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Los hongos patógenos parael ser humano

El elevado número de conidios presentes en el aire y labaja incidencia de las micosis en hospedadores inmunocom-petentes nos demuestra que, a pesar de que la mayor partede las personas están expuestas a un gran número de hongos,estos microorganismos son habitualmente eliminados por losmecanismos defensivos del hospedador. El desarrollo de unainfección fúngica depende del estado de los mecanismosdefensivos del hospedador, los factores de virulencia delhongo y la dosis infectante o tamaño del inóculo fúngico.En general, los hongos causan enfermedades en hospedado-res inmunodeprimidos, aunque existe un pequeño grupo dehongos que son patógenos primarios.

El ser humano posee dos tipos de mecanismosdefensivos que son muy eficaces frente a la infec-ción: los inespecíficos y los específicos. Los prime-ros son importantes en la lucha contra las micosis yse basan en la barrera física constituída por la piely las mucosas, el efecto de interferencia debido a lamicrobiota normal asociada a dichas estructuras, laactividad de diversas sustancias antifúngicas pre-sentes en las mucosas y secreciones, y la actividadfagocítica de los neutrófilos y macrófagos.La importancia de dichos factores se observa enpacientes que presentan alteraciones en su funcio-namiento (quemados, portadores de prótesis ora-les, personas con tratamientos prolongados conantibióticos de amplio espectro o con tratamientosque eliminan los neutrófilos, etc.), ya que los con-vierte en especialmente susceptibles a la infecciónfúngica. Los macrófagos alveolares juegan un papelmuy importante en la protección del tracto respira-torio inferior, fagocitando los conidios inhalados,mientras que los monocitos y otros tipos de célulasfagocíticas se encargan de la fagocitosis de los hon-gos que se encuentran en la sangre y tejidos(Figura 13).

Los mecanismos defensivos específicos son muy eficacesen el control de la mayoría de las micosis y la respuesta pro-tectora se produce como consecuencia de una activación delos linfocitos Th1. Dichas células liberan citocinas que activanlos macrófagos, leucocitos polimorfonucleares, células NK ylinfocitos T citotóxicos, aumentando su capacidad fungicida.La inducción de una respuesta inmune celular generalizada seasocia con el desarrollo de respuestas protectoras en las mico-sis invasoras, pero su participación en la protección en lasmucosas puede depender de la localización anatómica.Por ejemplo, en la infección por Candida albicans se ha obser-vado que la inducción de una respuesta inmune celular gene-ral es importante en la protección frente a las infecciones oro-faríngeas. Existe una correlación entre un descenso en elnúmero de linfocitos CD4 y la actividad de los linfocitos Th1 y

Figura 13. Macrófagos peritoneales deratón fagocitando levaduras deCandida albicans (Cortesía de BeatrizRobledo y la Dra. María Jesús Sevilla).

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el desarrollo de la candidiasis orofaríngea. Sin embargo, larespuesta inmune celular no parece ser importante en la pro-tección frente a la candidiasis vulvovaginal, en la que partici-pan los linfocitos T γδ y algunos tipos de anticuerpos.

Los anticuerpos pueden tener un efecto fungicida directosobre algunos hongos o actuar como opsoninas facilitando lafagocitosis y la acción de las células K. No todos los isotiposde un anticuerpo tienen las mismas características y se hadescrito que mientras una IgG3 frente a un epitopo de la cáp-sula protegía frente a la meningoencefalitis criptocócica en unmodelo múrido, una IgG1 frente al mismo epitopo no lo hacía.Observaciones similares se han realizado con anticuerposmonoclonales anti-Candida albicans y demuestran la inducciónde anticuerpos protectores y no protectores durante el desa-rrollo de la infección. Por el contrario, la respuesta humoralpuede ser perjudicial en las aspergilosis alérgicas, que se pro-ducen en pacientes con niveles elevados de anticuerpos IgEcontra antígenos de Aspergillus.

