INFLAMACION – HEMOSTASIA TROMBOSIS Y RETROMBOSIS.

XXX Congreso de la Sociedad Asturiana de Cardiología

24 de Octubre de 2008

Fases estables de la enfermedad coronaria

Fases calientes o inestables de la enfermedad coronaria

ESTIMULO TROMBOGENICO DEBIL Y PERSISTENTE

Espasmo coronario epicárdico oclusivo

Vasoconstricción pequeñas arteriolas

Trombo blanco mural

Estasis sanguineo

Trombo

rojo oclusivo

ESTIMULO TROMBOGENICO AGUDO E INTENSO

Generación trombina

Degradación de fibrina reducida

Agregaciónplaquetariaaumentada

Placa arteriosclerótica

disrupción

RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA EN LA ENFERMEDAD

CORONARIA AGUDA• Mayor tamaño de las plaquetas y de los

megacariocitos: J. Martin. (Lancet 1991;338:1409).

• Tiempo de sangría corto ( Kristensen C-V Reseach 1990)

• Niveles más elevados de fibrinógeno.

RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICAEN LA ENFERMEDAD

CORONARIA AGUDA. 2• El Fibrinógeno como factor de riesgo de I.M y fc.

de mortalidad cardiovascular ( T.W. Mead Lancet 1980;1:1050-1054).

• La viscosidad del plasma y el recuento leucocitario basal se relacionaban con la extensión de la c.c. ( G.D. Lowe. Brit Med J 1980;673-674)

• Los niveles elevados de Prot C no eran secundarios a la necrosis miocárdica ( G. Liuzzo. Circulation 1996;94:2373-2380)

Fibrinógeno (&) : edad, s. metabólico e intolerancia a glucosa, masa corporal elevada y

la toma de anticonceptivos. Triglicéridos

Apolipoproteina B

HDL colesterol bajo. Infecciones crónicas (Gingivales) Seropositividad para Helicobacter pylori y

Clamidia pneumoniae y a enf. reumáticas

Fibrinogeno y CRP como factores de riesgo cardiovascular

Fibrinogeno y CRP como factores de riesgo cardiovascular

(&) Valores normales 220 a 330 mgrs/dl ; 600 en el 6º día del IAM

Concentraciones de Fibrinógeno y CRP asociadas entre sí y con:

¿Cómo se elevan? Y, ¿por qué se elevan los marcadores de inflamación en la atero-

trombosis?

Tabaco (pulmón )- LDL col oxidado- infecciones extravasculares

Citoquinas proinflamatorias (IL1, TNF, moléculas de adhesión)

Expresión de la IL6 o citoquina mensajera

PRODUCCION DE FIBRINOGENEO, AMILOIDE A Y PROTEINA C

MARCADORES DE INFLAMACION EN EL

ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD CORONARIA

No solamente aportan información pronóstica, sino también datos relevantes sobre:

1. Los mecanismos que conducen a la presentación de los síndromes agudos .

2. El desarrollo de procesos trombóticos que hacen progresar de forma rápida la enfermedad coronaria deteriorando la f unción ventricular

Los marcadores (TAMAÑO PLQUETAS Y FIBRINOGENO- PCR) son hitos de la relación:

INFLAMACION►HEMOSTASIA►TROMBOSIS.

NIVELES DE RESPUESTA INFLAMATORIA EN LA ENFERMEDAD CORONARIA

• A nivel sistémico. Plaquetas: J. Martin. Lancet 1991;338:1409. Tiempo de sangría corto( Kristensen C-VR 90) (Kannel WB. Risk factors for athrom C-V. outcomes in different arterial teritories. J Cardiov Risk 1994;1:333-39)

• A nivel de la placa de ateroma (P. Libby Circulation 1995)

• En la adventicia y en el pulmón (R al tabaco)• En el lecho microvascular (K Kochi Circulation 1985)• Como respuesta a la muerte celular.

