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Rev.Colomb.Reumato l .ALFREDO JÁCOME ROCA & COLS.REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAVOL. 16 No. 3, Septiembre 2009, pp. 276-299© 2009, Asociación Colombiana de Reumatología

HISTORIA

La historia de las enfermedades órgano-específicas. La conexión endocrina

The history of organ-specific diseases. The endocrine connectionAlfredo Jácome Roca1, Heber Siachoque2, Efraim Otero Ruiz3,

Alberto Gómez-Gutiérrez4, Gerardo Quintana López5, Bernardo Pons-Estel6,José Félix Restrepo Suárez7, Melissa Iglesias-Rodríguez8, Antonio Iglesias-Gamarra9

“La concepción de que los anticuerpos pueden proteger contra la enfermedad y ser responsablesde la enfermedad indudablemente es un absurdo”.

Clemens von Pirquet

“No basta saber, se debe también aplicar. No es suficiente querer, se debe también hacer.”Wolfgang Goethe

1 M.D. Miembro de Número, Academia Nacional de Medicina. MiembroHonorario, Asociación Colombiana de Endocrinología.

2 Estudiante de doctorado de Inmunología, Universidad Nacional. Profesorasociado de la Universidad del Rosario.

3 M.D. Endocrinólogo, Asociación Médica de los Andes-Presidente, Socie-dad Colombiana de Historia de la Medicina. Miembro de Número de laAcademia Nacional de Medicina.

4 Profesor Titular, Instituto de Genética Humana, Pontificia UniversidadJaveriana. Miembro Correspondiente, Academia Nacional de Medicina.

5 Profesor ocasional de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional.

IntroducciónLa historia de la autoinmunidad órgano-espe-

cífica se remonta a las descripciones de lamiastenia gravis cuando John Maplet de Bath en1658, en una carta enviada al doctor ThomasBrowne de Norwich (Inglaterra), relata un casoclínico de un niño de siete años con fatiga mus-cular de las extremidades con posible miasteniagravis. Catorce años después, en 1672, ThomasWillis describe con bastante precisión en su libroDe Anima Brutorum los síntomas característicos.Thomas Addison, médico inglés, presentó en unareunión once pacientes, uno de ellos con anemiaidiopática (posteriormente se demostró que erauna deficiencia de la vitamina B12). Algunos deestos casos pudiesen ser de etiología autoinmune,

con anticuerpos contra la suprarrenal y contra lascélulas parietales del estómago1-8.

Los primeros estudios experimentales serios so-bre autoinmunidad los inició Karl Landsteiner afinales del siglo XIX e inicios del siglo XX9. Losestudios previos a los de Landsteiner los realizó en1895 Jules Bordet10, en el Instituto Pasteur de Pa-rís, donde logró demostrar la aparición dehemolisinas, cuando se inyectaban eritrocitosde un animal a otro de una especie diferente, locual fue confirmado en 1898 por Serafino Belfantiy Tito Carbone en Milán, y también en 1900 porPaul Ehrlich y Julius Morgenroth en Berlín, quie-nes además demostraron la presencia dehemolisinas en el suero de cabras normales, esdecir no inmunizadas11-15. En 1898 Landsteiner9

6 M.D. Profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad delRosario, Argentina.

7 M.D. Profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacio-nal. Bogotá, Colombia.

8 M.D. Inmunóloga Clínica, Universidad de Chile.9 M.D. Profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacio-

nal. Bogotá, Colombia. Miembro de Número de la Academia Nacionalde Medicina.

Recibido: Marzo 15 de 2009Aceptado: Junio 8 de 2009

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LA HISTORIA DE LAS ENFERMEDADES ÓRGANO-ESPECÍFICAS. LA CONEXIÓN ENDOCRINAVOL. 16 No. 3 - 2009

experimentó la inmunización de animales contrabacterias saprofíticas (no dañinas), observó “quetales reacciones dirigidas contra sustancias apa-rentemente indiferentes, no pueden ser llamadascon propiedad inmunización, sino deben ser con-sideradas más bien como casos especiales de unaley general”. Estas observaciones, las de Bordet10

y las de Landsteiner9, inician el lento proceso decambio de la idea, de que la inmunidad no erasolo una reacción protectora o defensiva, sinotambién una reacción orgánica mucho más ge-neral de respuesta a la introducción de sustan-cias ajenas al organismo. Estas percepciones deBordet10 y Landsteiner9 fueron el inicio de las pri-meras observaciones experimentales sobreautoinmunidad.

Simultáneamente, en los años 1900 apare-cieron los primeros artículos sobre aglutininascontra eritrocitos en varias especies de anima-les incluyendo al hombre. Se resaltan los traba-jos de Paul Ehrlich y Julius Morgenroth16-17,quienes inmunizaron cabras con sangre de otrascabras y observaron la aparición de aglutininasanti-eritrocitos. Ellos no profundizaron en estasobservaciones, pero Philip Eisenberg de Vienaen 1901 y también Landsteiner observaron que“el suero de individuos sanos no solo aglutinalos glóbulos rojos de animales, sino a menudotambién glóbulos rojos humanos de otros indi-viduos9. Landsteiner demostró que la aglutina-ción de eritrocitos inducida por el suero es unfenómeno frecuente en sujetos normales10. Estogeneró el descubrimiento de los grupos sanguí-neos y por consiguiente el logro del uso racio-nal de la transfusión. Es importante recalcar ala memoria colectiva de los médicos e investi-gadores el descubrimiento de la hemoglobinuriaparoxística nocturna por Doniath y Landsteinery la explicación de las enfermedades por com-plejos inmunes por Clemens von Pirquet (ya ana-lizada en la primera parte de la historia de laautoinmunidad). Por ello hemos decidido queestas historias deben ser conocidas por todaslas generaciones médicas, para evitar laamnesia colectiva de la historia. La descripciónde las diferentes enfermedades órgano-especí-ficas genera un nuevo concepto la inmuno-patología, ya que en todas ellas se logró

demostrar el papel de los anticuerpos contra losdiferentes antígenos tisulares.

Ehrlich y LandsteinerEhrlich explicaba la inmunidad y la citólisis

con una teoría según la cual el protoplasma delos cuerpos celulares contiene moléculas orgá-nicas de gran complejidad, constituidas por ungrupo estable en el que se fijan grupos atómi-cos menos estables o cadenas laterales, pormedio de las cuales se efectúan las transforma-ciones químicas ordinarias del protoplasma13.Pero estos procesos “químicos” se realizabancomo reacción a la presencia de estructuras aje-nas al propio organismo. Contra las propiascélulas, propuso el concepto de Horror autoto-xicus, que establecía que el sistema inmunecarecía de la capacidad de reaccionar ante“antígenos” propios o autoantígenos. Tenía algode razón en cuanto a que el organismo desplegauna serie de mecanismos para evitar un ataqueinmune contra lo propio (“self”). Pero –tan res-petado como en su momento lo fue Galeno, yhaciendo un paralelo con el médico greco-ro-mano– Ehrlich llevó a que se considerase la res-puesta inmune como una ciencia química, nomédica, y este período de oscuridad tardó me-dio siglo en resolverse18.

Dos años después, en 1904, los austríacosJulius Donath y Karl Landsteiner (patólogo, co-fundador de la inmuno-histoquímica y premioNóbel) demostraron lo contrario al encontrar queen una rara enfermedad, la hemoglobinuriaparoxística nocturna, se destruían los eritrocitosen frío a causa de los anticuerpos producidospor el mismo paciente: su sistema inmune ge-neraba una respuesta en contra de sus propiascélulas19. Se sabe ahora que el autoanticuerpofrío de Donath-Landsteiner es una inmuno-globulina G dirigida contra el antígeno del gru-po P sanguíneo. Con este revolucionariodescubrimiento, Landsteiner demostró que elconcepto de Horror autotoxicus debía replan-tearse y que había casos en que las respuestasautoinmunes podían ocasionar enfermedades11.Por muchos años se evitó el concepto deautoinmunidad acudiendo a la semántica, pueslos autoanticuerpos en los hematíes –presentes

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en la anemia hemolítica autoinmune– se deno-minaban “sustancias que cubren los eritrocitos”;se hablaba de los factores antinucleares dellupus, y de las “así llamadas enfermedadesautoinmunes”12,20. Infortunadamente, los hallaz-gos de Landsteiner no tuvieron en su día el im-pacto apropiado.

Sin embargo, este extraordinario investigadorrecibió el grado de médico de la Universidadde Viena en 1891, una de las mejores del mun-do de su época, obtuvo un entrenamiento en quí-mica con científicos de la talla de Emil Fisher(premio Nóbel en 1902 por su trabajo sobre laspurinas) y por Eugene von Bamberger; enserología y bacteriología con Max von Gruber9.En 1887 ingresó al Instituto de Anatomía Pato-lógica de la Universidad de Viena donde inves-tigó las propiedades del suero sanguíneo y lade los grupos sanguíneos. A partir de 1904,Landsteiner centró su interés en otros aspectosbásicos de la inmunología como la reacciónentre antígenos y anticuerpos, la purificación delos anticuerpos, la sífilis y la poliomielitis9. ConJulius Donath en la revista Muenchener Medizi-nische Wochenschrift en 1904 describieron lahemoglobinuria paroxística nocturna, dondeidentifican un factor sérico que destruía loseritrocitos con el frío y al recalentarse las célu-las, también participa el complemento para in-crementar la lisis. Fue claro que Landsteinerentendió las implicaciones de su descubrimien-to y lo que significaba el horror autotóxico de

Ehrlich; esta descripción de Landsteiner generóla envidia de Hans Sachs en 1909, quien noaceptó este fenómeno y su interpretación23.Donath, el mismo año, había informado acercade tres pacientes con hemoglobinuria y utilizóla terminología de Ehrlich como “Komplement”y “Ambozeptor”, pero Landsteiner los ignoró enel artículo con Donath. Estos fueron los prime-ros anticuerpos descritos con una implicaciónpatogénica. Estas observaciones las pudo com-probar William Damesthek en las décadas delos años 1940 y 1960.

En 1926 con Philip Levine descubren el siste-ma MNP y con Albert Wiener en 1940 el sistemaRh de los grupos sanguíneos. Fue el primero endemostrar que la poliomielitis y la sífilis se po-dían producir en primates no humanos. En elRockefeller Institute en Nueva York contribuyó enforma importante al entendimiento de la basequímica para la interacción antígeno-anticuerpoque lo publicó en su famoso libro The Specificityof Serological Reactions. Al ganar el premio Nóbelde medicina en 1930, Landsteiner dijo “que estepremio Nóbel se lo dieron por su trabajo de lainteracción anticuerpo-hapteno” que lo describemuy bien en su libro. Queremos resaltar que enlos comienzos del siglo XX el lenguaje de lainmunología que trató de implementar Ehrlich ensus investigaciones no era aceptado por otrosinvestigadores como Landsteiner. Queremos re-saltar que Karl Landsteiner fue uno de los prime-ros investigadores que se caracterizó por ser muy

Facsímil de la publicación sobre Hemoglobinuria Paroxística Nocturna hecha por Donath yLandsteiner.

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cuidadoso en la ejecución de sus estudios de la-boratorio y por la precisión en la que escribía susartículos9,21.

Miastenia gravisLa miastenia gravis (MG) se define como un

desorden autoinmune crónico en la transmisiónneuromuscular caracterizado por debilidad de lamusculatura esquelética y fatiga fácil la cualempeora con el ejercicio pero que recupera conreposo. El término “Myasthenia” deriva del grie-go (Mys: músculo - Astheneia: debilidad) y“Gravis” del latín que significa grave o serio.

