hepatitis autoinmune
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HEPATITIS AUTOINMUNE GUIA 2010 HEPATOLOGY, AASLD.TRANSCRIPT
HEPATITIS AUTOINMUNE
Dr. Guillén Vargas Andrés R2MI
CENTRO MEDICO NACIONAL DEL NOROESTE
Obregón Sonora; a 7 Octubre 2011.
DEFINICION
Hepatitis autoinmune
“ Hepatitis crónica que ocurre en niños y adultos de
todas las edades. Se caracteriza por hallazgos
inmunológicos, incluyendo autoanticuerpos y altas
concentraciones séricas de Igs”
Krawitt EL. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54-66.
HISTORIA
1950: Jan Waldenstron “ una forma de hepatopatía crónica
que afectaba principalmente a mujeres jóvenes y se
manifestaba por ictericia, hipergammaglobulinemia,
amenorrea y -en los últimos estadios- ascitis ”.
Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798
(EdiciónRevolucionaria).
Hepatitis autoinmune
HISTORIA
1957 Se nombra como cirrosis disproteinémica de
origen desconocido en la mujer a una entidad
observada en mujeres perimenopáusicas.
1955 y 1959: Se observa asociación con el síndrome de
lupus eritematoso y con la presencia de células LE.
1956: Se propone el término de hepatitis lupoide.
Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798
(EdiciónRevolucionaria).
HISTORIA
Posteriormente, se nombró como cirrosis con síndrome
adrenogenital en mujeres jóvenes a cirrosis en mujeres
con edad promedio de 35 años, de etiología desconocida y con
síntomas de actividad adrenocortical, aumento de la
gammaglobulina en suero y células LE, sin otras evidencias de
lupus.
Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798 (Edición Revolucionaria).
Hepatitis autoinmune
HISTORIA
Otra designación, -hepatitis plasmo-celular- surge al
constatarse un infiltrado inflamatorio prominente en el hígado
compuesto por células plasmáticas, fue entonces cuando la
enfermedad, se denominó cirrosis activa juvenil y señalaron
que en sus fases iniciales no siempre se diagnosticaba cirrosis
y no aparecía invariablemente en mujeres jóvenes.
Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798 (Edición Revolucionaria).
Hepatitis autoinmune
HISTORIA
Posteriormente se introdujo la denominación de hepatitis
crónica autoinmune para unificar todos estos términos. Años
más tarde, la enfermedad comenzó a ser identificada en niños
y se describieron nuevos tipos de anticuerpos séricos.
1992 el Grupo Internacional para el estudio de esta
enfermedad recomendó el nombre de hepatitis autoinmune,
el cual es aceptado universalmente en la actualidad.
Johnson PJ, McFarlane IG, Álvarez F, Bianchi FB, Bianchi LB. Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998-1005.
Hepatitis autoinmune
PATOGENESIS
Virus: virus de hepatitis, VEB, CMV
Medicamentos: metildopa, diclofenaco, nitrofurantoina, minoclicina, atorvastatina.
Genético: Serotipos HLA-DR3, DR4, DRB1*0301, DRB3*0101 (Norteamerica) DRB1*1301 (Japón)
Inmunizaciones
Krawitt EL. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54-66.
PREDISPOSICION INDIVIDUO
Inflamación-necrosis
Autoantígenos
•Receptor asialoglicoproteina.•Anti-CYP2D6•Ag páncreas-hígado•Ag hígado Soluble
TCR
EPIDEMIOLOGIA
Frecuencia mujer/hombre 3.6:1
Afecta a todos los grupos étnicos y edades
Incidencia 1-2/100,000 personas al año.
Prevalencia 11-17/100,000 personas al año.
Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51:2193.
Desorden poligénico complejo
Poco probable su transmisión genética.
Cromosoma 21q22.3 (poliendocrinopatía
autoinmune-candidiasis-distrofia
ectodérmica) herencia mendeliana AR.
Autoantígeno citocromo P450 1A2, 2A6,
2D6.
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EPIDEMIOLOGIA
HISTORIA NATURAL
INICIO
Años 0
Presentación aguda 30-40% (no cirrosis) Encefalopatía en 8
semanas
Presentación severa (5%)
Asintomático, fatiga, ictericia, nauseas, dolor abdominal, altralgias, altralgias.
Muerte (40%).
