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Hipofosfatasia
IV Reunión Grupo de Enfermedades Minoritarias
Sevilla, 13 de Junio de 2014
Ignacio Álvarez Rojo, M.D.
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Introducción
2
Hipofosfatasia (HPP), Fosfoetanolaminuria o enfermedad de Rathbun.
La HPP es una enfermedad metabólica hereditaria rara producida por mutaciones con pérdida de función (sobre todo missense) en el gen (ALPL) que codifica la isoenzima no específica de tejido de la fosfatasa alcalina (TNSALP).
Whyte M, 2013 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease
DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6
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Fosfatasa alcalina
La fosfatasa alcalina (FA) es una proteína de amplia distribución en la naturaleza. En el ser humano existen 4 isoenzimas de la FA que son codificadas por genes distintos. Tres de estas isoenzimas se expresan principalmente en tejidos específicos: intestino, placenta, y células germinales. La cuarta isoenzima se expresa por todo el organismo pero con mayor concentración en hígado, riñón y hueso por lo que se la denomina FA no específica de tejido (TNSALP).
3
Fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP) – Gen en el cromosoma 1
Fosfatasa alcalina específica de tejido (Intestinal, placentaria,
células germinales) – Gen en cromosoma 2
1p36.1-34; 12 exones
2q34-37; 6 exones
La región 5’ no traducida difiere entre las isoformas ósea y hepática de la TNSALP
50-60% idéntica a la TNSALP
Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease
10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6
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Introducción
4
Enfermedad sistémica con gran variabilidad clínica
Bioquímicamente se caracteriza por:
−Fosfatasa Alcalina baja
−Elevación de los sustratos:
- Pirofosfato inorgánico (PPi) elevado
- Piridoxal 5 Fosfato (PLP) elevado
- Fosfoetanolamina (PEA) elevada
Whyte M, 2013 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease
DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6
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Límite bajo de la FA ajustado por edad y género
http://ltd.aruplab.com/tests/pub/0021020
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Funciones de la FA
TNSALP: − Desfosforila sus sustratos: PPi, PLP y PEA (mineralización, balance piridoxal-
PLP en el cerebro, neurotransmisión?).
− Posible papel en la regulación de la actividad secretora en el epitelio biliar intrahepático.
− Posible papel en la reabsorción de fósforo en el reborde en cepillo de los túbulos contorneados proximales en el riñón.
IALP: − Absorción intestinal de lípidos/nutrientes a través de membranas celulares.
PLALP: − Puede tener un papel clave en la regulación del crecimiento fetal
GCALP: − Sirve como molécula guía durante la migración de las células germinales.
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7
Sapir-Koren and Livshits, IBMS BoneKEy. 2011 June;8(6):286-300
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Bases genéticas de la HPP
La base genética subyacente de la HPP son mutaciones con pérdida de función en el gen (ALPL) que codifica la isoenzima TNSALP (1).
Hasta la fecha se han descrito 279 mutaciones con pérdida de función del gen que codifica la TNSALP (2)
Se han descrito patrones de herencia autosómica recesiva y dominante (1).
8
1. Barvenick et al.,Osteoporosis Int (2011): DOI 10.1007/s00198-011-1528-y
2. Mornet, et al., Annals of Human Genetics (2011) 75,439–445
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Type of mutation Number of mutations %
Missense 207 74.2
Small deletions 31 11.1
Splicing 16 5.7
Nonsense 11 3.9
Small insertions 7 2.5
Large deletions 4 1.4
Ins/Del 2 0.7
Regulatory 1 0.4
Total 279 100
9 http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php
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Prevalencia
La prevalencia de la HPP en la población europea se estima en 1/300.000 en las formas clínicas graves y en 1/6.370 en las formas moderadas (1).
La población Mennonite de Manitoba (Canadá) muestra una prevalencia de 1/2500 (2).
En Japón se estima que la prevalencia de HPP es de 1/900.000 (3).
La HPP en americanos de origen africano es prácticamente inexistente (4).
10
1. Mornet et al., Annals of Human Genetics (2011) 75,439–445
2. Greenberg et al.,Genomics 17, 215-217 (1993)
3. Watanabe et al., J Periodontol, June 1999, Vol 70 nº6
4. Whyte et al., 2006 J. Pediatr. 148 , 753 – 758 .
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HPP - Clasificación
11
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La mortalidad global en pacientes con HPP perinatal o infantil (< 6 meses) fue del 73% a los 5 años (58% a 1 año).
Las anomalías esqueléticas se asociaron a una morbilidad significativa. Las convulsiones y la necesisdad de ventilación mecánica se asocian a peor pronóstico.
12
Estudio de Historia Natural de la HPP (11-10)
Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe
perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society
for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 5, 2014. Abstract 752416.
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Lorda Sánchez 1996
13
An Esp Pediatr 1996;44:601-604.
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Whyte 2013
14 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease
DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6
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Demirbileck 2012
15 J Clin Res Pediatr En docrinol 2012;4(1):34-38
DO I: 10.4274/jcrpe.473
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Whyte 2013, 2008
16
Whyte 2013 Whyte 2008 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease
DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6 Molecular Mechanisms of Metabolic Bone Disease
Principles of Bone Biology, 3rd Edition, 1573-1598
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Whyte 2008
17 Molecular Mechanisms of Metabolic Bone Disease
Principles of Bone Biology, 3rd Edition, 1573-1598
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Whyte 2009
18
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
Volume 24, Number 6, 2009
Published online on December 29, 2008; doi: 10.1359/JBMR.081253
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Sutton 2012
19 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 5, May 2012, pp 987–994
DOI: 10.1002/jbmr.1565
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Yavuz et al., 2013
Case Reports in Orthopedics
Volume 2013, Article ID 350236, 3 pages
http://dx.doi.org/10.1155/2013/350236
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Reibel 2009
21
Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:6 doi:10.1186/1750-1172-4-6
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22
Fuente: Google Images
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Mohn 2011
23
Acta Pædiatrica ISSN 0803–5253
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Iida 2011
24 J Bone Miner Metab
DOI 10.1007/s00774-011-0338-9
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Guañabens 2013
25 Journal of Bone and Mineral Research
DOI 10.1002/jbmr.2110
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Hipofosfatasia - Diagnóstico
26
Exploración clínica y radiológica.
