GUA INFORMATIVA PARA LA GLUCOGENOSIS TIPO II (ENFERMEDAD DE POMPE)

8 edicin

Javier Fernndez Salido

Marzo de 2014

Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

GUAS INFORMATIVAS DE LA AEEG Gua Informativa para la Glucogenosis Tipo I. Enfermedad de von Gierke. Gua Informativa para la Glucogenosis Tipo II. Enfermedad de Pompe. Gua Informativa para la Glucogenosis Tipo III. Enfermedad de Cori Forbes. Gua Informativa para la Glucogenosis Tipo V. Enfermedad de McArdle. Gua Informativa para la Glucogenosis Tipo IX. Deficiencia de Fosforilasa Kinasa.

Estas guas se suministran gratuitamente. Para conseguir copias adicionales puede contactarse con:

Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis (AEEG) Centre Cultural Kursaal Carrer Masia 39 Planta 1 - Sala 3 08110 Montcada i Reixac (Barcelona) Tlf fijo. 934 451 888 Tlf mvil. 675 62 96 85 Pgina web: www.glucogenosis.org Correo: vpmuscular@glucogenosis.org

La AEEG est constituida por pacientes y familias de pacientes afectados por los distintos tipos de glucogenosis, as como por personal sanitario con inters en el tratamiento de estas enfermedades.

La AEEG persigue los siguientes objetivos:

Difundir informacin mdica entre pacientes en un lenguaje comprensible.

Facilitar el acceso de pacientes y del personal sanitario a fuentes de informacin y grupos de apoyo.

Promover el contacto entre pacientes, mdicos y las autoridades sanitarias.

Difundir entre los enfermos y la comunidad mdica los ltimos avances cientficos en el tratamiento de los distintos tipos de glucogenosis.

Ayudar a la financiacin de estudios y proyectos de investigacin que promuevan un mejor conocimiento de estas enfermedades y el desarrollo de nuevas terapias para su tratamiento.

Organizar congresos y reuniones que faciliten el contacto entre el personal sanitario y los investigadores interesados en el tratamiento de las distintas glucogenosis.

Publicar guas informativas para su difusin entre los pacientes y la comunidad mdica.

Promover el apoyo mutuo y el asociacionismo entre pacientes y familias de pacientes afectados por los distintos tipos de glucogenosis, as como la colaboracin con otras asociaciones centradas en la lucha contra las enfermedades raras.

1

INTRODUCCIN

La proliferacin del uso mdico de Myozyme, el primer tratamiento de substitucin enzimtica disponible para la enfermedad de Pompe, ha creado grandes expectativas entre las personas afectadas por esta dolencia. A pesar de ello, en opinin de la AEEG, todava debe mejorarse el nivel de informacin de la comunidad mdica espaola sobre los avances cientficos que se estn produciendo en la lucha contra esta enfermedad. Existe, adems, una preocupante falta de concienciacin entre las autoridades sanitarias sobre la imperiosa necesidad de tratar a tiempo a las personas que nazcan con la enfermedad de Pompe, antes de que desarrollen sntomas de difcil reversibilidad y que puedan comprometer seriamente su nivel de autonoma personal e incluso su propia vida. Esta situacin, caracterstica de la mayor parte de las enfermedades minoritarias, resulta especialmente preocupante en el caso de la enfermedad de Pompe, pues por primera vez se puede generalizar el acceso a una terapia con un nivel de efectividad muy aceptable para una enfermedad que, hasta hace poco, era considerada mortal.

La AEEG considera prioritario que no se pierda ni una sola vida durante los prximos aos, y que ningn paciente tenga que sufrir innecesariamente las secuelas de la enfermedad como consecuencia de una falta de informacin y de comunicacin entre pacientes y personal sanitario, o bien como efecto de una pobre percepcin de las autoridades sanitarias sobre la gravedad del problema y sobre la necesidad de tomar decididamente medidas preventivas, tales como el diagnstico neonatal, encaminadas a tratar la enfermedad antes de que sea demasiado tarde.

Esta gua pretende llevar a cabo una labor de divulgacin entre los enfermos y entre los mdicos que ejerzan su actividad profesional dentro de especialidades que permitan el seguimiento de alguno de los mltiples sntomas de la enfermedad. Desde que se ha generalizado la terapia de substitucin enzimtica mediante Myozyme, el espectro de especialistas que se han responsabilizado del tratamiento de los pacientes afectados es bastante amplio, incluyendo especialistas en cuidados intensivos, en cardiologa, en errores innatos del metabolismo, en medicina interna, en neumologa y en neurologa, tanto en sus variantes peditricas como adultas.

La gua realiza una descripcin pormenorizada de los diferentes aspectos de la enfermedad, incluyendo el diagnstico, la prognosis, la prevencin, y el tratamiento, e incidiendo, de una manera especial, en los avances cientficos que se estn produciendo y que determinarn el tratamiento de la enfermedad de Pompe durante los prximos aos. Nuestro nimo no es otro que contribuir a que el tratamiento de esta patologa se site al mismo nivel que en los pases de nuestro entorno, y a que se genere un contexto favorable para la proliferacin de estudios epidemiolgicos, publicaciones mdicas y participaciones en congresos que permitan impulsar desde nuestro pas la investigacin cientfica en la lucha contra la enfermedad de Pompe.

QU ES LA ENFERMEDAD DE POMPE?

La enfermedad de Pompe es una enfermedad metablica hereditaria que consiste en una deficiencia congnita de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, traducindose la misma en una acumulacin creciente de glucgeno en el mbito lisosomal, que afecta, principalmente, al tejido muscular [1] [2] [3] [4]. Hay unas 50 enfermedades

2

genticas producidas por deficiencias en las enzimas lisosomales y la enfermedad de Pompe es una de ellas.

SINNIMOS Glucogenosis Tipo II Deficiencia de Maltasa cida Deficiencia de Alfa Glucosidasa

Entrada n 232300 en McKusicks catalogue: Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [5].

Smbolo del gen: GAA (glucosidase-acid-alpha)

La enfermedad de Pompe puede incluirse en cualquiera de las siguientes categoras:

Glucogenosis. Enfermedades lisosomales. Miopatas. Enfermedades metablicas. Enfermedades de depsito. Enfermedades genticas. Enfermedades raras o minoritarias.

INCIDENCIA

Se estima que la incidencia de todos los subtipos clnicos es inferior a uno por cada 40.000 nacimientos [6]. La enfermedad de Pompe se da en todas las razas, y, al ser una enfermedad autosmica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Se calcula que, tan slo en los pases desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000 enfermos vivos.

Se han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo peces, aves y mamferos [7].

3

* Distribucin geogrfica de la enfermedad de Pompe en Espaa segn datos de la AEEG.

De acuerdo con los datos de la AEEG, en Espaa la enfermedad presenta su mayor incidencia en las comunidades autnomas de Andaluca, Madrid, Catalua y Murcia.

CAUSA DE LA ENFERMEDAD DE POMPE

La enfermedad de Pompe es un error innato del metabolismo que afecta al gen encargado de dar la orden de sntesis de la enzima alfa 1,4 glucosidasa en los lisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma diecisiete (17q). Dependiendo del tipo de mutacin en el gen, existir una deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima lisosomal alfa 1,4 glucosidasa en todas las clulas del organismo, siendo, en principio, las mutaciones por cambio de sentido y algunas mutaciones de procesamiento intrnico las que suelen estar asociadas a una mejor prognosis. La deficiencia enzimtica puede tener consecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto ms notable se produce en las clulas musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucgeno residual que es absorbido por los lisosomas para su transformacin en glucosa. El depsito creciente de glucgeno en los lisosomas interfiere con la funcin celular y causa daos en las clulas que pueden llegar a ser irreversibles si no se aplican a tiempo los tratamientos mdicos disponibles en la actualidad.

Se han identificado 470 mutaciones del gen GAA [8] [9] [10] [11], que pueden encontrarse en la siguiente base de datos: http:// www.pompecenter.nl.

SUBTIPOS CLNICOS

Aunque la enfermedad es la misma con independencia de la edad del paciente, existen tres presentaciones clnicas de la enfermedad de Pompe: la infantil, la

4

juvenil y la adulta, definidas, cada una de ellas, segn la edad de aparicin de los sntomas y la velocidad de progresin de la enfermedad, estando ambos parmetros determinados por el grado de actividad enzimtica del paciente (inferior al 1% de los valores normales en la variedad infantil, entre el 1% y el 10% en la juvenil, y entre el 10% y el 20% en la adulta) [12].

SNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE POMPE

VARIEDAD INFANTIL Los pacientes con la variedad infantil presentan la sintomatologa ms severa. Aunque, generalmente, los afectados parecen sanos al nacer, los primeros sntomas graves suelen detectarse a partir del segundo mes de vida, en ocasiones incluso antes. La enfermedad progresa entonces muy rpidamente al depositarse el glucgeno, principalmente, en el msculo esqueltico y en el corazn. En ausencia de tratamiento mediante substitucin enzimtica es muy raro que estos nios superen el ao de vida, estando la esperanza media de vida en torno a los ocho meses [13] [14] [15] [16]. El fallecimiento de los enfermos suele estar provocado por un fallo cardio-respiratorio, siendo muy frecuente la presencia de infecciones pulmonares que degeneran en neumona.

Aunque cada paciente puede presentar peculiaridades propias, los sntomas ms caractersticos de esta variedad son:

Miocardiopata hipertrfica. Desde el nacimiento. Normalmente sigue un patrn obstructivo progresivo que puede provocar el fallo cardiaco antes de los ocho meses de vida [17]. Existe sin embargo una forma no clsica de la variedad infantil, caracterizada por una hipertrofia del corazn no obstructiva que puede degenerar en miocardiopata dilatada [18] [19]. En esta ltima forma la esperanza de vida es mayor si se proporciona respiracin asistida al paciente.

Sudoracin profusa, principalmente en manos y pies. Desde el nacimiento.

Macroglosia. Desde el nacimiento se presenta una lengua con un tamao superior al normal. Aunque en el periodo neonatal la macroglosia puede ser moderada, sta suele progresar hasta un tamao considerable, lo cual junto con una debilidad progresiva de la musculatura facial, les da a los afectados unas caractersticas faciales propias slo de la enfermedad [20]. En ocasiones la debilidad en la lengua tambin puede encontrarse en pacientes adultos y juveniles [21].

Leve cianosis. Desde las primeras semanas de vida.

Hepatomegalia moderada. Puede presentarse desde el primer mes de vida.

Dificultades para ingerir alimento. Desde el primer mes de vida pueden aparecer signos de agotamiento al alimentarse. Los nios afectados suelen presentar una curva de ganancia ponderal plana desde el segundo mes de vida. Finalmente, puede ser necesario el uso de una gastrostoma para prolongar la vida.

