herencia multifactoria
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HERENCIA MULTIFACTORIAL
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Características biológicas o padecimientos que resultan del efecto de múltiples genes y factores ambientales, cada uno con un efecto pequeño pero aditivo.
monogénico
poligénico
genoma
mendeliana
penetrancia reducida
Multifactorial con un
locus principal
multifactorial
ambiente
Herencia multifactorial
Mayoría rasgos normales
enfermedades comunes
Talla
Peso
Color
Inteligencia
Diabetes
Hipertensión
Ezquizofrenia
Cáncer
Cardiopatías
Defectos tubo neural
Las enfermedades multifactoriales constituyen
los desórdenes genéticos más comunes:
Incidence at birth
(per 1000)
Incidence at age 25
(per 1000)
Total in the population
(per 1000)
Disorders due to chromosomal abnormalities
6 1.8 3.8Disorders due to
single gene mutations
10 3.6 20
Disorders showing multifactorial inheritance
~50 ~50 ~600
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Características biológicas cuantitativas
Malformaciones congénitas
Enfermedades del adulto
PRINCIPIOS
EL GRADO DE PARENTESCO TIENE UN EFECTO EN EL RIESGO DE RECURRENCIA
A MAYOR NUMERO DE AFECTADOS, MAYOR RIESGO DE RECURRENCIA
EL RIESGO AUMENTA A MAYOR SEVERIDAD DEL DEFECTO
SI HAY DIFERENCIA MARCADA EN LA INCIDENCIA POR GENERO, EL RIESGO SE RELACIONA AL SEXO DEL PROBANDO.
FACTORES QUE INCREMENTAN SUSCEPTIBILIDAD
GENES ( MIEMBROS DE LA FAMILIA)
HERENCIA CULTURAL (COMPORTAMIENTO
Y ESTILO DE VIDA)
EXPOSICIONES AMBIENTALES
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Para determinar la influencia relativa de factores genéticos y ambientales: estudios en gemelos y los de adopción
Útiles para un mejor entendimiento de la enfermedad y su manejo
En el cáncer de pulmón la influencia genética es baja (evitar el tabaco) mientras que en el de mama es alta (revisión de la historia familiar además de las modificaciones en el ambiente)
Herencia Multifactorial
La presencia de un alelo no es ni necesaria ni suficiente para el desarrollo de la enfermedad
ESTUDIOS DE ADOPCIÓN
Utiles para estimar la contribución de factores genéticos
Niños adoptados no comparten el ambiente con sus padres biológicos
8-10% de hijos adoptados de padres con esquizofrenia desarrollan la enfermedad mientras que sólo 1% de niños adoptados de padres sanos la presentan
Los monocigóticos son genéticamente
idénticos por lo que diferencias entre ellos
son originadas por el ambiente, en
dicigóticos las diferencias son por factores
genéticos.
Monocigóticos o Dicigóticos
ESTUDIOS EN GEMELOS
Si los dos miembros de un par de gemelos presentan una misma característica se consideran concordantes si ambos no la presentan son discordantes
Para una característica determinada sólo por factores genéticos los gemelos MC siempre serán concordantes
HEREDABILIDAD
Es el porcentaje de variación de una característica en una población originado por factores genéticos.
h=2(Cmc-Cdc)
Si la característica está determinada por el ambiente la heredabilidad es de 0, si es por factores genéticos es de 1.