Los primeros escritos sobre esta enfermedadse remontan hacia la segunda mitad del sigloXVII, donde se describe con bastante precisión sussíntomas característicos. Como vimos, el prime-ro en describirla fue Thomas Willis en 1672.Thomas Willis egresado de la Universidad deOxford describe con gran precisión en su libroDe anima Brutorum los síntomas típicos de unamiastenia gravis1, incluyendo la disartria, disfa-gia, diplopía y la dificultad respiratoria, anotan-do el hecho característico de recuperación de lafuerza muscular tras un reposo no muy prolonga-do. El siguiente es un aparte del texto escrito porWillis:

“En estos momentos tengo bajo mi cargouna mujer honesta y prudente que desdehace muchos años sufre una parálisis espu-ria, que no solo afecta sus extremidades sinotambién su lengua, de tal manera que du-rante un rato puede hablar sin molestias ycon una intensidad aceptables, pero des-pués de hablar durante un tiempo, de ma-nera apresurada o con ansiedad y se vuelvemuda como un pez , para después recupe-rar su voz en una hora o dos …… este tipo deparálisis espuria que parece originarse de undefecto, o más bien, de una debilidad delos espíritus animales que de una obstruc-ción, puede sospecharse que no solamentelos espíritus en sí mismos muestran un errorsino que en ocasiones la impotencia delmovimiento local depende de un fallo enla unión que existe entre la sangre y las fi-bras motrices……”

Thomas Willis1 ha-ce una descripciónde la debilidadprogresiva de la en-fermedad con ten-dencia a agravarsecuando aumenta elejercicio y una reso-lución del procesocuando entra en re-poso, todo esto típi-co de la miasteniagravis, con acompa-ñamiento de distribución de los grupos muscula-res de las extremidades y de los músculosbulbares. Willis denominó a este comportamien-to observado en los pacientes “parálisis espuria”.El significado clínico de estas observaciones fuereconocido 200 años después cuando Guthrieresaltó el trabajo de Willis en la revista The Lanceten 1903 otorgándole el crédito por la descrip-ción original de la miastenia gravis3.

Los primeros comentarios sobre MG fueron pu-blicados en latín por Willis y posteriormente pasa-dos al inglés por Samuel Pordage2 en el año 1683en su libro titulado The London Practice of Physic2.

Carátula del libro Anima brutorum publica-do en 1672 por Thomas Willis describiendola sintomatología de la miastenia gravis.

Thomas Willis (1621-1675)

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En 1877, el inglés Sir Samuel Wilks del “Guy’sHospital” de Londres hace la descripción de unapaciente con miastenia gravis generalizada; ladefinición del síndrome miasténico se le atribuyea Wilks. Dentro del diagnóstico de la pacienteseñala que en el examen posmorten de la mé-dula oblongada no hay ningún signo patológi-co, pero incluía síntomas bulbares y oculares(disartria y disfagia); la paciente fallece al mesde insuficiencia respiratoria4.

En 1879 el médico alemán Wilhelm HeinrichErb5, de la Clínica Friederich’s de Heidelbergrealiza un análisis exhaustivo del síndromemiasténico en tres pacientes definiendo la enfer-medad como una entidad sindrómica nueva,describiéndola con un origen neurológico cen-tral; además señala un evento importante que esel de la muerte súbita. Erb5 observa en los pa-cientes dificultad para masticar y deglutir asícomo debilidad en el cuello.

Por la misma épocaOppenheim de la Clíni-ca Westphal de Berlíndescribe en una pacien-te de 29 años un caso deptosis cerebral con difi-cultad para masticar ydificultad de la mus-culatura cervical la cualfallece de insuficienciarespiratoria6.

En 1887 Eisenlorh7

evalúa un caso de unapaciente de 19 años conun cuadro similar al des-

crito por Oppenheim6 con oftalmoplejía y pará-lisis bulbar. En el mismo año Shaw8 diagnosticauna paciente con insuficiencia respiratoria termi-nal con un aumento en las secreciones mucosastraqueobronquiales como causa de la alteraciónen la ventilación pulmonar; es el primer caso in-formado en donde se utiliza respiración artificialcomo tratamiento en esta patología8. En estemismo año Bernhard describe los trastornos dela musculatura ocular en un enfermo con un pe-riodo de remisión ocular de tres años que apare-ce luego de diez años de haberse iniciado lossíntomas.

En el año de 1892 Herman Hoppe, médiconorteamericano compañero de Oppenheim enla clínica Westphal, recopila todos los casos demiastenia publicados hasta el momento,haciendo hincapié en la negatividad de los es-tudios necrópsicos; además, cuestionó la posi-bilidad de que la debilidad fuera resultado deuna toxina9.

En 1893 Goldflam de Varsovia publica el artí-culo de mayor relevancia en la historia de lamiastenia gravis, describiendo la sintomatologíacompleta de la MG. La enfermedad de Erb-Goldflam se ha mantenido hasta nuestros díascomo epónimo de la miastenia gravis10.

La transmisión neuromuscularEn 1904 Elliot propone la liberación de algún

tipo de sustancia química descargada en las ter-minales nerviosas como desencadenante de lacontracción muscular11.

En 1932 el farmacólogo alemán Otto Loewiayuda a establecer las bases fisiológicas de laMG demostrando la acción de la acetilcolina(Ach) en la contracción muscular; en estudios rea-lizados con músculo cardiaco logran establecerque la acetilcolina es la responsable de la con-tracción miocárdica. En los años siguientes losestudios de Felberg y Dale permiten dilucidar laacción de la acetilcolina, la cual es liberada porlas terminales motoras siendo inhibida por ac-ción de la acetilcolinesterasa. Felberg y Dale10

demostraron definitivamente la acción de estasustancia como mediador químico a nivel de laplaca neuromuscular y el efecto de la acetilcoli-nesterasa, siendo galardonados con el premioNóbel en el año 19369,10.

En 1935 Lindsley, utilizando electromiografíaen pacientes con MG, demuestra cambios anor-males en la amplitud de los potenciales motoresvoluntarios con un rango y ritmo normales; estoshallazgos le permiten deducir que la enfermedadse produce por una alteración o bloqueo de latransmisión neuromuscular a nivel de la placamotora.

En 1941 Harvey y Masland trabajando en elHospital de John Hopkins aportaron un estudioobjetivo para validar el diagnóstico de MG12.

Wilhelm Heinrich Erb(1840-1921)

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Inmunología de la miastenia gravisLos primeros estudios que establecen una aso-

ciación entre la MG y el timo fueron realizadosen el año 1899 por Hermann Oppenheim6 quienobservó la presencia de un tumor del tamaño deuna mandarina en un paciente miasténico; dosaños más tarde Carl Weigert describe un caso deun paciente joven que falleció de insuficienciarespiratoria y neumonía observando durante laautopsia un aumento exagerado del timo.

En 1960 John Simpson13 propone asociaciónentre la respuesta inmune y el desarrollo de laMG como consecuencia de las anormalidadesobservadas en el timo.

En 1973 Jim Patrick y Jon Lindstrom del Insti-tuto Salk de California en un estudio experimen-tal con modelos animales en los que inocularonreceptores de acetilcolina purificados observarondebilidad generalizada con disminución de larespuesta a la estimulación repetida y con altosniveles de anticuerpos contra receptores deacetilcolina. La utilización de anticolinérgicos enestos animales corregía la parálisis y la fatigaobservada en el electromiograma.

Una confirmación de los hallazgos obtenidospor Patrick y Lindstrom fue realizada por AndrewAngel demostrando la presencia de AnticuerposIgG y proteínas del complemento en la placamotora de pacientes con MG14.

Enfermedades autoinmunes ocularesEn 1903, Paul Uhlenhuth22-23 demostró la exis-

tencia de antígenos órgano-específicos en lasproteínas de otros tejidos. De esta manera losoftalmólogos pensaban que la respuesta inmuni-taria contra el cristalino desarrollaba la catara-ta-senil como lo reconocía Rômer en 190522-23.Posteriormente Krusius, en 1910, podría induciruna ruptura a nivel experimental en el cristalinoen animales de experimentación y generar la in-flamación del cristalino y, en forma paralela, laoftalmía simpática. Así, los oftalmólogos fueronlos primeros en diseñar los primeros experimen-tos para explicar la autoinmunidad órgano-específica.

Stephano Santucci, en 1906, planteó por pri-mera vez que la oftalmia simpática pudiese ser

secundaria a la presencia de anticuerpos citotóxi-cos y que pudiese comprometer el ojo contra-la-teral. Santucci logró demostrar la endoftalmitisen conejos y en cobayos22-24. Al parecer S.Golowin en Rusia había planteado esta mismaidea en 1904, en una revista que no se leía enoccidente, donde demostraba la presencia deanticuerpos ciclo-tóxicos contra el iris y el apara-to ciliar22,23. Tres oftalmólogos de tres escuelasextraordinarias, como Anton Elschnig25 oftalmó-logo vienés, quien estudió en Graz y Viena y fueprofesor en Praga desde 1907 hasta 1933 don-de realizó sus trabajos como director de la clíni-ca ocular de la universidad de Praga, AlanWoods en el Johns Hopkins en 1916 y la dinastíade los Friedenwald en Baltimore, demostraron lomismo que Santucci y Golowin22,23. El primerFriedenwald fue Aaron Friedenwald, el primeroftalmólogo en Baltimore y uno de los primerosamericanos que estudió en Europa. Trabajó enla clínica de von Graefe en Berlín y Arlt en Viena;retornó a Baltimore en 1862, donde empezó su

Physicians of the Friedenwald family in waitingroom of the 1212 Eutaw place office. Left to right:Jones Friedenwald; Jones uncle Edgar Frieden-wald (pediatrician): Jones Euther, Harry Frieden-wald (ophthalmologist) Jones uncle JuliesFriedenwald (gastroenterologist). Portrait in bac-kground is of Jones grandfather, Aaron Frieden-wald (ophthalmologist).

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trabajo oftalmológico. Posteriormente surgeHarry, quien estudió en Berlín, bajo la direcciónde Hirshberg y luego retornó a Baltimore en 1890,para practicar oftalmología y otología. Finalmen-te Jonas Friedenwald nieto de Aaron. Estos tresgrupos desarrollaron sus estudios para entenderla oftalmología simpática, como de origenautoinmune. Jonas escribió más de 140 artículoscientíficos sobre oftalmología y uno de los pri-meros textos clásicos sobre oftalmología, titula-do Pathology of the Eye26,27.

de un mecanismo potencialmente activo queen condiciones normales se mantenía bajo con-trol”14. Al parecer la comunidad médica noaceptó esa hipótesis que encerraba cierta am-bigüedad, pues para 1956, cuando se realiza-ron los experimentos pioneros de Witebsky yRose, era ampliamente aceptado que laautoinmunidad tenía que ser intrínsecamenteimposible34. Después de todo –dice Fehervari–“¿qué oscura senda de la evolución permitiríasiquiera la posibilidad de hallarse sometido auna horrenda autodestrucción?” Sin embargo,en 1900, el también Nóbel Mechnikoff –descu-bridor de la fagocitosis– había observado auto-anticuerpos (ahora llamados auto-anticuerposnaturales o NAA) que son inespecíficos15,35.

La anemia addisoniana y la enfermedadde Addison

A veces se menciona que algunos pacientesentre los originalmente descritos por ThomasAddison pudieran haber padecido la asociaciónautoinmune de insuficiencia suprarrenal crónica yanemia perniciosa. En 1849, el médico inglés pre-sentó en una reunión, un número de casos pococomprendidos de anemia, entre ellos de uno no-table del que dijo que tenía una “anemia primiti-va”. Seis años más tarde publicó la monografíasobre “Los efectos locales y sistémicos de la enfer-medad de las glándulas suprarrenales”36 dondese describen once pacientes con la enfermedadque lleva su nombre, haciendo la distinción entrela “anemia idiopática” en la que no puede des-cubrirse una lesión orgánica (más tarde se com-probaría que era debida a una deficiencia de lavitamina B12), y otra, en la que la anemia se aso-cia a una piel bronceada y a una enfermedad delas suprarrenales (dato curioso, pues es sabidoque la anemia NO hace parte del cuadro clínicode la enfermedad de Addison). El diagnóstico ori-ginal de la anemia addisoniana estaba basadoen hallazgos clínicos y de patología, que puedeencontrarse asociada a insuficiencia suprarrenalcrónica, pues en ambas se observa una etiologíaautoinmune, con anticuerpos contra la suprarrenaly contra las células parietales del estómago. Unaserie de descripciones en el siglo XIX contribuye-ron a delinear la clínica de la anemia perniciosa.

Jonas S. Friedenwald,MA,MD.

Chesney Medical Archives ofthe Johns Hopkins Medical

Institutions, Baltimore.