Hipotona severa y progresiva. Suele aparecer a partir del segundo mes de vida, como consecuencia de la degeneracin del tejido muscular y nervioso [22], aunque

5

puede presentarse antes. Los afectados mueven brazos y piernas con dificultad. La inmovilidad de las piernas aparece primero, y estas permanecen en posicin de libro abierto con una consistencia firme al tacto (pseudo-hipertrofia). Desde el segundo mes de vida no se alcanzan las habilidades motoras propias de la edad. En estadios posteriores de la enfermedad se observa que estos nios no tienen sostn ceflico y son incapaces de girar sobre s mismos, de reptar, de sentarse sin ayuda, de gatear, de ponerse de pie y de caminar.

Dificultad respiratoria aguda y progresiva [23]. Desde el segundo mes de vida, como consecuencia de la acumulacin de glucgeno en los msculos encargados de la respiracin. Estudios recientes sugieren que las dificultades respiratorias en la enfermedad de Pompe tambin podran tener un componente neurolgico [24]. A medida que progresa la dificultad respiratoria, las infecciones respiratorias severas suelen ser frecuentes y pueden provocar el fallecimiento del paciente. Los afectados presentan adems un llanto muy dbil desde el segundo mes de vida. Tienen tambin una tos dbil e ineficaz.

Fragilidad sea. Como consecuencia de la falta de movilidad los huesos tienden a debilitarse, no siendo infrecuente la osteoporosis y la aparicin de fracturas [25] [26], que tampoco son infrecuentes en las variedades ms tardas de la enfermedad [27].

VARIEDADES JUVENIL Y ADULTA Los sntomas de las variedades tardas de la enfermedad son los propios de una miopata y pueden aparecer desde los dos primeros aos de vida hasta tan tarde como la sptima dcada de vida. Cuanto ms precoz sea la aparicin de los sntomas, mayor es el grado de afectacin del paciente. En las formas tardas de la enfermedad los pacientes tienen una actividad enzimtica residual que, normalmente, es suficiente para que no se produzca una afectacin cardiaca. Sin embargo, el glucgeno s se acumula en el msculo esqueltico y, en los casos ms severos, en el hgado. Aunque el depsito de glucgeno no se almacena tan rpidamente como en la variedad infantil, la enfermedad es progresiva, con efectos devastadores sobre la calidad y la esperanza de vida de los afectados [28] [29] [30] [31] [32].

En la variedad juvenil los primeros sntomas aparecen en la primera dcada de vida, incluso despus de cumplir los tres aos. Un primer signo de la enfermedad en estos nios es la dificultad para alcanzar a tiempo las habilidades motoras propias de la edad. En las etapas iniciales de la enfermedad surgen problemas a la hora de realizar actividades fsicas, tales como subir escaleras, y ms adelante los afectados terminan caminando con dificultad. A medida que progresa la enfermedad se ven principalmente afectados el tronco y los miembros inferiores, que tienen una consistencia firme al tacto. Aparte de la afectacin muscular, tambin est demostrada la acumulacin de glucgeno en los nervios perifricos [33]. La escoliosis, la aparicin de contracturas en las articulaciones y el acortamiento de los ligamentos son complicaciones frecuentemente asociadas al progreso de la patologa [34]. Ms adelante, surgen problemas para ingerir alimentos y una severa insuficiencia respiratoria [35] [36] que puede desembocar en la aparicin de neumonas recurrentes. Es frecuente que los afectados se encuentren por debajo de su peso ideal, lo que acelera el proceso de degradacin muscular. Este inconveniente

6

se puede paliar mediante la implantacin de una gastrostoma. Si no se aplica tratamiento alguno, en pocos aos, los enfermos terminan en silla de ruedas y se hacen dependientes de la respiracin asistida, primero de forma nocturna mediante la utilizacin de respiracin asistida no invasiva (BiPAP o, preferentemente, respiradores volumtricos con mascarilla), y ms adelante mediante una ventilacin permanente, normalmente a travs de traqueostoma. En ausencia de tratamiento mediante substitucin enzimtica, la mayor parte de los pacientes fallecen a partir de la segunda dcada de vida.

La variedad adulta suele debutar entre la segunda y la sptima dcada de vida como una miopata lentamente progresiva que puede degenerar en insuficiencia respiratoria. Entre las complicaciones frecuentes estn la dificultad o imposibilidad para caminar, y la aparicin de problemas de columna y de contracturas musculares. A medida que la enfermedad progresa, los afectados pueden acabar en silla de ruedas y precisar respiracin asistida, ocasional o permanente. Los primeros signos de insuficiencia respiratoria suelen ser la aparicin de frecuentes dolores de cabeza durante la noche, dificultades para dormir, nauseas y dipnea [37]. Los afectados son proclives a infecciones respiratorias agudas que pueden ser causa de fallecimiento. Otra posible factor de riesgo descrito en pacientes juveniles y adultos es la aparicin de aneurismas cerebrales y de ciertas formas de arteriopata [38] [39] [40] [41] [42] [43].

TRATAMIENTO

Hasta fechas relativamente recientes, la mayor parte de los enfermos de Pompe tan slo reciban terapias paliativas que aliviaban los sntomas pero que no ayudaban a resolver el curso, frecuentemente mortal, de la enfermedad. En la actualidad, debido a la proliferacin del uso de Myozyme, una proporcin creciente de los afectados est accediendo a la Terapia de Substitucin Enzimtica (TSE).

La TSE ha supuesto un hito en la lucha contra la enfermedad de Pompe, pues, por primera vez, los afectados disponen de un tratamiento que puede influir significativamente sobre la evolucin de su dolencia. Sin embargo, la TSE no es perfecta, ya que sus potenciales efectos benficos pueden variar substancialmente de un enfermo a otro. Adems, aunque la aplicacin de la TSE puede impedir, o retrasar de una forma muy significativa, la progresin de la enfermedad, no es menos cierto que, en lneas generales, la TSE tiene una capacidad limitada para reparar los daos ya causados por la acumulacin de glucgeno, particularmente en lo que se refiere al msculo esqueltico. Es por ello que resulta urgente seguir potenciando la investigacin teraputica en la enfermedad de Pompe, tanto en lo referente a la consecucin de una TSE de segunda generacin con mayor capacidad de reversibilidad de los daos en el msculo esqueltico, como en lo concerniente al desarrollo de terapias alternativas que exploten otras opciones teraputicas complementarias.

Dentro de estas alternativas cabe destacar las investigaciones desarrolladas en el mbito de las terapias gnicas y, en menor medida, en el todava incipiente campo de la regeneracin del tejido muscular a partir de clulas madres. De hecho, la Universidad de Florida tiene actualmente en marcha un ensayo clnico centrado en la aplicacin de terapia gnica a pacientes con la variedad infantil de la enfermedad.

7

Otras terapias que tambin tienen inters, y para las que se han desarrollado estudios relevantes durante los ltimos aos son las terapias de inhibicin de sntesis de glucgeno e inhibicin/potenciacin de otros aspectos bioqumicos de la enfermedad, as como la administracin de chaperonas moleculares, sin olvidar el desarrollo de una terapia de substitucin enzimtica de segunda generacin.

TERAPIAS PALIATIVAS Las terapias paliativas que a continuacin se describen estn destinadas a atenuar, en la medida de lo posible, los sntomas de la patologa. Si se administran apropiadamente, estas terapias paliativas tienen efectos benficos, pues pueden mitigar los sntomas de la enfermedad, aunque no detienen su progresin. En cualquier caso, deben contemplarse como un complemento, y no como una alternativa, a la TSE, ya que la substitucin enzimtica es el nico tratamiento que, hasta la fecha, puede alterar de manera significativa el curso natural de la enfermedad.

Entre las terapias paliativas merece la pena destacar las siguientes:

Uso de diurticos y beta-bloqueantes en los casos con afectacin cardiaca. Puede prolongar la vida, particularmente en los pacientes infantiles.

Administracin de dietas hiperproteicas y pobres en hidratos de carbono, pues existe cierta evidencia de que pueden tener efectos benficos, ya que podran retardar la acumulacin de glucgeno en los lisosomas y el consiguiente deterioro muscular [44] [45] [46] [47]. El uso de este tipo de dietas puede implicar que los pacientes tengan que recibir aportes vitamnicos suplementarios. Por otra parte, y aunque no existe consenso al respecto, algunos autores estiman que la ingestin de co-enzima Q10 (decorenone) podra servir para compensar las deficiencias en los complejos mitocondriales propias de las variedades ms graves de la enfermedad [48]. La AEEG ha detectado que, en lneas generales, se proporcionan dietas apropiadas en buena parte de los centros hospitalarios espaoles encargados del tratamiento de enfermos de Pompe, pero que todava quedan centros que no le dan la suficiente importancia y atencin a un aspecto tan fundamental como puede ser la nutricin en una enfermedad metablica.

Suministro del aminocido L-alanina. Aunque tampoco existe consenso al respecto, ni ha podido ser demostrado bioqumicamente, existen algunos trabajos que sugieren que puede influir sobre el catabolismo del tejido muscular, retrasando el deterioro del msculo [49] [50].

Implantacin de gastrostoma. Permite evitar perdidas de peso en aquellos pacientes que tengan dificultades para ingerir alimentos, por lo que influye muy positivamente sobre el catabolismo del msculo.

Suministro de respiracin asistida. En el caso de los enfermos ms afectados, el acceso a tcnicas de ventilacin no invasiva (BiPAP, o, preferentemente, respirador volumtrico con mascarilla) o el suministro de ventilacin invasiva mediante traqueostoma pueden prolongar la vida, incluso durante aos. Por tanto, despus de informar sobre los inconvenientes que conlleva, debe plantearse como una opcin para ganar tiempo frente a la progresin de la enfermedad. Un error que se comete,

8

con frecuencia, en los hospitales, es el suministro de oxgeno como nica terapia respiratoria para este tipo de enfermos. En la variedad juvenil y adulta el suministro de oxgeno puede incluso empeorar el problema respiratorio, pues la falta de oxigenacin en sangre es debida a la incapacidad de los msculos respiratorios para inhalar y exhalar aire apropiadamente, por lo que un aporte artificial de oxgeno puede inhibir an ms la tendencia natural a respirar, y resultar en un peligroso aumento de los niveles de carbnico en sangre. En la variedad infantil, al existir afectacin cardiaca, una provisin artificial de oxgeno puede quizs tener un efecto benfico a corto plazo sobre la oxigenacin celular, pero no debe nunca considerarse como una opcin a medio plazo, pues igualmente puede estimular el incremento de los niveles de CO2 en sangre. Por tanto, en la variedad infantil tambin debe tenerse en cuenta el uso de respiracin asistida, tanto no invasiva como invasiva, como forma de garantizar una buena ventilacin sangunea, con independencia de que, por motivos puntuales, tambin pudiera ser necesario un aporte adicional de oxgeno que complemente la respiracin asistida. Por otra parte, la utilizacin de una CPAP como mtodo de ventilacin no invasiva es un grave error en el caso de los enfermos de Pompe, pues, aunque es cierto que facilita la inhalacin de aire, y en consecuencia la oxigenacin sangunea, sin embargo dificulta enormemente la exhalacin de carbnico, por lo que puede provocar un peligroso incremento de los niveles de CO2 en sangre que podra degenerar incluso en una parada cardiorrespiratoria.