Metabolismo de la matriz e integridad de la cáspula fibrosa

Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850

Cápsulafibrosa

+ + + +

++

–

SíntesisDegradación

Núcleo lipídico

IL-1TNF-MCP-1M-CSF

IFN-

CD-40L

Proteinasas

Factor tisular

(PrG+Elast+colgno)

IMPORTANCIA DEL FIBRINOGENO COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR 1.

• El fibrinógeno es un factor predictivo de la aparición de síndromes agudos (ACVs , SsCs agudos y trombosis intracardiaca) .

• Es un marcador de la severidad de la CC, de mortalidad y de severidad de la E.A.Periférica.

• Además en estudios angiográficos * se relaciona con con la presencia de tombosis intra-arterial, malos lechos distáles y deterioro de la f.ventricular (x bloqueo de la cc)

* D. Boller. Blood Coag &Fibrinolysis 1994; 5-S2:11

5 %

8 %

10 %

16 %

C.M Gibson. Circulation 2002;105:1909-1913

C.M Gibson. Circulation 2002;105:1909-1913

IMPORTANCIA DEL FIBRINOGENO COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR. 2

• Es además un agente aterógeno y trombogénico que explica situaciones de riesgo como la toma de anticonceptivos orales, la obesidad y la atero-trombosis acelerada p. ej: enfermedad de los injertos de vena safena (toxicidad de PDFs) *

* T. Royo, L. Badimón :Plaquetas fibrinógeno y fibrina en la attr. coronaria acelerada. MAPFRE MEDICINA, 1997;8:

III;52-65

IMPORTANCIA DEL FIBRINOGENO COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR. 3

• Es un factor estabilizante de la fibrina que aumenta la resistencia a la fibrinolísis * .

• Por este mecanismo podría facilitar la retrombosis, especialmente cuando se utilizan agentes fibrin selectivos y de actividad lítica corta como p. ej TNK) (alta dependencia de los niveles de heparinización )

* S. Moral, P. Loma-Osorio. J. Aboal et al. Fibrinogen as a Thrombolytic failure predictor in ST segment elevation acute

coronary syndrome . ESC Congress Munich 2008

TIEMPOS MEDIOS DE LISIS DEL COÁGULO CON DIFERENTES AGENTES FIBRINOLÍTICOS

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 5 10 15 20 25

Horas después del tratamiento

Act

ivid

ad

Lít

ica

(m

inu

tos)

Estrepto 1h

Estrepto 7h

APSAC 5M

TNK

SK APSAC PAs

Plasminógeno

FIBRINA

FIBRINOLISIS

3.Denudación endotelial

2.Placa rota

1. Flujo lento 4. Trombo residual

PDFs

DDs

Generación de trombina Liberación de trombina

FIBRINOGENO FIBRINA

F 1+2 y CTATTrombina

RETROMBOSIS

Fibrinopeptidos A y B

5. Estenosis*

t´lisis Eugl.V. K.

Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850

Plaquetas activadas

• R.Virchow Cristales de Colesterol en las placas:

1

• Trombosis y activación de plaquetas. Ross. Ulceración de las placas . M. Davies

(1)

2

• Disf endotelial . Furchgott (2)• inflamación -hemostasia

3

Placa

FibrinógenoTxA2

ADP

1. Pathology of AMI with particular ref to occlusive c. thr. Brit Heart J 1976

2. The obligatory role of endothelial cells in the relax of art...Nature, 1980

Ateroesclesosis

Aterotrombosis como enfermedad sistémica( Podría no ser detectada por técnicass de imagen)

Revoluciones conceptuales en en la aterotrombosis

LA ATEROTROMBOSIS COMO ENFERMEDAD SISTEMICA (1)

Según este enfoque el infarto y la trombosis tendrían más que ver con la inflamación que con la estenosis. De forma que solamente comprometen el flujo basal y deterioran la f. ventricular las lesiones visibles fijas, proximales y severas (Más del 95 %) (1).Los marcadores de alta sensibilidad y alta especificiadad (CKMB), la documentación de isquemia y la valoración de las molestias anginosas son fundamentales para hacer el diagnóstico en el estadío 0 de la enfermedad aterotrombótica (2).