CONCORDANCIA EN MC Y DC
MC DC Heredabilidad
Alcoholismo >0.60 <0.30 0.60
Autismo 0.92 0.0 >1.0
LPH 0.38 0.08 0.60
Dermatoglífos 0.94 0.49 0.92
Talla 0.94 0.44 1.0
IQ 0.76 0.51 0.50
Paperas 0.95 0.87 0.16
Trait Concordance (%)
Malformations Monozygotic twins Dizygotic twins
Cleft lip / palate 35 5
Club foot 30 2
Congenital hip dislocation 40 3
Pyloric stenosis 20 2
Spina bifida 6 3
Adult Diseases
Diabetes (mellitus) 50 10
Hypertension 30 10
Manic depression 80 10
Multiple sclerosis 20 5
Schizophrenia 40 10
Alzheimer's disease 40 10
Estudios en adoptados para esquizofrenia
Casos entre parientes biológicos
Casos entre parientes adoptivos
Casos índice
(esquizogrénicos crónicos adoptados)
44/279 (15.8%) 2/211 (1.8%)
Controles adoptados
(pareados por edad, sexo, edo socioeconómico y años de hospitalización
5/234 (2.1%) 2/117 (1.7%)
Riesgos relativos para esquizofrenia
Relación con el afectado Riesgo (%)
Hermanos
ningún padre afectado
un padre afectado
7 - 8
12 - 16
Gemelos
Monocigotos
dicigotos
40 – 60
12 -14
Hijo
un padre afectado
ambos padres afectados
10 – 15
40
Padre 4
Tío, sobrino, nieto, primos hermanos
2 - 3
HERENCIA MULTIFACTORIAL
DISTRIBUCION
CONTINUA O NORMAL Características cuantitativas que se
miden por una escala numérica continua y que presentan una curva de distribución normal en forma de campana, ejem. presión arterial, talla, IQ.
DISTRIBUCION CONTINUA
TALLA
Nu
m.
ind
ivid
uos
Baja Alta
VARIACION CONTINUA EN CARACTERÍSTICAS CUANTITATIVAS
Existe una distribución normal en el que se incluye el 94% de la población
Existe correlación entre familiares la cual es proporcional al número de genes en común.
PARENTESCO Y GENES EN COMUN
Gemelos monocigóticos 100%
PRIMER GRADOPadres, gemelo dicigótico o
hermanos, hijos50%
SEGUNDO GRADOAbuelos, tíos, medios-hermanos, sobrinos
25%
TERCER GRADOBisabuelos, bisnietos,
primos hermanos12.5%
HERENCIA MULTIFACTORIAL
MODELO DEL UMBRAL Existe una distribución de
susceptibilidad con una curva en forma de campana para presentar un padecimiento en una población
Los individuos que presentan la enfermedad deben pasar un umbral de susceptibilidad
MODELO DEL UMBRAL
Paladar plano Paladar alto
Nu
m.
ind
ivid
uos
UMBRAL
Paladar hendido
MALFORMACIONES CONGÉNITAS
2% de R.N. presentan una malformación congénita, la mayoría de origen multifactorial
En general, el riesgo de recurrencia para hermanos es de 2-4%
La mayoría de las malformaciones son aisladas pero pueden formar parte de entidades sindromáticas cromosómicas o monogénicas
PREVALENCIA DE MALFORMACIONES CONGENITAS POR 1,000 NACIMIENTOS
LPH 1.0
PEV 1.0
Cardiopatías congénitas 4.0-8.0
Hidrocefalia 0.5-2.5
PH aislado 0.4
DCTN 1.0-3.0
Estenosis pilórica 3.0
LABIO Y PALADAR HENDIDO
A mayor severidad de la malformación mayor elriesgo de recurrencia.
Departamento de Genética. HIMFG
Departamento de Genética. HIMFG
LABIO Y PALADAR HENDIDORIESGO DE RECURRENCIA
Padres sanos Un hijo afectado Dos hijos afectados
LH (P) % PH %
414
3.513
Un padre afectado Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados
41225
3.51024
Ambos padres afectados Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados
354550
254045
ESTENOSIS PILÓRICA
Frecuencia 3 : 1000 En varones 1 : 200 En mujeres 1 : 1000 La diferencia en sexos refleja dos umbrales en
la distribución de susceptibilidad: menor en varones y mayor en mujeres
Un umbral menor en varones implica que se requieren menos factores causales para que la estenosis pilórica se presente.