Realizacin de ejercicios aerbicos con el objeto de minimizar la presencia de glucgeno residual pendiente de absorcin por los lisosomas de las clulas musculares. En el caso de los pacientes infantiles o de los pacientes ms afectados por las variedades tardas puede resultar imposible realizar este tipo de ejercicios, por lo que es aconsejable que reciban sesiones de fisioterapia con el objeto de estimular, en la medida de lo posible, la actividad muscular y motora. Sin embargo, la AEEG ha detectado que, para la mayor parte de los enfermos de Pompe, ste ltimo es un aspecto que est muy descuidado por parte de los centros hospitalarios. Por otra parte, estudios recientes tambin han demostrado que una terapia de gimnasia pasiva o semi-pasiva, a travs de vibraciones, podra resultar benfica para los enfermos de Pompe [51].

Admistracin de bifosfanatos para aquellos pacientes con osteoporosis y con especial disposicin a sufrir fracturas seas [52] [53].

En cualquier caso, el tratamiento paliativo ms efectivo es la prevencin de infecciones respiratorias. En cada enfermo de Pompe puede hablarse de un antes y un despus tras la contraccin de una infeccin respiratoria, pues dichas infecciones tardan mucho en resolverse y dejan secuelas, en ocasiones irreversibles, tanto en el mbito respiratorio como en el muscular. En consecuencia, para aquellos enfermos que se encuentren hospitalizados es necesario extremar las medidas preventivas, mantenindoles en unas condiciones de mximo aislamiento, y evitando, particularmente, el contacto con otros enfermos y con personal sanitario si stos o aquellos tienen sntomas de padecer alguna infeccin respiratoria. La experiencia que tiene la AEEG es que no existe, en lneas generales, un grado suficiente de concienciacin en la mayor parte de los centros hospitalarios espaoles sobre la gravedad de la incidencia que puede tener una infeccin respiratoria en los pacientes con grados avanzados de la enfermedad.

9

Otro problema enormemente grave, y que est costando un nmero excesivo de vidas en todo el mundo, es la pobre monitorizacin respiratoria de los pacientes afectados por la variedad infantil que estn recibiendo la TSE de forma ambulatoria. Con frecuencia, a aquellos pacientes infantiles que respiran autnomamente se les enva a su casa sin ningn tipo de aparatos que permitan una monitorizacin respiratoria adecuada. Hay que tener en cuenta que, aunque muchos de estos enfermos conserven su autonoma respiratoria gracias al acceso a la TSE, en realidad siguen siendo pacientes de un enorme riesgo desde el punto de vista respiratorio. No es, en absoluto, infrecuente que dichos pacientes, a pesar de su aparente autonoma respiratoria, sufran crisis respiratorias agudas en sus domicilios, que pueden degenerar en una parada cardiorrespiratoria de fatales consecuencias, al tener sta lugar lejos del mbito hospitalario. Esto suele ser debido a una pobre oxigenacin y a unos niveles de carbnico en sangre excesivamente elevados, que no siempre resultan evidentes a simple vista, pero que pueden acabar dando la cara de una manera abrupta y catastrfica. Es, por tanto, muy recomendable llevar a cabo una motorizacin de los parmetros respiratorios en el domicilio de forma peridica a lo largo del da, e incluso de forma permanente durante la noche. Para ello, es imprescindible que dichos pacientes sean enviados a sus domicilios, al menos, con un saturmetro para la medicin peridica de los niveles de oxgeno en sangre, siendo tambin recomendable que se les proporcione un medidor porttil de los niveles de CO2.

TERAPIA DE SUBSTITUCIN ENZIMTICA La terapia de substitucin enzimtica es la nica que actualmente ofrece unas perspectivas slidas para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. Esta terapia consiste en la administracin endovenosa de una forma precursora de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, capaz de penetrar en los lisosomas. Dicha variedad de la enzima se obtiene mediante tcnicas de ingeniera gentica, y se conoce como alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante. En la actualidad, est disponible bajo el nombre comercial de Myozyme.

Los primeros ensayos clnicos con la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante fueron llevados a cabo en 1998 en en la Universidad Erasmus, de Rotterdam, bajo la direccin del Dr. Arnold Reuser y el auspicio de la compaa farmacutica Pharming, que produjo la enzima a partir de la leche de conejos transgnicos. Poco despus, la compaa farmacutica Synpac empez a realizar tambin sus propios ensayos clnicos en la Universidad de Duke, en los Estados Unidos, pero con un producto desarrollado a partir clulas CHO (Chinese Hamster Ovary). Sin embargo, desde 2000, la produccin del medicamento y los derechos de comercializacin de estas dos versiones iniciales de la enzima se encuentran exclusivamente en manos de la compaa farmacutica norteamericana Genzyme, que ha optado por producir la enzima tan slo a partir de clulas CHO, al igual que para otras enfermedades lisosomales. La versin de la enzima CHO que Genzyme comercializa actualmente bajo la marca Myozyme ha sido desarrollada a partir del producto original de Synpac, pero con ciertas modificaciones que hacen ms factible la produccin a gran escala.

Han existido, adems, otras versiones de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante, producidas tambin a partir de clulas CHO, que surgieron como

10

consecuencia de otros intentos para obtener una TSE para la enfermedad de Pompe. Una de estas versiones fue desarrollada por la extinta compaa farmacutica Novazyme, y aunque sus derechos de produccin fueron adquiridos posteriormente por Genzyme, en la prctica no demostr ser superior a la versin de la enzima que actualmente se comercializa como Myozyme, particularmente en lo que se refiere a la penetracin de la enzima en el msculo esqueltico. Otra versin de la enzima fue desarrollada por el New York University Medical Center, y, aunque obtuvo resultados prometedores en ensayos pre-clnicos [54], no dio nunca lugar a ensayos clnicos con seres humanos. Recientemente se han desarrollado tambin iniciativas para la produccin y aplicacin mdica de alfa glucosidasa humana a partir de fuentes menos convencionales, como levaduras o semillas de plantas, como la del tabaco, aunque dicho proyectos todava se encuentran en fase experimental [55] [56].

En 2006 la Comisin Europea y las autoridades sanitarias estadounidenses aprobaron el uso comercial de Myozyme, basndose en los ensayos clnicos que, desde 1998, se haban venido desarrollando para pacientes infantiles en Holanda, Estados Unidos, Alemania, Francia, Blgica, Reino Unido, Israel y Taiwn. Con anterioridad a la aprobacin del medicamento - por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y de su equivalente norteamericana FDA -, y teniendo en cuenta el buen funcionamiento de ste, ya se haban establecido programas de uso compasivo bastante amplios en dichos pases, as como en otros, entre los que pueden destacarse Canad, Italia, Argentina y Espaa.

La aprobacin del medicamento ha permitido que, hasta la fecha, reciban tratamiento alrededor de 2000 enfermos infantiles, juveniles y adultos en aproximadamente sesenta pases, y est basada en el hecho de que la enfermedad es nica y en que todas la variedades responden a la misma explicacin mdica, con independencia de que la severidad de la enfermedad pueda diferir entre los enfermos segn las mutaciones genticas que padezcan. En los ensayos clnicos que dieron lugar a la aprobacin del medicamento, los pacientes recibieron una infusin intravenosa bisemanal de Myozyme (o de sus versiones anteriores) de 20 mg/kg o de 40 mg/kg (dependiendo del grado de afectacin), aunque para algunos pacientes se probaron dosis mayores, mediante administraciones ms frecuentes, equivalentes a 80 mg/kg y a 100 mg/kg bisemanales. La edad media de inclusin en los ensayos clnicos fue aproximadamente de cuatro meses de vida, ya que la severidad de los sntomas de los pacientes infantiles los converta en los mejores candidatos para demostrar en pocos meses la eficacia del tratamiento con Myozyme. No obstante, con posterioridad, se ha desarrollado tambin ensayos clnicos centrados en pacientes juveniles y adultos, cuyos resultados han confirmado la utilidad del tratamiento en las formas ms tardas de la enfermedad e igualmente han servido para una redaccin ms precisa del prospecto del medicamento. Merece la pena destacar que decenas de pacientes han participado en dichos ensayos y pruebas posteriores, que demuestran, sin ningn gnero de dudas, la eficacia y la seguridad del tratamiento tambin para los pacientes juveniles y adultos, destacando especialmente el estudio LOTS para variedades tardas con una muestra inicial de noventa pacientes, y posteriormente ampliada todava ms, lo cual constituye una muestra de tamao extraordinario dada la poblacin mundial de afectados, y que confirma con un alto grado de significatividad estadstica los resultados positivos de los ensayos clnicos [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67]. En la

11

actualidad, varias decenas de pacientes espaoles, afectados por alguna de las tres variedades de la enfermedad, estn recibiendo tratamiento con Myozyme.

El medicamento se produce en instalaciones de Genzyme en diferentes partes del mundo. Concretamente, dicha produccin se ha llevado a cabo en tres biorreactores distintos, dos ubicados en los Estados Unidos y un tercero en Blgica. El primero, de 160 litros de capacidad, se ha centrado exclusivamente en el mercado estadounidense, mientras que los otros dos, de 2000 litros y de 4000 litros de capacidad, han sido de uso mundial, siendo el biorreactor de mayor capacidad el que est ubicado en Blgica. En 2010 la FDA aprob la utilizacin de los biorreactores de produccin a gran escala para abastecer comercialmente al mercado estadounidense, cuando, con anterioridad, en los Estados Unidos el frmaco producido en dichos biorreactores estaba limitado exclusivamente a programas de acceso no comercial, ya que, a diferencia de la EMEA, la FDA consider que el aumento en la escala de produccin implicaba cambios significativos en la estructura molecular del producto. Este visto bueno a la comercializacin en Estados Unidos de la produccin a gran escala ha llevado asociado el cambio de nombre del medicamento Myozyme en dicho pas, dnde ahora se comercializa bajo el nombre de Lumyzime el frmaco producido en el biorreactor de 4000 litros, ya que el biorreactor de 2000 litros se ha retirado del proceso productivo. El prospecto de Lumyzime recomienda el producto para pacientes mayores de ocho aos de edad afectados por las formas tardas de la enfermedad, ya que los ensayos clnicos que dieron lugar a la aprobacin de Lumyzime, se centraron slo en pacientes juveniles y adultos. En Europa, los pacientes infantiles y los afectados por las variedades tardas reciben exactamente el mismo medicamento, slo que en vez de denominarse Lumyzime, se comercializa bajo el nombre de Myozyme. En Estados Unidos, sin embargo, la marca Myozyme se limita al frmaco producido en el biorreactor de 160 litros, an en uso. Debido a la creciente demanda en el mbito mundial, est prevista la puesta en marcha de un biorreactor adicional de 8000 litros de capacidad en la planta de produccin de Blgica, lo cual debera servir para evitar problemas puntuales de suministro que han tenido lugar, ocasionalmente, en el pasado.

