HIPERTERMIA MÁS ESTATUS CONVULSIVO

JL Echarte Pazos

Servicio de Urgencias. Hospital del Mar. Consorci Mar Parc de Salut de

Barcelona

CASO CLÍNICO

– Paciente varón sin datos de filiación

– AP: ?

– Traído por SEM (Extrahospitalaria) por presentar cuadro en discoteca de sequedad boca, náuseas, vómitos, pérdida visión, debilidad EEII, disminución consciencia y movimientos tónico-clónicos generalizados

– TA 140/60mmHg, FC 225lpm, Tº 41.5ºC

– Inconsciente GCS 3, hemodinámicamente inestable con presencia hipertermia franca. Hipertonicidad generalizada, trismus, midriasis bilateral, realizando posteriormente movimientos tónico-clónicos y status epiléptico. Se avisa a UCI para monitorización y tratamiento

CASO CLÍNICO

– Sedación (bomba perfusión continua propofol y remifentanilo) e intubación orotraqueal sin incidencias con disminución de la taquicardia sinusal hasta 130lpm y desaparición de movimientos tónico-clónicos

– Tratamiento con sueroterapia, antitérmico y medidas físicas de enfriamiento (Dantroleno no fue necesario)

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS: – Rx Torax: Sin alteraciones significativas – TAC craneal: Sin alteraciones significativas – Tóxicos en orina: Positivos para MDMA y BZD (atribuibles a sedación) – Punción Lumbar: Sin alteraciones. – Un amigo refiere posteriormente que tiene 23 años, sin alergias medicamentosas

conocidas, consumidor ocasional de cocaína. Refiere no haber consumido desde hace meses. Fumador activo 2 cigarros/día. Natural de Lyon, en Barcelona de vacaciones que ha consumido 2 cristales de éxtasis (160 mg) y es VIH diagnosticado en 2008. En tratamiento con terapia antiretroviral. Refiere correctos controles en Francia •Medicación habitual:

– TRUVADA (Emtricitabina,Tenofovir )2c/24h – NORVIR (Ritonavir) 1c/24h – REYATAZ (Atazanavir) 1c/24h

CASO CLÍNICO • Evolución en UCI:

– Analítica sanguínea (Fallo multiorgánico con puntuación SOFA 11 puntos: Mortalidad estimada 40-50%): • IRA secundaria a rabdomiolisis (Creat 3.86, Urea 111,FG 21) • Insuficiencia hepática (Br total 2.94 GOT 2820) • Rabdomiolisis (CK 18.286) • CID:Plaquetopenia 42.000 y TP 14%: Discreta mejoría de la

coagulación tras transfusión de 2 pools de plaquetas, 3 concentrados de plasma y 1.200U de complejo protrombínico (TP 25%, INR 2.7,Plaquetas 82.000)

• PCR 0.3, Procalcitonina 4.96, leucocitos 11.280 con N91.8% (Parámetros infección en ascenso)

• Se extraen niveles sanguineos de MDMA

– Oligoanúria 12 horas evolución con diuresis 40cc/hora (Sueroterapia intensa, bicarbonato y BPC Furosemida 4ml/h)

– Se requieren 5 sesiones sucesivas de hemodiálisis y tratamiento diuréticoDiuresis 100cc/hora

CASO CLÍNICO 15/08/10 12/08/10 10/08/10 06/08/10

FUNCIÓN RENAL

Urea 136 101 98 111

Creatinina 6,10 6,09 5,58 3,86

FG 12 13 14 21

FUNCIÓN HEPÁTICA

Br total 3,74 8,3 9,2 2,94

GOT 104 359 1090 2820

GPT 446 1220 2790

GGT 229 69 53

FA 62 49 55 84

RABDOMIOLISIS

CK 612 3310 5670 18286

HEMOGRAMA

Plaquetas 240000 57000 52000 82000

TP 54,5% 47% 31% 25%

INR 1,43 1,82 2,74 2,7

Hemograma Hb 9,9 Leucos 7490 (N 73,4%)

Hb 10 Leucos 2920 (N 69,3%)

Hb 10,3 Leucos 2400 (N 69,6%)

Hb 13,2 Leucos 11280 (91.8%N)

