hito(s) terapéutico (s) en el tumor de...

Hito(s) terapéutico (s) en el tumor de Merkel

Iván Márquez Rodas MD, PhD

Servicio de Oncología Médica

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

• Advisory role: BMS, MSD, Merck-Serono, Amgen, Pfizer, Incyte, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Bioncotech

• Clinical trial participation: idem

CONFLICTOS DE INTERÉS

• EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO

• LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL

• RECAÍDA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA, ¿ALGUNA NOVEDAD?

– Pembrolizumab

– Nivolumab

– Avelumab

CARCINOMA DE MERKEL

• Podemos considerar al carcinoma de Merkel como una enfermedad rara.

– 0,2-0,8 casos/100,000 habitantes

– 33% de mortalidad (en comparación con melanoma, sería el triple!)

• Y de descripción relativamente reciente (1972)

– Toker: Trabecular Carcinoma of the Skin (Arch Dermatol 1972)

– Debido a esto, quizá aumenten los diagnósticos por: • Envejecimiento de la población

• Mayor supervivencia de inmunosuprimidos

• El conocimiento de la enfermedad

EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO

Schadendorf 2017 EJC

• Patología y factores de riesgo – Es un tumor neuroendocrino que se cree se origina en las

células de Merkel, células derivadas de cresta neural sin función clara (¿sensibilidad propioceptiva?)


> Edad raro<65a

60-80% MCPyV

Schadendorf 2017 EJC Feng 2008 Science

>zonas fotoexpuestas

inmunosupresión


50% CyC

20% EESS

15% EEII

SEXO MASCULINO, INMUNOSUPRESIÓN Y CABEZA Y CUELLO =PEOR PRONÓSTICO Lian 2015 PLoS One

No claro papel pronóstico MCPyV


Células pequeñas Indistinguible de CPCP

Intermedio Trabecular (más raro)

AEIOU: Asymptomatic/lack of tenderness, Expanding rapidly, Immune suppression, Older than age 50 and UV-exposed site on a person with fair skin

Jaeger 2012 J Skin Cancer Haeth 2008 J Am Acad Derm


Jaeger 2012 J Skin Cancer Haeth 2008 J Am Acad Derm Gonzalez Vela 2017 JID

LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL

% s

up

erv

ive

nci

a 5

añ

os


LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL

• Cirugía primario +/-RDT único tratamiento curativo – “Filosofía” melanoma:

• 1-2 cm margen

• ganglio centinela en ganglios clínica y radiológicamente negativos

• Linfadenectomía en ganglios positivos clínicos o tras BSGC positiva

• Radioterapia adyuvante: fundamental en estadio I/II, aumenta SG – Ganglios clínicamente negativos:

• Zona tumoral a todos, salvo < 1cm y sin invasion linfovascular

• Lecho ganglionar: Ganglio centinela positivo y no linfadenectomía

• Ganglio centinela no posible o negative con riesgo de falso negativo (por ej, cabeza y cuello)

– Papel muy discutido tras linfadenectomía, salvo multiples ganglios y/o afectación extracapsular (y aún así, no impacto SG)

• No hay papel estándar para la QT adyuvante

Schadendorf 2017 EJC NCCN 2017

RECAÍDA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA, ¿ALGUNA NOVEDAD?

• Enfermedad quimiosensible pero rápidamente quimiorresistente – “Filosofía CPCP”

– Regímenes basados en Platino/etopósido, alquilantes, taxanos…

• No basados en estudios aleatorizados

• No pretendamos tampoco tenerlos

– Segunda línea = quimera

• Racional para inmunoterapia – Mayor frecuencia en inmunodeprimidos

– Casos de regression espontánea

– Infiltración linfocitaria = mejor pronóstico


PEMBROLIZUMAB: ANTI PD-1 2mg/kg q3w

• FASE II: 26 pacientes con MC con recurrencia o enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo

– 92% estadio IV, 65% MPyV +, 68 años de media

56% respuestas

Nghiem 2016 NEJM

PEMBROLIZUMAB

9 meses PFS 67% libres de progression a los 6m

Nghiem 2016 NEJM

NIVOLUMAB: ANTI PD-1: 25 PACIENTES 240 mg DT q2w

Topalian AACR 2017

PD

PD PR

SD SD

SD

PD

CR CR PR CR CR

CR PR PR PR CR CR

PR PR

CR

PR

Be

st R

ed

uct

ion

fro

m B

ase

line

in

Targ

et L

esi

on

s (%

)

Patients

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Positive Negative Unknown

Tumor MCPyV status (n=22) 64% respuestas; 8% completas 73% en naïve, 7% RC 50% en pretratados, 1% RC naïve PD-L1 no parece influir

Nivolumab: Progression-Free and Overall Survival

Nivolumab ≥ 1st line

1. Iyer JC et al., Cancer Med 2016

No. at risk: 0 25 3 12 16 18 20 22

84%

75% 75%

PFS

(%

of

pat

ien

ts)

Months since treatment initiation

0

20

40

60

80

100

0 14 12 10 8 6 4 2

92%

80%

Months since treatment initiation O

S (%

of

pat

ien

ts)