La administracin del producto suele tener lugar, al menos durante la primera fase de la infusin, de una forma relativamente lenta para prevenir reacciones alrgicas. Debe resaltarse tambin que, tanto la preparacin de Myozyme para el consumo como su administracin endovenosa, tienen que llevarse a cabo, en conjunto, contemplando escrupulosamente las horas de vida mxima que tiene la enzima antes de su degradacin. Para algunos enfermos, principalmente para aquellos afectados por la variedad infantil, puede ser necesario el uso de un porta catter para facilitar la administracin de la enzima, aunque tambin hay que tener en cuenta que dichos dispositivos son propensos a la aparicin de infecciones que pueden poner en serio peligro la vida del paciente, por lo que su utilizacin debe ser contemplada con prudencia.

Los resultados que, hasta la fecha, se han obtenido como consecuencia del tratamiento de la enfermedad mediante TSE con alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante, pueden resumirse de la siguiente forma [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98]:

12

Ha tenido lugar un aumento muy notable en las expectativas de vida de los pacientes tratados. Algunos de los pacientes infantiles tratados han alcanzado la edad de catorce aos, no estando documentado ningn caso de la variedad infantil de la enfermedad en el que se haya alcanzado dicha edad en ausencia de tratamiento, ya que sin acceso a la TSE la esperanza media de vida no llega a superar el ao.

Se ha producido una mejora generalizada de la afectacin cardiaca en la prctica totalidad de los pacientes infantiles tratados, traducida tanto en una mejora de la funcin cardiaca como en una disminucin del tamao del corazn hasta alcanzar niveles normales [99] [100] [101]. Aun as, aunque tanto la funcionalidad como el tamao cardiacos tienden a normalizarse de una forma espectacular, no es infrecuente que, en algunos pacientes, persistan ciertas alteraciones cardiacas, en particular taquicardias supraventriculares asociadas al sndrome de Wolf- Parkinson White [102] [103] [104].

Igualmente, se ha producido una mejora generalizada de la afectacin heptica en la prctica totalidad de los pacientes tratados, para todas las variedades de la enfermedad.

En buena parte de los pacientes que han accedido a la TSE de forma precoz, se ha logrado detener de forma notable la acumulacin de glucgeno en el diafragma y en el msculo esqueltico. Resulta especialmente significativo que existan pacientes infantiles que sean capaces de respirar autnomamente y que hayan alcanzado niveles de actividad motora que pueden considerarse bastante aceptables para su edad. Por otra parte, hay estudios que demuestran que los efectos de la TSE sobre la capacidad respiratoria pueden potenciarse si la TSE se combina con ejercicios de gimnasia respiratoria [105] [106]. Del mismo modo, en la Universidad de Florida se ha implantado recientemente un marcapasos diafragmtico a un paciente adulto con insuficiencia respiratoria aguda, obtenindose, hasta el momento, resultados muy prometedores en combinacin con la TSE y la gimnasia respiratoria.

No obstante, es cierto que no todos los pacientes han respondido igual ante la TSE, pues algunos no han sobrevivido a la enfermedad y, entre los que lo han hecho, parte de los pacientes han alcanzado tan slo cotas muy modestas en lo que se refiere al desarrollo o mantenimiento de sus funciones motoras y a la mejora de su capacidad respiratoria. Esto es debido a que, en algunos casos, la enzima puede presentar limitaciones para penetrar adecuadamente y realizar su funcin en el msculo esqueltico, por lo que las nuevas versiones que puedan surgir en el futuro de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante tendrn que basarse necesariamente en el estudio de los obstculos con los que puede encontrarse la enzima actual para lograr una penetracin ms eficiente y generalizada en los tejidos musculares [107] [108] [109] [110], particularmente si se tiene en cuenta las graves disfunciones que la acumulacin masiva de glucgeno puede provocar, no slo en los lisosomas, sino tambin en el proceso autofgico intracelular [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126]. En cualquier caso, el hecho de que se haya logrado que pacientes con la variedad infantil de la enfermedad hayan llegado a cumplir los catorce aos de vida, respirando autnomamente, siendo capaces de ingerir alimentos, y pudiendo

13

caminar de manera independiente supone un logro sin precedentes en la lucha contra esta enfermedad.

Tras el anlisis de los datos presentados por los distintos estudios que se han llevado a cabo hasta la fecha, puede concluirse que los factores que se han identificado como posibles determinantes de una evolucin favorable de los pacientes sometidos a la TSE son los siguientes:

Edad de intervencin. Cuanto ms precozmente se inicie el tratamiento, mayores son las posibilidades de que mejore la funcionalidad del msculo esqueltico, y de que se alcancen una capacidad motora cercana a la normalidad. Por tanto, un diagnstico temprano de la enfermedad es esencial para maximizar las posibilidades teraputicas de la TSE [127] [128], sobre todo si se tiene en cuenta que una vez que los enfermos se hacen dependientes de la respiracin asistida, es muy difcil abandonar dicha dependencia. Una intervencin tarda lleva inevitablemente aparejada una mayor degradacin del msculo esqueltico como consecuencia de la creciente acumulacin de glucgeno en los lisosomas y de los efectos asociados a dicho proceso, como la ruptura fibrilar, la degeneracin y muerte celular, la aceleracin del proceso autofgico, o la mayor acumulacin de calcio en las vacuolas musculares [129].

Status de CRIM (+). Se considera que la ausencia de evolucin positiva en algunos de los pacientes infantiles que han sido tratado precozmente pudiera estar explicada, al menos parcialmente, por el hecho de que stos fueran CRIM (-) (Cross Reacting Immunologic Material-Negative) [130] [131]. Es decir, se trata de pacientes incapaces de producir cantidad significativa alguna de la enzima y que, por tanto, pueden reaccionar con una notable respuesta inmunolgica ante la administracin del medicamento, provocando su degradacin e impidiendo que ste cumpla totalmente con su funcin. Por el contrario, los pacientes infantiles que han presentado una evolucin positiva suelen ser CRIM (+), es decir, se trata de pacientes que, aunque presentan una actividad enzimtica mnima, s son capaces de producir cierta cantidad de enzima, a pesar de lo cual las mutaciones genticas que sufren impiden que esta enzima est plenamente activa. Se estima que, aproximadamente, la mitad de los enfermos infantiles pueden ser CRIM (+), mientras que todos los enfermos juveniles y adultos lo son. Aunque todos los pacientes desarrollan anticuerpos ante la administracin de la enzima, los niveles de anticuerpos suelen ser, en principio, menores en los pacientes CRIM (+).

Es importante, por tanto, que se lleve a cabo una medicin peridica de los niveles de anticuerpos, de cara a la administracin del medicamento, con el nimo de clarificar la influencia de este parmetro sobre el tratamiento. De todas formas, no existe unanimidad sobre los posibles efectos del sistema inmunolgico en la degradacin de la alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante, pues mientras algunos autores consideran que la severidad de la respuesta inmunolgica es un factor fundamental para explicar la diferente evolucin de pacientes que han sido tratados precozmente, otros estiman que no existe evidencia significativa que permita identificar a los niveles de antgenos como causa de una falta de respuesta ante la administracin del medicamento, por lo que la variabilidad en la evolucin de los pacientes podra ser debida a factores an por determinar, seguramente de origen gentico, como por ejemplo la presencia o no en los enfermos de polimorfismos que

14

tiendan a potenciar o deprimir la actividad de otras enzimas del metabolismo celular, como se ha comprobado, por ejemplo, para la enzima convertidora de angiotensina [132] [133]. En cualquier caso, es posible la desensitizacin de los pacientes que presenten reacciones alrgicas a la medicacin [134] [135] [136] [137] [138] [139]. Por otra parte, algunos investigadores estn centrando sus esfuerzos en la bsqueda de mtodos para la reduccin, e incluso inhibicin, de la respuesta inmunolgica ante la administracin de la enzima [140] [141] [142] [143] [144] [145], y existen estudios que sugieren que una administracin oral de pequeas dosis de la enzima podra atenuar dicha respuesta, habindose obtenido resultados muy prometedores en la Universidad de Duke para pacientes infantiles sometidos a una desensitizacin preventiva, por esta y otras vas, como paso previo a su primera administracin de alfa glucosidasa [146] [147] [148].

Abundancia de enlaces M6P. La absorcin de la enzima por los lisosomas se lleva a cabo a travs del enlace qumico que proporciona el monosacrido manosa-6-fosfato (M6P). Algunas investigaciones indican que la reversibilidad de la afectacin del msculo cardiaco, en la prctica totalidad de los pacientes tratados, pudiera explicarse porque las clulas de dicho msculo tienen membranas mucho ms ricas en receptores del enlace M6P que las clulas del msculo esqueltico. De igual manera, dentro del msculo esqueltico, las fibras musculares Tipo I parecen ms proclives a la abundancia en receptores del enlace M6P que las fibras musculares Tipo II. Las investigaciones que actualmente se llevan a cabo con vistas a la obtencin de una segunda generacin de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante con mayor capacidad de penetracin en el msculo esqueltico, se centran precisamente en la consecucin de una enzima mejorada con mayor afinidad para los enlaces M6P [149] [150] [151] [152] [153], una de cuyas versiones, diseada por la compaa farmacutica Genzyme, se encuentra ya en fase de ensayo clnico que ha sido autorizado por la FDA en el ao 2013.

Mientras tanto, otras investigaciones sugieren, tambin, que la combinacin de la versin actual de la enzima con ciertos medicamentos como el clenbuterol, enzimas como la hialuronidasa, o bien con ciertos compuestos qumicos que acten como activadores enzimticos, podra servir para potenciar la actividad de la alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante y/o para mejorar su absorcin en el msculo esqueltico [154] [155] [156] [157]. En este sentido, las investigaciones actuales parecen indicar que la combinacin de la TSE con alguno de estos potenciadores qumicos, como por ejemplo el clenbuterol o, ltimamente, el albuterol (cuya administracin con Myozyme est siendo objeto de un ensayo clnico que comenz en 2012 bajo supervisin de la FDA), en conjuncin, al mismo tiempo, con las tcnicas de desensitizacin preventiva descritas en el apartado anterior, podra sentar las bases teraputicas para el tratamiento futuro de los afectados por la enfermedad de Pompe.