6 meses
Cronicidad (60-70%) 10 Años
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10 Años 2.9%
HEPATOCARCINOMA
EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE
Elevación de ALTHipergammaglobulinemia
ANA, AML y/o ALKMNo colestasis, virus, ni alcohol
Asintomática15 %
ALT y GGT bajasPoco progresiva
Oligosintomática55 %
Astenia,artralgias
Ictérica25 %
Hepatitis aguda
Fulminante5 %
Necrosissubmasiva
Feld JJ et al, Hepatology,2005
Kessler WR et al, ClinGastroenterol Hepatol,
2004
Manifestaciones Clínicas
Hallazgos PorcentajesSíntomas %Fatiga 85Ictericia 77Malestar Abdominal Alto 48Prurito (leve) 36Anorexia 30Polimialgias 30Diarrea 28Rasgos cushingnoides 19Fiebre≤ 40°C 18Hallazgos Físicos % Hepatomegalia 78Ictericia 69Esplenomegalia 32Telanguiectasias ≥58Ascitis 20Encefalopatía 14Enfermedad inmune Concurrente ≤48
Manifestaciones Clínicas(cont)
Hallazgos PorcentajesHallazgos de laboratorio %Elevación del TGO (AST) 100Hipergammaglobulinemia 92Elevación de la Ig G 91Hiperbilirrubinemia 83Elevación de la Fos. Alc. >2 vn 33Marcadores Inmunoserológicos % SMA, ANA ó Anti LKM1 100Citoplasma perinuclear antineutrófilos 92Anti-receptor de Sialoglicoproteína 82Anti-Actina 74Anti-citosol1 hepático 32Anti ag soluble hepático/Higado-Páncreas11-17
SMA: Anticuerpo anti musculo liso, ANA: Anticuerpo anti nuclearAnti LKM1: Anticuerpo anti Hígado-riñon 1
Estudios complementarios
•Historial consumo alcohol, fármacos hepatotóxicos.
•Determinación de ALT, AST, FA, Albumina, y
globulinas, IgG, Bilirrubinas totales y fraccionadas.
•ANA, Acs Antimúsculo liso, Acs anti microsoma tipo 1
hígado/riñón (antiLKM1), anti citosol hepático tipo 1
(anti LC1).
•Biopsia hepática
Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51:2193.
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Autoanticuerpos no convencionales
•Pueden ser usado cuando los marcadores
convencionales se encuentran ausentes: p
ANCA, SLA, LKM3, ASGPR, LKM2, LM.
Criterios Definitivo Probable
Histología hepática Hepatitis de interfase con o si hepatitis lobular o puentes necrosis portal.
Igual que en definitivo
Bioquímica sérica Anormalidad en aminotransferasas Igual que en definitivo, se puede incluir concentraciones anormales de ceruloplasmina y cobre hepático.
Igs séricas Globulinas séricas totales o y globulina o IgG mayor de 1.5X LSN
Sobre LSN
Autoanticuerpos séricos Acs ANA, SMA o anti LKM1 positivos en títulos mayores a 1:80. AMA negativo.
Igual que en definitivo pero con titulos 1:40 o mayores. Seronegativos para Acs definitivos, pero positivos para otros Acs.
Marcadores virales Seronegatividad para VHA, VHB, VHC Igual que en definitivo
Otros factores etiológicos
Consumo alcohol menor a 25g/día.No uso reciente de fármacos hepatotóxicos.
Menor de 50gr/día alcohol sin uso reciente hepatotóxicos. Indicios daño hepático continuo posterior a abstinencia.
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CRITERIO DIAGNOSTICO CODIFICADO DEL GRUPO INTERNACIONAL DE HEPATITIS AUTOINMUNE
Criterio Diagnostico Codificado del grupo internacional de Hepatitis Autoinmune para casos atípicos
Categoría Factor Score Sexo Femenino +2 Relación FA/GOT (o GPT) >3
<1,5 -2 +2
Gammaglobulina o IgG (veces sobre el límite superior normal)
>2,0 1,5-2,0 1,0-1,5 <1,0
+3 +2 +1 0
Títulos de ANA, SMA, o anti-LKM1 >1:80 1:80 1:40 <1:40
+3 +2 +1 0
AMA Positivo -4 Marcadores virales de infección activa
Positivo Negativo
-3 +3
Drogas hepatotóxicas Si No
-4 +1
Alcohol <25 g/d >60 g/d
+2 -2
Enfermedad autoinmune concurrente
Cualquier enfermedad no-hepática de origen inmune
+2
Otros autoanticuerpos Anti-SLA/LP, actina, LC1, pANCA +2
Características histológicas Interfase de hepatitis Células plasmáticas Rosetas Ninguna de las de arriba Cambios biliares Características atípicas
+3 +1 +1 -5 -3 -3
HLA DR3 o DR4 +1 Respuesta al tratamiento Remisión completa
Remisión con recaída +2 +3
Score pretratamientoDiagnóstico definitivo Diagnóstico probable Score posttratamientoDiagnóstico definitivo Diagnóstico probable
>15
10-15
>17 12-17
SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI
0 1 2
ANA, AML negativo 1/40 – 1/80 > 1/80
IgG o G.globulina
normal > normal > 1,1 n
Histología - Compatible Típica
Marcadores de hepatitis
si -
no
6 puntos: diagnóstico probable, 7 o más: diagnóstico definitivo
Hennes EM et al, AASLD 2005
“ Los autoanticuerpos NO son específicos para HAI
y su expresión puede VARIAR durante el curso de
la enfermedad ”.