MODELO DEL UMBRAL
Mujeres
UMBRAL
Baja Alta
SUSCEPTIBILIDAD
Hombres
MODELO DEL UMBRAL
Mujeres
UMBRAL
Baja Alta
SUSCEPTIBILIDAD
Hombres
Familiares de mujeres
RIESGO DE RECURRENCIA EN ESTENOSIS PILÓRICA
FAMILIARESCASO INDICE
VARONCASO INDICE
MUJER
Hermanos 3.8% 9.2%
Hermanas 2.7% 3.8%
DISPLASIA DE CADERA
Displasia del desarrollo de caderaFrecuencia: 1 - 4 en 1000
DISPLASIA DE CADERA
Predominio sexo femenino: 6 – 7: 1
Concordancia en gemelos MC: 40-50%
Concordancia en gemelos DC: 3-5%
Paridad materna (primigesta, gestación múltiple)
Fuerzas intrauterinas Sexo Posición pre y postnatal Configuración del acetábulo Laxitud ligamentaria
DISPLASIA DE CADERAFACTORES ETIOLÓGICOS
DISPLASIA DE CADERARIESGO DE RECURRENCIA
GLOBAL HERMANO HERMANA
Padres sanos con un hijo afectado 6% 2% 11%
Un padre y un hijo afectados 12% 6% 17%
Un padre y dos hijos afectados 36%
DEFECTOS DE CIERRE DE TUBO NEURAL
PREVENCIÓNAcido fólico 2 a 3 meses previo a gestación, a dosis de .4 mg aldía, si hay antecedentes de DCTN4 mg al día.También se sugiere disminuye la frecuencia deotras malformaciones como LPH.
RUTAS METABÓLICAS DEL ÁCIDO FÓLICO
Defectos de cierre del tubo neural
Polimorfismos en MTHFR
RIESGO DE RECURRENCIA DE ACUERDO A PARENTESCO
1er grado 2do grado3er
GradoPobl.
General
LPH 4.0 0.7 0.3 0.1
PEV 2.5 0.5 0.2 0.1
LCC 5.0 0.6 0.4 0.2
Autismo 4.5 0.1 0.05 0.04
ENFERMEDADES COMPLEJAS
NUM. AFECTADOS (millones)
COSTO ANUAL (BILLONES DOLARES)
Alcoholismo 14 185
Alzheimer 4 90
Artritis 43 65
Asma 17 13
Cáncer 8 157
Enfermedades cardiovasculares
Enf. Coronaria 13Defectos congénitos 1Hipertensión 50
300
Desórdenes bipolares y depresión
17 44
Diabetes Tipo 1: 1Tipo 2: 15
100
Obesidad 60 117
Epilepsia 2.5 3
Esquizofrenia 2 30
DIABETES MELLITUS
CARACTERÍSTICA TIPO I TIPO II
Edad de inicio <40 años >40 años
Producción de insulina Ninguna Parcial
Resistencia a insulina No Sí
Autoinmunidad Sí No
Obesidad No común Común
Concordancia en GM 0.35-0.50 0.90
Riesgo recurrencia en hermanos 1-6% 10-15%
DIABETES MELLITUS TIPO I
Diabetes Mellitus dependiente de insulina.
En niños de 0 a 14 años: 12-20/100 000
Riesgo de presentación
Población general 0.3-0.5%
En hijos de madre diabética 2-3%
En hijos de padre diabético 4-6%
En hermanos 5-10%
ASOCIACIÓN DM TIPO I Y HLA
Haplotipo de HLA que comparten
Riesgo en hermanos de desarrollar DM tipo I (%)
Comparten los dos haplotipos DR3/DR4
20
Comparten cualquiera de los dos haplotipos
13
Comparten un haplotipo 5
No comparten haplotipo 2
Asociación resistencia: ácido aspártico posición 57 de la cadena DQB1
95% de pacientes con Diabetes presentan HLA DR3/DR4,
comparado con 50% de la población normal. DQ8/DQ2 susceptibilidad, DQ6 protección
LOCI DE SUSCEPTIBILIDAD EN DIABETES TIPO I
VNTR (repetido de 14pb) 0.5 kb río arriba del gen de insulina (11p15):
susceptibilidad 26-63 copias
protección 140-210 copias 11q13, 6q24-27, 18q21, 2q31-33,
2q33 (CTL4), 6q25-27,10p11-q11 HLA y INS probablemente expliquen
el 50% de susceptibilidad pero la contribución de los otros loci se desconoce.