Por ltimo, debe resaltarse que es, igualmente, posible la consecucin del transporte enzimtico a los lisosomas a travs de receptores distintos a la M6P; en este sentido, la compaa farmacutica norteamericana ZyStor, comenz a desarrollar hace algunos aos una versin de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante en la que el enlace qumico con los lisosomas no se lleva a cabo a travs del monosacrido M6P, sino a travs de un pptido, enfoque que permite un procesamiento mucho ms eficiente del glucgeno acumulado en el msculo

15

esqueltico [158]. En 2010 ZyStor fue adquirida por la compaa farmacutica BioMarin, la cual est actualmente llevando a cabo un ensayo clnico en los EEUU, con autorizacin de la FDA desde ese mismo ao 2010, para probar la eficacia del frmaco original de ZyStor, frmaco que ha adoptado la denominacin BMN 701 de cara al ensayo.

Magnitud de la dosis. Diversos estudios sugieren una posible correlacin positiva entre la cantidad de medicamento suministrado por kilogramo y la eliminacin de glucgeno en el msculo [159] [160] [161] [162] [163], aunque sigue siendo necesaria ms investigacin al respecto. Se estima que no necesariamente tiene por qu existir una dosis universal, y que distintos pacientes pueden necesitar diferentes dosis por kilogramo del medicamento, dependiendo, entre otros factores, del grado de afectacin en el momento de empezar el tratamiento.

En lo referente a los posibles efectos adversos del medicamento, en general ste ha sido bien tolerado por la inmensa mayora de los pacientes que lo han recibido, aunque en algunos casos minoritarios ha provocado reacciones alrgicas, principalmente de tipo cutneo, que pueden complicarse hasta generar espasmo bronquial. Est demostrado que las reacciones alrgicas son menos frecuentes en los pacientes CRIM (+), y que son ms probables si la velocidad de infusin es rpida. En cualquier caso, y como ya se ha hecho notar, las reacciones alrgicas pueden generalmente controlarse con medicacin de apoyo, por lo que slo una mnima fraccin de los enfermos tienen que renunciar al tratamiento por este motivo.

Una cuestin que no est clara es si, a largo plazo, la administracin de dosis agresivas del medicamento pudiera tener efectos secundarios sobre algn rgano concreto. En 2003 se document un caso de sndrome nefrtico reversible bajo una administracin casi diaria del medicamento en una dosis equivalente a 100 mg/kg bisemanales, sin que desde entonces se haya reportado un caso similar, a pesar de que ya se ha suministrado a miles de enfermos la enzima humana recombinante [164]. Por otro lado, algunos pacientes infantiles han recibido durante aos dosis equivalentes a 80 mg/kg bisemanales, con un patrn de administracin de 40 mg/kg semanales, y con buena tolerancia por su parte.

Se ha comprobado, igualmente, que la barrera sangunea cerebral dificulta que el medicamento penetre en el sistema nervioso central (SNS), estando documentado que puede producirse acumulacin de glucgeno en el cerebro y en la mdula espinal como consecuencia de la enfermedad, principalmente para los pacientes afectados por la variedad infantil [165]. Sin embargo, no estn claras las derivaciones que podra tener este depsito de glucgeno a medio y a largo plazo, aunque, aparentemente, no afecta a la capacidad intelectual de todos los pacientes infantiles. Hasta la fecha, se han detectado contados casos de fallecimientos por hipertermia maligna que se han intentado relacionar con las posibles consecuencias neurolgicas de la variedad infantil de la enfermedad [166], aunque no existen pruebas concluyentes. La posible aparicin de cuadros epilpticos tambin podra estar relacionada con la acumulacin de glucgeno en el cerebro a largo plazo. En cualquier caso, parte de los pacientes infantiles tratados con la TSE que ya han cumplido los catorce aos de vida han tenido un desarrollo mental que podra considerarse relativamente normal y no parecen presentar secuelas neurolgicas graves [167] [168] [169] [170].

16

Hay incertidumbre, sin embargo, sobre si sntomas de una afectacin neurolgica pudieran aparecer ms a largo plazo. Existen investigaciones que han demostrado tambin que la dificultad respiratoria, tanto en las variedades tempranas como tardas, estn en parte provocadas por la acumulacin de glucgeno en los nervios encargados de la respiracin [171]. Adems, se ha comprobado que algunos pacientes infantiles tambin presentan ciertas prdidas auditivas que, quizs, pudieran ser una consecuencia de la acumulacin de glucgeno en el SNS, o incluso directamente en la cclea, hiptesis sta ltima que parece refrendada por algunas investigaciones bastante concluyentes [172] [173] [174] [175]. Tambin se ha demostrado que la administracin de dosis altas influye significativamente sobre una mejor evolucin de ciertos efectos colaterales de la enfermedad de Pompe, como podra ser la ptosis [176] [177] [178].

TERAPIAS GNICAS Buena parte de la investigacin reciente sobre la enfermedad de Pompe se ha centrado en el desarrollo de terapias gnicas que pudieran proporcionar una correccin duradera del defecto gentico que causa la deficiencia enzimtica. La mayor parte de los estudios se ha basado en la utilizacin de virus adeno-asociados capaces de penetrar en las clulas y permitir la introduccin del gen que da la orden para la sntesis de la enzima alfa 1, 4 glucosidasa.

Siguiendo este enfoque, se han logrado, desde hace ya algunos aos, buenos resultados en ensayos pre-clnicos con modelos animales en los que, mediante infusin endovenosa, se logra una notable absorcin del gen en el hgado con el objeto de hacerle fabricar la enzima para que sta sea distribuida por el resto del organismo [179] [180] [181] [182] [183] [184] [185] [186] [187] [188] [189] [190] [191] [192], e incluso de prevenir una respuesta inmunitaria a la misma [193]; o bien en los que se ha logrado infectar directamente a ciertos msculos del organismo que, una vez alcanzados por el vector vrico, son capaces de generar la enzima [194] [195] [196] [197] [198] [199] [200] [201] [202] [203] [204]. Este ltimo enfoque presenta las ventajas de reducir la respuesta inmunolgica a la enzima y de superar los problemas para la penetracin de la misma en el msculo esqueltico. En la mayor parte de estos ensayos se ha logrado una correccin duradera del defecto gentico y un aumento notable de la actividad de la enzima alfa 1, 4 glucosidasa, con el consiguiente descenso del depsito de glucgeno en el msculo. En el pasado, tambin se llevaron a cabo ensayos con modelos animales en los que se logr insertar el gen directamente en las clulas musculares mediante mtodos de induccin gnica no vricos, tales como la utilizacin de un can de partculas [205] o el uso de vectores de oligonucletidos [206], aunque dichos enfoques no han tenido continuidad en los ltimos aos.

De todas maneras, aunque los resultados son esperanzadores, la mayor parte de los intentos de desarrollo de una terapia gnica para la enfermedad de Pompe se han llevado a cabo, nicamente, con modelos animales. Hasta tiempos recientes la nica iniciativa probada directamente en seres humanos haba tenido lugar, sin xito, en 1996, bajo la direccin del Dr. Martiniuk del New York University Medical Center. Aun as, en 2010 se produjo un importante avance para este tipo de terapias, al autorizar la FDA al equipo del Dr. Barry Byrne, en la Universidad de Florida, la puesta en marcha de un ensayo clnico cuyo objetivo es reducir o eliminar, mediante

17

tcnicas de terapia gnica, la dependencia de la respiracin asistida de pacientes infantiles gravemente afectados por la enfermedad. Este ensayo clnico, que se encuentra en su fase II, se ha venido desarrollando a lo largo del periodo 2011- 2014, centrndose, exclusivamente, en nios con un alto grado de dependencia respiratoria. El ensayo se ha diseado teniendo en cuenta el potencial y los buenos resultados de investigaciones preclnicas basadas en la introduccin del gen GAA directamente en los msculos del diafragma mediante un vector vrico [207] [208] [209] [210] y ya se han publicado los primeros resultados positivos para los pacientes que han participado [211] [212].

Debe resaltarse, sin embargo, que las terapias gnicas todava presentan problemas, como la reaccin del sistema inmunolgico frente a la infeccin con vectores vricos, la toxicidad de dichos vectores, el control de los efectos secundarios que podran tener este tipo de terapias, o la consecucin de una persistencia duradera de los genes introducidos en el organismo. Aun as, los avances en este campo estn siendo espectaculares, y existe una alta probabilidad de que, en los prximos aos, el tratamiento de la enfermedad de Pompe tenga lugar a travs de este tipo de terapias en combinacin con la TSE.

REGENERACIN DE TEJIDOS En estadios avanzados de la enfermedad la TSE y las terapias gnicas pueden tener sus limitaciones. La reversibilidad de la afectacin en el msculo esqueltico mediante el uso de la TSE puede verse limitada por el hecho de que el glucgeno acumulado llegue a alterar la estructura bioqumica de los lisosomas y el proceso autofgico intracelular, y, en consecuencia, impida que la terapia substitutiva ejerza su funcin metablica de forma eficiente. De igual modo, en el caso de pacientes muy afectados por la enfermedad, una excesiva acumulacin de glucgeno puede producir una ruptura de los lisosomas y la consiguiente muerte celular. Por tanto, parte de los daos causados por la enfermedad podran ser irreversibles a pesar de la aplicacin de la TSE o de potenciales terapias gnicas. Este problema afectara, principalmente, a los pacientes que accedan a este tipo de tratamientos de una forma tarda.

Aunque todava no hay demasiados resultados tangibles al respecto, la mayor esperanza para dichos pacientes podra estar en la combinacin de la terapia gnica con terapias de regeneracin muscular mediante el uso de clulas madres adultas extradas a partir de la mdula sea o de otros tejidos. De hecho, las terapias de regeneracin muscular para la reparacin de los daos producidos por las miopatas se estn investigando desde hace ya varios aos. Aunque la mayor parte de estos estudios todava se llevan a cabo in vitro, con contadas, aunque crecientes, aplicaciones en modelos animales, lo cierto es que, en los ltimos aos, se han producido avances muy significativos del conocimiento en dicho campo [213] [214] [215] [216] [217] [218] [219] [220] [221]. En este aspecto, uno de los resultados ms esperanzadores que se han obtenido hasta el momento lo proporciona los modelos caninos desarrollado en el mbito de la enfermedad de Duchenne [222]. Recientemente tambin se han desarrollado esfuerzos investigadores en el campo de las clulas madre, centrados especficamente en la enfermedad de Pompe, incluyendo modelos experimentales murinos que han proporcionado buenos resultados mediante la combinacin de tcnicas de terapia gnica y de implantacin de clulas madre hematopoyticas, lo cual podra sentar las bases para una

18

verdadera correccin de los efectos de la enfermedad [223] [224] [225] [226]. De particular inters resulta la reciente obtencin, a partir de la piel de enfermos de Pompe, de clulas madre pluripotentes capaces de diferenciarse en clulas musculares [227] [228].