1) Gould K. Effects of coronay stenosis on c. flow reserve. Am J Cardiol 1974:34:48-55.

2) Buffon A, Maseri A. Widespread coronary inflamation in ustable angina. N Engl J Med 2002;347:5-12

LA ATEROTROMBOSIS COMO ENFERMEDAD SISTEMICA (2)

Por este motivo resulta casi imposible predecir con técnicas de imagen (1) o con métodos intraluminales (Djzight) ( IVUs, remodelado vascular, elastografía, tomografía de coherencia optica, termografía, angioscop y espectroscopia de Raman) el sitio en que se va a producir un infarto de miocardio (2)

1) W C Little. Can coronary Angiography predict the Site of a Subsequent M.I.? Circulation 1988; 78:1157-66.

2) A. Gaston. Nuevas tendencias en la evaluación de la placa vulnerable mediante cateterismo Rev Esp Cardiol Oct 2005;58:1197.

Microcosmos de los síndromes coronarios agudos

> Nº CRISIS EN REPOS x Disfun. Endot.

↑ TAMAÑO PLAQUETAS

↑ NIVELES DE F Y PROT C

↑ N ºNEUTRÓFILOS, I L 3 Y CITOQ EN Ps. M. PLACAS VULNERABLES/ No existe lesión.culpable

↑ UNIONES NEUTROF- PLAQUETAS

↑ EXPRESION LIGANDO P CD40

SEGUNDA PARTE

¿TIENEN APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA CLINICA ESTOS CONCEPTOS?

¿QUE SE PUEDE HACER CON LOS PACIENTES QUE TIENEN LA PROTEINA C O EL

FIBRINOGENO ELEVADOS ?

• 1. Tratar el proceso de base (Cambio de actitud p. ej en Colecistitis) • 2. Dar estatinas.• 3. Medidas higiénico dietéticas: reducción de peso y ejercicio

¿Cuánto? Köning. Clinical aspects of f Eur Heart J;1995;16:A54-A59 y HERITAGE STUDY. Eur Heart J. 2005; 26:20185.

• 4.Utilizar fármacos que reducen los niveles plasmáticos de Fibrinógeno o de P-C.

• 5. Reforzar la cobertura antitrombótica: con AAGs (en pr. primaria *) También hacer doble o triple antiagregación o asociar AAGs con antitrombinas durante los periodo de mayor riesgo de eventos (en prevención secundaria).

Fibrinogen levels after APSAC in A.M.I. Is heparin been used properly?

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

F. Level Day

Day

Fibrinogen: a Cardiovascular Risk Factor. Viena 1992

IS Posada, MJ Bernardo, N Orcajo, V Puebla, J Reguero and GI Cubero.CCU. H.C. de Asturias. Oviedo. Spain

i.v.Heparin

(Valores normales 220-330 mgrs/dl)

Fibrinogen levels after APSAC in A.M.I. Is heparin been used properly?

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

F. Level Day

Day

Fibrinogen: a Cardiovascular Risk Factor. Viena 1992

IS Posada, MJ Bernardo, N Orcajo, V Pueba, J Reguero and GI Cubero.CCU. H.C. de Asturias. Oviedo. Spain

i.v.Heparin

(Valores normales 220-330 mgrs/dl)

* (F.Van de Werf. ASSENT -3. Eur Heart J 2002;23:911-92

Enoxaparina*

Cinética de la Proteina C reactiva en el síndrome coronario agudo.P.L. Sánchez . Rev Esp Cardiol. Mayo de 2006;59:441-447

1.¿QUE SE PUEDE HACER CON LOS PACIENTES QUE TIENEN EL FIBRINOGENO Y LOS

MARCADORES DE INFLAMACION ELEVADOS?