DIABETES MELLITUS TIPO II
Representa más del 90% de los casos de Diabetes
Riesgo en hermanos o hijos: 10-15% Factores de riesgo más importantes:
historia familiarobesidad
El ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa
ASOCIACIÓN DIABETES TIPO II Y EL GEN CALPAÍNA 10 (2q37).
Asociación con dos haplotipos en algunas poblaciones: 112/121(combinación de 3 SNPs no codificantes)
.
Número de base 43 19 63Polimorfismo G(1) 3R(2) C(1)______________________________ G(1) 2R(1) T(2)
43: G/A19: repetido de 32pb63: C/T
Loci cuantitativos que contribuyen como factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares
Locus Producto Cromosoma Factor de riesgo AGT Angiotensina 1 Presión sanguínea APOA-1 Apolipoproteína A1 11 HDL colesterol APOA-2 Apolipoproteína A2 1 HDL colesterol APOA-3 Apolipoproteína A3 11 HDL colesterol, triglicéridos APOB Apolipoproteína B 2 LDL colesterol APOC-3 Apolipoproteína C3 11 Triglicéridos APOE Apolipoproteína E 19 LDL colesterol, triglic’eridos CETP Proteína transferencia ésteres de
colesterol 16 HDL colesterol
DCP Dipeptidil carboxipeptidasa 17 HDL colesterol, presión sang. FGA/B Fibrinógeno A y B 4 Fibrinógeno HRG Glicoproteína rica en histidina 3 Glicoproteína rica en histidina LDLR Receptor lipoproteínas baja densidad 19 LDL colesterol LPA Lipoproteína (a) 6 HDL colesterol, triglicéridos LPL Lipoprotein lipasa 8 Triglicéridos PLAT Activador tisular de plasminógeno 8 Nivel del activador tisular del
plasminógeno PLANH1 Inhibidor 1 del activador de
plasminógeno 7 Nivel PAI-1
Multifactoriales
Cáncer
HERENCIA MULTIFACTORIAL
No existe un patrón distintivo de herencia en el árbol genealógico de las familias de los afectados.
La frecuencia de la alteración en los familiares de primer grado es la raíz cuadrada de la prevalencia de la enfermedad en la población y disminuye de manera significativa en los familiares de segundo grado.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
DETERMINACIÓN DEL RIESGO DE RECURRENCIA
Es empírico basado en estudios
familiares
Es específico para una determinada
población
En general oscila entre un 2 - 4%
HERENCIA MULTIFACTORIAL
EL RIESGO DE RECURRENCIA ES MAYOR SI:
Más de una persona en la familia está afectada
La expresión de la enfermedad en el caso
índice es más severa
El caso índice es del sexo menos afectado
Existe antecedente de consanguinidad
DEFECTOS AL NACIMIENTO
LOS DEFECTOS CONGENITOS, INCLUYEN TODA VARIANTE ANATOMICA O FUNCIONAL QUE SE ESCAPA DEL PATRON HUMANO NORMAL, Y OCURREN EN ETAPA PRENATAL.
LOS DEFECTOS CONGENITOS, INCLUYEN TODA VARIANTE ANATOMICA O FUNCIONAL QUE SE ESCAPA DEL PATRON HUMANO NORMAL, Y OCURREN EN ETAPA PRENATAL.