La conexión endocrinaLas teorías auto-inmunitarias modernas co-

menzaron a tener visibilidad en 1957 con lostrabajos de Rose y Witebsky28,29 y de Roitt yDoniach30-32 sobre autoinmunidad tiroidea. Noera la primera vez que el tema se tocaba, perosí la documentación de que la teoría de PaulEhrlich sobre el “Horror autotoxicus” había de-jado de tener validez, al menos según interpre-taciones de la primera mitad del siglo XX14.Aunque Rose33 hizo mención de que sus experi-mentos eran una clara violación del paradig-ma de Ehrlich, otros consideraron que se habíainterpretado mal la apreciación teórica acercade las “balas mágicas”. Hace un siglo –dicenFehervari y Sakaguchi34– “el alemán acuñó conacierto esa expresión para describir un ataquedel sistema inmunitario contra los propios teji-dos del sujeto”, ya que el descubridor defármacos para la sífilis no pudo encontraranticuerpos cuando inmunizó cabras con sus pro-pios glóbulos rojos. Este precursor de lainmunología introdujo –y bautizó– el conceptode autoinmunidad; en su opinión, “se trataba

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Combe publicó varios casos clínicos y sugirióalguna relación con el aparato digestivo; AustinFlint (epónimo del soplo de Flint), clínico neoyor-quino, la asoció con una severa atrofia de lamucosa gástrica. La imperfecta descripción de“anemia idiopática” hecha por Addison, fue lla-mada al fin “perniciosa” en 1872 por el médicoalemán Antón Biermer, quien describió muchomejor este cuadro. La cura se encontró posterior-mente con los estudios de George H. Wipple (su-ministrando hígado como alimento) y por GeorgeR. Minot y W. P. Murphy, que recibieron el premioNóbel en 1934 por sus investigaciones sobre estaenfermedad37.

Thomás Addison na-ció en Longbenton, Nor-thumberland, describióla enfermedad quelleva su nombre y la re-lacionó con una pato-logía de las glándulassuprarrenales; tambiénhizo públicos unos casosde anemia primitiva,más tarde llamada per-niciosa; se basó en laclínica y en hallazgos

externos como la palidez anémica de la piel yfalla cardiaca, o la marcada pigmentación queconvertía a sus pacientes anglo-sajones en ver-daderos mulatos; complementó su casuística conlos hallazgos de autopsia denominados “SectioCadaveris”. A partir de 1837, ejerció como mé-dico en el Guy’s Hospital de Londres, asociándo-se con Richard Bright, con quien escribió untratado sobre la práctica médica. En 1849 reali-zó las primeras descripciones de las dos enfer-medades que posteriormente recibirían sunombre y en 1855 escribió la monografía “Onthe Constitutional and Local Effects of Disease ofthe Suprarenal Capsules”. Con John Morgan, otrocélebre médico de la época, escribió en 1829 unlibro sobre efectos de los agentes tóxicos, el pri-mero escrito sobre este tema en lengua inglesa.La insuficiencia suprarrenal fue cuestionada porvarios coterráneos suyos de la época, pero en Pa-rís, el distinguido clínico y miembro de la acade-mia francesa Armand Trousseau respaldó el

hallazgo y le puso el nombre del inglés, al tiem-po que otros colegas aumentaron la casuística.Addison padecía de depresiones, y murió en unhospicio, habiéndose suicidado según algunashipótesis12.

La struma linfomatosa de HashimotoHakaru Hashimoto nació el 5 de mayo de

1881 en Iga-Veno durante el periodo Meiji yTaisho. Se graduó como médico en la Universi-dad imperial de Kyushu en 1907. Estudió medi-cina bajo la dirección del profesor Hayari Miyake(1867-1945), el primer neurocirujano japonés.Estudió tres años en Berlín, Gôttingen y en Lon-dres. En 1912 publicó su artículo clásico Koiyosenrinpa-setu sho-tekihenka ni kansuri kenkyuhoukoku or Zur kenntnisder limphomatôsenVerânderung der Schilddrûse Strumal y limphoma-tosa ó Report Lymphomatous goiter in Archiu fûrklinische Chirurgie, Berlin 1912;97:219-248. Esteartículo fue revisado por investigadores ameri-canos e ingleses y se reconoció como una enfer-medad independiente. Los libros americanosempezaron a denominarla como tiroiditis deHashimoto, quien murió el 9 de enero de 1934por una fiebre tifoidea. Solo escribió un artículoque lo hizo inmortal. El trabajo de Hashimotoapareció en una revista de origen alemán por lainfluencia de Josef Jacob von Plenck (1738?-1807) y de su discípulo Batei quien viajó aNagasaki y allí fue maestro de Nimiya Ryotei, unode los pioneros de la medicina japonés que fun-dó la escuela médica de Kyoto y para la ense-ñanza utilizó los libros de Plenck30,38-40.

En 1912, el médico japonés Hakaru Hashimoto(1881-1934) –que trabajaba en la facultad demedicina de la Universidad de Kyushu– descri-bió cuatro mujeres mayores de cuarenta añosquienes presentaban un bocio difuso de consis-tencia firme, proclive a causar mixedema, quemostraban aspecto inflamatorio en la patologíadebido a la infiltración linfoide, por lo que deno-minó este hallazgo struma lymphomatosa39.Hashimoto describió la enfermedad como la ca-racterística especial de un nuevo tipo de tumortiroideo linfomatoso presente en el Japón. Publi-có su artículo en alemán debido a que era el idio-ma que usaban los científicos en aquel tiempo,

Thomas Addison(1793-1860)

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por lo que pensó que así sería más conocido enel planeta38,39. Años después empezó a observar-se que una serie de enfermedades –endocrinas ono– estaban asociadas a auto-anticuerpos, y sepodían asociar entre sí en relación con un tras-torno genético e inmunitario, denominándose aeste grupo de enfermedades como el síndromepluriglandular autoinmune (SPGA). Las primerasdescripciones eran simples informes de casos deasociaciones, a veces presentes en dos o másmiembros de una misma familia40-43.

Estudios pioneros sobre autoinmunidadtiroidea

En 1951, Boyden había observado que al ex-poner glóbulos rojos de cordero al ácido tánico,era posible cubrirlos con una proteína (como latiroglobulina) y causar una hemaglutinación enpresencia de suero anti-proteínico44. El grupo deWitebsky y Rose en Búfalo fue el primero en ex-perimentar con anticuerpos anti-tiroideos en ani-males en 1956, para luego aplicar la prueba (milveces más sensible que la de precipitinas, origi-nalmente disponible en humanos enfermos)1. Casial mismo tiempo, Doniach y Roitt obtuvieron enLondres resultados similares3 y otros grupos con-firmaron y ampliaron las investigaciones30,31,45.Cuando las completaron, lograron rebatir la teo-ría de Paul Ehrlich sobre el “autotoxicus”, en laque sostenía que en un paciente no podían existiranticuerpos elaborados por un organismo de unmamífero normal que fueran a reaccionar con-tra sustancias que pertenecían al mismo organis-mo. Sí podían en cambio existir iso-anticuerpos,es decir, anticuerpos a sustancias que normalmen-te se encuentran en una especie determinada peroque entran al individuo provenientes de un serhomólogo, como las aglutininas contra los agluti-nógenos de la sangre de un donante. Ambos gru-pos de investigación confirmaron separadamentela especificidad de órgano de los auto-anticuer-pos tiroideos.

Posteriormente se descubriría que los fenóme-nos de autoinmunidad (producción de autoanti-cuerpos y/o presencia de linfocitos T que reconocenantígenos propios) se detectan en todos los indivi-duos sanos y que la autoinmunidad es un fenómenonormal; Dighiero lo denominó “amor autocogni-

tus”15. Bajo ciertas condiciones, sin embargo, pue-de dar lugar a enfermedades. Este hallazgo pusode manifiesto la enorme complejidad del sistemainmune.

Los inmunólogos británicos3 encontraron queen el suero de los pacientes con enfermedad deHashimoto había anticuerpos a la tiroglobulina–que eran órgano-específicos– y que no habíareacciones cruzadas con extractos tiroideos de seisdiferentes especies de mamíferos con los cualesinvestigaron. Precipitinas positivas se encontra-ron también en seis pacientes con mixedema es-pontáneo sin bocio y en cuatro de tiroiditissub-aguda, aunque los sueros de otros doscien-tos treinta y ocho pacientes con diferentestiroidopatías fueron negativos. Al inyectar extrac-tos tiroideos a treinta y cinco conejos, Witebsky yRose29 observaron que treinta y dos de los ani-males presentaron anticuerpos a la tiroglobulina,detectables por el método de glóbulos rojostanificados de cordero; también logró la detec-ción de dichos anticuerpos por medio de prue-bas como las precipitinas y la fijación delcomplemento. Proporcionalmente a los títulos deanticuerpos se observaron lesiones glandularescompatibles con un cuadro de tiroiditis linfoidea.Los extractos tiroideos de los mismos animalesde investigación fueron también capaces de ge-nerar anticuerpos; iguales resultados se encon-traron en curíes y perros en quienes se aplicaroniguales métodos de experimentación; sin embar-go, no fue posible la producción de lesiones alinyectar extractos de otros órganos que pertene-cían al sistema retículo-endotelial.

Ernest WitebskyNació en Frankfurt (Alemania) en 1901. Estu-

dió medicina en las universidades de Frankfurt yHeidelberg. Durante sus estudios médicos y des-pués de graduado se interesó por la incipienteinmunología y especialmente por la investigacióna la que le dedicó toda su vida. En la Universi-dad de Heidelberg tuvo un extraordinario patro-cinador, el profesor Hans Sachs (alumno deEhrlich), a quien le interesaba el estudio de lasestructuras antigénicas específicas de varios teji-dos, como tiroides, cerebro, glándula adrenal yla hipófisis. Este investigador y el profesor Sachsse interesaron en las especificidades tisulares, in-

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cluyendo los antígenos ABO en tejidos diferentesa los eritrocitos46.

Expulsado de Alemania bajo el régimen nazi,Witebsky encontró su nuevo hogar en Buffalo(Nueva York), donde en 1936 se incorporó a laescuela médica de la Universidad de Buffalo. Apartir de 1941 hasta el año de 1967 fue profesory finalmente jefe del departamento de bacterio-logía e inmunología. Continuó sus estudios so-bre los antígenos A y B especialmente en lorelacionado con la utilización de los grupos san-guíneos para la neutralización de los anticuerposy en la producción de antisueros, de acuerdo ala teoría de la plantilla de los anticuerpos, ela-borada por Linus Pauling en 194046,47.

Estos trabajos previos le permitieron a Witebstyanalizar la incipiente autoinmunidad y especial-mente dirigido a la tiroides. Witebsky desde suépoca de estudiante se interesó por la órgano-especificidad. Él había sugerido que los tejidosnormales y los tejidos neoplásicos tenían algu-nas estructuras solubles en alcohol denominadas“lipoides”46,47. Witebsty y su asistente Ann Heidetrabajando en estas estructuras, en extractos decerebro y de la tiroglobulina como principalantígeno de la tiroides, advirtieron que alcaracterizarlas, se podía comprender el tejidonormal del neoplásico. Witebsky planteaba quela tiroglobulina era una proteína órgano-especí-fica, y había realizado varios estudios utilizandola tiroglobulina en varias especies de animales yobservó algunas reacciones cruzadas. Pero losestudios de precipitación no los realizó Witebstyy la estructura de la tiroglobulina no era pura,por ello los resultados no eran buenos; esto vinoa cambiar con la llegada de Noel R. Rose aBuffalo que era, en ese momento, uno de los doscentros de Estados Unidos en donde se podíanrealizar estudios experimentales en inmunolo-gía44. Con la llegada de Rose, se pudo clarificarla tiroiditis autoinmune de Hashimoto y se empe-zó a generar el concepto de enfermedad órgano-específica. De acuerdo a los endocrinólogos dela época esta enfermedad era muy rara y solo entres años este grupo solo puede colectar 12 sue-ros. Un acontecimiento importante ocurre paraclarificar lo que pasaba48.