Pruebas de laboratorio: − La FA total está notoriamente disminuida en la HPP.
− Niveles urinarios elevados de fosfoetanolamina (PEA) apoyan el diagnóstico de HPP.
− El aumento del piridoxal 5'-fosfato (PLP) puede ser un marcador sensible de HPP.
Biología Molecular: El análisis de mutaciones en el gen de la TNSALP confirma el diagnóstico de HPP.
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6/24/2014
27
Hipofosfatasia – Diagnóstico en laboratorio
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HPP – Diagnóstico Prenatal
Ecografía: − Hipomineralización esquelética: disminución de la sombra ecogénica
− Huesos largos acortados y arqueados
− ―Borramiento‖ epifisario
Amniocentesis o biopsia corial
Arrays genéticos para displasias óseas
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Hipofosfatasia – Diagnóstico Diferencial
29
Reference: 1. Mornet et al. Hypophosphatasia. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle,
WA: University of Washington, Seattle; 2003. Updated August 5, 2010. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/.
Accessed July 11, 2011.
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Diagnóstico diferencial de FA baja (Hipofosfatasemia)
Cirugía de bypass cardiaco Síndrome de la leche alcalina
Enfermedad Celiaca Mieloma múltiple
Tratamiento con clofibrato Osteogenesis imperfecta, tipo II
Displasia Cleidocranial Anemia perniciosa o grave
Síndrome de Cushing Metales pesados radioactivos
Hipofosfatasia Inanición
Hipotiroidismo Déficit de vitamina C
Sangre obtenida
inadecuadamente (oxalato, EDTA)
Intoxicación por vitamina D
Rango de referencia inapropiado Enfermedad de Wilson
Transfusión masiva Déficit de Zn2+ o Mg2+
Posibles causas de FA baja (Hipofosfatasemia)
Whyte M., Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease
DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6
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Hipofosfatasia – Resumen diagnóstico
31
Muscular:
Dolor crónico,
debillidad
Renal:
Nefrocalcinosis,
Hipercalcemia,
Hipercalciuria
Respiratorio:
Insuficiencia pulmonar,
Fracaso respiratorio
Reumatológico:
Condracalcinosis,
Pseudogota,
Osteoartropatia
Neurológico:
Convulsiones, retraso en
el desarrollo motor
Y/O
Valorar sintomatología clínica adicional
ELEVADA SOSPECHA CLÍNICA DE HPP Valorar los niveles de FA para establecer el diagnóstico
FA nornal o elevada
(ajustada por edad)
NO HPP
Esqueleto Raquitismo, osteomalacia, fracturas que no
consolidan, osteopenia, osteoporosis
Dentición Pérdida prematura de dientes,
Enfermedad periodontal
FA baja (ajustada por edad)
Confirmar el diagnóstico de HPP con la
elevación de los sustratos de la FA
(PEA urinaria ↑ o PLP sérico ↑)
References: 1. Barvencik F, Beil FT, Gebauer M, et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia—a clinical and histological analysis. Osteoporos Int. 2011;22(10):2667-
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variable penetrance of hypophosphatasemia in a large Oklahoma kindred. Am J Med. 1982;72(4):631-641. 16. Whyte MP, Mahuren JD, Vrabel
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Hipofosfatasia - Tratamiento
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No existe tratamiento curativo para la HPP.
Iatrogenia: NO usar bifosfonatos
Además del tratamiento ortopédico y sintomático se han intentado otros tratamientos:
−Zinc y magnesio
−Piridoxal 5’-fosfato
−AINEs
−Teriparatida (PTH)
−Transplante de médula ósea
−Fragmentos óseo y osteoblastos cultivados
−Terapia génica (PC-1), Anticuerpos anti-esclerostina
−Terapia enzimática sustitutiva (ERT)
Whyte M., Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease
DOI: http://dx.doi.org/ 10.1016/B978-0-12-387829-8.00022-6
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N Engl J Med 2012;366:904-13.
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Asfotase alfa – Proteína de fusión
Descripción: Asfotase alfa es una glicoproteína soluble de 726 aminoácidos formada por el dominio catalítico de la TNSALP humana, el dominio Fc de la IgG1 humana (para facilitar la purificación) y un dominio deca-aspartato (péptido) para su fijación al hueso (Kasugai, Fujisawa et al. 2000; Nishioka, Tomatsu et al. 2006). Se expresa en células de ovario de hámster chino (línea celular DG44).
IgG1 Fc
TNSALP
Deca-aspartate
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Resultados – Variable principal
N Engl J Med 2012;366:904-13.
6 meses
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Asfotase alfa: Sustained Efficacy and Tolerability in Infants and Young Children With Life-Threatening Hypophosphatasia (003-08)
Whyte MP, Simmons JH, Bishop N, et al. Asfotase alfa: sustained efficacy and tolerability in infants and
young children with life-threatening hypophosphatasia. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic
Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 4,
2014. Abstract 752396.