El dimorfismo está presente en los patógenos primarios yen algunos hongos oportunistas como Candida albicans y estacapacidad del hongo para desarrollar dos tipos de crecimiento(filamentoso y levaduriforme) favorece una mejor adaptaciónal hospedador y facilita la evasión de los mecanismos defensi-vos ya que existen diferencias antigénicas entre las dos fasesde crecimiento. En los hongos patógenos primarios, el creci-miento filamentoso se produce en el ambiente, mientras queel crecimiento levaduriforme se produce cuando infecta.En Candida albicans el dimorfismo presenta característicasespeciales ya que cuando se encuentra colonizando las muco-sas se desarrolla fundamentalmente como levadura, mientrasque cuando invade los tejidos se observan levaduras e hifas.Los filamentos de Candida albicans facilitan la adhesión a lascélulas del hospedador, la penetración tisular a la vez que difi-cultan la fagocitosis. Las hifas son más difíciles de fagocitarque las levaduras y permiten el escape del interior de la célu-la fagocítica al romper la membrana citoplásmica del fagocito.

La adhesión de los hongos a las superficies del hospedadores un paso fundamental en la patogenia de la infección fúngi-ca (Figura 14). Han sido caracterizadas un gran número deadhesinas, siendo en su mayor parte proteínas o glicoproteí-nas que se unen a receptores del hospedador de naturalezasimilar. En Candida albicans se han descrito también adhesi-nas para materiales plásticos utilizados en medicina como lasprótesis y los catéteres.

Figura 14. Adhesión de artroconidiosde Trichophyton mentagrophytesal estrato córneo. Reimpreso deRichardson y Edward, 2000,con permiso de la RevistaIberoamericana de Micología.

La mayoría de los hongos se desarrollan en la naturale-za en condiciones muy diferentes a las que encontrarán enel hospedador humano. En general, los hongos presentanuna temperatura óptima de crecimiento inferior a la delcuerpo humano y están habituados a condiciones menosreducidas que las que se encuentran en los tejidos huma-nos. Por tanto, para iniciar una infección un hongo ha deser capaz de crecer a 37 °C en las condiciones de óxido-reducción que existen en los tejidos. Así, aislamientos deSporothrix schenckii que no crecen bien a temperaturassuperiores a 35 °C producen infecciones cutáneas, mien-tras que los que crecen bien a 37 °C dan lugar a infeccio-nes diseminadas.

Algunas enzimas producidas por los hongos puedenfacilitar la multiplicación del propio hongo, favoreciendo ladiseminación por los tejidos del hospedador. Ejemplos deestas enzimas son las proteasas (capaces de romper a laIgA e IgA secretora) y fosfolipasas de Candida albicans, lasqueratinasas de los dermatofitos, y las elastasas deAspergillus fumigatus.

En algunos hongos, la capacidad patógena puededepender de la producción de endo y exotoxinas. Algunoshongos filamentosos, entre los que se encuen-tran especies de los géneros Aspergillus,Fusarium y Penicillium, producen micotoxinascuando crecen sobre semillas de maíz y otroscereales. La ingestión de estas semillas se haasociado con el desarrollo de tumores hepáticosy daño renal. Las micotoxinas más estudiadasson las aflatoxinas, fumonisinas y ocratoxinas.

Aunque los mecanismos defensivos del hos-pedador impiden en la mayoría de los casos eldesarrollo de una micosis, la exposición a dosiselevadas de conidios puede producir una infec-ción pulmonar o una enfermedad alérgica. Así, la inhala-ción de un número elevado de conidios de Ajellomyces cap-sulatus (Histoplasma capsulatum) por personas que habí-an visitado una cueva habitada por murciélagos infectadospor el hongo, ha dado lugar al desarrollo de casos de his-toplasmosis pulmonar (Figura 15). También se ha descritoel desarrollo de una criptococosis pulmonar en una perso-na que trabajaba en un palomar. La inhalación de grandescantidades de conidios de Aspergillus fumigatus existentesen los silos donde se almacena la hierba y el grano puedecausar una alveolitis alérgica extrínseca o una aspergilosisbroncopulmonar alérgica.