Este grupo visitó a Robin Coombs y a su espo-sa Ann. Coombs era veterinario inmunólogo delDepartamento de Patología de la Universidad deCambridge, quien concibió la idea de laantiglobulina, entre 1944 y 1945, quienes esta-ban trabajando un método para distinguir o se-parar los anticuerpos anti-Rh completos eincompletos48. Coombs refiere que la idea se leocurrió mientras viajaba de Londres a Cambrid-ge en un tren no confortable, en el último año dela segunda guerra mundial en 1945; al llegar aCambridge ideó la técnica en sus dos formas,directa e indirecta, lo que fue demostradoexitosamente en numerosas pruebas con anti-cuerpos incompletos48. Los resultados se publi-caron en una comunicación rápida en Lancet yposteriormente en la Revista Británica de Patolo-gía Experimental. Al parecer, ya a C. Moreschi,en la primera década del siglo XX, se le habíaocurrido la idea. La técnica era sensibilizar pre-viamente los eritrocitos pero sin producir agluti-nación, pero en la segunda fase con la adicióndel suero anti-globulina se producía una rápidaaglutinación. Rose también visitó a Jules Freundal Public Health Research Institute en Nueva York,donde aprendió la técnica de emulsificar elantígeno tiroideo con el adyuvante de Freund. Asíse les administraron a los conejos, mezcla deantígenos con el adyuvante en conejos tiroidecto-mizados, hemitiroidectomizados y lograron de-mostrar la lesión tiroidea (tiroiditis). Estas dostécnicas, la precipitación y la prueba de hema-glutinación, lograron demostrar en los 12 sue-ros, la presencia de anticuerpos específicoscontra la tiroglobulina y se logró demostrar ex-perimentalmente y en humanos la enfermedaddescrita por Hakaru Hashimoto en 191247,48,50.

Witebsky fue de los primeros investigadores enestimular la importancia del trabajo en equipo.Formó en Buffalo una de las escuelas importan-tes de inmunología de EUA, y el estado de Nue-va York en 1967 creó el Center for Immunologyen Buffalo, y Witebsky fue su primer director. Lostrabajos clásicos en 1956 en el Journal ofInmunology y el Journal of the American MedicalAssociation (JAMA) de 1957 fueron considera-dos por E. Garfield en el volumen 257 del JAMA,como artículos clásicos de la literatura médica.

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La explicación de la tiroiditis autoinmune porRose y Witebsky, le permitió a este último autordescribir los postulados de Witebsty sobreautoinmunidad28,29,33,47,48,51,52.

Hasta finales de la década de 1950, no exis-tían criterios para definir el concepto de enfer-medad autoinmune para definir una enfermedad.Estos postulados se resumen a continuación yson de una extraordinaria trascendencia5:

1. Demostración de un anticuerpo circulanteo fijo en las células humanas.

2. El reconocimiento de un antígeno específi-co contra el cual el anticuerpo está dirigido.

3. La producción de un anticuerpo contra elmismo antígeno en animales de experi-mentación.

4. La aparición de cambios patológicos simi-lares a los que se observan en la enferme-dad humana, en los tejidos correspondientesde un animal sensibilizado activamente.

Fue miembro de varias sociedades naciona-les e internacionales en microbiología e inmuno-logía. Fue distinguido con el premio KarlLandsteiner en 1959. Después de 45 años conti-nuos investigando en inmunología, murió súbi-tamente el 7 de diciembre de 1969.

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Noel R. RoseEn 1945 recibió su título de B. Sc. de la Univer-

sidad de Yale, A.M. y Ph. D. en 1949 y 1951 de laUuniversidad de Pensilvania y el título de M.D.de la Universidad del Estado de Nueva York enBuffalo en 1964.

Pionero del estudio de la comprensión de lainmunología relacionada con la autoinmunidadórgano-específico. Ha escrito 600 artículos, eseditor y co-editor de 21 libros, es miembro delConsejo Editorial de más de 12 revistas. Es ex-perto en autoinmunidad de la OMS y del institutode medicina de la Academia Nacional de Cien-cia. Actualmente es el director del Centro de In-vestigación de Enfermedades Autoinmunes de laEscuela de Medicina del Johns Hopkins.

Este extraordinario inmunólogo, patólogo ymicrobiólogo molecular fue pionero con Witeb-sky, Ivan Roitt, Deborah Doniach, Peter Campbelly Ralph Vaughan Hudson en el estudio a nivelexperimental y establecer la importancia de la tiro-globulina en el origen autoinmune de la tiroiditisde Hashimoto. El estudio de la tiroiditis deHashimoto en su inicio se realizó casi simultánea-mente en Buffalo y en Londres.

El grupo inglés describió en 1956 en el Lancetsus observaciones, posteriormente Roitt y Doniachvisitaron a Rose y a Witebsky en Buffalo eintercambiaron las técnicas de precipitación y dehemaglutinación que generaron después de unaserie de experimentos en animales una serie depublicaciones, en las que demostraron en formaexperimental la tiroiditis de Hashimoto.

Photomicrograph of section of thyroid from rabbit419, which had been infected intradermally with 0.2ml of rabitt thyroglobulin and Freund adjuvants onJan. 6, 1955, showing more marked changes thanthose in figure 1. Acini of thyroid are small andconstain only thin colloid. In the lumens of some aredesquiamated cells. Interstitial tissue between themand the edematous capsule is densely infiltrated bylymphocites, plasma cells, and, especially in theperiphery of the gland, by numerous eosinophils.There are a few nodular recumulations of lym-phocites, a slight focal fibrosis in the subcapsularportions, fe small colloid follicles is also noticeable.Animal was killed on march 14, 1955.

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Tiroiditis autoinmune experimentalEl doctor Noel R. Rose,

actualmente director delCentro de Investigaciónsobre Patologías Autoinmu-nes de la Escuela de Higieney Salud Pública de JohnsHopkins University en Balti-more, comentó el trabajopionero que él mismo y elprofesor Ernest Witebsky46

realizaron en 1956 en Bú-falo, dando comienzo a una nueva era de lainmunología. Acá incluimos apartes de su nota.

“Este trabajo28 mostró que es posible inmuni-zar un animal con material antigénico de su pro-pio organismo, de esta manera generando unaenfermedad autoinmune. El artículo representóuna clara violación del famoso paradigma deEhrlich el –‘Horror autotoxicus’– que para 1956era universalmente aceptado con la interpreta-ción de que la autoinmunidad era imposible.Había habido de hecho varios ejemplos anterio-res de autoinmunidad, que comprometían alcristalino, al cerebro y al semen, pero estas ex-cepciones a la regla se atribuyeron al aislamien-to anatómico de estos tejidos. Era pues difícilextender el concepto de un antígeno inaccesiblea un tejido bien vascularizado como la glándulatiroides. Estos estudios causaron un cambio pro-fundo en el pensamiento inmunológico. Se ajus-taron directamente al razonamiento de Burnetcuando él propuso su teoría selectiva de la for-mación de anticuerpos… y crearon una nuevaárea de la inmunología clínica”.

“El marcado parecido de los cambios histoló-gicos de los conejos autoinmunizados y los depacientes con ciertas formas de tiroiditis crónicaestimularon a Ernest Witebsky y a mí a estudiarpacientes con esa enfermedad. Pronto pudimosdemostrar que los autoanticuerpos a la tiroglobu-lina estaban presentes en el suero de muchos pa-cientes con enfermedad inflamatoria crónicatiroidea. Los hallazgos se publicaron en un traba-jo separado al año siguiente29. Un grupo británi-co obtuvo resultados similares de maneraindependiente30. Especulamos en nuestro artículoque muchas otras enfermedades del ser humano

podían deberse a una autoinmunización, por lo queestablecimos unos criterios –conocidos como pos-tulados de Witebsky*– para establecer la etiologíaautoinmune de patologías en el hombre”51. “…entre los primeros descubrimientos a partir de estemodelo, estuvo la asociación de la enfermedadautoinmune y el complejo mayor de histocom-patibilidad (HLA), y de la supresión de la autoinmu-nidad por grandes dosis de antígeno soluble”.

“Se preguntaría uno elporqué un artículo de inmu-nización experimental estáincluido en una serie de tra-bajos titulados Estudiossobre Especificidad de Ór-ganos (trabajos que suma-ron una veintena). Lainvestigación en esta áreacomenzó cuando yo meuní al Departamento deBacteriología e Inmuno-logía de la Universidad de Búfalo –dirigido porWitebsky– en el año 1951. Mi llegada fue la opor-tunidad para reiniciar la investigación, queWitebsky había empezado en Alemania, cuandoél debió dejar este país en 1932 (por presión delos nazis); los estudios se centraron en antígenosespecíficos para determinados tejidos. Witebskycreía fuertemente que dichos antígenos tenían queestar relacionados con las funciones especializa-das de células diferenciadas, y que ellos seríanútiles para demostrar las diferencias entre célulasnormales y malignas. Nos sucedió más tarde quelos antígenos órgano-específicos (tan limitados ensu distribución) fueron los constituyentes corpora-les que más probablemente generarían una res-puesta autoinmune. Con un discurso más moderno,estos antígenos son mínimo capaces de inducir su-presión clonal en el timo, o de evitar otros meca-nismos homeostáticos que normalmente previenenla autodestrucción inmunológica”. CurrentContents, Febrero 11, 1991, No. 6, Sección “Lainvestigación clásica de la semana”33.

* Los postulados de Witebsky, reconsiderados por Rose24, incluyen la evi-dencia directa de la transferencia de un anticuerpo patógeno o células Tpatógenas, la evidencia indirecta basada en la reproducibilidad de laenfermedad autoinmune en animales de experimentación y la evidenciay las circunstancias de información clínica.

Dr. Noel R. Rose

Dr. Ernest Witebsky

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La base genética de la auto-inmunidad tiroideafue demostrada por Irvine53 al encontrar tiroiditisde Hashimoto –comprobada por parámetros clí-nicos, bioquímicos y serológicos– en los cuatromiembros de dos pares de gemelos univitelinos;Hall, Owen y Smart26 identificaron auto-anti-cuerpos en veintidós de treinta y nueve parientesde pacientes con enfermedad de Hashimoto, enla mitad de los cuales no había enfermedadtiroidea a pesar de la seropositividad.

La homeostasis inmunológica se rompía en-tonces –según Mark McFarlane Burnet– por unafalla en las clonas productoras de anticuerpos,que presentan mutaciones somáticas, por lo queresponden anormalmente produciendo anticuer-pos contra células del propio organismo54. Di-cha anormalidad genética podría manifestarseen un solo órgano blanco o en varios sistemas.Al estudiar quinientos seis pacientes con enferme-dad de Hashimoto vistos en la Clínica Mayo,Becker y colaboradores55 encontraron que un23,5% tenían síntomas músculo-esqueléticos con-comitantes (4% con artritis reumatoide, 7,9% al-gún síndrome fibrocítico y 10,7%, otras entidadescomo espondilitis anquilosante, lupus eritemato-so sistémico, “lupus-like” por hidralazina, síndro-me de Sjögren y esclerodermia). En un gruposimilar de pacientes con tiroiditis sub-agudagranulomatosa, sólo el 1,2% de los casos pre-sentaban desórdenes del tejido conectivo.

Doniach y Roitt, destacados pioneros de laauto-inmunología

Débora (Niswitzki) Doniach(1912-2004) fue la mayor detres hermanas, hijas de unconcertista ucraniano depiano y de una profesorabohemia noruega de danzaterapéutica; fue personacultivada, encantadora ymúsica talentosa. En el Co-legio Universitario de Lon-dres hizo parte de un equipopionero que demostró la

autoinmunidad tiroidea (al igual que el grupo deBúfalo, N.Y.) Postuló que siendo la diabetes co-mún a todas estas patologías como la enferme-

dad de Addison, tirotoxicosis, mixedema, anemiaperniciosa, hipoparatiroidismo, podrían tener lamisma etiología (autoinmune). También descri-bió el origen autoinmune de la cirrosis biliar pri-maria y la diabetes tipo I. Casó (y tuvo una largay bien avenida unión) con el patólogo inglés Is-rael Doniach –descubridor de la carcinogénesispor yodo radiactivo– y tuvo una asociación aca-démica con el conocido inmunólogo Iván Roitt,autor de un popular texto de inmunología.

