herencia multifactorial dr. josé antonio nastasi catanese
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Herencia Multifactorial
Dr. José Antonio Nastasi Catanese
Herencia Multifactorial
CromosómicasMendelianaMultifactorial
Clasificación de las Enfermedades Genéticas
Herencia Multifactorial
Son el grupo de enfermedades que resultan de interacciones complejas entre un grupo de factores predisponentes, que incluyen el genotipo de uno o más genes y una variedad de exposiciones ambientales que la disparan, aceleran o exacerban.
Determinación Genética
Herencia Multifactorial
Rasgos de variación continua. (cuantitativo)Rasgo umbral (discreto o cualitativo)Enfermedades comunes de la vida adulta.
Herencia Multifactorial
Concordancia y discordancia
Genocopias y fenocopias (distintos genotipos)
Ejemplos
Defectos congénitos: Labio y/o paladar hendido, DCTN.
Cáncer: Incluye intestino, mama, ovarios, estómago, melanomas, otros.
Cardiovascular: HTA, alcunas causas de enfermedad cardíaca, hipercolesterolemia.
Metabólicas: diabetes
Enfermedad Mental: esquizofrenia, Psicosis maiaco depresiva.
Muscular/esquelético: artritis, reumatismo, osteoporosis.
Respiratorias: asma, alergias, emfisema
Condiciones de la piel: psoriasis, eczema
Grados de relación y genes en común
Relaciones Grado
Porcentaje de genes
compartidos
Gemelos monocigóticos
Hermanos
1º
1o
100% (1)
50% (1/2)
Padres e hijos 1o 50% (1/2)
Tio(a) y sobrino(A) 2o 25% (1/4)
Abuelo(a) y Nietos(as) 2o 25% (1/4)
Primos Hermanos 3o 12.5% (1/8)
Riesgos de recurrencia
Riesgos de recurrencia
Concordancia en gemelos MZ y DZ
Es una manera de sopesar cuan frecuente se aprecia la enfermedad cuando se están sometidos al mismo ambiente.
Entonces gran concordancia en MZ versus DZ es una fuerte evidencia de que la causa es genética.
Esto es más válido para las enfermedades de rasgo umbral que para aquellas de la vida adulta.
Herencia Multifactorial
Rasgos de variación continua: Estatura, inteligencia, etc. Siguen la curva normal
Caso hipotético con solo tres genes
Herencia Multifactorial
Rasgo umbral Esto es que se acumulan
una serie de factores, tanto genéticos como ambientales, pero no ocurrirá la enfermedad hasta tanto no se hayan acumulado suficiente factores para sobrepasar el umbral.
Herencia Multifactorial
Enfermedades multifactoriales de tipo umbral
Defectos de cierre del tubo neural DCTN.Labio y paladar hendido.Paladar hendido medio.Estenosis pilórica.Algunas cardiopatías congénitas.
En todas se debe descartar origen unigénico y ambiental.
Labio y/o paladar hendido
Una de las malformaciones congénitas más comunes.Ocurre en ~ 1/1000 en Caucasicos.60-80% de masculinos afectados.
Causado por falla de fusión de los procesos frontales con el proceso maxilar alrrededor de 35 días de gestación.
MZ concordancia ~30%, DZ ~5%
Riesgo empírico de labio leponino
Relación Riesgo de recurrencia
Población general 0.1%
Primos hermanos 0.3%
sobrinos 0.8%
Hijos 3.5%
Hermanos 4.1%
Gemelos idénticos 40.0%
DCTN
Es la malformación congénita más frecuente del SNC.
Es debido a una falla en el cierre del tubo neural.
Como grupo tiene una frecuencia de 1 en 500 a 1 en 1000.
Estenosis pilórica
Familiares Riesgos
Hijos de pacientes masculino 1/18
Hijas de pacientes masculino 1/42
Hijos de pacientes femeninos 1/5
Hijas de pacientes femeninos 1/14
Características de la Herencia Multifactorial
El riesgo de recurrencia aumenta mientras más afectados hay en la familia.
El riesgo de recurrencia aumenta con la severidad de la malformación.
La consanguinidad aumenta el riesgo. El riesgo de recurrencia cae mientras más lejanía generacional
tenga con el afectado. Si ambos sexos tienen diferencias en las frecuencias, el sexo
menos frecuente, si esta afectado, es más probable que tenga un hijo afectado con el sexo más probable.