Existe un amplio espectro de enfermedades fúngicascomo los micetismos, causados por la ingestión de setasvenenosas; las micotoxicosis, por la ingestión de alimentoscontaminados con micotoxinas; diferentes alergias, por lasensibilización a alérgenos fúngicos y micosis, enfermeda-des infecciosas causadas por hongos. Estas últimas puedendividirse en cuatro grupos: superficiales (afectan a lascapas más externas de la piel y el pelo pero no se produceinvasión, Figura 16), cutáneas (afectan a las capas quera-tinizadas de la piel, pelo y uñas, Figura 17), subcutáneas(Figura 18) y profundas, donde la micosis se extiende porlos órganos y tejidos (Figura 19).

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Figura 17. Kerion de Celso en cuerocabelludo por Trichophyton mentagro-phytes. Reimpreso de Rubio Calvoet al., 2000, con permiso de la RevistaIberoamericana de Micología.

Figura 15. Histoplasmosis pulmonar enuna paciente con alteración respiratoriae infección por el VIH. Reimpreso deNegroni, 2000, con permiso de laRevista Iberoamericana de Micología.

Figura 16. Lesiones discrómicas en unpaciente con pitiriasis versicolor.Reimpreso de Rubio Calvo et al., 2000,con permiso de la RevistaIberoamericana de Micología.

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La acción patógena difiere si está relacionada con hongosque forman parte de la microbiota normal de las mucosashumanas (micosis endógenas) o con hongos que se multipli-can en el medio ambiente (micosis exógenas). Las candidiasisson un ejemplo del primer caso, ya que Candida albicans yotras especies del género Candida se encuentran habitual-mente colonizando las mucosas humanas. Las candidiasis delas mucosas se originan cuando se produce una alteración delos mecanismos defensivos, generalmente locales y en algu-nos casos sistémicos, mientras que las candidiasis invasorasse producen cuando el hongo accede al interior del hospeda-dor, generalmente a través de la mucosa intestinal. Las mico-sis exógenas se producen fundamentalmente por inhalaciónde conidios transportados por el aire. Si los conidios no soneliminados en el pulmón el hongo puede multiplicarse y exten-derse a otras localizaciones. Ejemplos de estas micosis son laneumocistosis, la aspergilosis, la criptococosis y la histoplas-mosis. En el caso de las micosis superficiales, la transmisiónse produce por contacto con los conidios fúngicos que seencuentran en el suelo, objetos o animales (dermatofitosis).En las micosis subcutáneas la entrada del hongo es porimplantación traumática, habitualmente por pinchazos conespinas y astillas contaminadas por hongos que se encuentranen el suelo y en la superficie de árboles y arbustos (p.e., espo-rotricosis).

En la actualidad, existe un grupo relati-vamente reducido de fármacos útiles parael tratamiento de las micosis, denominadosantifúngicos. La mayoría actúan sobre lamembrana citoplásmica, aunque existenantifúngicos que actúan en el citoplasma,núcleo o pared celular. La anfotericina B yla nistatina son antifúngicos poliénicos queactúan uniéndose al ergosterol de la mem-brana celular fúngica produciendo una alte-ración de su permeabilidad. La anfotericinaB es el antifúngico más utilizado en lasmicosis severas pero en las células huma-nas puede unirse al colesterol, produciendo

una alta toxicidad cuando se utilizan dosis elevadas o usadaen tratamientos prolongados. Esta toxicidad se ha reducidocon el desarrollo de nuevas presentaciones farmacológicasque integran a este antifúngico en liposomas o lo asocian alípidos. Los azoles constituyen una amplia familia de antifún-gicos que actúan inhibiendo la síntesis del ergosterol median-te el bloqueo de la acción de las enzimas dependientes delcitocromo P450. Existen azoles de uso tópico (como clotrima-zol, miconazol, econazol, bifonazol, tioconazol y sertaconazol)y de uso sistémico (como el ketoconazol, fluconazol, itracona-zol y voriconazol). La griseofulvina es un antifúngico que actúasobre los microtúbulos, alterando el mecanismo de separaciónde los cromosomas. A través de diferentes mecanismos, la 5-fluorocitosina interfiere con la síntesis de ARN y ADN. Lasequinocandinas y las neumocandinas son inhibidores de la sín-tesis de glucano de la pared celular, mientras que las nikomi-cinas inhiben la síntesis de quitina de esta pared.