Un estudio de auto-anticuerpos en pacientescon Hashimoto, con otras patologías tiroideas yvoluntarios sanos45, mostró positividad de una omás pruebas en el 98% de los enfermos contiroiditis crónica, y de éstos el 75% fueron positi-vos para la prueba de TRC recubiertos contiroglobulina, precipitinas y fijación del comple-mento, y 10% sólo a fijación del complemento.Títulos menores de anticuerpos fueron observa-dos en mixedema espontáneo (83%), tirotoxicosis(67%), bocio nodular eutiroideo (33%) y carcino-ma de tiroides (29%). La mitad de los pacientescon Hashimoto tenían títulos de auto-anticuerpossuperiores a 1:1.000.000, con un máximo de tí-tulos hasta de 1:2.500.000. En otras patologíastiroideas con anticuerpos positivos, los títulos nun-ca alcanzaron tales cifras. El fondo genético dela tiroiditis crónica fue postulado por DeGroot ycolaboradores40.

Una experiencia colombianaEn 1964 Jácome y Mesa publicaron su tesis

de grado, que trató de la investigación de títu-los de anticuerpos a la tiroglobulina por mediode la técnica de glóbulos rojos tanificados, rea-lizada en cuarenta casos con diversas tiroido-patías56. Aunque en ninguna de las patologíasestudiadas se presentaron títulos realmente al-tos (1:10.000 en un paciente con enfermedadde Graves y 1:100 en otro Graves, dos carcino-mas tiroideos y una tiroiditis subaguda, del to-tal de diez pacientes positivos), la falla delestudio estuvo en que realmente no se incluye-ron pacientes con Hashimoto, aunque el Graveshace parte de la enfermedad tiroidea autoinmu-ne. Debido a que en la década del sesenta noexistían “kits” comerciales para medir anti-cuerpos, los investigadores acudieron al labo-

Débora (Niswitzki)Doniach

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ratorio del profesor César Mendoza, quien per-sonalmente preparó el reactivo sobre la basede la técnica de Boyden, aunque se utilizaronglóbulos rojos humanos al no poder conseguirsangre de cordero, como decía la descripciónoriginal. La técnica que se utilizó era algo pri-mitiva pues, además, la tiroglobulina se obte-nía de un macerado de tiroides vacuno; no era,por supuesto, cromatográficamente purificada.Dicha experiencia resulta más de tipo anecdóti-co, ante eventuales deficiencias de caráctertecnológico y de diseño. Las primeras deter-minaciones de anticuerpos antimicrosomales serealizaron también con la misma tanificación deeritrocitos de cordero57.

Por aquellos tiempos se creía que la tiroiditiscrónica era esotérica en nuestro medio, pues unestudio de autopsias en hospitales universitarioscolombianos –que incluyó gran cantidad de ca-sos– así lo sugería. Años más tarde se compro-baría lo contrario, que –igual a como ocurre enotros países– la tiroiditis crónica (con anticuerpospositivos anti-peroxidasa tiroidea) es la causamás frecuente de hipotiroidismo, cuya inciden-cia es bastante alta, particularmente en mujeresmenopáusicas.

Hepatitis autoinmuneE. Witebsky fue el primero en inmunizar en

animales tejidos heterólogos como cerebro y cris-talino en 192950. Estos experimentos generabanla presencia de anticuerpos, pero no tenían efec-tos patológicos. Cuatro años después, en 1933,Rivers y col.58, al inyectar en forma repetitivaemulsiones de tejido cerebral, lograron inducirla encefalomielitis en los monos. Esto cambió conla introducción del adyuvante de Freund parapotenciar la inmunización49. Así, de esta forma,al utilizar el adyuvante de Freund, se logró la in-ducción de la encefalomielitis por Kabat47,49. Es-tos descubrimientos y la introducción de nuevastecnologías para la investigación, le permitie-ron a Witebsky y a Rose describir la tiroiditisautoinmune en conejos y en el humano. Simultá-neamente, en el año de 1956, Deborah Doniache Ivan Roitt, y Peter Campbell y Ralph VaughanHudson publicaron los estudios preliminares dela tiroiditis de Hashimoto. En este mismo año Ian

R. Mackay, L.I. Taft y D. C. Cowling59 describíanla hepatitis lupoide como una enfermedadautoinmune.

Hepatitis lupoide o hepatitis autoinmuneEstos conceptos fueron introducidos en 1956

por Ian R. Mackay de la unidad de investigaciónclínica en el Walter y Eliza Hall Institute y colabo-radores del Royal Melbourne Hospital y de laUniversidad de Monash en Victoria (Australia)quienes describieron casos de hepatitis crónicaactiva asociada a células LE y ocasionalmentecon manifestaciones menores de lupus eritema-toso sistémico60.

El origen histórico de la evolución de los con-ceptos es narrado por el mismo Mackay, quieninformó que el término hepatitis crónica activa fueplanteado inicialmente por Barker y cols.61 en 1943en la revista JAMA al estudiar una epidemia dehepatitis viral que afectaba soldados en el Medi-terráneo. En 1950, el término hepatitis crónicaactiva se aplicaba para describir un nuevo síndro-me que comprometía a mujeres jóvenes que te-nían un curso progresivo y a menudo con unahepatitis fatal asociada a alteraciones inmunoló-gicas y endocrinas observado en varios centros delmundo, como en Australia por Wood y cols.62 en1948, en los países escandinavos por Wal-denstrom63 en 1950, y en la fundación Rockefelleren Nueva York por Henry Kunkel64 en 1951. Mackayy cols.59,65, en su artículo de Lancet de 1956 titula-do “Lupoid Hepatitis”, acuñaron el término. Poste-riormente en 1958, Mackay y Gajdusek66

empezarían los estudios experimentales y plantea-rían el origen de la hepatitis lupoide como unareacción autoinmune al describir los anticuerposanti-citoplásmicos. En 1955 Joske y King67 infor-maron la asociación de la célula LE y las hepatitisvirales crónicas. A su vez Mackay, Weiden yHasken68 reseñaron en 1965 la naturalezaautoinmune en la patogénesis de la hepatitis acti-va crónica, que en su artículo denominaron como“Hepatitis autoinmune”. Desde la descripción delos primeros siete casos en 1956 se han incluidolos siguientes criterios: rash malar, artritis noerosiva, serositis, compromiso renal, alteracioneshematológicas con citopenias y alteracionesinmunológicas en pruebas de laboratorio.

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Casi simultáneamente Bearn, Kunkel y Slater69

describieron 26 mujeres con sospecha de enfer-medad del colágeno y hepatitis crónica activa.Krook70 describió en 1961, nueve casos de pa-cientes con cirrosis y síntomas parecidos al dellupus, de los cuales cinco tenían un síndrome deSjögren. A partir de estas descripciones anterio-res, la asociación de enfermedad hepática cró-nica en pacientes jóvenes con criterios paralupus se informó en varios artículos, tales comolos de Robson71 en 1959, Applebaum y cols.72

en 1961, Read y cols.73 en 1963, Miescher ycols.74 en 1966, Reynold y cols.75 en 1964,Soloway y cols.76 en 1975, en los que se confirma-ban las descripciones de hepatitis autoinmunecomo una disglobulinemia que producía la in-flamación hepatocelular.

Criterios para hepatitis autoinmuneLa definición genérica de hepatitis crónica

activa se hizo formal cuando se establecieron loscriterios de la International Association for theStudy of the Liver (IASL), en 197677. Los hepató-logos aceptaron que podía incluirse como he-patitis crónica activa, ya que el mismo Mackayhabía descrito la heterogeneidad de la enferme-dad, además de la naturaleza autoinmune. Ladescripción del marcador para la hepatitis B o elHBsAg polarizó un poco los conceptos por el ori-gen infeccioso que se empezó a plantear78,79. En1982 Hodges y cols.80 escribieron en Lancet unartículo clásico sobre el “Spectrum of Disease”de la hepatitis crónica activa que incluye ademásdel lupus, la hepatitis B, la sensibilidad a medi-camentos, la deficiencia del alfa-1 antitripsina,la enfermedad de Wilson, el alcoholismo y lahepatitis C, es decir se definió la hepatitis cróni-ca activa como un síndrome y se le atribuyerondiversos factores etiológicos como sus causales.

En 1980 Mackay81,82 empezó a definir los cri-terios clínicos y de laboratorio para la enferme-dad, a saber:

1. Frecuencia: mayor en mujeres.2. Edad desde los 10 a los 30 años, y un se-

gundo pico etario después de los 50 años.3. Racial: es más frecuente en los euro-

caucásicos.

4. Compromiso multisistémico.5. Histopatología: necrosis periportal gra-

dual y en parches (piecemeal).6. Seronegatividad para hepatitis B y C y

para otras etiologías.7. Hipergamaglobulinemia durante las re-

caídas, más de 30 gr/L.8. Autoanticuerpos (antinucleares, músculo

liso y microsomales).9. Asociación al HLA-B8, DR3.10. Respuesta al tratamiento con esteroides.11. Ausencia del carcinoma hepatocelular que

se asocia más a las hepatitis virales.No obstante, en la población japonesa esta

patología se observa en pacientes mayores yse asocia al HLA-DR482. En 1990 los comitésde criterios y nomenclatura prefirieron denomi-narlo hepatitis autoinmune que hepatitis cróni-ca activa, y así, en 1992, en Brighton, ReinoUnido, en el International Autoinmune Hepati-tis Group79, tras revisar todas las característi-cas de la hepatitis autoinmune se determinaronpor consenso y a través de criterios de Brightonpara el diagnóstico probable y definido parala hepatitis autoinmune a través de criterios clí-nicos, bioquímicos, histológicos y serológicos;también se determinó un sistema de score, trasel estudio de 145 pacientes con hepatitisautoinmune y compararlo con 250 pacientescon otras patologías hepáticas. Posteriormen-te este sistema de score fue modificado por otrogrupo de panelistas.

En efecto, en 1994, la IASL revisó los criterios de1976 y los de Brighton y definió la hepatitis auto-inmune crónica como un tipo de hepatitiscrónica por la presencia de anticuerpos circu-lantes y la ausencia de otras causas de hepatitiscrónica, como la secundaria a virus, medicamen-tos, toxinas y alteraciones metabólicas. Los títu-los para los anticuerpos antinucleares y elmúsculo liso con especificidad para la actinadeben ser mayores de 1:40; no se informó nadasobre el substrato, pero adicionaron a los crite-rios mencionados algunos datos en la histopa-tología como la plasmocitosis, la necrosis enpuente, las rosetas seudoglandulares de las cé-

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lulas hepáticas y la respuesta adecuada a losesteroides83.

En 1995 el International Working Party esta-bleció la terminología para la hepatitis crónica,recomendó el término de hepatitis autoinmuneque definió como una hepatitis periportal pre-dominantemente, generalmente con hipergama-globulinemia, anticuerpos tisulares y respuestaadecuada a los inmunosupresores84. En ella seencuentra un incremento de los niveles deinmunoglobulina G, títulos de anticuerposantinucleares, anti-músculo liso, anticuerpos aLKM (o contra el antígeno microsomal de híga-do y riñón –Liver, Kidney, Microsome–) con untítulo mayor a 1:40. Para los anticuerpos antinu-cleares los títulos deben ser superiores a 1:160y con substrato de células Hep-2. Se asocia alHLA DR3 o DR4; si los pacientes tienen marca-dores para hepatitis infecciosa, no se puede con-siderar como autoinmune. En la histopatologíadebe observarse plasmocitosis, necrosis enpuentes y formación de rosetas en las célulashepáticas60.

Desde 1974, al caracterizar el antígenomicrosomal, Rizzeto y cols.85 habían planteadola posibilidad de subclases de hepatitis crónica.Posteriormente, al describir el marcador microso-mal anti hígado-riñón tipo I, Homberg y cols.86

establecieron que la hepatitis autoinmune se cla-sificaba en dos subgrupos: la hepatitis autoin-mune tipo I, la clásica, descrita por Mackay87, yque se asocia al lupus y la hepatitis autoinmunetipo II que se asocia al antígeno microsomal hí-gado-riñón (LKM) que se observa más en niños yque se asocia más a tiroiditis, gastritis, diabetesy vitíligo88-91.