Los mencionados adelantos en el campo de la regeneracin muscular a partir de clulas madre, as como aquellos que se refieren a una mejor comprensin de los inductores de la regeneracin muscular (como, por ejemplo, la tricostatina A) [229], o de los mecanismos que favorecen la conversin de las fibras musculares tipo II en fibras musculares tipo I, menos propensas a la degradacin por acumulacin de glucgeno [230], podran ofrecer, en un futuro, quizs no demasiado lejano, perspectivas ms poderosas de curacin para los pacientes afectados por la enfermedad de Pompe.

TERAPIA DE INHIBICIN DE SUBSTRATO La terapia de inhibicin de substrato consiste en minimizar la biosntesis de la sustancia causante de la enfermedad, para evitar que grandes cantidades de dicho substrato sean absorbidas por los lisosomas, con el consiguiente depsito del mismo como consecuencia de la deficiencia enzimtica. Dicha terapia no proporciona una reversibilidad de los sntomas de las enfermedades lisosomales, pero puede retardar o impedir la acumulacin de substrato en los lisosomas en proporciones txicas. Para algunas enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher, ya se han desarrollado frmacos que previenen, con xito, la acumulacin de substrato en los lisosomas. Dichos medicamentos tienen la ventaja potencial de impedir tambin la acumulacin del substrato en el SNS. Adems la administracin de estos frmacos es mucho ms sencilla que en caso de la TSE, pues tiene lugar por va oral, adems de ser ms econmica [231].

Para la enfermedad de Pompe no se ha desarrollado todava ningn frmaco que inhiba la sntesis del glucgeno antes de que ste sea absorbido por los lisosomas. Sin embargo, en teora, esta opcin podra ser tambin factible para la enfermedad de Pompe y no puede descartarse que se lleve a cabo durante los prximos aos. En cualquier caso, s han proliferado, recientemente, investigaciones en el campo de la enfermedad de Pompe que han logrado la supresin de la sntesis de glucgeno en modelos murinos mediante inhibidores metablicos y tcnicas de terapia gnica [232] [233] [234]. Igualmente, algunos estudios han obtenido resultados prometedores a partir de la inhibicin/activacin de la autofagia intracelular [235], y recientemente se ha incidido tambin en el estudio de los fundamentos de la exocitosis lisosomal para promover la limpieza de los residuos acumulados en las clulas enfermas [236], lo cual podra abrir una nueva va para el tratamiento de las enfermedades lisosomales.

ADMINISTRACIN DE CHAPERONAS MOLECULARES Un enfoque adicional de la investigacin en el mbito de la enfermedad de Pompe es la utilizacin de chaperonas moleculares para paliar el defecto gentico causante de la acumulacin de glucgeno en los lisosomas [237] [238] [239] [240] [241] [242] [243]. Estas chaperonas estaran formadas por grupos moleculares cuya funcin consiste en ayudar al plegamiento adecuado de la alfa 1,4 glucosidasa dentro del proceso de sntesis proteica. En principio, las chaperonas moleculares no formaran parte de la estructura primaria de la protena alfa 1,4 glucosidasa, sino que

19

slo se uniran a ella para ayudar en su plegamiento, ensamblaje y transporte celular a los lisosomas, donde se alcanzaran, entonces, niveles de actividad biolgica de la enzima propios de las personas sanas. La compaa farmacutica Amicus Therapeutics ha llevado a cabo esfuerzos encaminados a desarrollar un frmaco que permitira la administracin oral de chaperonas moleculares a pacientes con la enfermedad de Pompe, frmaco que se encuentra actualmente en ensayo clnico.

Aun as, hay que tener en cuenta que esta terapia tan slo servira para subsanar deficiencias enzimticas provocadas por mutaciones que conlleven cambios puntuales en la conformacin tridimensional de la alfa 1,4 glucosidasa. Por tanto, en principio, su aplicacin tan slo podra resultar eficiente para pacientes que sufrieran mutaciones que alteren de forma puntual el plegamiento de la alfa 1,4 glucosidasa. En este caso, los mejores candidatos seran los enfermos que sufrieran mutaciones puntuales por cambio de sentido que provocaran la sustitucin de un aminocido por otro en el proceso de sntesis proteica. Es menos probable que resulte eficaz en otros tipos de mutaciones (mutaciones sin sentido, deleciones, inserciones, translocaciones, inversiones, y mutaciones de procesamiento intrnico). Aunque, en teora, algunas mutaciones enmarcadas en ests ltimas categoras tambin podran resultar en defectos en el plegamiento de la protena, lo ms normal es que los pacientes afectados por las mismas produzcan protenas incompletas o aberrantes en lugar de a una enzima con su estructura tridimensional puntualmente defectuosa.

Se estima que, en Espaa, algo menos del 60% de los enfermos espaoles son portadores de alguna mutacin por cambio de sentido que quiz pudiera responder positivamente a una terapia de administracin de chaperonas moleculares [244]. Por el contrario, cerca del 75% de los pacientes espaoles estn afectados por alguna mutacin de procesamiento intrnico, por lo que una estrategia molecular diseada para este tipo de mutaciones quizs podra resultar ms eficiente. Adems, al contrario que con las mutaciones de procesamiento intrnico, existen decenas de mutaciones distintas por cambio de sentido, y no es probable que, como consecuencia de esta alta variabilidad, el uso de chaperonas moleculares resulte igualmente eficaz para todas ellas.

En cualquier caso, investigaciones recientes demuestran que la combinacin de la terapia de chaperonas moleculares con la TSE puede servir para estabilizar la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante administrada en el torrente sanguneo [245] [246] y, por tanto, para potenciar los efectos teraputicos de la TSE, con independencia de las mutaciones de las que sea portador el paciente. Existe un ensayo clnico en curso, desde 2011, en la universidad de Florida, y bajo supervisin de la FDA, que trata de demostrar los efectos positivos del uso combinado de la substitucin enzimtica y las chaperonas moleculares.

DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD

La posibilidad de tratamiento de los pacientes mediante la TSE supone que un diagnstico precoz de la enfermedad se convierta en un proceso esencial para que los enfermos no desarrollen secuelas irreversibles con anterioridad a su acceso a la TSE [247]. Esto adquiere especial relevancia para la variedad infantil de la enfermedad, donde un retraso en el diagnstico de tan slo unas semanas puede condicionar de forma definitiva la evolucin futura del paciente, incluso si

20

posteriormente se le proporciona la TSE. La AEEG considera que, en algunos hospitales espaoles, todava no existe un suficiente grado de concienciacin sobre este problema, y que no siempre se procede con la celeridad necesaria en el diagnstico ante una sospecha de la enfermedad de Pompe.

En la variedad infantil de la enfermedad los sntomas son, por s solos, bastante concluyentes. Aunque es cierto que, por separado, muchos de los sntomas descritos en esta gua para la variedad infantil aparecen tambin en otras enfermedades, el conjunto de los mismos se presenta tan slo en la variedad infantil de la enfermedad de Pompe. Por otra parte, los sntomas de las variedades tardas demuestran tambin, sin ningn gnero de dudas, que se est en presencia de una miopata, por lo que es necesario desarrollar, sin prdida de tiempo, las pruebas que a continuacin se describen para confirmar o descartar la enfermedad de Pompe y obtener un diagnstico diferencial con respecto a otras dolencias que pueden exhibir sntomas similares como la distrofia muscular de Duchenne, la polimiositis, la esclerosis lateral amiotrfica, las miopatas mitocondriales, la atrofia muscular espinal o la enfermedad de Danon, entre otras. La AEEG estima que, dada la gravedad de esta devastadora enfermedad, se debe dar prioridad absoluta en la realizacin de pruebas a los pacientes que se presenten en los centros hospitalarios con los sntomas aqu descritos.

Si existe sospecha de afectacin por la enfermedad de Pompe, el diagnstico de la enfermedad implicara la realizacin de las siguientes pruebas, generalmente en el orden que, a continuacin, se presenta:

Anlisis de laboratorio. Ante la presencia de dificultades alimentarias, sudoracin, macroglosia, hepatomegalia, cianosis, respiracin entrecortada (en la variedad infantil) e hipotona (en todas la variedades) debe procederse con los anlisis de laboratorio pertinentes. Los anlisis sanguneos pondrn de relieve niveles de CPK elevados y niveles por encima de lo normal de las enzimas hepticas GOT, GPT, GGT y/o LDH. En la variedad infantil de la enfermedad los anlisis de orina pueden resultar en niveles elevados de oligosacridos [248].

Pruebas cardiacas. En la variedad infantil debe procederse con la realizacin de una radiografa que, si detecta la presencia de cardiomegalia, debe completarse con una ecocardiografa con el objeto de identificar la existencia de una miocardiopata hipertrfica, obstructiva o no obstructiva, as como con un electrocardiograma que presentar un patrn caracterstico, definido por acortamientos del intervalo PR y por complejos QRS gigantes [249].

Electromiograma. Presenta un patrn caracterstico de la enfermedad de Pompe definido por un patrn mioptico con descargas seudo-miotnicas (descargas miotnicas sin miotona clnica), con potencial de fibrilacin, ondas positivas y un exceso de irritabilidad elctrica.

