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EDITORIAL

Hemangiomas infantiles:¿un tumor de origenplacentario?Ignacio Sánchez-Carpinteroa,b y Martin C. Mihm Jrb

aDepartamento de Dermatología. Área de Hemangiomas y MalformacionesVasculares. Clínica Universitaria de Navarra. Facultad de Medicina.Universidad de Navarra. Pamplona. España. bMassachusetts General Hospital. Harvard Medical School. School of Medicine. Vascular Anomalies Center. Boston. Estados Unidos.

La clasificación de las lesiones vasculares en heman-giomas y malformaciones vasculares establecida porMulliken y Glowacki en 19821 constituye uno de los lo-gros más importantes en el campo de las lesiones vascu-lares, gracias al cual ha sido posible avanzar en el estu-dio de estas lesiones. La diferencia principal entreambos radica en que los hemangiomas presentan inicial-mente una fase de proliferación seguida de otra de invo-lución espontánea, mientras que las malformaciones vas-culares no proliferan ni involucionan. Estecomportamiento se puede constatar tanto desde el puntode vista clínico como anatomopatológico, y su reconoci-miento es un elemento esencial a la hora de establecerun enfoque terapéutico adecuado. La dificultad ocasio-nal en el diagnóstico y, sobre todo, en el tratamiento delos hemangiomas y las malformaciones vasculares, juntocon los importantes avances relacionados con su patoge-nia, han suscitado un enorme interés en los últimos añosentre médicos de diferentes especialidades. En este edi-torial exponemos algunas de las ideas más recientes re-lacionadas con la patogenia de los hemangiomas y posi-bles alternativas terapéuticas derivadas de ellas.

La incidencia de hemangiomas –término clínico utili-zado en nuestra especialidad para designar los heman-giomas infantiles o juveniles– varía entre las diferentesseries publicadas. Estas discrepancias pueden deberse,entre otros factores, a errores diagnósticos, motivadosen buena parte por el empleo de una terminología con-fusa y ocasionalmente incorrecta. Así, por ejemplo, esfrecuente seguir viendo escrito el término «hemangiomacavernoso», incluso en revistas internacionales de der-matología, para designar malformaciones venosas. Seestima que la incidencia de hemangiomas en recién na-

cidos varía entre el 1 y el 2,6%2, mientras que, si se con-sidera el porcentaje de pacientes con estas lesiones enel primer año de vida, la incidencia se eleva hasta un 10-13%. Estas cifras se modifican al considerar la edad ges-tacional de los neonatos, y se observa en prematuroscon peso inferior a 1.000 g, un 22-30% y un 15% si su pesoes de 1.000 a 1.500 g3,4. Otro dato epidemiológico intere-sante es la elevada incidencia de hemangiomas en niñosnacidos de madres sometidas durante la gestación a unabiopsia de vellosidades coriónicas (21%), especialmentesi se realiza vía transcervical5. Sin embargo, tras la reali-zación de una amniocentesis, la incidencia observada nodifiere de la detectada en la población general. Estas ob-servaciones junto al hecho bien conocido de que la faseproliferativa de los hemangiomas dure entre 9 y 12 me-ses –período equivalente al de la gestación– constituye-ron los primeros indicios que llevaron a relacionar loshemangiomas con el tejido placentario.