Ian Mackay y Sir Macfarlane Burnet, investi-gadores excelsos del Walter and Eliza HallInstitute of Medical Research en Melbourne, Aus-tralia, escribieron en 1961 el primer libro sobreautoinmunidad. El texto se denominó: Autoim-mune Diseases: Pathogenesis, Chemistry andTherapy y se publicó en diciembre de 1963.Mackay contribuyó en el año 2001 en el primernúmero de Autoinmunity Review, con YehudaShoenfeld. Así, el año de 1956 se constituye enel inicio del entendimiento de las enfermeda-des órgano-específicas47,60.

Enfermedades autoinmunesEstas enfermedades son consecuencia de una

respuesta inmune exagerada en contra de algúncomponente propio. Potencialmente, cualquierestructura del cuerpo puede desencadenar res-puestas autoinmunes, pero hay unas que lo ha-cen con mayor frecuencia que otras. El daño alorganismo, y por lo tanto las manifestaciones clí-nicas, depende del auto-antígeno en cuestión, quepuede hallarse sólo en un tipo particular de teji-do o bien ser una molécula que se localiza endiferentes órganos. En el primer caso, la enfer-medad autoinmune es órgano-específica (comolos casos endocrinos –Tabla 1– dermatológicoso hematológicos) o es sistémica (como en lascolagenosis).

Numerosas investigaciones asocian a los siste-mas regulatorios neuro-psicológicos, endocrinos(eje del estrés) e inmunológicos. Las hormonastiroideas T3 y T4 se encuentran frecuentementeinvolucradas y actuarían modulando el número dereceptores adrenérgicos post-sinápticos y la con-centración de 5-HT cerebral; también modulan lainmunidad mediada por las células T, la que seencuentra negativamente afectada por el estréscrónico, que favorece el crecimiento tumoral57.

Está más allá del propósito de este artículo–que se limita a una historia temprana o inicialde la autoinmunidad en general y de los órga-nos endocrinos en particular– el profundizar enlas hipótesis sobre autoinmunidad que tienen am-plia aceptación o están en investigación por losinmunólogos. Después de la supresión clonal deBurnet, otras teorías han sido postuladas e inves-tigadas. Como es de amplio conocimiento entreinmunogenetistas y reumatólogos, los genes sos-pechosos en muchas enfermedades autoinmunesestán relacionados con las inmunoglobulinas,receptores de células T y diversos alotipos delcomplejo mayor de histo-compatibilidad.

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Síndromes poliglandulares autoinmunes(SPGA)

Estas patologías inmunogenéticas –en las quelas patologías endocrinas están presentes con fre-cuencia– se han dividido básicamente en dos ti-pos, dependiendo de la falta de relación con elantígeno de histocompatibilidad (tipo I, autosó-mico recesivo) o por su asociación con ciertas cla-ses de HLA como el BB y DR3 (tipo II, autosómicodominante). La enfermedad de Addison es comúna los dos tipos, particularmente en el II donde sepresenta en todos los casos42. La tiroiditis crónicay la diabetes tipo I son comunes en el SPGA II43

mientras que son raras en el SPGA I (síndrome deWhitaker, de muy baja incidencia, también co-nocido como síndrome de poliendocrinopatía-candidiasis-distrofia ectodérmica o APECED). Esteúltimo se ve en la edad pediátrica, primero concandidiasis mucocutánea, luego tetania por

hipoparatiroidismo primario, la insuficienciasuprarrenal crónica y, en algunos casos, alope-cia, malabsorción, anemia perniciosa, vitíligo yhepatitis crónica autoinmune. El tipo II –tambiéndenominado síndrome de Schmidt– es más quetodo tiroiditis crónica, diabetes I y Addison, a ve-ces hipogonadismo y enfermedades no endo-crinas como la artritis reumatoide, miasteniagravis, síndrome de Sjögren, púrpura trombocito-pénica idiopática y vitíligo37.

La primera descripción de la asociación dehipoparatiroidismo y candidiasis fue publicada en1929 y la asociación de estas dos enfermedadescon la insuficiencia suprarrenal crónica vio la luza mediados de los años cuarenta. Las fechas delas primeras descripciones de algunas de estaspatologías autoinmunitarias en los SPGA son lassiguientes: hipofisitis linfocitaria (1971), anemiaperniciosa (1955), gastritis crónica atrófica (1962),malabsorción y/o esteatorrea (1953), hepatitis cró-nica activa (1994), vitíligo (1959), alopecia (1946),queratoconjuntivitis (1943), asplenia (1968),colelitiasis temprana (1991).

Autoinmunidad tiroidea: recuerdospersonales (1957-1959)

Efraim Otero-Ruiz, M.D.Puede decirse que en la segunda mitad de la

década de los años cincuenta se vivió una de lasépocas más excitantes en el Departamento deMedicina del Columbia-Presbyterian MedicalCenter (Presbyterian Hospital o PH) en la calle168 de la ciudad de Nueva York. El Director(Chairman) del Departamento era el profesorRobert F. Loeb, uno de los internistas más presti-giosos del mundo, co-autor del texto de Medici-na Interna de Cecil-Loeb, la biblia médica paralos no iniciados. Alrededor de él se congregaba–como podía observarse los martes en las Clíni-cas Endocrinas Combinadas, celebradas en elenorme torreón o anfiteatro que databa de co-mienzos del siglo– la élite del conocimiento mé-dico y científico, personas que sacaban tiempode sus investigaciones para dictar las diversascátedras: Severo Ochoa, tan adusto como su nom-bre –el Premio Nóbel español en Genética–, pro-veniente del New York Hospital, que compartía

Tabla 1. Endocrinopatías autoinmunes*

Enfermedad de AddisonHipoparatiroidismo autoimmuneHipofisitis autoinmuneOoforitis autoinmuneOrquitis autoinmuneEnfermedad de Graves (en especialcon exoftalmos y mixedema pretibial)Tiroiditis crónica de HashimotoSíndrome poliglandular autoinmunetipos I, II y IIIDiabetes mellitus tipo I

* Según el centro de investigación de enfermedadesautoinmunes de Johns Hopkins http://autoimmune.pathology.jhmi.edu/diseases.cfm?systemID =3&DiseaseID=66, las diez patologías más comunes en orden de fre-cuencia son la enfermedad de Graves, la artritisreumatoide, la tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo, la diabe-tes tipo I, la anemia perniciosa, la esclerosis múltiple, laglomerulonefritis, el lupus eritematoso sistémico y el sín-drome de Sjögren, algunas de estas más frecuentementeobservadas en mujeres. Según este centro, existen al me-nos unas ochenta enfermedades de origen autoinmuneprimario o secundario, y es frecuente que se incluyannuevas patologías en la lista.

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con Presbyterian y con Bellevue el triunvirato dela medicina interna y las clínicas combinadas;Sydney Werner y Ken Sterling (tiroides), DanaAtchley (electrolitos, cetoacidosis diabética) ySeymour Lieberman (suparrenal) en Endocrino-logía; Franklin Hanger en Hepatología; BeatriceSeegal en Inmunología y transplantes; y, por su-puesto, como profesores visitantes, SalomonBerson y Rosalyn Yalow (diabetes), procedentesdel Hospital de Veteranos del Bronx, sin contarcon los innumerables profesores asistentes o visi-tantes, más jóvenes, que después brillarían conluz propia. Se asistía no sólo a la primera infan-cia de la nueva genética (nacida con la doblehélice de Watson y Crick en 1953) sino del atrevi-do concepto de la enfermedad autoinmune. Am-bos conceptos venían rompiendo dogmasestablecidos por casi más de un siglo y que ha-bía definido Ehrlich, el padre de la inmunología,con el término latino del horror autotoxicus.

Efectivamente, desde 1951, J. MacFarlaneBurnet y Peter Brian Medawar habían lanzado elconcepto de la tolerancia inmunológica; las bri-llantes disquisiciones teóricas de Burnet sobreselección clonal de linfocitos habían sido segui-das de los elegantes experimentos de Medawary Billingham, primero con transplantes de piel yluego de otros órganos. A partir de 1955 amboshabían sido invitados a dar conferencias en elColumbia-Presbyterian sobre los primeros esbo-zos de la enfermedad autoinmune y la toleranciainmunológica, conceptos que les valdrían el Pre-mio Nóbel de 1960.

Por su parte Sidney Werner (Figura 1), autordel libro más importante sobre tiroides editadoen esa década92, no se perdía ni una línea de loque se venía diciendo, versación que amplifica-ba con sus numerosos viajes dentro del país y enel extranjero (ya en lo narrado por el Dr. AlfredoJácome se relata gran parte de esta historia, conla bibliografía correspondiente). A raíz de laspublicaciones de Witebsky y Rose, y después dela Dra. Doniach, esta fue invitada al PH a hablarde autoinmunidad tiroidea, causando gran sen-sación. Con Witebsky y Rose la relación era mu-cho más cercana, por hallarse ellos en la ciudadde Buffalo, a solo tres o cuatro horas en automó-vil de la ciudad de Nueva York. Incluso algunos

del grupo de Werner (incluyendo a Malinda Getty,a Rolland Siegel, a Joan Tierney y al argentinoRaúl Grinberg, a quien nunca volví a ver despuésde ese año) hicimos un viaje en mi viejo Ford aBuffalo para asistir a un seminario dictado por elDr. Witebsky, con su marcado acento alemán que,20 años después de llegado al país del norte, nohabía logrado borrar; y visitar los laboratoriosdonde vimos emplear la novedosa (para ese en-tonces) técnica de Ouchterlony de difusión en agary los primeros intentos –no muy concluyentes– deelectroforesis llevada a cabo en geles similares.Allí aprendimos también la técnica de aplicar,bajo el microscopio Leitz de disección, el coadyu-vante de Freund, escarificando con aguja No. 27la cara palmar (rosada) de la patica del ratón,pues aun con esa mínima aguja era imposibleinyectarlo. Parte inolvidable para mí de ese viajefue poder conocer por primera vez y estar al bor-de de las cataratas del Niágara.

Desde recién descubierta la hormona tiroesti-mulante (TSH) en los años cuarenta Werner sehabía interesado en esta glicoproteína de origenhipofisario (“proteína” o fracción proteica, se ladenominaba en ese entonces) y había publicadonumerosas observaciones clínicas y experimen-tales sobre la misma. Quizás lo más interesantehabía sido el artículo publicado con Spooner en1955, tres años antes de mi llegada a su labora-torio, en que, por primera vez, se describía la nosupresibilidad del eje hipófiso-tiroideo en loscasos de hipertiroidismo (enfermedad deBasedow-Graves). Werner, que fue uno de los pio-neros mundiales en el uso diagnóstico y terapéu-tico del yodo radioactivo, I-131, había diseñadouna prueba, desde entonces conocida como“prueba de Werner”93, basada en el hecho de queal individuo normal, cuando se le practican dospruebas de captación tiroidea de yodo radio-activo separadas por una semana de intervalo,durante la cual se administran por vía oral 100microgramos diarios de triyodotironina (T-3), lacaptación desciende muy por debajo de lo nor-mal y se acerca a 0%. En cambio en el hipertiroi-deo sometido a esta prueba (y que arranca, comoes obvio, con captaciones elevadas del radioisó-topo) la administración de T-3 no le causa nin-gún efecto y la segunda captación aparece casi

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o tan elevada como la primera. Werner suponíaque había algo extraño en la relación entre esaTSH “no supresible” y la glándula del hipertiroi-deo. Décadas después vendría a conocerse quees por la formación autoinmune de anticuerposcontra el receptor de TSH que estimulan en for-ma anormal dicha glándula. Modernamente laprueba de Werner ha sido sustituida por la prue-ba de estímulo con TRH.