Patologa del msculo. Hasta hace pocos aos, si las pruebas anteriores eran positivas, el siguiente paso normalmente consista en tratar de confirmar la presencia de glucgeno en el msculo mediante una biopsia muscular, procedimiento que, al menos en la variedad infantil, deba llevarse a cabo con extrema urgencia. Sin embargo, la creciente fiabilidad de las pruebas de diagnstico enzimtico no

21

invasivo, que pueden llevarse con gran rapidez y fiabilidad - en particular la prueba de la gota seca - han reducido paulatinamente la importancia de la biopsia muscular como instrumento diagnstico para la enfermedad de Pompe, ya que presenta la desventaja de ser un procedimiento invasivo, implicando una intervencin quirrgica que, aunque de carcter menor, siempre supone un riesgo aadido para pacientes afectados por una dolencia tan grave como la enfermedad de Pompe. Todo ello, adems, teniendo en cuenta los posibles retrasos en el diagnstico que, por motivos puramente logsticos - como la reserva de plaza en el quirfano, la posible no disponibilidad del patlogo titular en determinados periodos del ao, etc - puede suponer esta opcin para pacientes que, particularmente, en el caso de la variedad infantil, pueden encontrarse en un estado grave y necesitar un diagnstico urgente. Por otra parte, aunque un anlisis patolgico de la biopsia muscular siempre puede resultar bastante orientativo, no se trata de una prueba por s sola concluyente, pues debe ser confirmada siempre la presencia de la enfermedad mediante un anlisis enzimtico o un estudio gentico, preferentemente ambos. Esto explica que la relevancia de la biopsia muscular como elemento diagnstico haya disminuido a lo largo de los ltimos aos, no siendo considerada ahora un paso imprescindible en el proceso de diagnstico de la enfermedad. A pesar de ello, no deja de ser cierto que proporciona una imagen muy exacta del estado de deterioro del msculo en el momento en la que se realiza, aunque la significativa mejora de las tcnicas de resonancia magntica muscular hacen que hoy en da las mismas sean una alternativa ms que aceptable, a la biopsia muscular, como elementos de evaluacin del dao muscular, particularmente si se tiene en cuenta su carcter no invasivo, y que por tanto, pueden repetirse peridicamente en el tiempo sin causar daos al paciente. En cualquier caso, si se opta por la biopsia muscular, sea como prueba diagnstica o como tcnica de evaluacin del dao muscular, es recomendable que la muestra se tinte con PAS, aunque tambin estn prescritas las tinturas con HE y Fosfatasa cida. El anlisis microscpico de la biopsia detectar una miopata vacuolar por acumulacin de glucgeno, caracterstica nicamente de la enfermedad de Pompe [250] [251] [252].

Anlisis enzimtico. Aunque los resultados del anlisis microscpico de la biopsia muscular resalten la presencia de glucgeno en el msculo, para poder diagnosticar la enfermedad de una manera definitiva sigue siendo necesario confirmar el grado exacto de deficiencia de la enzima alfa 1,4 glucosidasa mediante un anlisis bioqumico. Hasta hace pocos aos, la piedra angular del proceso de diagnstico para la enfermedad de Pompe consista en la determinacin del grado de actividad enzimtica en fibroblastos cultivados a partir de una biopsia de piel, que, normalmente, era tomada en el momento de la extraccin de la biopsia muscular [253]. Aunque el anlisis en fibroblastos resulta en una medicin muy precisa de la actividad enzimtica, presenta el importante inconveniente de que el cultivo y crecimiento de los fibroblastos puede tardar, al menos, cuatro semanas, y existe, adems, cierto riesgo de que la muestra se estropee durante las primeras semanas de cultivo. En el caso de los pacientes infantiles estos inconvenientes, unidos a la muy rpida progresin de la enfermedad, pueden dar lugar a la posibilidad de que se produzca un grave deterioro en la salud del paciente (que restara eficacia al tratamiento con la TSE) o incluso el fallecimiento del paciente antes de que el diagnostico est disponible, por lo que puede resultar necesario apoyarse en vas alternativas de diagnsticos, ms rpidas y eficaces, y no sujetas al riesgo del deterioro de la muestra. Tradicionalmente, se ha recomendado que, como

22

prueba complementaria al cultivo de fibroblastos, se realice una medicin de la actividad enzimtica en los linfocitos, incluso con anterioridad a la toma de la biopsia muscular, pues dicho anlisis nicamente requiere una extraccin sangunea y los resultados estaran disponibles en tan slo una semana. Este tipo de anlisis tiene la ventaja de una mayor rapidez y una alta fiabilidad, y aunque en algunos casos puede resultar no concluyente, es una opcin que debe considerarse para dar luz verde a la TSE, al menos en los casos de Pompe infantil, pues los retrasos asociados al cultivo de fibroblastos pueden afectar de manera decisiva al devenir de la enfermedad para estos paciente. En cualquier caso, durante los ltimos aos, las muy significativas mejoras en la rapidez y fiabilidad en las tcnicas de anlisis enzimtico mediante la opcin de gota seca, la han convertido en el mecanismo preferente para el diagnstico de la enfermedad, ya que los resultados son altamente fiables y pueden estar disponibles en pocos das. Esto da lugar tambin a la posibilidad del screening neonatal para toda la poblacin a travs de la espectrometra de masas, habindose ya aplicado este cribado poblacional para la enfermedad de Pompe, y otras enfermedades lisosomales, en nmero cada vez mayor de pases.

Estudio gentico. A pesar de que los resultados del anlisis de gota seca pueden ser suficientes para aplicar la TSE a los pacientes infantiles que sufren un rpido deterioro, es recomendable, incluso una vez iniciado el tratamiento, confirmar la presencia de la enfermedad, de manera definitiva, mediante un estudio gentico. Para las variedades ms tardas de la enfermedad, en las que el acceso al tratamiento de los pacientes no es tan urgente, lo ms prudente puede ser esperar a que estn disponibles los resultados del estudio gentico, particularmente teniendo en cuenta que la rapidez en la realizacin del anlisis molecular para la enfermedad de Pompe se ha incrementado muy significativamente en los ltimos aos, pudiendo estar disponibles los resultados en pocas semanas, o en pocos das si se es portador de alguna de las 470 mutaciones ya identificadas, o, incluso, en menos tiempo si ya existen antecedentes familiares identificados genticamente. El estudio gentico proporciona la confirmacin definitiva, y sin ningn gnero de dudas, de la enfermedad de Pompe. Por otra parte, se han descrito ya los fenotipos asociados a decenas de las mutaciones identificadas, por lo que la caracterizacin gentica puede proporcionar una indicacin relativamente exacta sobre cul puede ser la evolucin futura del paciente. Adems, la identificacin de las mutaciones que sufre el paciente puede condicionar el tratamiento futuro de su dolencia, pues algunas de las opciones teraputicas que se encuentran actualmente en fase de investigacin, como el tratamiento con chaperonas moleculares, dependen, en gran medida, del tipo de mutaciones que se porten.

Una vez diagnosticada la enfermedad debe ofrecerse, de forma urgente, a los pacientes la posibilidad de acceder a la TSE. En este aspecto, la AEEG quiere poner de relieve que el acceso a la TSE por parte de los pacientes afectados por las variedades tardas de la enfermedad es una cuestin que no plantea duda alguna, pues es la nica alternativa que existe, en la actualidad, para frenar la progresin mortal de la enfermedad. En relacin con la variedad infantil de la enfermedad, los mdicos responsables tienen la obligacin de diagnosticar de forma urgente la enfermedad y de informar a las familias de las posibles consecuencias de la aplicacin de la TSE y de las incertidumbres asociadas a la misma, sin mediatizar, en absoluto, la decisin ltima de stas. Un acceso temprano a la TSE puede

23

suponer que los pacientes infantiles alcancen una calidad de vida ms que aceptable, aunque, por el contrario, tambin puede resultar en una prolongacin de la vida con un alto grado de discapacidad, por lo que, despus de haber sido debidamente informadas, han de ser las familias, y no los mdicos, las que, asumiendo los riesgos, decidan sobre la opcin a seguir. En cualquier caso tambin es recomendable que, antes de aplicar la TSE por primera vez, los mdicos se informen y busquen asesoramiento sobre las ltimas tcnicas de desensitizacin preventiva descritas en esta gua, pues ello puede maximizar los efectos positivos de la TSE.

Puede ser conveniente repetir con cierta periodicidad algunas de las pruebas (anlisis de laboratorio, ecocardiografas, y, en menor medida, biopsia del msculo) a los pacientes que acceden a la TSE, con el objeto de determinar con exactitud los efectos de la terapia. En este ltimo aspecto, debe tenerse en cuenta que tambin se ha desarrollado la posibilidad, ya reseada, de medir los niveles de glucgeno acumulado en el msculo mediante la aplicacin de tcnicas de resonancia magntica [254] [255] [256] [257], evitndose de esta manera la recurrencia a procedimientos de control agresivos, como puede ser la extraccin de biopsias musculares.

DIAGNSTICO PRENATAL Y CONSEJO GENTICO La enfermedad de Pompe se puede detectar prenatalmente, y la AEEG recomienda que las familias con antecedentes directos o indirectos, principalmente de la variedad infantil de la enfermedad, realicen alguna de las siguientes pruebas de deteccin en posteriores embarazos:

Medicin de la actividad enzimtica a partir de una amniocentesis, normalmente llevada a cabo entre las semanas 15 y 16 de gestacin.

Medicin de la actividad enzimtica a partir de una biopsia de las vellosidades corinicas, utilizando 4MUG como substrato. Esta tcnica permite la deteccin precoz de la enfermedad si la biopsia se lleva a cabo entre las semanas diez y once de gestacin. Una vez tomada la muestra, los resultados pueden estar disponibles en pocos das [258].

De igual forma, es posible realizar pruebas del taln para la deteccin de la enfermedad en los recin nacidos [259] [260] [261] [262] [263] [264] [265] [266] [267] [268] [269] [270] [271] [272] [273] [274] [275], que tambin podran aplicarse para diagnosticar con rapidez la enfermedad en pacientes de mayor edad. Estas pruebas neonatales ya se llevan a cabo de manera rutinaria para toda la poblacin en algunos pases, aunque no en Espaa. La AEEG aboga por la inclusin urgente y obligatoria de las pruebas neonatales para la enfermedad de Pompe en los programas espaoles para la deteccin precoz de errores innatos del metabolismo, al menos en aquellas provincias en las que haya evidencia de una incidencia ms alta de la enfermedad. En lo referente a otros pases, merece la pena destacar los resultados de los programas de cribado neonatal nacionales de Taiwan, Japn y Austria, que demuestran que la deteccin precoz, y, en consecuencia la aplicacin de la TSE a recin nacidos logra, no slo reducir de manera dramtica la tasa de mortalidad para la enfermedad de Pompe, sino, que, adems, da lugar a un aumento muy significativo del nmero de nios que evitan la dependencia de la respiracin

24

asistida y que logran alcanzar niveles aceptables de capacidad motora [276] [277] [278] [279] [280] [281].

En nuestro pas, desafortunadamente, la falta de sensibilidad que estn demostrando las autoridades sanitarias para la inclusin de la enfermedad de Pompe en los programas de cribado neonatal tiene como resultado fallecimientos que podran evitarse fcilmente con una mnima apuesta econmica por el cribado neonatal, resultando, tambin, est inaccin por parte de las autoridades en un alto grado de discapacidad para muchos de los nios afectados por la variedad infantil de la enfermedad a los que, con una deteccin neonatal, se les brindara la oportunidad de disfrutar de una calidad de vida mucho ms aceptable.