CASO CLÍNICO

• Evolución en UCI

– Mejoría de parámetros hepáticos, coagulación y función renal

– Extubación al 5º día y dada la buena evolución, manteniéndose hemodinámicamente estable, afebril, eupneico y analíticamente en fase de recuperación, se decide ingreso a servicio Nefrología

CASO CLÍNICO

• Evolución en servicio Nefrología: 1.IRA ANÚRICA/HEMODIÁLISIS URGENTE: Durante la estancia hospitalaria el paciente presenta IRA anúrica, requiriendo 5 sesiones consecutivas HD por catéter femoral D. Función renal al alta: Urea 61mg/dl, Creat 1.67mg/dl y FG 54ml/min/1.73m² 2.INFECCIÓN BRONQUIAL POR ENTEROBACTER AEROGENES MULTISENSIBLE: Cultivo positivo obtenido de broncoaspirado, con hemocultivos negativos. Se cubre con Piperacilina/Tazobactam, cambiando posteriormente a Imipenem y Levofloxacino (antibiograma) por persistencia fiebre y posibilidad de resistencias, con desaparición fiebre y mejoría clínico-radiológica

3

CASO CLÍNICO • Evolución en servicio Nefrología:

3.TROMBOCITOSIS REACTIVA: Inicialmente trombopenia en contexto de fallo multiorgánico. Durante ingreso Nefrología tendencia a trombocitosis. Plaquetas al alta: 634.000 4.ANEMIA NORMOCÍTICA-NORMOCROMA: El paciente presenta anemización (Hb 8.8, Ht 27.8%), en contexto de IRA, con estudio de Fe y hemólisis sin ateraciones. Coombs negativo. Se inicia Aranesp (Darbopoetina alfa) 5.VIH: No se administra medicación antiretroviral durante el ingreso por deterioro función renal. CD4 totales al alta: 500/ul.CV pendiente al alta. Serologías VHB y VHC negativas. Pendiente de realizar tratamiento antiretroviral tras su recuperación

• Traslado hospitalario a Lyon (ciudad de origen del paciente) a los 19 días delingreso

CASO CLÍNICO 25/08/10 23/08/10 21/08/10 17/08/10

FUNCIÓN RENAL

Urea 61 84 123 179

Creatinina 1,67 2,24 3,66 7,00

FG 54 39 22 10

FUNCIÓN HEPÁTICA

Br total 1,54 1,79 1,53 2,48

GOT 58 69 100 112

GPT 197 209 128 157

GGT 162 172 177 167

FA 62 49 66 55

RABDOMIOLISIS

CK 229 741 842 271

HEMOGRAMA

Plaquetas 634000 906000 918000 42800

TP 54,5% 59% 56% 52%

INR 1,43 1,51 1,58 1,48

Hemograma Hb 8,2 Leucos 7490 (N 73,4%)

Hb 10,6 Leucos 8860 (N 57,5%)

Hb 9,40 Leucos 6360 (N 65,3%)

Hb 9,30 Leucos 8230 (67,48%N)

MDMA-ÉXTASIS:INTERACCIÓN CON RITONAVIR

MDMA-Interacción Ritonavir • MDMA y Ritonavir (inhibidor proteasa): Ambos

sustratos y potencial inhibidores Cit-P450 isoenzima polimórfico CYP2D6 (CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19)

• Contraindicado uso de Ritonavir conjuntamente con MDMA

• Caso clínico:

Surviving life-threatening MDMA(3,4methylenedioxymethamphetamine, ecstasy) toxicity caused by ritonavir (RTV): Esther Papaseit,Antonia Vázquez,Clara Pérez-Mañá,Mitona Pujadas,Rafael de la Torre,Magí Farré,Joan Nolla. Intensive Care Med DOI 10.1007/s00134-012-2537-9, February 2012

MDMA-Interacción Ritonavir • Caso clínico (2)

– Paciente varón nacido Junio 1964, VIH-1+ 1991, SIDA 1995

– Consumidor habitual alcohol(OH), alteración función hepática, última ecografía abdominal: esteatosis hepática. Disminuyó consumo OH en Marzo 1996, con mejoria función hepática (GOT 173UI/L)

– Modificación del tratamiento TARGA (20/09/96): Ritonavir 600mg/12h añadido a tratamiento habitual (Zidovudina 200 mg /8h y Lamivudina 150 mg/12h)