DEFECTOS AL NACIMIENTO
3 A 4% DE LOS NV
CAUSA DE MORBI-MORTALIDAD INFANTIL
15 A 30% DE HOSPITALIZACIONES PEDIATRICAS
$8 BILLONES DE DOLARES AL AÑO EN USA.
Charlote A. Hobbs, et al. Genetic Epidemiology and Congenital Malformations. Arch Pediatr Adolesc Med. Vol 156, Apr 2002; 315-320
GENESGENES
ESTOCASTICO ESTOCASTICO SUSCEPTIBILIDADSUSCEPTIBILIDADAMBIENTEAMBIENTE
MULTIFACTORIAL
HEREDABILIDAD
ES LA PROPORCION DE LA VARIABILIDAD TOTAL ATRIBUIBLE A
FACTORES GENETICOS EN UNA POBLACION.
FENOMENO UMBRAL
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
ALTERACIÓN CONGÉNITA
ESTRUCTURAL QUE AFECTA EL
ENCÉFALO, MEDULA ESPINAL,
TEJIDO CONECTIVO Y ESQUELETO
DE PROTECCIÓN
ALTERACIÓN CONGÉNITA
ESTRUCTURAL QUE AFECTA EL
ENCÉFALO, MEDULA ESPINAL,
TEJIDO CONECTIVO Y ESQUELETO
DE PROTECCIÓN
DEFECTOS DEL TUBO NEURALMAGNITUD
NIVEL MUNDIAL
CHINA
EEUU
MEXICO
NACIMIENTOS ANUALES DE NACIMIENTOS ANUALES DE ESPINA BIFIDA Y ANENCEFALIAESPINA BIFIDA Y ANENCEFALIA
300,000
80,000
2,500
750
400,000
100,000
4,000
2,000
Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiológica de los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .
DEFECTOS DEL TUBO NEURALEN MEXICO
1996 2009 casos
7,8/ 10 000 RNV
1997 1990 casos
9,0 / 10 000 RNV
2003 3,7 / 10 000 RNV
Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiológica de los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .
CASOS DE DTN EN MEXICO 1999-2004
Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiológica de los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .
DISTRIBUCION DE CASOS EN LA REPUBLICA MEXICANA
NUEVO LEON
GUADALAJARA
MICHOACAN
GUERRERO
ESTADO DE MEXICO
HIDALGO
PUEBLA
VERACRUZ
Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiológica de los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .
CASOS EN MEXICO 2004 (%)
Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiológica de los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .
SNC se origina del ectodermo neural hacia el día 18 del desarrollo.
El cierre del tubo neural se inicia en la parte media, el neuroporo anterior se cierra hacia el dia 24-25 y el posterior el día 28-29.
Teoria de los multisitios “ Van Allen y cols.”
DEFECTOS DEL TUBO NEURALEMBRIOLOGÍA
TEORÍA DE LOS MULTISITIOS
11
55
4433
22
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
NEURULACION PRIMARIA
NEURULACION SECUNDARIA
ELONGACION
PLACA NEURAL
PLEGAMIENTO
FUSION DE PLIEGUES
CIERRE N.A.
CIERRE NP
PLACA NEURAL
PLEGAMIENTO
FUSION DE PLIEGUES
CIERRE N.A.
