HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Y TRASTORNOS POR SOBRECARGA DE HIERRO

Abrahan LópezSarai López

DEFINICION

Hemacromatosis Hereditaria (HH) es una enfermedad

Transmisión genética↑ absorción en 1/3 proximal intestino de Fe↑ de los depósitos en el tejido Fe

◦Hígado◦Corazón◦Páncreas◦Articulaciones◦Hipófisis

CLASIFICACION

Hemacromatosis hereditaria◦Asociadas a mutaciones en el gen HFE (forma mas

frecuente) C282Y/C282Y Homocigoto para mutación C282Y (AR) C282Y/H63D Heterocigoto mixto

◦No asociadas a mutaciones en el gen HFE Hemocromatosis juveniles

◦Mutación en los genes de hemojuvelina y hepcidina (AR) Mutación en gen del TFR2 (AR) Mutación en gen de la ferroportina (AD)

Sobrecarga de hierro secundaria◦Anemias por eritropoyesis ineficaz

◦Talasemia mayor◦Anemia sideroblástica◦Anemia diseritropoyetica congénita◦Atransferrinemia congénita

◦Hepatopatias◦Alcoholica◦Hepatitis viral crónica,HB o HC◦Porfiria cutanea tarda◦Esteatohepatitis no alcoholica

◦Ingesta excesiva de hierro

ESTADIOS DE LA HH

1. PREDISPOSICION GENETICA (MUTACION) SIN EXPRESAR FENOTIPO

2. SOBRECARGA DE HIERRO ASINTOMATICA (2-5gr)

3. SOBRECARGA DE HIERRO CON SINTOMAS LEVES

4. SOBRECARGA DE HIERRO CON LESION ORGANICA (CIRROSIS)

EPIDEMIOLOGIA La anomalía genética que causa la mayor parte de los casos de

HH ( mutación en gen HFE) es homocigota (C282Y/C282Y) en 1/250 personas de ascendencia noreuropea.

50% heterocigoto portadores 25% monocigoto 25% sin mutación

Px con fenotipo de HH clasica 85-90% son homocigotos para C282Y

50% de px homocigotos para mutación C282Y expresan el fenotipo◦ De estos <10% sufrirán lesiones tisulares secundarias al exceso de hierro

(signos y sintomas)

B b

A AB Ab

a aB ab

BIOPATOLOGIA- GENETICA

Los pacientes con HH asociada a gen HFE la expresion de hepcidina es baja a pesar de que los depositos estan incrementados.

( hepcidina bloquea la captacion de hierro en el enterocito, una disminucion causaria incremento en captacion de hierro)

Mutacion en proteinas HFE y Hemojuvelina causan disminucion de expresion de hepcidina.

FISIOPATOLOGIA Absorción del hierro casi completamente en el duodeno. Se reduce por ferroreductasa de férrico y ferroso. DMT-1 atraviesa el hierro por la membrana apical. Dentro se almacena como ferritina o pasa la membrana basolateral a

través de ferroportina hacia transferrina. Hepatocitos absorben el exceso de hierro unido o no a

transferrina. El hierro ↑ hasta causar daño oxidativo, con necrosis del

hepatocito y subsecuente fagocitosis por las células de kupffler ( macrofagos de sinusoides hepáticos).

Células de kupffler cargadas de hiero se activan y producen citoquinas profibrogénicas (↑ sintesis de colageno y proteinas de matriz por células estrelladas del higado)

Elresultado es fibrosis intensa con posterior cirrosis.

SIGNOS Y SINTOMAS

Asintomática: identificada por cribado, prueba bioquimica de rutina

Síntomas inespecíficos◦Debilidad, apatia, astenia, letargo,

adelgazamiento.

SIGNOS Y SINTOMAS: espeficicosHigado

◦Hepatomegalia: dolor abdominal◦Cirrosis: estigmas cutáneos de Hepatopatia

crónica, ↓ libido, impotencia, esplenomegalia, ascitis, encefalopatia.