Una primera pista había surgido del labora-torio de Adams y Purves94 en la Universidad deOtago en Nueva Zelandia; el método había sidoperfeccionado por McKenzie el mismo año en queentré a trabajar con Werner95. Estos investigado-res habían descubierto y descrito un eleganteaunque laborioso método de dosificación bioló-gica de TSH en el ratón blanco de cepa C3H. Alratoncito, al que previamente se había adminis-trado una dosis trazadora de I-131 y se le habíainyectado tiroxina para suprimir su propia TSH,se le sangraba de la vena de la cola en tiempo 0y luego 2 horas después de haber administradoTSH en dosis crecientes (y en volúmenes de mi-crolitros para lo que usábamos jeringas deinsulina) por esa misma vena; el aumento de laradioactividad a las dos horas permitía estable-cer una curva de dosis-respuesta frente a la cualse comparaban los sueros de pacientes purifica-dos e inyectados en microcantidades por esamisma vena. Cuando a Adams y Purves –que nohabían notado diferencia en el efecto de TSH ennormales o hipertiroideos– se les ocurrió volvera sangrar al mismo ratoncito a las seis y a lasdoce horas, encontraron que con sueros dehipertiroideos sí había un aumento de la radio-actividad en ese lapso. Su novedoso hallazgo lodescribieron como debido a un “estimuladortiroideo de larga acción” (LATS, por sus siglas eninglés) característicamente presente en elhipertiroidismo. Esta, pensó mi profesor, era, porsupuesto, la hormona “no supresible” ¡de su prue-ba clínica! (su casi certeza de que la TSH no esta-ba elevada en hipertiroideos la comprobamos,lo mismo que el LATS, desde los primeros mesesde desarrollado el método de ensayo biológi-co). A pesar de los intentos por purificarlo y ana-lizarlo, el LATS seguiría siendo un misterio durantelas dos décadas siguientes, hasta que en los

ochenta advino el desarrollo de la modernainmunología y el análisis de proteínas.

Para comprobar que la sola supresión tiroideade la hipófisis del ratón con l-tiroxina no basta-ba, Werner decidió que debíamos practicar elensayo biológico en ratones hipofisectomizadosy, para ello, me envió dos semanas al laborato-rio del Dr. Jacob Furth (1896-1979) en el llama-do entonces Jimmy Fund Cancer Research Center,Instituto de Oncología experimental anexo alPeter Bent Brigham Hospital en Boston, que conel tiempo adquiriría el pomposo nombre deDana-Farber Cancer Research Institute y dondetrabajarían tanto nuestro insigne inmunogenetistaDr. Edmond Yunis como su alumno y amigo, elautor principal de este artículo. El Dr. Furth, yapasando sus 60 y algo sordo, así como era deexcelente biólogo de cáncer y experimentalistaera de malas pulgas y de pocas relaciones amis-tosas con quienes iban a entrenarse en su labo-ratorio; a mí me puso bajo el cuidado de la Dra.Chang, una bióloga china que dominaba tal téc-nica a la perfección. Como lo he relatado en unode mis libros96 ella procesaba un ratón por minu-to, de piel a piel; lo máximo que yo llegué a lo-grar fue un ratón por cada cuatro o cinco minutos.En esa corta estadía aprendí también la técnicade producir tumores (adenomas) hipofisarios decélulas tirotropas en ratones, bello modelo expe-rimental que Furth describiría brillantemente dosaños más tarde97 y que nos servirían después defuente inagotable de TSH murina. Los dos o tresmeses en que empleé los ratones hipofisecto-mizados fueron un verdadero calvario, pues elpanhipopituitarismo causado por la operaciónlos debilita al extremo de que mueren si, extre-mando los cuidados, no se los manipula “comoel pétalo de una rosa”. Pero logramos confirmarque no había mayor diferencia con aquellos enque se suprimía farmacológicamente la TSH.

Yo llegaba muy temprano al laboratorio (es-taba soltero, sin obligaciones y vivía muy cercadel Presbyterian) y desde las 7 a.m. tenía que pro-cesar entre 50 y 60 ratones diarios, incluyendo lalectura de la radioactividad de las pequeñísimasmuestras de sangre en detectores de centelleo tipode pozo, manualmente, una por una, pues aúnno se habían inventado los que procesan

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automáticamente ¡series enormes de muestras!A la hora de los seminarios del medio día, dealmuerzo con sandwich (los “brown bag meetings”como solían llamarse, por la bolsa de papel enque empacábamos el comiso), llegaba ya me-dio cansado pero me reanimaba al procesar losdatos estadísticos (sin computador, con sólo má-quinas de manivela y papel y lápiz) por las tar-des, y allí con frecuencia se incorporaban Wernery otros investigadores, a una primera reunión “apuerta cerrada”. Con relativa frecuencia nos visi-taba más temprano o más tarde la Dra. Yalow,pues ella también usaba proteínas marcadas conI-131 en sus determinaciones de anticuerpos anti-insulina y le gustaba comparar los resultadosobtenidos con nuestros detectores. Una tarde enque me vio tan cansado, con la blusa manchadade sangre y de la “Purina” con que se alimenta-ban los ratones, me dijo sonriendo, con su típicoacento del inglés de Brooklyn que no la abando-naba ni un momento: “–No sufra ni se preocupe,Dr. Otero, que en unos años y confío en que con-taremos con un procedimiento de dosificación dehormonas proteicas ‘in vitro’ que nos libre de lostrabajos con los ratoncitos!” Era, por supuesto,la idea del radioinmunoanálisis, que comenza-ba a bullir en su mente y que le valdría 20 añosmás tarde, en 1977, el Premio Nóbel en Fisiolo-gía y Medicina96.

Una característica para mí desagradable delas reuniones con Werner y su grupo era el carác-ter altamente confidencial que Werner les impri-mía. Por la cercanía y la alta competitividadde los laboratorios de investigación tiroidea (el deKen Sterling, por ejemplo, estaba en el InstitutoNeurológico, a una calle de por medio) se nostenía prohibido comentar ninguno de los hallaz-gos con personas de fuera, so pena de ser expul-sado del laboratorio (como había ocurrido ya contres o cuatro “fellows”). El único que podía ha-blar de resultados era el jefe (quien dirigió tam-bién las clínicas combinadas endocrinas de 1947a 1962) y lo hacía con gran propiedad y muchadiscreción. Claro que esa era la norma sagradaen los laboratorios que yo visitaba, dentro y fue-ra de Nueva York, y uno apenas comenzaba adesmenuzar la trama (y tener idea de qué era loque hacía cada cual) sólo mediante la asistencia

a las reuniones de la Endocrine Society o de laAmerican Thyroid Association, en que se presen-taba la puesta al día de las diversas investiga-ciones; afortunadamente mi beca, otorgada porel Plan Eisenhower para la Comisión de EnergíaAtómica, me permitía asistir con todos los gastospagos a esas reuniones, aún en las ciudades másremotas de los Estados Unidos; gracias a ellopude conocer casi todo el país ¡en menos de cua-tro años!

Por la confirmación de los niveles normales deTSH en el suero de pacientes hipertiroideos y porla frecuente presencia del LATS en los mismos, aWerner se le ocurrió que quizás había un factor,hasta entonces desconocido, que reducía los ni-veles circulantes o prevenía la acción de la TSHsobre la glándula tiroides de esos pacientes. Conla ayuda de sus amigos Beatrice Seegal, RobertW. Bates y más tarde Elliott Osserman, del De-partamento de Microbiología, y con la colabo-ración de los endocrinólogos que habían logradoaislar los más potentes extractos tirotrópicos dehipófisis humanas y animales (entre ellos Furth,Wilhelmi, Ellis, Bakke, Heideman, Raben y el mis-mo Bates) se dedicó a producir en conejos anti-cuerpos contra dichos extractos y cada semanavenía con los sueros o los extractos sometidos adichos anticuerpos para que yo les aplicara miensayo biológico. De ahí surgió el trabajo publi-cado en Nature sobre neutralización de dichosextractos, en que me hizo el honor de colocarmecomo segundo coautor98 (“Werner SC, Otero-Ruiz E, Seegal B, Bates RW. Neutralizationof human serum and pituitary thyrotropicfractions with antisera to bovine thyro-tropin.Nature 1960;185:472-3”), y que hamerecido posteriormente, a la luz de los moder-nos conceptos inmunológicos, el artículo de Al-berto Gómez99 que se transcribe a continuación(en el artículo publicado al año siguiente conSeegal y Osserman100 también me da el recono-cimiento, como puede verse en la Figura 2, aun-que para ese entonces yo ya me había trasladadoa la Universidad de California, en Berkeley).

He creído importante transcribir estas reminis-cencias, pues hacen parte del sudor y esfuerzoque muchos colombianos hemos brindado para

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contribuir con nuestro grano de arena a investi-gaciones que, en la segunda mitad del siglo XX,transformaron y dieron nueva luz al pensamientoinmunológico.

AgradecimientosQueremos agradecerle al doctor Antonio Igle-

sias Rodríguez por el enorme esfuerzo de conse-guir la mayoría de los artículos citados yespecialmente la información publicada por elDr. Arthur M. Silverstein, the Wilmer Institute andThe Institute of the History of Medicine, The HohnsHopkins University School of Medicine. Baltimore,Maryland, quien nos ayudó a una interpretaciónde los diferentes hechos históricos y lograr conec-tarlos como aparece en este informe.

Referencias1. Willis T. De Anima Brutorum. Oxford, England: Theatro

Sheldodiano. 1672:404-6.2. Samuel Pordage. En: The London Practice of Physick.

Ondon, England. 1683.3. Guthrie L. Myasthenia Gravis in the seventeenth

century. Lancet 1903;1:312-352.4. Wilks S. Cerebritis, hysteria and bulbar parálisis as

illustrative of arrest of function of the cerebrospinalcentres. Guy’s Hospital Report 1877;22:7-55.

5. Erb W. Zur casuistik der bulbaren lahmungen. (3)Ueber e inen neuen, wahrscheinl ie bulbarensymptomencomplex. Archiv fur Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1879;9:336-350.

6. Openhein H. Ueber einen fal l von chrnischerprogressive bulbar paralyse ohne anatomischenbefund. Virchows Arch Fur Pathologische Anatomieund Physiolgie 1887;180:522-530.

7. Eisen lohr C. Ein fall von ophthalmoplegia externaprogresssive und finales bulbarparlyse mit negativensections-befund. Neurol Centralbl 1887;6:337-390.

8. Shaw L. A case of bulbar paralysis without structuralchanges in the medula. Brain 1890;13:96-8.

9. Burdet FM, Fenner F. The production of antibodies.Macmillan (Melbourne) 1949.

10. Dale HH, Fedlberg W, Vogt M. Release of acetyl-choline at voluntary motor nerendings. J Physiol1936;86:353-380.

11. Elliot TK. The inertion of the blader and urethra. JPhysiol 1907;35:367-445.

12. Harvey AM, Masland RL. The electromyogram inMyasthenia gravis. Bulletin of the Johns HopkinsHospital 1941;69:1-13.

13. Simpson JA. Myasthenia Gravis: a new hyphotesis.Scott Med J 1960;4:419-436.

14. Patrick J, Lindstrom J. Autoinmune response toacetylcholina receptor. Science 1973;180:871-872.

15. Dighiero G. [Apparently opposite postulates of Ehrlich(Horror autotoxicus) and Metchnikoff (physiological

autoimmunization) are not irreconcilable]. Bull AcadNatl Med 1999;183:1153-1163.

16. Ehrlich P, Morgenroth J. III Ueber Haemolysine: ZwerteMittheilung. Berl. Klin. Wschr 1900;36:481-486.

17. Ehrl ich P, Morgenroth J, Mit thei lung F. UeberHaemolysine: Zweite Mittheilung Berl. Klin Wschr1900;36:481-480.

18. Del Guercio P. The self and the nonself: Immuno-recognition and immunologic functions. Immunol Res1993;12:168-182.

19. Donath J, Lansteiner K. Donath-Lansteiner antibodies.http://www. whonamedit. com/synd. cfm/3364.htmlLandsteiner K. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1930/landsteiner-bio.html

20. Schwartz RS. Autoimmune folate deficiency and therise and fall of “Horror autotoxicus”. N Eng J Med2005;352:1948-1950.

21. Silverstein AM. Autoimmunity versus horror autoto-xicus, the struggle for recognition. Nat Immunol2001;2:279-281.

22. Silverstein AM. The dynamics of conceptual changein twentieth century immunology. Cell Immunol1991;132:515-531.

23. Silverstein AM. Autoimmunity: A history of the earlystruggle for recognition in: Rose N, Mackay I. Theautoimmune diseases. 4th edition, Elvevier INC 2006Chapter one, pp. 3-11.