¿Cómo se originó la hipótesis del origen placentariode los hemangiomas? Como ocurre frecuentemente enmedicina, observaciones morfológicas aparentementebanales e insignificantes aportan claves que ayudan adescifrar la etiopatogenia de las enfermedades. Así, laobservación en preparaciones de hematoxilina-eosinade células endoteliales de hemangiomas infantiles enfase proliferativa dispuestas seudoinfiltrando una termi-nación nerviosa cutánea fue la clave para pensar en unarelación entre la inervación cutánea y el desarrollo dehemangiomas. El siguiente paso consistió en buscarmarcadores específicos del sistema nervioso y estudiarsu posible expresión en hemangiomas. Entre los dife-rentes marcadores estudiados se incluyó GLUT-1 (iso-forma 1 de la proteína transportadora de glucosa), unaproteína que se expresa también en otras áreas anatómi-cas como la placenta. Sorprendentemente, se observóque las células endoteliales de los hemangiomas eranpositivas para GLUT-1 y que, además, esta positividadera independiente del estadio evolutivo de la lesión6.Asimismo, todas las malformaciones vasculares (linfáti-cas, arteriovenosas, venosas y capilares), así como lavasculatura normal de la piel, incluyendo los vasos dedrenaje del hemangioma que no forman parte propia-mente de la lesión, resultaron negativos para este nuevomarcador. Se confirmó, así, por primera vez, la existen-cia de un marcador específico cuyo descubrimiento hapermitido posteriormente diagnosticar casos problemá-ticos y desarrollar hipótesis relacionadas con el origende estas lesiones. Así, con la positividad de este marca-dor observada en las vellosidades coriónicas de la pla-centa se reabría de nuevo la discusión sobre la relaciónentre los hemangiomas y el tejido placentario. Ya no setrata de meras observaciones epidemiológicas sino de lapresencia de marcadores moleculares comunes presen-tes de forma específica en ambos tejidos, cuyo significa-do completo está aún por dilucidar. Posteriormente,para reforzar esta hipótesis, se estudiaron otros marca-dores presentes de forma específica en las vellosidadescoriónicas, tales como el antígeno Lewis Y, Fc (gamma)RII y merosina, y se observó de igual forma positividad

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Palabras clave: Hemangioma. Placenta. Tratamiento.

Correspondencia: Dr. I. Sánchez-Carpintero.Clínica Universitaria de Navarra.Avda. Pío XII, 36. 31080 Pamplona. España.Correo electrónico: isanchezc@unav.es

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en las células endoteliales de los hemangiomas7. Estosnuevos hallazgos confirman, por tanto, que los heman-giomas son intrínsecamente diferentes del resto de laslesiones vasculares benignas, no sólo por su peculiarcomportamiento clínico sino también por sus caracterís-ticas biológicas.

La identificación de estas similitudes entre la vascula-tura de los hemangiomas y la de la placenta, medianteestudios de inmunohistoquímica, ha dado origen a doshipótesis relacionadas con el origen de los hemangio-mas7. Por una parte, los hemangiomas podrían desarro-llarse a partir de células aberrantes o precursores vascu-lares (angioblastos) presentes en la dermis del reciénnacido que, como consecuencia de una mutación somá-tica o debido a la acción de factores inducidos local-mente, desarrollarían un fenotipo placentario; por otra,podría ocurrir una embolización de células placentariasy su posterior implantación en el feto durante la gesta-ción o el parto, consecuencia de los shunts derecha-izquierda de la circulación fetal. Estas células podríanrepresentar angioblastos placentarios o células placen-tarias diferenciadas que de forma incidental se verteríanen la circulación fetal desde los capilares de las vellosi-dades coriónicas, o bien podría tratarse de clones de estascélulas genéticamente alteradas con capacidad de crecero migrar. El fenómeno de una embolización podría expli-car la alta incidencia de hemangiomas en niños de ma-dres sometidas a una biopsia de las vellosidades corióni-cas durante la gestación5 y también explicaría la mayorincidencia de hemangiomas en prematuros en los que elparto pueda ser inducido, como consecuencia de daño,enfermedad o anomalía presente en la placenta4. La apa-rición perinatal de estas lesiones, junto con el patrón decrecimiento limitado que tienen (en torno a los 9 meses)y su posterior involución espontánea, también podríaexplicarse parcialmente si los hemangiomas se conside-ran «tejido placentario». Parece, por tanto, existir unaclara relación entre la placenta y el desarrollo de lesio-nes vasculares. Otra observación en este sentido es larápida aparición de lesiones equimóticas en el feto trasla inducción de un trauma intencional en la placenta, alrealizar una embrioscopia, justo antes de la provocaciónde un parto electivo8. Sin embargo, los hemangiomas nopueden considerarse simples metástasis de tejido pla-centario que se implantan posteriormente en determinadasáreas. Así, ciertos marcadores trofoblásticos (no vascula-res) como las citoqueratinas 7, 8 y 17, la fosfatasa alcalinaplacentaria y el lactógeno placentario humano son nega-tivos en los hemangiomas infantiles9.

