hormonas adrenales y farmacos relacionados
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HORMONAS ADRENALES Y FARMACOS RELACIONADOS
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GLUCOCORTICOIDES
•Hormonas asteroideas •Sintetizan en la zona fascicular de la
corteza de las glándulas adrenalesPrincipales corticosteroides:•Cortisol o hidrocortisona•Corticosterona
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•El principal estimulo fisiológico para la síntesis y la secreción de glucocorticoides es la hormona corticotropina o corticotropa (ACTH). Liberada por la adenohipofisis
•La sustancia precursora para la síntesis de glucocorticoides es el colesterol.
•La ACTH esta regulada por la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH)
•En situaciones de alarma o estrés hay aumento de glucocorticoides por liberación de CRH
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•A partir del esteroide natural cortisol se obtienen numerosos derivados sintéticos
•Se comprobó que existe una relación entre la estructura química y la actividad farmacológica
Según las modificaciones estructurales introducidas en las moléculas de cortisol se habla de:
Corticoides de 1ra generación: •Se ha introducido un doble enlace de C1 y
C2
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•Presenta baja actividad mineralocorticoide y mas glucocorticoide
Ejem: Prednisona y prednisolonaCorticoides de 2da generación:• Son derivados halogenados, en los que se
introduce un átomo de flúor en el C9• Esto ocasiona incremento de su actividad
glucocorticoide y mineralocorticoide • Es posible aumentar la actividad
antiinflamatoria introduciendo un grupo acetonido en C16 o C17
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Corticoides de 3ra generación:•Introduccion de un anillo de condensacion
en C16-C17 (menor potencia antiinflamatoria que la prednisona)
•Carecen de actividad mineralocorticoide y tienen menos actividad glucocorticoide
La ganancia de actividad farmacológica aumenta la toxicidad.(por ellos algunos solo se administran tópicamente).
El cortisol es el corticoide natural mas utilizado ya que es el mas estable y activo.
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FARMACOCINÉTICA Los glucocorticoides pueden ser
clasificados según su vía de aplicación
CORTICOIDE ÉSTER VÍA DE APLICACIÓN
Cortisol --- Iny, top
Acetato Iny, top, rec
Cipionato Oral
Fosfato sodico Iny
Succinato sodico Polvo iny
Betametasona --- Oral
Benzonato Top
Dipropinato top
Fosfato y acetato sodico
Iny
Valerato Top
Cortivazol --- Iny
Deflazacort Acetato Oral
Dexametasona --- Oral, top
Acetato iny
Fosfato sodico Iny, top, inh
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CORTICOIDE ÉSTER VÍA DE APLICACIÓN
Fluprednisolona Hemisuccinato Iny
Acetato Iny
Metilprednisolona --- Oral
Acetato Iny, top, rec
Succinato sodico Polvo iny
Parametasona --- Oral
Prednilideno Diaminoacetato Iny
Prednisolona --- Oral
Acetato Iny, top
Fosfato sódico Iny, top
Tebutato Iny
Prednisona --- Oral
Trimcinolona --- Oral
Acetonido Iny, top, inh
Diacetato Oral, iny
Hexacetonido Iny
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•Por vía tópica el grado de absorción es pequeño
•Permite alcanzar altas concentraciones del fármaco en el lugar de administración y reduce los riesgos de efectos secundario sistémicos
•El corisol y la mayoría de sus análogos se absorben bien por vía oral
•Algunas sales o esteres permiten la administración parenteral, con lo que se logra una actividad mas temprana y niveles plasmaticos mas previsibles
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•Otros esteres como el acetato, adamantoato, fenilpropinato, pivalato, dipropinato, etc. Poseen hidrosolubilidad limitada, se absorben mas lento
•En caso de urgencias se puede usar succinato, sales de fosfato sódico, y m-sulfobenzoatos
•En tratamiento de enfermedades articulares crónicas se administra intraarticular
•Tras su absorción, los glucocorticoides se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas
