heterósidos cardiotónicos

Tema 12Heterósidos CardiotónicosHeterósidos Cardiotónicos

EsteroídicaEsteroídica Tóxico cardíacoTóxico cardíacoWhit i 1785Whit i 1785

Insuficiencia cardiacaInsuficiencia cardiacaC tiC tiWhitering, 1785Whitering, 1785 CongestivaCongestiva

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN R t i idR t i idDISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN RestringidoRestringido

Apocynaceae(Apocynaceae(StrophantusStrophantus)) ↓↓(1%) hojas, semillas, bulbo(1%) hojas, semillas, bulbop y (p y ( pp ))Scrophulariaceae (Scrophulariaceae (Digitalis)Digitalis)Liliaceae (Liliaceae (Urginea)Urginea)

o en látexo en látex

G. Bufo (sapos) y lepidópteros (orugas)G. Bufo (sapos) y lepidópteros (orugas)( p ) y p p ( g )( p ) y p p ( g )


Estructura QuímicaEstructura Química ((GeninaGenina + azúcar)+ azúcar)

••Esqueleto Esqueleto tetracíclicotetracíclico de los esteroidesde los esteroides••Derivado del Derivado del pregnanopregnano••2 grupos OH (3,14) ambos en 2 grupos OH (3,14) ambos en ββ••LactonaLactona insaturada en pos. 17insaturada en pos. 17

Cardenólidos (+ abundantes) esteroides de 23C en pos. 17Cardenólidos (+ abundantes) esteroides de 23C en pos. 17ββ, ,

Según anillo Según anillo lactónicolactónico de 5 ó 6 miembros:de 5 ó 6 miembros:

( ) p( ) p ββ,,γγ-- lactona lactona αα--ββ insaturada pentagonalinsaturada pentagonal

BufadienólidosBufadienólidos esteroides de 24C, 17esteroides de 24C, 17ββ δδ--lactona hexagonal dolactona hexagonal do--BufadienólidosBufadienólidos esteroides de 24C, 17esteroides de 24C, 17ββ δδ lactona hexagonal dolactona hexagonal doblemente insaturadablemente insaturada


Cardenólidos Cardenólidos Digitalis (D. Purpurea, D.lanata) y StrophantusDigitalis (D. Purpurea, D.lanata) y Strophantus(( b í )b í )s. gratus (s. gratus (ouabaína)ouabaína)

Bufadienólidos Bufadienólidos Urginea Urginea (escilarenina)(escilarenina)

Origen BiogenéticoOrigen Biogenético Las geninas son metabolitos mixtos as ge as so etabo tos tos

Vía ácido mevalónico y Acetil CoA ó Malonil CoA

Cardenólidos y Bufadienólidos se forman por condensación del esteroideC21 con una unidad de 2C (Cardenólidos) y con una unidad de 3CC21 con una unidad de 2C (Cardenólidos), y con una unidad de 3C (Bufadienólidos)

Ac. Mevalónico escualeno cicloartano colesterol

Pregnano + Acetil CoA Cardenólidos+ malonil CoA Bufadienólidos

Heterósidos Cardiotónicos• AZUCARES

Heterósidos Cardiotónicos• AZUCARES• Se han aislado hasta 20 azúcares distintos. • La mayoría son específicos de estas moléculas y

constan de glucosa + desoxiazúcares:– 6 desoxiazúcares: ramnosa, fucosa, digitalosa– 2,6 didesoxiazúcares: digitoxosa y cimarosa

• Unión a genina a través de hidroxilo en pos 3 β y puede constar de hasta 4 moléculas de azúcar.p

ESTRUCTURA QUÍMICA: AZÚCARES

6-desoxiazúcares6 deso a úca es

O

HO

CH3O

HO

CH3O

HO

β D glucosaOH

OH

OH

CH3O

HO

OH

OH

O

OH

OHH3CO

ramnosa fucosa digitalosaO

CH2OHHO

HO

β-D-glucosa

OO

OO

ramnosa fucosa digitalosa

2 6-didesoxiazúcares

HO

OH

OH

2,6-didesoxiazúcares

HOCH3

OHOCH3

O

OHOH

OH

OCH3

digitoxosa cimarosa

OH

OH

OazúcaresOazúcaresdigitoxosa cimarosa

Tema 12 Heterósidos CardiotónicosHeterósidos Cardiotónicos

HeterósidosHeterósidosHeterósidosHeterósidos

Heterósidos PrimariosHeterósidos Primarios(Planta fresca) + glucosa(Planta fresca) + glucosa

Heterósidos SecundariosHeterósidos Secundarios(planta seca)(planta seca)(Planta fresca) + glucosa(Planta fresca) + glucosa

terminalterminal(planta seca)(planta seca)

β-glucosidasashidrólisishidrólisis

PROCESOS BIOTECNOLÓGICOSPROCESOS BIOTECNOLÓGICOS

Glucósidos cardiotónicos

Digoxina Digitoxina

Aglucon: Ciclopentanoperhidrofenantreno funcionalizado

Resto azúcar

Digitoxigenina


Relación Estructura QuímicaRelación Estructura Química-- Actividad FarmacológicaActividad Farmacológica