Henry JA, Hill IR (1998) Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 352:1751–175

MDMA-Interacción Ritonavir • Caso clínico (2)

– Consumidor esporádico MDMA. 6/10/96 acude a un club y consume 2.5 tabletas de MDMA (180mg aproximadamente) con cerveza. A las 4 horas presenta hipertonía, FR 45rpm, FC140lpm y cianosis, con convulsión tónico-clónica, vómitos y parada cardiorespiratoria sin recuperación

– Necropsia:pulmones congestivos y edematosos, hígado esteatosis hepática • Toxicología: Concentraciones plasmáticas MDMA 4,56 mg/L,

3,4- metilenedioxiamfetamina 0,36 mg/L, y etanol 0,24 g/L. No otras drogas presentes

• No se guardaron muestras para estudios farmacogenéticos

• No se midieron niveles de Ritonavir en plasma

MDMA-Interacción Ritonavir

Surviving life-threatening MDMA(3,4methylenedioxymethamphetamine, ecstasy) toxicity caused by ritonavir (RTV): Esther Papaseit,Antonia Vázquez,Clara Pérez-Mañá,Mitona Pujadas,Rafael de la Torre,Magí Farré,Joan Nolla. Intensive Care Med DOI 10.1007/s00134-012-2537-9, February 2012

N:14

Concentración sanguínea MDMA en nuestro paciente:9 veces superior a la

observada a las mismas horas post-uso recreacional

MDMA-Interacción Ritonavir

La falta de relación lineal en la farmacocinética MDMA implica: -Pequeños aumentos en la dosis ingerida de MDMA -Aumentos desproporcionados en la concentración plasmática de MDMA -Mayor riesgo intoxicación aguda

De la Torre R, Ortuño J, Mas M, Farré M,Segura J. Fatal MDMA intoxication. Lancet Vol 353 February 13, 1999:593

-14 consumidors esporádicos MDMA, Se dieron dosis de 50, 75, 100,125 y 150, y se midieron

conc.plasmática y urinarias de MDMA. Todos los participantes eran metabolizadores rápidos de

CYP2D6(probado con Dextrometorfano, que también en sustrato para CYP2D6)

-No se observó una relación farmacocinética lineal entre el consumo de MDMA y la

conc.plasmática de MDMA

MDMA-Interacción Ritonavir

• Ritonavir puede causar un aumento desproporcionado en las concentraciones plasmáticas de MDMA – Acumulación simple – Inhibición metabolismo por interacción con CYP2D6

(isoenzima polimórfico cit-P450) – Exacerba efectos tóxicos MDMA – En el caso presentado por Henry y Hill, la toxicidad por

MDMA (inhibición de su metabolismo) se puede deber a 4 factores: • Mala función hepática por alcoholismo crónico • Inicio tratamiento con Ritonavir dos semanas antes del episodio

consumo MDMA • Desconocomiento actividad enzimática sustratos del CYP2D6

(hasta un 3-10%de caucásicos son deficientes metabolizadores de los sustratos de CYP2D6)

• Farmacocinética no lineal MDMA

MDMA-Interacción Ritonavir

• Ritonavir puede interaccionar con otros medicamentos (derivados amfetamínicos) que se metabolizan a través de CYP2D6

• También hay fármacos antidepresivos (principalmente ADT e ISRS) metabolizados por CYP2D6, y justamente se ha visto que mujeres que consumen MDMA pueden tener problemas psicológicos/psiquiátricos y estar en tratamiento con estos fármacos (interacción MDMA con antidepresivos, ambos sustratos del CYP2D6)

• Hay que tener en cuenta que Ritonavir es mayoritariamente un sustrato para CYP3A y secundariamente para CYP2D6 y CYP2C9, así que hay muchos fármacos más que se pueden ver involucrados

MDMA-Interacción Ritonavir • Caso clínico (3):

– Varón 29 años VIH + en tratamiento con Ritonavir y Saquinavir

• Infecciones oportunistas: Neumonia por Pneumocystis carinii, Sarcoma Kaposi, Muguet,Neutropenia

• CD4: 24/UL y CV creciente

• 5 días previos episodio: cambio TARGA de Estavudina, Lamivudina e IndinavirRitonavir 400mg/12h y Saquinavir 400mg/12h