El aumento del uso de los antifúngicos en el tratamiento delas micosis está teniendo como consecuencia la aparición deresistencias. Afortunadamente, este problema no ha alcanza-

Figura 19. Aspergilosis pulmonarinvasora. Reimpreso de Puras Gil et al.,2000, con permiso de la RevistaIberoamericana de Micología.

Figura 18. Cromoblastomicosis enextremidades inferiores. Reimpreso dePuras Gil et al., 2000, con permiso dela Revista Iberoamericana deMicología.

do la magnitud de las resistencias a los antibacterianos y seobserva fundamentalmente con la 5-fluorocitosina y algunosazoles. Los mecanismos de resistencia son muy variados eincluyen la falta o modificación de la diana, alteraciones en lapermeabilidad celular o la presencia de sistemas de bombeoque expulsan el antifúngico de la célula fúngica. En los hongoscon resistencia primaria a un antifúngico ésta suele estar pre-senta ya antes de ponerse en contacto con el antifúngico (p.e.,Candida krusei y fluconazol). La resistencia secundaria seadquiere tras un contacto, generalmente prolongado, con elantifúngico. Estas resistencias se han observado en pacientescon sida y candidiasis orofaríngea tratados con azoles.

La aparición de resistencias hace necesario en algunospacientes conocer la sensibilidad de un aislamiento fúngico alos antifúngicos para seleccionar el tratamiento más apropia-do. Los métodos que existen para el estudio de la sensibilidadin vitro de los aislamientos fúngicos incluyen la difusión enagar y la microdilución. En el primer caso, el antifúngico difun-de en un medio sólido sobre el que crece el hongo, produ-ciendo un halo de inhibición proporcional a la sensibilidad delhongo al antifúngico. En el segundo caso, se ensayan dilucio-nes seriadas del antifúngico para calcular la concentraciónmínima que inhibe el crecimiento fúngico (Figura 20).

El diagnóstico de laboratorio de las micosis puede realizar-se mediante el cultivo de la muestra clínica o con otros méto-dos. El cultivo suele ser el método más utilizado y, con laexcepción del hemocultivo que se realiza en un medio espe-cial, la muestra clínica en la que se sospecha que existe unhongo suele sembrarse en agar glucosado de Sabouraud. Estemedio suele hacerse más selectivo para el aislamiento de hon-gos añadiendo el antibiótico cloranfenicol. La identificación delos hongos levaduriformes de mayor relevancia clínica se havisto facilitada enormemente con la introducción de medioscromógenos (CHROMagar Candida o Candida ID) que permi-ten el aislamiento y la identificación presuntiva de manerasimultánea, al crecer colonias con colores diferentes según lasdistintas especies. Las técnicas de identificación del hongo ais-lado suelen ser diferentes según se trate de hongos filamen-tosos o de levaduriformes. Para los primeros suelen tenerseen cuenta básicamente las características de las colonias, fun-damentalmente el color, textura y velocidad de crecimiento,así como de las esporas y conidios que puedan producir.La necesidad de estudiar estructuras fúngicas de desarrollolento, sobre todo en determinadas especies, hace que la iden-tificación de los hongos filamentosos sea lenta. La identifica-ción de los hongos levaduriformes se basa en el estudiomicroscópico de los aislamientos para observar determinadascaracterísticas diferenciales (presencia de cápsulas, clamido-conidios, tubos germinales, etc.) y en la realización de prue-bas de asimilación y fermentación de diversas sustancias,principalmente azúcares. Otras técnicas no basadas en el cul-tivo incluyen la observación directa de la muestra clínica (uti-lizando tinciones para observar más fácilmente a los hongospresentes en la muestra clínica), la detección de componentesfúngicos no antigénicos (ácidos nucleicos o el ß 1-3 glucano)y la serología (detección de antígenos fúngicos o de la res-puesta de anticuerpos).

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Figura 20. Panel Sensititre Yeast Onepara el estudio de la sensibilidad in vitroa los antifúngicos. Reimpreso deMartín Mazuelos et al., 2000, conpermiso de la Revista Iberoamericanade Micología.