2. ¿EXISTE UNA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA ELEVADA EN ESTOS PACIENTES?

3. EN ESE CASO ¿ES PREFERIBLE UNA ASOCIACION DE ANTITROMBINA Y AAS A UNA DOBLE ANTIAGREGACION?

ESTUDIO RHTT (HEART ATTACKS PROJECT)

Es un proyecto de estudio en caminado a estudiar los siguientes aspectos:

Si existe un estado de hipercoagulabilidad en la fase aguda del infarto de miocardio (1er mes) después de tratamiento con agentes fibrinolíticos.

RHT1 con fármacos no fibrin selectivos ( XXI Congress ESC Bna. 99).

(El RHT2 sería similar con agentes fibrin selectivos o con angioplastia directa)

La segunda parte del RHT1: E.C.C . para estudiar los efectos de la heparinización prolongada (combinando HNF y Nadroparina s-c) sobre variables cínicas “duras” tales como mortalidad o T. C. , reinfarto , mejoría F.V. etc

DESIGN

• Control group (n=107)– No treatment or– or 5700 i.u. a day of

Nadroparin for a maximum of 2 days

• Long-term treatment group (n=105)– i.v. Heparin (TPA1.5 to 2.5) for 7

days f. By 5700 i.u.Nadroparin sc for 14 days to complete 3 weeks of therapy

Sampling for THAC and Prothrombin fragment 1+2 on days 3, 20 and 31 was completed in August 1999

Follow-up: ended in June 2000. (Search for the clinical end-points : death or cardiac transplantation and reinfarction and also the inquire of other events )

.

Unknown loc 13% 17 %

PATIENT CHARACTERISTICS

Control group Prolong H G n 107 105 Age 63.612 64.112 Male/fem 7/1 5/1 Anterior loc 24 % 29% Post.inferior 55 % 48 % Lateral loc 8 % 6 %

Evolution of thrombin activity.THAC (Control group)

Day 3Day 20

Day 30

Group C0123

4

5

6

7

8 Mcgr/l

(Mean values are expressed at each point)

Evolution of thrombin activity. P. FRAG 1+2 (Control group)

Day 3Day 20

Day 30

Control group

1,85

1,9

1,95

2

2,05

2,1

2,15

2,2

2,25

2,3nmol/l

Control group

Thrombin Activity and Prolonged Treatment with Heparin: THAC

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Day 3 Day 20 Day 30

p ns

p nsp ns

Thrombin Activity and Prolonged Treatment with Heparin:

FRAG 1+2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Day 3 Day 20 Day 30

P=0,04

P=0,009

P=0,05

CONCLUSIONES

• 1. Los pacientes con I.AM. Sometidos a tratamiento trombolítico con Estrepto/APSAC tienen una actividad de trombina muy elevada a las 72 horas (cuando los niveles de fibrinógeno comienzan a reelevarse)

• 2. La actividad de la trombina permanece elevada en el grupo control y se normaliza en el sometido a tratamiento prolongado con heparina

HEART ATTACKS PROJECTSe diseñó para estudiar otros aspectos del S.C.A

con e. del S STs:

La existencia de hipercoaculabilidad despés del tratamiento trombolítico con agentes no fibrin selectivos ( XXI Congress ESC Bna. 99)

Efectos colaterales del trat prolong con heparina. La influencia del la Heparina sobre el perfil

lipídico. Como un E.C.C. para estudiar los efectos del

tratamiento prolongado( combinamdo heparina n.f. y H BPM ) sobre la mortalidad o la necesidad de Tr. Cardiaco y las tasas de reinfarto después del tratamiento trombolítico.