Por ltimo, la AEEG estima que todava no se han alcanzado niveles apropiados de consejo gentico en los centros espaoles que han tratado a pacientes y familias afectados por la enfermedad. Los centros hospitalarios no siempre toman la iniciativa de llevar a cabo estudios tendentes a identificar las mutaciones genticas causantes de la enfermedad. La AEEG considera que este tipo de estudios debe extenderse no slo a los pacientes, sino a todos sus ascendientes vivos, con el objeto de identificar al mayor nmero posible de portadores de la enfermedad y de minimizar la futura incidencia de la misma. La caracterizacin gentico-molecular de la enfermedad puede tener adems mltiples aplicaciones, tales como una previsin ms exacta de la progresin de la enfermedad en los pacientes afectados, la facilitacin de la aplicacin de terapias gnicas o de administracin de chaperonas en el futuro, la deteccin prenatal de la enfermedad, y la seleccin de ovocitos no portadores para tcnicas de inseminacin artificial en las familias afectadas. El diagnstico gentico pre-implantacional de la enfermedad de Pompe ya se lleva a cabo en Espaa, y, en lneas generales, suele ser tcnicamente posible realizarlo si se conoce la naturaleza exacta de las mutaciones causantes de la enfermedad.

REFERENCIAS

[1] Hirschhorn R y AJ Reuser (2001) Glycogen storage disease type II: Acid apha-glucosidase (acid maltase) deficiency, en Scriver, CR et al eds. The metabolic and molecular bases of inhereted disease. 8th ed. New York. McGraw-Hill; pp. 3389-3420.

[2] Fukuda T et al (2007) "Acid alpha-glucosidase deficiency (Pompe disease), Current Neurology and Neuroscience Reports; 7 (1): 71-77.

[3] von Baethmann M, Straub V y A Reuser (2009) "Pompe disease, Pharmazie in unserer Zeit; 38 (1): 97.

[4] van der Ploeg y A Reuser (2008) " Pompes disease, Lancet; 372 (9646): 1342-1343.

[5] McKusick VA ed. (2004) Online mendelian inheritance in man (OMIM). Baltimore. The Johns Hopkins University. Entry n 232300

[6] Chien YH et al (2008) "Early detection of Pompe disease by newborn screening is feasible: results from the Taiwan screening program, Pediatrics; 122 (1): e39-45.

25

[7] Moreland RJ et al (2011) "Species-specific differences in the processing of acid -glucosidase are due to the amino acid identity at position 201, Gene; 491 (1): 25-30.

[8] Kroos et al (2008) "Update of the Pompe disease mutation database with 107 sequence variants and a format of severity rating, Human Mutations; 29 (6): E13-26.

[9] Pittis MG et al (2008) "Molecular and functional characterization of eight novel GAA mutations in Italian infants with Pompe disease, Human Mutations; 29 (6): E27-36.

[10] Wan L et al (2008) "Identification of eight novel mutations of the acid alpha-glucosidase gene causing the infantile or juvenile form of glycogen storage disease type II, Journal of Neurology; 255 (6): 831-838.

[11] Kroos M et al (2012) "Update of the pompe disease mutation database with 60 novel GAA sequence variants and additional studies on the functional effect of 34 previously reported variants., Human Mutations; 33 (8): 1161-1165.

[12] Engel A y R Hirschhorn (1994) Metabolic disorders affecting muscle: acid maltase deficiency, en Engel, A y C Franzini-Armstrong eds. Myology: Basic and clinical. 2nd ed. New York. McGraw-Hill; pp. 1533-1551.

[13] van den Hout HM et al (2003) The natural course of infantile Pompe disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature, Pediatrics; 112 (2): 332-340.

[14] Nicolino M et al (2004) Natural history of infantile onset Pompe disease (IOPD): results from a retrospective chart review study. Proceedings of the 2004 Annual Symposium on Lysosomal Storage Disorders.

[15] Marsden D (2005) Infantile onset Pompe disease: a report of physician narratives from an epidemiologic study, Genetics in Medicine; 7 (2): 147-150.

[16] Kishnani PSS et al (2006) A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease, Journal of Pediatrics; 148 (5): 671-676.

[17] Fayssoil A (2008) "Cardiomyopathy in Pompes disease, European Journal of Internal Medicine; 19 (1): 57-59.

[18] Slonim AE et al (2000) Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency, Journal of Pediatrics; 137 (2): 283-285.

[19] Winkel LP et al (2005) The natural course of non-classic Pompe's disease; a review of 225 published cases, Journal of Neurology; 252 (8): 875-884.

26

[20] van Gelder CM et al (2011) Facial-muscle weakness, speech disorders and dysphagia are common in patients with classic infantile Pompe disease treated with enzyme therapy, Journal of Inherited Metabolic Diseases; 35 (3): 505-511.

[21] Dubrovsky A et al (2011) "Expanding the phenotype of late-onset pompe disease: Tongue weakness: A new clinical observation, Muscle and Nerve; 44 (6): 897-901.

[22] Xu S et al (2010) Impaired organization and function of myofilaments in Pompe disease, Journal of Applied Physiology; 108 (5): 1383-1388.

[23] van der Beek NA et al (2011) Rate of progression and predictive factors for pulmonary outcome in children and adults with Pompe disease, Molecular Genetics and Metabolism; 104 (1-2): 129-136.

[24] deRuisseau LR et al (2009) Neural deficits contribute to respiratory insufficiency in Pompe disease, Proceedings of the National Academic of Science USA; 106 (23): 9419-9424.

[25] van der Berg LE al (2010) "Low mass in Pompe disease: muscular strength as a predictor of bone mineral density, Bone; 47 (3): 643-649.

[26] Papadimas GK et al (2010) Bone mineral density in patients with Pompe disease, Bone; 48 (2): 417-419.

[27] Papadimas G et al (2012) Bone density in patients with late onset Pompe disease, International Journal of Endocrinology and Metabolism; 10 (4): 599-603.

[28] Hagemans ML et al (2005) Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe's disease in 54 Dutch patients, Brain; 128 (Pt 3): 671-677.

[29] Hagemans ML et al (2005) Disease severity in children and adults with Pompe disease related to age and disease duration, Neurology; 64 (12): 2139-2141.

[30] Wokke JH et al (2008) "Clinical features of late-onset Pompe disease: a prospective cohort study, Muscle and Nerve; 38 (4): 1236-1245.

[31] van der Beek NA et al A (2009) "Rate of disease progression during long-term follow-up of patients with late-onset Pompe disease, Neuromuscular Disorders; 19 (2): 113-117.

[32] Gngr D et al A (2011) "Survival and associated factors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy, Orphanet Journal of Rare Diseases; 1 (6): 34.

[33] Fidziaska A, Lugowska A y A Tylki-Szymaska (2011) Late form of Pompe disease with glycogen storage in peripheral nerves axons, Journal of the Neurological Sciences; 301 (1-2): 59-62.

27

[34] Roberts M et al (2011) The prevalence and impact of scoliosis in Pompe disease: Lessons learned from the Pompe Registry, Molecular Genetics and Metabolism; 104 (4): 574-582.

[35] Mellies U y F Lofaso (2009) "Pompe disease: a neuromuscular disease with respiratory muscle involvement, Respiratory Medicine; 103 (4): 477-484.

[36] Fuller DD et al (2013) "The respiratory neuromuscular system in Pompe disease, Respiratory Physiology & Neurobiology; en prensa.

[37] Mellies U et al (2001) Sleep-disordered breathing and respiratory failure in acid maltase deficiency, Neurology; 57:1290-1295.

[38] Refai D et al (2008) "Thrombotic complications of a basilar artery aneurysm in a young adult with Pompe disease, Surgical Neurology; 70 (5): 518-520.

[39] Brettschneider J et al (2008) "Intracerebral hemorrage in a patient with glycogenosis type II (Pompe disease): is there a pathophysiological relationship?, Muscle and Nerve; 38 (3): 1211-1212.

[40] Renard D y P Labauge P (2010) Cerebral microbleeds in Pompe disease, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry; 81 (11): 1217.

[41] Sacconi S et al (2010) Abnormalities of cerebral arteries in patients with late-onset Pompe disease, Journal of Neurology; 257 (10): 1730-1733.

[42] El-Gharbawy AH et al (2011) Expanding the clinical spectrum of late-onset Pompe disease: dilated arteriopathy involving the thoracic aorta, a novel vascular phenotype uncovered, Molecular Genetics and Metabolism; 103 (4): 362-366.

[43] Patel TT et al (2013) Basilar artery aneurysm: a new finding in classic infantile Pompe disease, Muscle and Nerve; 47 (4): 613-615.

[44] Slonim AE et al (1983) Improvement of muscle function in acid maltase deficiency by high-protein therapy, Neurology; 33: 34-38.

[45] Umpleby AM et al (1989) The effect of a high protein diet on leucine and alanine turnover in acid maltase deficiency, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry; 52: 954-961.

[46] Bodamer OA et al (1997) Dietary treatment in late-onset acid maltase deficiency, European Journal of Pediatrics; 156 Suppl 1: 39-42.

[47] Papadimas GK et al (2010) The importance of nutritional status in the prognosis of late onset Pompe disease, Molecular Genetics and Metabolism; 100 (4): 389.

[48] Selak MA et al (1999) Mitochondrial activity in Pompes disease, Pediatric Neurology; 23 (1): 54-57.

28

[49] Bodamer OA et al (2000) The effects of l-alanine supplementation in late-onset glycogen storage disease type II, Neurology; 55: 710-712.

[50] Bodamer OA et al (2002) L-alanine supplementation in late infantile glycogen storage disease type II, Pediatric Neurology; 27 (2): 145-146.

[51] Khan A et al (2009) Side-alternating vibration training improves muscle performance in a patient with late-onset Pompe disease, Case Reports in Medicine; vol. 2009. 4 pp.

[52] Hanna R et al (2007) Fractures in children with Pompe disease: a potential long-term complication, Pediatric Radiology; 37 (5): 437-445.

[53] Khan A et al (2007) Osteopenia, increased risk and improvement in bone density with the use of bisphosphonates in patients with Pompe disease, Bone; 40 (6, 1): S54.

[54] Martiniuk F et al (2000) Correction of glycogen storage disease type II by enzyme replacement with a recombinant human acid maltase produced by over-expression in a CHO-DHFR(neg) cell line, Biochemical and Biophysical Research Communications; 276 (3): 917-923.

[55] Martiniuk F et al (2013) Production of a functional human acid maltase in tobacco seeds: biochemical analysis, uptake by human GSDII cells, and in vivo studies in GAA knockout mice, Applied Biochemistry and Biotechnology; 171 (4): 916-926.

[56] Tiels P et al (2012) A bacterial glycosidase enables mannose-6-phosphate modific