Resulta obvio que la hipótesis del origen placentariode los hemangiomas no responde a todos los interrogan-tes planteados en relación con su origen y etiopatoge-nia. Queda aún mucho camino por recorrer. Por ejem-plo, el hecho de no observarse positividad de GLUT-1 enun subtipo de hemangiomas, concretamente en los con-génitos, es una muestra más de la falta de conocimientoy complejidad de este campo10. ¿Son los hemangiomascongénitos una entidad diferente? Aunque hay datos,tanto clínicos como patológicos, que podrían apoyar el

hecho de que efectivamente lo son, como por ejemploque no involucionan espontáneamente o que lo hacen deun modo extremadamente rápido, existen también mu-chas similitudes11,12. No debemos, por tanto, caer en elerror de crear nuevas entidades basándonos en el sim-ple hecho del descubrimiento de la expresión de un nue-vo marcador molecular.

FUTUROS TRATAMIENTOSA la luz de los hallazgos mencionados, particularmen-

te los relativos a la hipótesis del origen placentario delos hemangiomas, se abren nuevos campos para la in-vestigación de posibles alternativas terapéuticas.

Es de sobra conocido que el desarrollo placentarioestá regulado, en parte, por un mecanismo de angiogé-nesis-antiangiogénesis que evita la proliferación vascu-lar incontrolada hacia el tejido adyacente materno y fe-tal. Un factor importante, con acción antiangiogénica,detectado tanto en la circulación materna13,14 como en ellíquido amniótico15, es el sFlt-1, un receptor soluble detransmembrana capaz de bloquear de forma competitivafactores angiogénicos como el VEGF y el factor de cre-cimiento derivado de las plaquetas (PGF). La ausenciade este receptor en el niño una vez producido el partopodría favorecer el crecimiento de un hemangioma du-rante los primeros días de vida en aquellos pacientesque, siguiendo la hipótesis placentaria, posean célulasaberrantes con un fenotipo similar al de la placenta oque hayan asentado células embolizadas procedentes deésta. Al ser uno de los principales objetivos evitar lafase de proliferación del hemangioma a través de una in-tervención temprana, un campo potencial para la inves-tigación sería el desarrollo de agentes antiangiogénicosderivados de la placenta como el sFlt-1. Otros agentesantiangiogénicos que utilicen como diana los diferentesreceptores presentes en las células endoteliales de loshemangiomas constituye también otra área potencial deinvestigación. Por otra parte, la ausencia de respuestaclínica a diferentes fármacos antiangiogénicos estudia-dos y la dificultad en la realización de ensayos clínicosen la edad infantil está abriendo paso también al desa-rrollo de otras vías alternativas terapéuticas, como porejemplo las relacionadas con el estudio del sistema in-mune.

El papel del sistema inmune en la inducción de la fasede proliferación y regresión de los hemangiomas no estábien estudiado. Sin embargo, es bien conocido el efectopositivo que tiene la administración de interferón sistémi-co en hemangiomas graves, y en parte, su efecto se atri-buye a la inducción de apoptosis de las células endote-liales y a su acción antiangiogénica. Así surgió la idea deemplear imiquimod tópico, un agente inmunomoduladorque libera localmente interferón, en el tratamiento delos hemangiomas16. Parece lógico pensar que su empleotópico evitará a priori los efectos secundarios neuroló-gicos observados con la administración de interferón sis-témico. Otras citocinas liberadas localmente con acciónantiangiogénica, como por ejemplo la interleucina-12(IL-12), podrían también contribuir, entre otros factores,

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a la resolución o la disminución de las lesiones. En la ac-tualidad está en desarrollo un estudio piloto para corro-borar la eficacia del imiquimod demostrada inicialmen-te16, determinar la dosis más eficaz y, sobre todo,descartar efectos secundarios indeseables en la edad in-fantil, especialmente su hipotética neurotoxicidad comoconsecuencia de la liberación de interferón.

A la luz de todo lo anterior se deduce la gran compleji-dad de los mecanismos implicados, tanto en el origencomo en el desarrollo e involución espontánea de estaslesiones. Los tratamientos actuales son insuficientes y laactitud generalizada de «observar el hemangioma», jun-to con el consejo «no se preocupe, que desaparecerásolo», debe ser un estímulo que nos lleve a profundizaren el estudio de la patogenia de los hemangiomas infan-tiles y, como consecuencia, a descubrir tratamientosmás eficaces y seguros. Si bien es cierto que se estánproduciendo avances en este campo, la ausencia de unmodelo animal, unido a la dificultad de obtener biopsiasen edades infantiles, está condicionando, en parte, quelos adelantos no ocurran al ritmo deseado.

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