Articulaciones: artritis, artralgiaCorazon: ICC, arritmias, miocardiopatia

dilatada.Endocrino: atrofia testicular, hipogonadismo, hipotiroidismo

DIAGNOSTICO: pruebas de LAB. y geneticas.Determinación Persona

normalHH asintomatica

HH sintomatica

Sideremia 60-180 ug/dl 150-280 180-300

Sat. transferrina 20-45 % 45-100% 80-100%

Ferritinemia

Hombres 20-200 ng/ml 150-1,000 500-6,000

Mujeres 15-150 ng/ml 120-1,000 500-6,000

Concentración de hierro por ug/g de peso seco

300- 1500 2000-10,000 8,000-30,000

ANALISIS DE MUTACIONES EN HFE

----- C282Y/C282Y

C282Y/H63D

C282Y/C282Y

C282Y/H63D

Saturación de transferrina puede estar amentada en jóvenes con ferritina normal.

Ferritina sencible pero poco especifica◦Se incrementa en patologias como canceres,

procesos inflaatorios cronicos, HC, esteatohepatitis no alcoholica, hepatopatia alcoholca

El indice de hierro hepático ha dejado de tener importancia: >50% de px con HH tienen un indice <1.9 ( el diagnostico se establecia cuando era >)

BIOPSIA HEPATICA◦Tinción de Perl con azul de prusia◦Depósitos de hierro preferentemente periportal

(zona acinar 1 ) y decreciente hacia las zonas 2 y 3.

◦Depósitos de hierro en las células de kupffer, en conducto biliar y tejido fibroso del septo portal.

◦En px con sobrecarga de hierro por hepatopatía o hepatitis viral el hierro se deposita en células de kupffer y hepatocitos pero con distribución panlobulillar no periportal.

POSIBLE HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA SIN ANTECEDENTE FAMILIAR

Porbable HH Sat transferrina >45%

Examen genetico:C282Y/C282YC282Y/H63D

FERRITINA >1000 Realizar biopsia hepatica

FERRITINA <1000

AST , ALT elevadas realizar biopsia

hepatica

AST, ALT normales, realizar sangria

terapeutica

TRATAMIENTO Sencillo, barato y seguro Sangría terapéutica de 500ml una vez por semana, según

tolerancia. Las sangrias se mantienen hasta que la concentracion de

hierro limite la eritropoyesis ( la Hb y el Hto no se recuperan antes de la siguiente sangría) y hasta conseguir una saturacion de tranferrina <50% y ferritinemia <50ng/ml

Elimina el dolor en HD, mejora el resultado de las pruebas hepaticas y facilita el control de la diabetes.

La cirrosis, la artropatia y la atrofia testicular no mejoran.

CRIBADO FAMILIAR

Cuando se identifica a un probando con HH se debe realizar estudio a todos los parientes de 1er grado.

En probando con hijos se debe analizar al cónyuge en busca de mutaciones en HFE, si presenta cualquier mutación será necesario el estudio genético del niño.

Si un homocigoto para C282Y tiene un familiar homocigoto para C282Y con anomalias en el estudio de hierro, se puede establecer un diagnostico de sospecha e iniciar sangria terapeutica.

ANALISIS DE MUTACIONES EN PACIENTES CON HEPATOPATIA

50% de pacientes con hepatopatia alcohólica, hepatitis C o EHNA presenta alteración en el estudio del hierro

Hepatopatia alcoholica: no hay aumento de mutaciones respecto a poblaciones control

Hepatitis C crónica: Analizar mutaciones en HFE en pacientes que tengan anomalías en del hierro. Las mutaciones tienen una frecuencia similar a la población control

Esteatohepatitis no alcohólica: pacientes con EHNA que tienen mutaciones en el gen HFE tienen una fibrosis mas intensa.

Porfiria Cutánea Tarda: produce alteraciones en el hierro y es importante el tratamiento con sangria terapeutica. 70% de los pacientes se infectan con el virus de la HC y muchos ingieren alcohol. Hay prevalencia de mutaciones en HFE y se recomienda el uso de sangría terapeutica.

BIBLIOGRAFIA

Tratado de medicina interna 23ª edición / Goldman. Ausiello/ sección XVI trastornos metabólicos, capitulo 231 ( página 1596).