CIERRE NP
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
Wnt
Celsr1
Scbr1
PRIMER SITIO DE CIERREPRIMER SITIO DE CIERRE
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
ELEVACION Y APOSICION DEL PLIEGUE NEURAL
Shh (sobre expresión)
Ptc1
PKA (<75% función)
Opb
Rab 23
Zic2
Msx1
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
FUSIFUSIÓÓN DE LOS PLIEGUES NEURALESN DE LOS PLIEGUES NEURALES
EPHRIN A5
EPH A7
N-CAM
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
SMITH
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
GENES ENGRAILED (EN) Y WINGLESS (WNT)
GEN SITIO DE EXPRESION FUNCIONES
En-1 r1 y mesencéfalo Diferenciación del mesencéfalo, puente rostral y corteza cerebelosa
En-2 r1 y mesencéfalo Diferenciación del mesencéfalo, puente rostral y corteza cerebelosa
Wnt-1 r1 y mesencéfalo; borde lateral de placoda, influencia débil de polaridad dorsal en r3 a r8; difuso y débil en diencéfalo y procencéfalo
Conserva expresión de En-1; mitógeno neural en r3 a r8
Wnt-3 r1 y mesencéfalo; r3-r8 Redundante con Wnt-1 en mesencéfaloy r1; fuerte influencia de polaridad dorsal en r3-r8 incluso medula espinal; diferenciación de estructuras del tallo cerebral
Wnt-7 Neuromeros diencefálico y prosencefálico
Diferenciación de estructuras del diencéfalo y hemisferios telencefálicos
Sarnat HB. Como Construir un Tubo Neural. Rev Neurol 1999; 28 (161): 110-116
GENES HOX Y KROXGEN SITIO DE
EXPRESIONFUNCIONES
Hox-1.5 Cresta neural Separación y migración de cresta neural, glándula paratiroides; timo
Hox-1.6 (Hoxa-1)
r4 – r7 Gradiente rostro caudal; segmentación
Hox-2.1 r8 (medula espinal) Gradiente rostro-caudal
Hox-2.6 r8 al borde r6/r7 Gradiente rostro-caudal; segmentación
Hox-2.8 r8 al borde r2/r3 Gradiente rostro-caudal; segmentación; regula proyecciones de axones en r3
Hox-2.9 (Hoxb-1)
r4 Formación de la cresta neural
Krox-20 r3, r5 Regula la expresión de genes Hox; formación de cresta neural; mielinización por células de Schwann en el SNperiférico
Sarnat HB. Como Construir un Tubo Neural. Rev Neurol 1999; 28 (161): 110-116
GENES PAX
GEN SITIO DE EXPRESION
FUNCIONES
Pax 2 r2-r8 en zona ventricular junto al surco limitante; mitad ventral de la cúpula óptica
Gradiente de polaridad dorsal, segmentación; regulado por señales de notocorda y de la placa del suelo; formación de la retina y nervio òptico
Pax-3 r8 (medula espinal) r1 (cerebelo)
Conserva identidad de células gliales de Bergmann
Pax-6 r6-r8; r1(cerebelo) neurómeros diencefálico y procencefálico 1
Conserva identidad de células granulares del cerebelo
Sarnat HB. Como Construir un Tubo Neural. Rev Neurol 1999; 28 (161): 110-116
AL MENOS 80 GENES SE HAN
RELACIONADO CON DTN
Andrew J. Copp, Nature Reviews Genetics,2003, 4: 784-793
ANENCEFALIA
MIELOMENINGOCELE
MIELOMENINGOCELE
La sobrevida a dos años puede ser de 60% a 70%.
Entre el 30 50% de los niños son totalmente paraplégicos.
El 80% no tiene capacidad intelectual normal.
Etiología.
FármacosEnfermedades estigmáticas maternasExposición a hipertermia (etapa crítica)Deficiencias nutricionalesMTHFROtrasPOLIGÉNICA MULTIFACTORIAL
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
Aspectos Neurológicos.
El 80% involucra la región lumbar (sitio 1)
Hidrocefalia.
El grado de disfunción tiene relación con el
nivel de la lesión medular.
MIELOMENINGOCELE
Manejo : Participación multidisiplinaria
NeurocirujanoRehabilitación y fisioterapiaFoniatríaPsicología y PsiquiatríaGenetistaPediatra.
MIELOMENINGOCELE
No invasivo Ultrasonido Triple Marcador
Bioquímico (AFP) Invasivo
Amniocentesis.
DIAGNOSTICO PRENATAL
DIAGNOSTICO PRENATAL
TRIPLE MARCADOR
ÁCIDO FÓLICO
ÁCIDO FÓLICO
MTHFR
GRACIAS