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•El cortisol y la corticosterona se unen en mas de un 75% a la transcortina y en un 10% a la albúmina
•El restante circulan libres y pueden extravasarse en las células y ejercer su acción
•La mayoría de los glucocorticoides tras su absorción, son rápidamente distribuidos a musculo, hígado, piel, intestino y riñón
•Capases de atravesar la barrera fetoplacentaria y pueden eliminarse en la leche
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•La semivida varia depende de compuesto y especie animal
Dexametasona:53 min. En caballos110-130 min. En perros290-335 min. En bovinos•Los glucocorticoides se biotransforman en
compuestos inactivos en la mayoría de los tejidos pero el hígado es el principal para su metabolismo
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•La sustancia se excreta en orina(75%) y en heces(25%)
•El riñón puede absorber de forma activa el 80-90% de la fracción libre de cortisol eliminado en la orina
La velocidad de biotranformacion y eliminación es
menor para los derivados sintéticos
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EFECTOS FARMACOLOGICOS•Los glucocorticoides ejercen un papel
permisivo para ciertas hormonas: glucagon, hormona del crecimiento y adrenalina
Sus acciones se agrupan en A. Acción glucocorticoidea: capacidad de
almacenar glucógeno hepático, actividad antiinflamatoria
B. Acción mineralocorticoidea: capacidad de retener sodio y agua
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ACCIONES METABOLICAS
• Los glucocorticoides promueven la movilización de proteínas y aminoácidos primero desde musculo esquelético y mas tarde a otros tejidos como medula y piel
• En el hígado estimulan la síntesis de enzimas que intervienen en la neoglucogenesis y la glucogénesis
• Los aminoácidos son convertidos en glucosa produciéndose un balance de nitrógeno negativo con mayor eliminación urinaria de nitrogeno y acido urico
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•Por esta razón puede producir en tratamientos prolongados osteoporosis y degeneración muscular con perdida de peso y masa corporal
•Su función es asegurar una concentración suficiente de glucosa en el plasma y el suficiente almacenamiento de glucógeno en el hígado y musculo
•Los glucocorticoides inhiben la utilización periférica de glucosa, aumentan la glucemia y las reservas hepáticas de glucógeno
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•Pueden producir en tratamientos prolongados
•Osteoporosis y degeneración muscular con perdida de peso y masa corporal
•Su función es asegurar una concentración suficiente de glucógeno en el plasma y almacenamiento en hígado y musculo
•Los glucocorticoides aumentan la glucemia y las reservas hepáticas de glucógeno
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ACCIONES HIDROELECTROLITICAS
•Los glucocorticoides favorecen la reabsorción de agua al ocasionar reabsorción tubular de sodio que se intercambia por potasio
•Tiene acción mineralocortioide que ocasiona retención de agua en tejidos
•Interfiere en la absorción intestinal del calcio y aumenta su excreción renal
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ACCIONES CARDIOVASCULARES
•Estimulan la liberación de catecolaminas por la medula adrenal y ocasiona un aumento de la volemia por retención de agua, esto da un aumento de la presión arterial
•Disminuye el numero de eosinofilos, basofilos y linfocitos circulantes y aumenta el de neutrofilos, eritrositos y plaquetas lo que favorecen los procesos tromboticos
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ACCIONES MUSCULOESQUELETICAS Y OSEAS
•Las dosis excesivas inducen el catabolismo proteico que ocasiona una reducción de la masa muscular
•Inhiben la actividad osteoblastica y con ello la producción de osteocalcina
•Aumenta la eliminación de calcio, fosforo y nitrógeno
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ACCIONES EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