0 16 14 12 10 8 6 4 2 0

20

40

60

80

100

No. at risk: 0 25 2 19 20 20 23 24 10

Chemotherapy historical data1

13%

25%

52%

6%

60%

70%

45%

35%

95%

Events: 6/25 Median: NR

Events: 5/25 Median: NR

80%

Topalian AACR 2017

AVELUMAB: ANTI PD-L1

• Anticuerpo monoclonal totalmente humano IgG1 que inhibe PD-L1; cierta actividad ADCC

• Ensayo Fase II no aleatorizado para pacientes con MC estadio IV refractario al menos a una dosis de quimioterapia

• 10mg/kg IV en 1h cada 2 semanas hasta PGR o toxicidad

• Objetivo principal: tasa de respuestas

Kaufman 2016 Lancet Oncol


• 88 pacientes

• 75% mayores de 65 años

• 41% más de una línea de tratamiento – Aquí ya tenemos una

selección


American Association for Cancer Research Annual Meeting – April 1-5, 2017

18

DRR, durable response rate; N/A, not applicable; NE, not estimable. * One patient did not have measurable disease at baseline; thus, a BOR of PR or SD could not be distinguished. † ORR multiplied by Kaplan-Meier estimate for 6-month proportion of DOR; crude proportion in 1-year analysis is 28.4% (19.3%, 39.0%). ‡ Based on Kaplan-Meier estimates. 1. Kaufman HL, et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374-85. Date of primary analysis data cutoff: March 3, 2016.

Clinical activity of avelumab at ≥6 months vs ≥1 year of follow-up

Response (N=88) Primary results1

(≥6 months of follow-up)

≥1 year follow-up

ORR, % (95% CI) 31.8 (21.9-43.1) 33.0 (23.3-43.8)

Confirmed BOR, n (%)

CR

PR

SD

PD

Non–CR/non–PD

Not evaluable

8 (9.1)

20 (22.7)

9 (10.2)

32 (36.4)

1 (1.1)*

18 (20.5)

10 (11.4)

19 (21.6)

9 (10.2)

32 (36.4)

0

18 (20.5)

Response durability n=28 n=29

Median DOR, months (95% CI)

Range

NE (8.3, -)

2.8-17.5+

NE (18.0, -)

2.8-23.3+

6-month DRR,† % (95% CI) 29.1 (19.5-38.8) 30.6 (20.9-40.3)

Proportion in response at 1 year, % (95% CI) N/A 23.9 (15.4-34.1)

Responses with ≥6-month duration,‡ % (95% CI) 92 (70-98) 93 (74-98)

Responses with ≥1 year duration,‡ % (95% CI) N/A 74 (53-87)

Kaufman AACR 2017

AVELUMAB: Tasa de respuestas


19

PFS at ≥1 year of follow-up*

PFS N=88

Events, n (%) 55 (62.5)

1-year rate, % (95% CI) 30 (21-41)

Cowey 2016

Avelumab

Iyer 2016

Becker 2016

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al, %

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Line of therapy

Median PFS, months

(95% CI)

Cowey 2016

Avelumab

(current study) Iyer 2016 Becker 2016

(N=88)

2L+

2.7

(1.4-6.9)

(n=20)

2L+

2.1

(1.0-3.2)

(n=34)

2L+

3.0

(2.6-3.1)

(n=30)

2L

2.0

(1.3-2.7)

PFS with 2L/2L+ treatment in distant mMCC1-3

Chemotherapy

Months from start of systemic therapy

2L+, second line or later

* This figure is for illustrative purposes only and is not a direct head-to-head comparison. 1. Cowey CL, et al. Value Health. 2016;19(7):Abstract A717. 2. Becker J, et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl):Abstract 1154P. 3. Iyer JG, et al. Cancer Med. 2016;5(9):2294-301.

88 Number at risk 43 32 30 27 21 11 8 5 2 1 0 24 6

Kaufman AACR 2017

Mediana 2,7m

AVELUMAB: SLP


20

OS at ≥1 year of follow-up

OS N=88

Events, n (%) 48 (54.5)

Median, months (95% CI) 12.9 (7.5, -)

1-year rate, % (95% CI) 52 (41-62)

Number at risk

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Ove

rall s

urv

iva

l, %

Months since initiating treatment 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

88 81 68 59 50 41 27 19 6 3 1 0 46 9

Avelumab

Kaufman AACR 2017

AVELUMAB: SG


21

ORR in select subgroups

* Using a 1% detection threshold for tumor PD-L1 expression by IHC. Kaufman AACR 2017

AVELUMAB EN PRIMERA LÍNEA

D`Angelo ASCO 2017

TOXICIDAD AVELUMAB



http://www.ema.europa.eu

http://www.ema.europa.eu/

• Tumor cutáneo muy agresivo y raro, que afecta a personas mayores en zona fotoexpuestas

• Es esperable aumento de incidencia por – Envejecimiento

– Mejoras diagnósticas

– Se va a afinar más el diagnóstico diferencial entre CPCP y MC

• Tratamiento locorregional complejo = equipos multidisciplinares – Cirugía, ganglio centinela, linfadenectomía, RDT

– QT adyuvante no es estándar

• Es más que probable que la inmunoterapia basada en anti PD-1-anti PD-L1 sea la opción estándar en breve

CARCINOMA DE MERKEL: CONCLUSIONES

MUCHAS GRACIAS

hito(s) terapéutico (s) en el tumor de...

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