6. El riesgo en parientes de primer grado, determinado a partir de 6. El riesgo en parientes de primer grado, determinado a partir de estudios familiares, es aproximadamente la raíz cuadrada del estudios familiares, es aproximadamente la raíz cuadrada del riesgo poblacional riesgo poblacional
7. El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son 7. El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son consanguíneosconsanguíneos
2. RIESGO DE RECURRENCIA SEGÚN EL GRADO DE PARENTESCO2. RIESGO DE RECURRENCIA SEGÚN EL GRADO DE PARENTESCO
POBLACIÓN AFECTADA Labio leporino con o sin paladar hendido
Población general 0.001
Parientes de primer grado x40
Parientes de segundo grado x7
Parientes de tercer grado x3
El riesgo de recurrencia es mucho mayor para los parientes de primer grado del
afectado (caso índice), que para familiares con parentesco mas distante
3.3. RIESGO DE RECURRENCIA Y NUMERORIESGO DE RECURRENCIA Y NUMERO DE FAMILIARES AFECTADOS.DE FAMILIARES AFECTADOS.
PARIENTES AFECTADOS Labio leporino con o sin fisura palatina PARIENTES AFECTADOS Labio leporino con o sin fisura palatina %%
Ningún hermano 0.1
Ningun progenitor 3
Un progenitor 34
Un hermano 3
Ningún progenitor 11
Un progenitor 40
Dos hermanos 8
Ningún progenitor 19
Un progenitor 45
Un hermano y un pariente de segundo grado 6
Ningún progenitor 16
Un progenitor 43
Un hermano y un pariente de tercer grado 4
Ningún progenitor 14
Un progenitor 44
4. GRAVEDAD Y RIESGO DE RECURRENCIA4. GRAVEDAD Y RIESGO DE RECURRENCIA
En la herencia multifactorial una expresión mas severa del defecto es índice de En la herencia multifactorial una expresión mas severa del defecto es índice de
mayormayor predisposición, por lo que se asociara a un riesgo de recurrencia mas predisposición, por lo que se asociara a un riesgo de recurrencia mas
elevadoelevado
En los estudios en labio leporino con o sin fisura palatina se ha demostrado el En los estudios en labio leporino con o sin fisura palatina se ha demostrado el
incremento del riesgo de recurrencia a medida que se incrementa la gravedad del incremento del riesgo de recurrencia a medida que se incrementa la gravedad del
defectodefecto
FENOTIPO DEL CASO INDICE INCIDENCIA EN HERMANOS %FENOTIPO DEL CASO INDICE INCIDENCIA EN HERMANOS %
LL unilateral sin fisura palatina 4.0LL unilateral sin fisura palatina 4.0
LL unilateral con fisura palatina unilateral 4.9LL unilateral con fisura palatina unilateral 4.9
Labio leporino bilateral sin fisura 6.7Labio leporino bilateral sin fisura 6.7
Labio leporino bilateral con fisura bilateral 8.0Labio leporino bilateral con fisura bilateral 8.0
PREDOMINIO DE SEXO AFECTADO Y PREDOMINIO DE SEXO AFECTADO Y
RIESGO DE RECURRENCIA DEL SEXO MENOS AFECTADO RIESGO DE RECURRENCIA DEL SEXO MENOS AFECTADO
Estenosis pilórica varones 5/1.000 Hembras 1/1000Estenosis pilórica varones 5/1.000 Hembras 1/1000
Es mas probable que las mujeres afectadas tengan hijos afectados con mas Es mas probable que las mujeres afectadas tengan hijos afectados con mas
frecuencia que los varones afectadosfrecuencia que los varones afectados
En este caso el umbral que divide a los niños con fenotipo normal de los niños En este caso el umbral que divide a los niños con fenotipo normal de los niños
con estenosis pilórica es diferente para ambos sexos con estenosis pilórica es diferente para ambos sexos
RIESGO DE RECURRENCIA DE LOS DEFECTOS MULTIFACTORIALESRIESGO DE RECURRENCIA DE LOS DEFECTOS MULTIFACTORIALES
RIESGO EMPIRICORIESGO EMPIRICO . Es el riesgo de recurrencia observado en familias similares para . Es el riesgo de recurrencia observado en familias similares para
el mismo grado de relación. Se basa en la experiencia y constituye un promedio el mismo grado de relación. Se basa en la experiencia y constituye un promedio
para la población y no resulta necesariamente preciso para una familia especificapara la población y no resulta necesariamente preciso para una familia especifica
- El riesgo de recurrencia es mucho mayor para parientes de primer grado de El riesgo de recurrencia es mucho mayor para parientes de primer grado de
miembros afectados de la familia que para familiares mas distantesmiembros afectados de la familia que para familiares mas distantes
- El riesgo de recurrencia se incrementa por:El riesgo de recurrencia se incrementa por:
a.a. La presencia de más de un familiar afectado La presencia de más de un familiar afectado
b.b. Cuando el defecto es muy severo Cuando el defecto es muy severo
c.c. Una persona afectada que pertenece al sexo con menos probabilidad de Una persona afectada que pertenece al sexo con menos probabilidad de
padecer el trastornopadecer el trastorno
d.d. Consanguinidad en la familia Consanguinidad en la familia
TRASTORNOS FRECUENTES DEL ADULTOTRASTORNOS FRECUENTES DEL ADULTO
Los trastornos crónicos frecuentes del adulto que muestran agregación
familiar y se comportan como rasgos multifactoriales con umbral, en
los que el ambiente en su expresión parece ser mucho mayor que para
otras enfermedades genéticas.
Entre ellos tenemos:
ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA
OBESIDAD
DIABETES MELLITUS
HIPERTENSIÓN
GLAUCOMA
DEFECTOS BIPOLARES
ESQUIZOFRENIA