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Criterios Tipo I Tipo 2
Autoanticuerpos ANA, SMA Anti LKM1 y/o anti LC1 y/o anti LKM-3
Porcentaje en EUA 80% casos en EUA
Grupo edad Adultos niños
Género 70% mujeres
Incidencia edad 16-30 años
Asociación con otras enfermedades autoinmunes
15-34% (sinovitis, tiroiditis, enf. Celiaca, CUCI)
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CLASIFICACION DE HAI
Criterios HAI +CBP HAI +CEP Colangitis autoinmune
Hepatitis Criptogénica
Clínica Cuadro de HAI AMA presente
Cuadro de HAI Colangiografía anormalAMA negativo
ANA y/o SMA presentesAMA negativoNo CUCIColangiografía normal
Cuadro de HAI No autoanticuerposHLA B8 o DR3
Histológica
Colangitis colestasis
Colangitiscolestasis
Colangitiscolestasis
Hepatitis interfase
Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51:2193.
VARIANTES DE HAI
CBP Cirrosis biliar primaria, CEP colangitis esclerosante primaria.
Hepatitis interfase
Infiltración células plasmáticas
Hepatitis Lobular
Absolutas Relativas No
AST≥ 10X LSN Síntomas (fatiga, ictericia, artralgias) Asintomáticos con normal o casi normal nivel AST sérico y ע globulina.
AST≥ 5X LSN y nivel de ע globulina ≥ 2X LSN
AST sérica y/o ע globulina menor a criterio absoluto Cirrosis inactiva o leve inflamación portal (hepatitis portal)
Necrosis o necrosis multiacinar en examinación histológica
Hepatitis interfase Citopenia severa previa uso de azatioprina.
Síntomas incapacitantes Osteopenia, inestabilidad emocional, hipertensión, diabetes o citopenias (leucocitos ≤2.5x10 9/L o trombocitopenia menor a 50x10 9/L
Compresion vertebral, psicosis, diabetes, hipertension no controlada, intolerancia
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TRATAMIENTO
TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI
Semanas Prednisona (mg/día)
Pred + aza (mg/día) 2
1ª 60 30 + 502ª 40 20 + 503ª 30 15 + 504ª 20 7.5 – 10 +
50mantenimiento 7.5 - 10
1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja,Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007)
2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos,
o hipertensos
Absolutas Relativas No
AST≥ 10X LSN Síntomas (fatiga, ictericia, artralgias) Asintomáticos con normal o casi normal nivel AST sérico y ע globulina.
AST≥ 5X LSN y nivel de ע globulina ≥ 2X LSN
AST sérica y/o ע globulina menor a criterio absoluto Cirrosis inactiva o leve inflamación portal (hepatitis portal)
Necrosis o necrosis multiacinar en examinación histológica
Hepatitis interfase Citopenia severa previa uso de azatioprina.
Síntomas incapacitantes Osteopenia, inestabilidad emocional, hipertensión, diabetes o citopenias (leucocitos ≤2.5x10 9/L o trombocitopenia menor a 50x10 9/L
Compresion vertebral, psicosis, diabetes, hipertension no controlada, intolerancia
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TRATAMIENTO
Resultados Criterio Acción
Remisión Desaparición síntomas, normalidad transaminasas, bilirrubinas, nivel globulinas, cirrosis inactiva o tejido hepático normal.
Suspensión gradual PDN con seguimiento laboratorial cada 3 semanas por 3 meses, luego cada 6 meses por 1 año y posteriormente cada año.
Falla Empeoramiento clínico, laboratorial, histológico con tratamiento
PDN 60mg/dia, o PDN AZT 30/150mg/dia por 1 mes.
Respuesta incompleta
Posterior a un periodo de 2-3 años de tx. Reducción dosis PDN 2.5mg/mes hasta el nivel minimo posible ≤10mg/dia.
Toxicidad Cambios cosméticos, osteopenia, hipertensión dificil control, diabetes o citopenias progresivas.
Suspender o reducir hasta dosis tolerable.
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RESULTADOS TRATAMIENTO
EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Remisión
70 – 80 %
Efectos adversos 5 – 10 %
Cambiar de fármaco
No respuesta5 - 8 %
¿Diagnóstico correcto?¿Mal cumplimiento?
Cambiar de fármaco
Respuesta subóptima10 – 15 %
TRASPLANTE HEPATICO
1. Falla hepática aguda2. Cirrosis descompenzada con MELD mayor a
15.3. Carcinoma hepatocelular
Sobrevida a 10 años de paciente no tratados es de
menos 30%
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GRACIAS…..