinamia con efectos predominantemente locales, y un estudio del 2004 que compara diversos es-

pasmolíticos frente a placebo demostró que el otilonio es el único que presenta una ganancia significativa con respecto al placebo, disminuyendo notablemente el do-lor abdominal (ver Cuadros 1 y 2). Asimismo, los resul-tados obtenidos en diversos estudios son uniformes y constantes, mientras que existen marcadas variabilida-des con respecto a los demás espasmolíticos.

Los laxantes en el SII estreñimiento y los antidiarreicos en el SII diarrea se han utilizado ampliamente y prác-ticamente sin el aval de estudios clínicos randomiza-dos. La práctica clínica ha demostrado en el caso de los antidiarreicos que, a pesar de mejorar la diarrea,

Espasmolíticos: estudios de alta calidad1Cuadro

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%5% 6% 3% 13% 7%

73%

48%

62%

44%

58%

Pinaverion=50 n=100 n=95 n=642 n=80 n=360

Timebutina Cimetropio Otilonio Hioscina

Lesbros et al. Alim Pharmacol Ther 2004.

Fármaco Placebo

11

los pacientes presentan una franca tendencia al estre-ñimiento sin resolución del dolor abdominal (ver Cuadro 3), existiendo una situación similar con respecto a los laxantes donde recién en el 2013 se publicó el primer estudio que demuestra que mejora el estreñimiento,

pero sin modificar el dolor abdominal frente a placebo (ver Cuadro 4). Con este trasfondo de estudios, se com-prende por qué al analizar el tratamiento utilizado en el SII los antidiarreicos y laxantes se encuentran en un plano secundario.

2Cuadro

Frecuencia de dolor abdominal

0

-0.1

-0.2

-0.3

-0.4

-0.5

-0.6

-0.7

-0.8

-0.9

-1

Basal 5 semanas 10 semanas 15 semanas

Dis

min

ució

n

p=0.0376PlaceboOtilonio

Lesbros et al. Alim Pharmacol Ther 2004.

3Cuadro

Frecuencia dedeposiciones

Consistencia dedeposiciones

Dolorabdominal

GRÁFICO DIAPOSITIVA 4Título: Efectos del antidiarreico loperamida contra placeboEje vertical: % de cambio respecto a basalEje horizontal sup: frecuencia de deposiciones, consistencia de deposiciones, dolor abdominalEje horizontal inf: basal, sem 2, sem 5Referencia: Efskind PS et al. Scand J Gastroenterol 1996; 31:463-468

Efectos del antidiarreico loperamida contra placebo

140

120

100

80

60

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20

0

140

120

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80

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0

140

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60

40

20

0

*

*

% d

e ca

mbi

o re

spec

to a

bas

al

Basal Sem 2 Sem 5 Basal Sem 2 Sem 5 Basal Sem 2 Sem 5

Efskind PS et al. Scand J Gastroenterol 1996; 31:463-468.Loperamida Placebo

12

Por otra parte, en relación a la fibra presente en la die-ta, a pesar de un estudio realizado en atención primaria en el BMJ que evidenciaba que en 12 semanas la fibra soluble e insoluble proporcionaban un beneficio en pa-cientes con SII, el beneficio no se confirma uniforme-mente, incluso al confrontarlo con otros estudios surge la posibilidad de que pueda empeorar los síntomas, es-pecialmente la distensión.

Tratamientos alternativosTomando como base la existencia de un problema en la función digestiva, es factible modificar el contenido intraluminal, al destacarse la intolerancia a oligosacá-ridos y polioles del SII. Según un estudio realizado por Zhoue et al. (2013), la dieta FODMAP disminuye la fer-mentación colónica y la inflamación intestinal, mejoran-do la función de barrera y normalizando la hipersen-sibilidad (HS) visceral. Asimismo, en pacientes donde se ha descartado la enfermedad celíaca, se discute la existencia de una nueva entidad, la HS al gluten, donde en estos pacientes la dieta libre de gluten muestra una franca mejoría de todos los síntomas digestivos frente a placebo (Biesiekierski et al.).