24. Santucci S. Cittossine. Riv. Ital Oftal Roma 1906;2:213.25. Elsehning A. Studien zur sympatischen ophtalmie. Von

Graefes. Arch Ophthalmol 1910;75:459-474.26. Woods AC, Jomas S. Friedenwald: In Memoriam Bull

Johns Hopkins Hosp 1956;99:23.27. Patz A, Jonas S. Friedenwald, Man of Science. Invest

Ophthalmol Vis Sci 1980;19:1139-1149.28. Rose NR, Witebsky E. Studies on organ specificity. V.

Changes in the thyroid glands of rabbits followingactive immunization with rabbit thyroid extracts. JImmunol 1956;76:417-427.

29. Witebsky E, Rose NR, et al. Chronic thyroiditis andautoimmunization. JAMA 1957;164:1439.

30. Doniach D, Roitt I. Autoimmunity in Hashimoto’sdisease and its implications. J Clin Endocrinol Metab1957;17:1293.

31. Doniach D, et al. Human autoimmune thyroiditis,clinical studies. BMJ 1960;1:365.

32. Fulthorpe AJ, Roitt IM, Doniach D, Couchman K. Astable sheep cell preparation for detecting thyro-globulin auto-antibodies and its clinical applications.J Clin Pathol 1961;14:654.

33. Rose NR. Current Contents. Febrero 11, 1991.34. Fehervar i Z, Sakaguchi S. Regulación de la

autoinmunidad. Invest Ciencia 2006;363.35. Mechnikov I. On the present stare of the question of

immunity in infectious diseases. Nobel lecture,December 11, 1908. http://nobelprize.org/nobel_-prizes/medicine/laureates/1908/mechnikov-lecture.html.

36. Addison T. On the constitutional and local effects ofdisease of the supra-renal capsules. 1855. En Thereal Addison’s disease. www.wehner.org.

37. Jácome A. Historia de las Hormonas. Academia Na-cional de Medicina. Prismagraf. 2008.

298


38. Takami HE, et al. Hashimoto´s thyroiditis. World JSurg 2008;32(5):688-69.

39. Hashimoto H. Zur Kenntnis der lymphomatösenVeränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa).Archiv für klinische Chirurgie, Berlin, 1912;97:219-248 (citado en www.en.wikipedia.org/wiki/Hashi-moto’s_thyroiditis).

40. De Groot L, et al. Hashimoto’s thyroiditis, a geneticallyconditioned disease. N Eng J Med 1962;261:267.

41. Hall R, Owen SG, Smart GA. Evidence for geneticpredisposition to formation of thyroid autoantibodies.Lancet 1960;2:187.

42. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Autoimmunepolyglandular syndrome type I. J Clin EndocrinolMetab 1998;83:1049-55.

43. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R.Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmunepolyendocrine syndromes: autoantibodies, autoan-tigens, and their applicability in diagnosis and diseaseprediction. Endocr Rev 2002;23:327-364.

44. Boyden SV. Adsorption of proteins on erythrocytestreated with tannic acid and subsequent hemma-glut inat ion by ant iprotein sera. J Exper Med1951;93:107.

45. Doniach D, Hudson RV, Roitt IM. Human autoimmunethyroiditis, clinical studies. BMJ 1960;1:365.

46. Milgrom F. Obituary, Ernest Witebsky (1901-1969).Blood 1970;35:869-870.

47. Mackay IR. The “Autoimmmune diseases” 4thanniversary Autoinmmunity Reviews 2002;1:5-11.

48. Rose NR. The discovery of thyroid autoimmunity.Immunology Today 1991;12:167-169.

49. Freund J, Stern ER, Pisani TM. Isoallergic encepha-lomyelitis and radiculitis in guinea pigs after oneinjection of brain and mycobacteria in water in oilemulsion. J Immunology 1947;57:179-194.

50. Witebsky E. Die serologische analyse von zellen undgeweben. Die naturwissenschaften 1929;40:771-776.

51. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmunediseases (Witebsky’s postulates revisited) ImmunolToday. 1993;14:426-430.

52. Witebsky E, Rose NR, Terplan K, Paine JR, Egan RW.Chronic thyroiditis and autoimmunization. JAMA1957;164:1439-1447.

53. Irvine WJ, McGregor AG , Stuart AE, Hall GH. Hashi-moto’s disease in uniovular twins. Lancet 1961;2:850.

54. Burnet FM. Immunological recognition of self. NobelLecture, December 1960. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1960/burnet-lecture.html

55. Becker KL, Fergusson RH, McConahey WM. Theconnective-tissue diseases and symptoms associated withHashimoto’s thyroiditis. N Eng J Med 1963;263: 277.

56. Jácome-Roca A, Mesa Arévalo A. Autoanticuerpos a latiroglobulina en tiroidopatías. Univ Med 1964;6:43-50.

57. Bazzichi L, Rossi A, et al. Association between thyroidautoimmunity and fibromyalgic disease severity. ClinRheumatol. 2007;26:2115-2120.

58. Rivers TM. Sprunt DH, Berry GP. Observations onattempts to produce acute disseminated encepha-lomyelitis in monkeys. J Exp Med 1933;58:39-54.

59. Mackay IR, Taft LI, Cowling DC. Lupoid hepatitis Lancet1956;2:1323-1326.

60. Iglesias-Gamarra A. Historia del Lupus. 1era EdiciónBogotá, 2003, Panamericana Formas e impresos, pp.405-407.

61. Barker MH, Capps RB, Allen FW. Chronic hepatitis inthe Mediterranea theatre. JAMA 1943;129:653.

62. Wood IJ, King WE, Parsons PJ, et al. Non-suppurativehepatitis: A study of acute and chronic forms withspecial reference to biochemical and histologicalchanges. Med J Aust 1948;11:249.

63. Waldenstrom J. Leber. Blutproteine und Nahrung-seiweiss. Dtsch Gesellschaft Verdauungs Stoffwechsel-krankheiten 1950;15:113.

64. Kunkel HG, Ahrens JR, Eisenmenger WJ, BongiovanniAM, Slater RJ. Extreme hypergammaglobulinemia inyoung women with liver disease of unknow etiology. JClin Invest 1951;30:654.

65. Mackay IR, Tait BD. The history of autoimmune hepa-titis pp 3-23. In Nishioka M, Toda G, Zeniya M (eds):Autoinmune hepatitis. Elsevier, Amsterdam, 1994.

66. Mackay IR, Gajdusek DC. An “autoinmune” reactionagainst human tissue antigens in certain acute andchronic diseases. II. Clinical correlations. Arch InternMed 1958;101:30.

67. Joske RA, King WE. The LE cell phenomenon in activechronic viral hepatitis LANCET 1955;2:477.

68. Mackay IR, Weiden S, Hasker J. Autoimmune hepati-tis. Ann Ny Acad Sci 1965;124:767.

69. Bearn AG, Kunkel HG, Slater RJ. The problem ofchronic liver disease in young women. Am J Med1956;21:3.

70. Krook H. Liver cirrhosis in patients with a lupuserythematosus-l ike syndrome. Acta Med Scand1961;169:713.

71. Robson MD. Systemic lupus erythematosus complica-ting chronic liver disease. Guy’s Hosp Rep 1959;108:438.

72. Applebaum JJ, Job H, Kern F. Hepatitis associatedwith diseminated lupus erythematosus. Gastro-enterology 1961;40:766.

73. Read AE, Sherlock S, Harrison CV. Active juvenilecirrhosis as part of a systemic disease and the effectof corticosteroid therapy. Gut 1963;4:478.

74. Miescher PA, Braveman A, Amorosi E. Progressivehypergammaglobulinaemic hepatitis. Dtsch MedWrschr 1966;91:1525.

75. Reynolds TB, Edmondson HA, Peters RL, Redeker A.Lupoid hepatitis. Ann Intern Med 1964;61:650.

76. Soloway RD, Summerskill DM, Baggenstoss AH,Shoenfeld LJ. “Lupoid” hepatitis, a non-entity in thespectrum of chronic active liver disease. Gastroente-rology 1975;63:458.

77. Leevy CM, Popper H, Sherlock S. Diseases of the liverand biliary tract. Standardization of nomenclature,diagnostic criteria and diagnostic methodology.Fogarty International Centre Proceedings No. 22,DHEW Publication No. (NIH) 76-725. U.S. GovernmentPrinting Office, Washington DC.

299


78. Mackay IR. Pathogenesis of autoimmune chronic he-patitis. In Krawitt EL, Wiesner R (eds): Autoimmuneliver diseases. Raven Press, New York, 1991;21-42.

79. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: Interna-tional Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology1993;18:998.

80. Hodges JR, Millward Sadler GH, Wright R. Chronicactive hepatitis: the spectrum of disease. Lancet1982;1:550.

81. Mackay IR. Autoimmune diseases of the liver. In RoseNR, Mackay IR (eds): The autoimmune diseases.Academic Press, Orlando FL, 1985;291-337.

82. Mackay IR. Hepatic disease and systemic lupuserythematosus: coincidence or convergence. Insystemic lupus erythematosus. Edited by Robert GLahita, third Edition. Academic Press 1999;747-763.

83. International Hepatology Informatics Group. Diseasesof the liver and biliary tract. In Leevy CM, Sherlock S,Tygstrup N, Zetterman R (eds). Standardization ofNomenclature, Diagnostic Criteria and Prognosis.Raven Press, New York, 1994;57-58.

84. International Working Party. Terminology of chronichepatitis. Am J Gastroenterol 1995;90:181.

85. Rizzeto M, Swana G, Doniach D. Characterization ofthe microsomal antigen related to a subclass of acti-ve chronic hepatitis. Immunology 1974;26:589.

86. Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, et al. Chronicactive hepatitis with antiliver / kidney microsomeantibody type 1: A second type of autoimmune hepa-titis. Hepatology 1987;7:1333.

87. Mackay IR. Towards diagnostic criteria for autoimmunehepatitis. Hepatology 1993;18:1006.

88. Tonaka E, Kiyosawa K, Seki T, et al. Low prevalenceof hepatitis C infection in patients with autoimmunehepatitis type I. J. Gastroenterol Hepatol 1993;8:443.

89. Gregorio GV, Portman B, Reid F, et al. Autoimmunehepatit is in childhood: a 20 years experience.Hepatology 1997;25:541.

90. Waxman DJ, Lapenson DP, Krishnan M, et al .Antibodies to liver / kidney microsome in chronic ac-tive hepatitis recognize specific forms of hepaticcytochrome p-450. Gastroenterology 1988;95:1326.

91. Manns MP, Johnson EF, Griffen KJ, Tan EM, SullivanKF. Mayor ant igen of l iver kidney microsomalautoantibodies in idiopathic autoimmune hepatitis iscytochrome p.450db. J. Clin Invest 1989;83:1066.

92. Werner SC. The Thyroid, a fundamental an clinicaltext. Harper Publ. New York, 1955.

93. Werner SC, Spooner M. A new and simple test forhyperthyroidism employing L-triiodothyronine and thetwenty-four hour I-131 uptake method. Bull.NY AcadMed 1955;31:137-145.

94. Adams DD, Purves HD. A new method of assay forthyrotropic hormone. Endocrinology 1955;57:17-24.

95. McKenzie JM. The bioassay of thyrotropin in serum.Endocrinology 1958;63:372-381.

96. Otero-Ruiz E. La medicina nuclear. Temprana historia yreminiscencias personales. Ed. Kimpres, Bogotá, 2002.

97. Furth J, Haran-Ghera N, Oullar P. Induction ofthyrotropin dependent thyroid tumors by thyrotropes.Endocrinology 1960;66:694-701.

98. Werner SC, Otero-Ruiz E, Seegal B, Bates RW.Neutral izat ion of human serum and pi tu i tarythyrotropic fractions with antisera to bovine thyrotropin.Nature 1960;185:472-473.

99. Gómez-Gutiérrez A. Investigación médica colombia-na. Acta Med Col 2002; 27(6):441-443.

100.Werner SC, Seegal BC, Osserman EF. Immunologic andbiologic characterization of antisera to beef thyrotropinpreparations. J Clin Invest 1961;40(1):92-104.

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