MAJOR CLINICAL OUTCOMES(Mean follow-up 17 months)

Event( 17 months )

C. Group (n =107)

Prol. H. Gr. (n=105)

D RRR. p

Death 5 ( 4.7 %) 5 (4.8 %) .1 - ns

Cardiac transpt 1 ( .9 %) 0 ( 0.0 %) .9

- ns

Reinfarction 11 (10.3 %) 4 ( 3.8 %) 6.5 63 % <.001

All maj. Events 17( 15.9 %) 9 ( 8.6 %) 7.3 58 % <. 05

ANTITHROMBOTIC TREATMENT AND REINFARCTION

CONTROL GROUP

P ROL. HP

RR(Dif)

RRR Follow -up time.

HEART ATTACKS (Nadroparin )

11/107 (10.3 %)

2/105 (1.9 %)

8.4 81 % 12 months

Tel-Aviv (Enoxiparin)*

Cure (A/A+C) ** (clopidogrel)** Am C.C 50th A. Sc. Session

12/60 (20 %)

(6.7 %)

2/43 ( 5 %)

(5.2 %)

15.0

1.5

75 %

22.4 %

10 months

12 months

* Aron Glick Am J Cardiol. 1996; 77:1145-1148

MORTALIDAD: CAUSAS DE FALLECIMIENTO

• I.C. ( día 6)• I.C. (día 630)• † súbita (día 138)

83 a• Post o Tte cco (d

179)• Ca de pulmón (d

435)

• Dis e-mec x rotura cca. (día 2) ♀ 79 años

• Postop cir cor electiva (l. tronco c.izda d 22)

• Reinfarto (d 123)• I. renal progres. 83

años (d 400)• Dolor tco y †súbita

(d 729)

G. Control (n=107) G. Hep prolongada (N=105)

REDUCCION FARMACOLOGICA Y FISICA DE LOS NIVELES DE F.

• Fibrinolisis con ag. no fibrin-selectivos. Flisis. crónica intermitente (UK 5.105 x 3d/semana)

• Tienopiridinas: Ticlopidina ( ▼10 %).• IECAs. Mecanismo no bien aclarado.• Estatinas. No parecen disminuir la c de F. de forma

significativa (Prava ?) Atorvastatina a dosis altas▼ La Lovastatina parece ▲.

• Bezafibrato y fenofibrato. Reducen de forma significativa los niveles de PC, A A y F a las 4 semanas. (Además de IL-6 y otras proteinas séricas en pts con CC severa). El Gemfibrocilo lo eleva de forma importante en 1 mes.

• Aféresis

EFECTOS BENEFICIOSOS DEL BEZAFIBRATO EN PACIENTES CON FACTORES ASOCIADOS

• ▼ Niveles de F.• ▼ los Triglicéridos• ▲ la porosidad de las

redes de fibrina. (*)• ▼ La incidencia de

reinfarto 8 % (BIP Trial)

• ▼ de P C.• ▲ el HDL colesterol• Retrasa la aparición de

la DM en pacientes obesos (@)

(*) W Köening Eur Heart J 1995;16:A54-A59

(@) A Tenenbaum. Eur Heart JOct 2005;26:2032-38

EN PACIENTES CON IAM TRATADOS CON AGENTES FIBRIN SELECTIVOS Y CON AGIOPLASTIA DIRECTA QUE

MANTIENEN NVIELES DE F Y DE P C ELEVADOS

2. ¿EXISTE TAMBIEN UNA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA ELEVADA?

3. EN ESE CASO ¿ES PREFERIBLE LA ASOCIACION DE AAS Y UNA MEDICACION ANTITROMBINA DURANTE TODA LA FASE AGUDA A UNA DOBLE ANTIAGREGACION?

RELACIONES ENTRE LA INFLAMACION LA

HEMOSTASIA, LA TROMBOSIS Y LA RETROMBOSIS.

RELACIONES ENTRE LA INFLAMACION y LA TROMBOSIS

AGRADECIMIENTOS: J.A.P. Llanderal Jefe del Sº Hematología H.G.A M. Urgellés U. Coagulación . H.U.C.A. Norberto A. Orcajo y G. I. Cubero y M. Martín. Personal de enfermería U.C. por la colaboración

desinteresada en la recogida de muestras.