•En dosis terapéutica ocasiona sensación de bienestar que puede progresar hasta euforia, insomnio, inquietud e incremento de actividad motora
•La triamcinolona estimula el apetito provocando polifagia
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ACCIONES GASTROINTESTINALES
•Provocan aumento de la secreción clorhídrica y péptica, a la vez que inhiben la síntesis de prostaglandinas
•Lo que causa una perdida de la protección de la mucosa gastrointestinal, por ello puede agravar el curso clínico de las ulceras gastroduodenales
•En perros se observa aparición de pancreatitis
•Puede ocasionar hepatopatía que causa hepatomegalia
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ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS E INMUNODEPRESORAS
•Su actividad antiinflamatoria es independiente de la causa de la inflamación
•Inhibe las manifestaciones inmediatas (dolor, rubor, etc.) y tardías (cicatrización y proliferación celular) de la inflamación
•Inhiben el componente vascular (vasodilatación) trasudado, la formación de edema y disminuye la reacción de granulación
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•Afectan el proceso de reparación tisular incluida la cicatrización
•Actúan a nivel de la fase de reconocimiento de la respuesta inmunitaria y en la fase proliferativa
•Quedan surpimidas las respuestas a los antigenos tanto de los linfocitos B como de los T
•Por su actividad inmunosupresora se utilizan clínicamente para evitar el rechazo de injertos o trasplantes
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INDICACIONES TERAPEUTICAS
1. Tratamiento de enfermedades endocrinas: se incluye la insuficiencia adrenal aguda y crónica y el hipercorticismo yatrogenico o espontaneo
2. Tratamiento de enfermedades no endocrinas: enfermedades en donde los glucocorticoides se usan como antiinflamatorios e inmunodepresores
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•En tratamientos crónicos: Debe de empezarse con la dosis mínima y renovarse a medida que se modifica la actividad de la enfermedad
•En terapias prolongadas: Con dosis altas puede producir atrofia adrenal y supresión de la secreción endógena
•La interrupción de un tratamiento prolongado se debe realizar disminuyendo la dosis progresivamente
•La reducción demasiado rápida puede provocar insuficiencia adrenal aguada hipotensión y muerte
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•No se debe de usar en infecciones víricas o fúngicas ni bacterianas que no estén específicamente tratadas
•Su aplicación debe de ser preferentemente por vía local (tópica inhalatoria u oftálmica)
•La aplicación oftálmica esta contraindicada en el tratamiento inicial de las ulceras cornéales
•Puede prevenir la retracción de heridas quirúrgicas o traumáticas al retrasar la cicatrización
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TOXICIDAD
• Su uso esta limitado por sus efectos secundarios potencialmente graves
• Estos efectos pueden ser por dosis altas (toxicidad aguda) o por tratamientos prolongados (toxicidad crónica)
• Toxicidad aguda provoca: a) retención de agua y sodio, provocando
hipertensiónb) Favorece la aparición de ulceras pépticas por
alteración de la barrera mucosa c) Actividad diabetogena, desenmascarando una
latente o agravando una existente
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• La toxicidad crónica incluye lo anterior y además:
a) Induce la aparición del síndrome de cushing yatrogenico
b) La retirada brusca después de un tratamiento prolongado produce insuficiencia adrenal aguda
c) Los efectos secundarios incluyen: miopatías, atrofia e hipotonía cutánea, alopecia e inhibición del crecimiento. Además de un efecto depresor de la síntesis de ADN y de división celular
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•En el ojo pueden causar aumento de la presión intraocular, glaucoma, catarata subcapsular y ulcera corneal
•Las alteraciones de conducta pueden muy variables desde euforia a nerviosismo, insomnio, depresión, psicosis, etc.