La microbiota puede modificarse con probióticos, anti-bióticos o prebióticos. Todos los estudios con probióticos muestran ventajas con respecto a placebo, evidenciando que son probablemente útiles y sin efectos adversos. Sin

embargo, deberían someterse a cierto grado de regu-lación al utilizarse varias cepas en dosis variables. Los antibióticos barren o disminuyen la flora en el contexto de la cuestionada teoría del sobrecrecimiento bacteria-no. Hay ensayos clínicos de rifaximina con placebo que demuestran sus ventajas en SII sin estreñimiento, aun-que en la práctica clínica son pocos los pacientes que responden. Los prebióticos, como AST-20, no mostraron resultados favorables.

La modificación del contenido de ácidos biliares en SII diarrea sería responsable de disminuir la irritación y por consiguiente la motilidad intestinal. Actualmente el más utilizado es la colestiramina, no existiendo ensayos clí-nicos que evalúen su eficacia con respecto a placebo y al colesevelam. En el estudio realizado por Odunsi et al. no tuvo ningún beneficio notable, solo un discreto efecto sobre la facilidad para evacuar. El inhibidor del trans-portador ileal de los ácidos biliares (Inhibidor de IBAT - A3309) ha obtenido resultados muy prometedores en estudios de Fase II, siendo capaz de aumentar el núme-ro de deposiciones con un efecto dosis dependiente, con una potencial indicación en SII estreñimiento.

La finalidad de actuar sobre la HS como mecanismo fi-siopatogénico es la resolución del dolor, donde el estrés es un factor crucial, siendo el factor liberador de cor-ticotropina (CRF) el mediador principal de este proce-so. Si se antagoniza el CRF se reduce la respuesta de

GRÁFICO DIAPOSITIVA 5Título: Efectos del laxante PEG contra placeboGrá�co a.Eje vertical: Número medio de deposiciones espontáneas y completas (SCBMs)Eje horizontal: Duración de tratamientoIngreso, semana 1, semana 2, semana 3, semana 4Grá�co b.Eje vertical: Media de molestias/dolor abdominalEje horizontal: Duración de tratamientoIngreso, semana 1, semana 2, semana 3, semana 4Referencia: Chapman et al. Am J Gastroenterol. 2013; 108:1508-15

4Cuadro

Efectos del laxante PEG contra placebo

6

5

4

3

2

1

0

-1

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

Núm

ero

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espo

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eas

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mpl

etas

(SCB

Ms)

Med

ia d

e m

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tias/

dolo

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dom

inal

Ingreso Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Ingreso Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4Duración de tratamiento Duración de tratamiento

Pacientes con IBS-C randomizados aPEG 3350+E (n= 68)

Placebo (n= 71)durante 28 días

PEG 3350+EPlacebo

Chapman et al. Am J Gastroenterol. 2013; 108:1508-15.

13

estrés, la motilidad, y en sujetos animales se bloquea la HS inducida, pero la principal dificultad es su admi-nistración EV.

La BZD de acción central no sedante, dextofisopam, es de interés teórico, mejora el ritmo defecatorio y alivia el dolor. Sin embargo, el efecto desaparece conforme transcurre el tiempo por fenómenos de acostumbra-miento.

Los antagonistas de takikininas tienen su efecto sobre la motilidad e HS. El ibodutant, un antagonista selectivo de los receptores de neurokinina-2, ha demostrado en mujeres un efecto dosis dependiente y un beneficio clí-nico significativamente por sobre el placebo, entrando actualmente en Fase III (ver Cuadro 5). En cuanto a la motilidad, se ha demostrado con ensayos clínicos que el prucalopride, un agonista 5HT-4, es efi-caz en estreñimiento refractario a laxantes, con un be-neficio comparado con placebo del 15%.

Es posible modificar la secreción al actuar sobre los ca-nales de cloro o sobre la adenilatociclasa. La lubipros-tona, un inhibidor de canales de cloro del tipo CIC-2, fue aprobada por la FDA para SII estreñimiento, luego de diversos ensayos clínicos que lo avalan, pero los efectos adversos limitan notablemente su uso. El crofelemer, un agonista de adenilato ciclasa, aprobado para la diarrea

en pacientes con SIDA, ha arrojado resultados decepcio-nantes en un estudio contra placebo en pacientes con SII. El agonista de guanilato ciclasa, linaclotide, ya ha sido autorizado por la FDA y la EMA para la indicación de SII estreñimiento, demostrando un efecto notable comparado con placebo en cuanto a la mejoría del do-lor abdominal y una eficacia aumentando y mejorando el ritmo intestinal (ver Cuadros 6 y 7).