•Presencia del anillo lactónico insaturado en 17B en el núcleo ester.O i ió l i d l ill A/B B/C C/D i i•Orientación relativa de los anillos A/B, B/C y C/D en cis-trans-cis

•C/D obligatoriamente en• cis• cis•2 grupos OH en B en posición 3 y 14

Compuestos + ó – solubles en aguaSolubles en alcohol e insolubles en benceno y éter de petróleo(En medio alcalino se produce la apertura del anillo lactónico)

Heterósidos Cardiotónicos: Estructura química - Actividadfarmacológica

RR1

1217

• Núcleo esteroide• AB unión-cis

OH

R216

17

H

H

A

CD

• CD unión-cis• C = OH

OH

sug-O

3

5

R3H

HB

A

• C14 = -OH• C3 = -OH

R3

OO

• C17 = anillo lactona que Cardenólidos 17

clasifica en 2 gruposO

O

Bufanólidos17


Ensayos de CaracterizaciónEnsayos de Caracterización

a) Reacciones de Coloración:Reacciones específicas de azúcarespReacciones específicas de Geninas

) i d l i lB) Reacciones de Fluorescencia al UVC) Técnicas Cromatográficas:

Identificación: CCFIdentificación: CCFHPLC

Técnicas espectroscópicas (RMN, UV, IR)p p ( , , )

ValoraciónTécnicas espectroscópicas (HPLC)RIARIA

Reacciones de

coloración

CARACTERIZACIÓN

RAYMOND MARTHOUD

Reacciones de

fluorescencia

coloración

O

• RAYMOND-MARTHOUD• KEDDE• BALJET

O • LEGALn PESEZ

TATTJE

n LIEBERMANN

n TATTJEn SVENDSEN-JENSEN

FAUCONNET OH

O

n MOLISH

n FAUCONNET

(azúcares)n

MOLISHn KELLER-KILLIANn XANTIDROLn XANTIDROL

CARACTERIZACIÓN

Genina: anillo γ-lactonaReacciones de coloración

m-dinitrobencenoRAYMOND-MARTHOUD

Ac. 3,5-dinitrobenzoicoKEDDE

í

KEDDE

Ac. pícrico BALJET

Sol alcalinaNitroprusiato sódico LEGAL

Sol. alcalinade cardiotónicos

Identificación y Valoración de los HCy

• IDENTIFICACIÓN• CCF

– Revelador: Reactivo de Kedde. (deteccion de la gamma-lactona) cardenólidos– Detección fluorescente con el de Fauconnet

• HPLC: los + polares aparecen a < tiempo de retención• Técnicas espectroscópicas (RMN,UV (cromóforo de la lactona),IR (OH azúcar

carbonilo lactona) , E masas)

• VALORACIÓN• A) Valoración de hetérosidos totales• Técnicas espectroscopicas (Farmacopea hoja de Digital) basado en la reacciónTécnicas espectroscopicas (Farmacopea hoja de Digital), basado en la reacción

de Kedde de la genina• B) Principios activos (digoxina-digitoxina)• HPLC• RIA (gran utilidad)• Farmacopea: Reacción de Baljet (espectrofométrica)

CARACTERIZACIÓN

Reacciones de fluorescencia

PESEZ Heterósidos C16 OHFluorescencia azul-verdosaAc fosfórico

• PESEZ Heterósidos C16-OH intensa

• SVENDSEN-JENSEN Heterósidos C16-OH Fluorescencia azulÁc. tricloroacético• SVENDSEN-JENSEN Heterósidos C16-OHintensa

• FAUCONNETHeterósidos

100 ºCCloramina o hipoclorito sódico

Ac. tricloroacético

Fluorescencia azulintensa

TATTJE H ó idFeCl3/100 ºC

Ac. tricloroacéticoR.F. Española

• TATTJE Heterósidos 3/

Ac. Sulfúrico/fosfórico Fluorescencia roja estable


Acciones FarmacológicasAcciones Farmacológicas Es compleja

Célula muscular cardíaca modifican la contractilidad cardíacaSon inhibidores de la ATPasa Na-K dependientesp

Genina ** Porción azucarada ↑ polaridadGenina pModifica intensidad y duración del efecto

RESULTADOSRESULTADOS

↑contractilidad cardíaca(+(Aumento de [Ca+2] a nivel de proteinas contráctiles)=Efecto INÓTROPO + (este aumento es responsable de los signos cardíacos en laIntoxicación Digitálica.Intoxicación Digitálica.↓frecuencia sinusal= Cronótopo negativo (Sistema Nervioso autónomo)↓vel. De conducción del impulso cardíaco= Efecto Dromótropo negativo(↑tono va-gal y reducción del tono simpático)g y p )


Acciones FarmacológicasAcciones FarmacológicasAcciones FarmacológicasAcciones Farmacológicas

Estrecho margen terapéutico

Dosis Tóxicas ↑Automatismo cardíacoBloqueo conducción aurículo-ventricular↑t i áti↑tono simpático

extrasístoles ventricularestaquicardiafibrilación ventricular

Intoxicación digitálicafibrilación ventricular

C d óCausa de Intoxicación

Administración conjunta de digitálicos y diuréticos↑↑eliminación renal de K+

Di i tildi iDigoxina y metildigoxina Insuficiencia cardíaca y arritmias

heterósidos cardiotónicos

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