•Crean dependencia psicológica
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CONTRAINDICACIONES
•En hembras gestantes•En cualquier tipo de infección fúngica, vírica o
bacteriana•En periodos próximos a intervención
quirúrgica•Animales menores de 30 días y en individuos
seniles •En animales con hipertensión,
hipoproteinemia, diabetes, osteoporosis, fracturas, enfermedades degenerativas de las articulaciones, glaucoma, ulcera péptica o con alteraciones cardiacas o hepáticas ni en casos de tromboembolia
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MINERALOCORTICOIDES• Para el tratamiento sustitutivo de en la
insuficiencia adrenal aguda • El principal es la aldosterona que se produce
en la zona glomerular de la corteza adrenal y se sintetiza mediante la oxidación de la corticosterona
• Su acción principal consiste en aumentar la reabsorción renal de sodio en el túbulo contorneado distal, con el aumento concomitante de la excreción de iones, de potasio e hidrogeno
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Regulación de la síntesis y liberación de aldosterona
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Mecanismo de acción
•La aldosterona se une a un receptor intracelular especifico (MR)
•La interacción de la aldosterona con el MR inicia la transcripción del ADN de proteínas especificas que producen:
a) Aumento precoz (1-3 h) en el numero de canales del sodio en la membrana apical de las células de la nefrona
b) En una fase mas tardia (3-6 h) aumento del numero de moleculas de ATPasa dependiente de NA+/K+ en la membrana basolateral
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•La aldosterona induce un aumento del flujo a través de esta vía, aumentando la síntesis de sus componentes estructurales o modificándolos apara producir un aumento de la función
•La aldosterona incrementa la actividad de varias enzimas mitocondriales relacionadas con la síntesis de ATP
•Estimula también la actividad de la fosfolipasa y de la aciltrasferasa y la formación de ácidos grasos
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Farmacocinética
• Solo se fija a las proteínas plasmáticas en un 50-70% en contraste con sus precursores (corticosterona y DOCA)
• El 90% de la aldosterona libre se metaboliza en un solo paso por el hígado
• Su semivida es de solo 20-35 min. • En el hígado se reduce a derivados dihidro y
tetrahidro que se conjugan en acido glucuronico para liberarse por el riñón
• El 90-95% de la aldosterona libre filtrada por la nefrona es reabsorbida
DOCA-desoxicorticosterona:hormona esteroide producida por la glándula suprarrenal que poseen actividad mineralocorticoide y
actúa como un precursor de la aldosterona
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•La DOCA tiene escasa biodisponibilidad por vía oral por lo que se administra por vía parenteral con una semivida de 70 min.
• la fludrocortisona es un derivado sintético con un índice M/G muy elevado, se absorbe bien por vía oral y una semivida que permite administrarla una vez al día
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Efectos secundarios
•Produce retencion de sodio y agua que origina hipertension, cefaleas e hipertrofia ventricular izquierda
•La depleción potásica y de hidrogeniones origina alcalosis hipopotasemica, con parálisis muscular y alteraciones de la actividad miocardica
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INHIBIDORES DE LA SINTESIS Y ANTAGONISTAS
Inhibidores de la síntesisMitotano: •Provoca una acción citotoxica selectivas
en la células de la corteza adrenal, normales o neoplasicas
•Se absorbe un 40% por vía oral •Se acumula en tejido graso
(concentraciones durante 6-9 semanas)•El 60% se alimina en heces sin
metabolizar
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•Uso indicado en hiperplasia adrenal en caninos en dosis de 50 mg/kg V.O (5-10 días después 1 ves cada 2 sem.)
•Provoca anorexia, nauseas, vómitos, somnolencia, letargo, depresión, diarrea, alteraciones visuales y dermatitis
Aminoglutetimida:•Inhibe la hidroxilacion de colesterol por
tanto su conversión a pregnenolona y la síntesis de todos los corticosteroides
•Se usa en cuadros de hipercorticismo y en el carcinoma de la glándula mamaria
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•Buena absorción por V.O•Se elimina por vía renal y hepática•Una semivida de 13 hrs•Los efectos secundarios son letargo,
vértigo, ataxia, insomnio, prurito, leucopenia y granulocitosis
Metirapona (metopirone)•Se utiliza clínicamente para tratar el
hipercortisismo debido a neoplasias adrenales o síndrome de Cushing
•Su administración provoca hipertensión y signos de virilización
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AntagonistasMifepristona:•En el tratamiento del síndrome de
cushing•Antagonista del receptor de la
progesterona (interrumpir gestaciones tempranas)
•En dosis altas bloquea el RG
Espironolactona y canrenona:•Inhibe la acción de la aldosterona sobre el
RM •Usados para el tratamiento de trastornos
hipertensivos y del hiperaldosteronismo primario y secundario