• Otros tratamientos: Factor estimulante colonias granulocitarias (300μg 3 veces/semana), Azitromicina 1200mg/semana, Aciclovir 400mg/8h, Pentamidina aerosol mensual y multivitaminas diarias

– Consumo 2 tabletas MDMA 29 horas previa llegada a Urgencias. Posteriormente media cucharada GHB (420mg/ml) 6 horas previo UCIAS, y dosis similar justo antes disminución consciencia (explica haber tomado GHB para paliar agitación por MDMA).Consumo marihuana fumada 3 días antes y 5 mg proclorperazina 17 horas antes UCIAS por náuseas

– A los 20 minutos: Disminución nivel consciencia, convulsiones T-C,FC 40lpm

– Tratamiento con atropina, pancuronio, IOT y traslado a hospital referencia

Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR (1999) Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. ArchIntern Med 159:2221–2224

MDMA-Interacción Ritonavir

• Caso clínico (3): – Llegada a hospital: TA 159/120mmHg, FC117lpm, FR14rpm, Tº35.3ºC,

parálisis flácida por pancuronio, resto exploración física sin alteraciones

– EECC:

• Rx tórax y TAC craneal sin alteraciones destacables

• Analítica sanguínea: Ionograma sin alteraciones, Urea19mg/dl, Creat 1.2mg/dl, Glucosa 101mg/dl, hemograma sin alteraciones. GSA: pH 7.45,pCO2 38, pO2 501 con O2 inspirado 100%

• Tóxicos orina: Positivos para amfetamina, tetrahidrocanabinol, metamfetamina, atropina, MDMA, Proclorperazina

– Estabilización hemodinámica a las 3 horas de llegada a Urgencias, con posterior extubación

MDMA-Interacción Ritonavir

Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR (1999) Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. ArchIntern Med 159:2221–2224

MDMA-Interacción Ritonavir

• Conclusiones:

1.Toda crisis comicial de debut en paciente joven sin antecedentes previos, pensar siempre en tóxicos

2.Anamnesis fundamental para llegar al diagnóstico

3.Inhibidores proteasa muy eficaces como tratamiento antiretroviral, aumentando pronóstico pacientes VIH + al controlar carga viral y CD4

4.Principales efectos secundarios: Hiperglicemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hepatitis, nefrolitiasis, alteraciones gastrointestinales

MDMA-Interacción Ritonavir • Conclusiones:

5.Inhibidores proteasa: Efecto inhibitorio sobre cit-P450 hepático e intestinal isoenzima CYP3A4

• Ritonavir: Actúa sobre CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19

6.MDMA principalmente metabolizado por CYP2D6, y otras drogas de abuso también pueden utilizar estas vías, aumentando su concentración al no poder ser metabolizados por sus respectivas vías

7.Muchos pacientes VIH + con TARGA también son consumidores de drogas ilícitas, por lo que deben ser informados por sus médicos del riesgo de interacción que existe entre el tratamiento antirretroviral y las drogas consumidas, y de las posibles consecuencias

Bibliografía

• E Papaseit,A Vázquez,C Pérez-Mañá,M Pujadas,R de la Torre,M Farré,J Nolla. Intensive Care Med DOI 10.1007/s00134-012-2537-9, February 2012. Surviving life-threatening MDMA(3,4methylenedioxymethamphetamine, ecstasy) toxicity caused by ritonavir (RTV)

• Yubero-Lahoz S, Pardo R, Farré M,O’Mahony B, Torrens M, Mustata C,Pérez-Mañá C, Carbó ML, de la Torre R(2011) Sex differences in 3,4 methylenedioxymethamphetamine(MDMA; ecstasy)-induced cytochrome P450 2D6 inhibition in humans. ClinPharmacokinet 50:319–329

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Bibliografía

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• O’Mathúna B, Farré M, Rostami-Hodjegan A, Yang J, Cuyàs E, Torrens M, Pardo R,

Abanades S, Maluf S,Tucker GT, de la Torre R (2008)The consequences of 3,4-methylenedioxymethamphetamine induced CYP2D6 inhibition in humans.J Clin Psychopharmacol 28:523–529

• S Nogué, A Antolín, X Claramonte,A Chavarín, M Galícia, X Balanzó,M

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interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. ArchIntern Med 159:2221–2224