La mesalazina, utilizada en la microinflamación, tiene un discreto efecto beneficioso sobre el recuento de cé-lulas mastocitarias, pero clínicamente presentó escasos beneficios frente a placebo. El ketotifeno, un estabiliza-dor de mastocitos, es capaz de mejorar la sensibilidad visceral asociado a una mejoría clínica cuando se ensaya contra placebo, sin embargo su utilización en la práctica clínica se encuentra limitada por sus efectos adversos.

La glutamina, en un estudio realizado por Basra S et al., se correlacionó con una mejoría de la permeabilidad y con la expresión de claudina-1, induciendo un cambio epigenético cerrando las uniones intercelulares, siendo necesario confirmar estos resultados.

En la actualidad tenemos la capacidad de ayudar a un gran número de pacientes con lo que disponemos y en un futuro, tomando en cuenta todos estos tratamientos potenciales y sin olvidar el cuidado al aspecto humano de la enfermedad, podríamos ayudar en aquellos que hoy no podemos resolver.

5Cuadro

GRÁFICO DIAPOSITIVA 32Título: E�cacia del Ibodutant en el SII diarrea: resultados de un ensayo doble ciego, randomizado, placebo controlado de grupos paralelos en fase II (IRIS-2)Eje horizontal: ITT-Todos, ITT-Mujeres, ITT-HombresReferencias: J. F. Tack, Yavor S. Dochev, A. Bochenek, I. Atanasov, M. Horynski, P. Lundqvist, K. Schumacker, I. Otranto, A. Capriati, C.A. Maggi

Eficacia del ibodutant en el SII diarrea: resultados de un ensayo doble ciego, randomizado y placebo controlado de grupos paralelos en Fase II (IRIS-2)

50%

45%

40%

35%

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5%

0%ITT-Todos ITT-Mujeres ITT-Hombres

Placebo (n=140)Iboductant 1 mg (n=138)Iboductant 3 mg (n=139)Iboductant 10 mg (n=139)

J. F. Tack, Yavor S. Dochev, A. Bochenek, I. Atanasov, M. Horynski, P. Lundqvist, K. Schumacker, I. Otranto, A. Capriati, C.A. Maggi.

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6Cuadro

Eficacia del linaclotide sobre el dolor abdominal

0

-10

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-30

-40

-501 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16Basal

GRÁFICO DIAPOSITIVA 43Título: Eficacia del linaclotide sobre el dolor abdominalEje vertical: Media de % de cambioEje horizontal superior: periodo de tratamiento, período de suspensión randomizada.Eje horizontal inf: SemanaNota al pie: BL=basal, LIN=linaclotideReferencias: Rao et al. Am J Gastro 2012

Med

ia d

e %

de

cam

bio

Periodo de tratamiento

Semana

Periodo de suspensiónrandomizada

PlaceboLinaclotide 290 µgPlacebo → linaclotide 290 µgLinaclotide 290 µg → placebo

Rao et al. Am J Gastro 2012.

7Cuadro

3

2

1

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16Basal

CSB

Ms/

sem

ana

Periodo de tratamiento

Semana

Periodo de suspensiónrandomizada

PlaceboLinaclotide 290 µgPlacebo → linaclotide 290 µgLinaclotide 290 µg → placebo

Admirall, data on file.

Título: E�cacia del linaclotide sobre el ritmo intestinalEje vertical: CSBMs/semanaEje horizontal superior: Período de tratamiento, Período de suspensión randomizadaEje horizontal inf: SemanaNota al pie: BL=basal, LIN=linaclotideReferencias: Admirall, data on file

Eficacia del linaclotide sobre el ritmo intestinal

15

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información

resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la

capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o

sugerencias del laboratorio patrocinante.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

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