7/22/2019 Gua de Prctica Clnica Ibero-latinoamericana Sobre El Manejo

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An Pediatr (Barc). 2014;80(Supl 1):15-22

*Autor para correspondencia.Correo electrnico:inpcochrane@gmail.com (P. Gutirrez-Castrelln).

Gua de prctica clnica ibero-latinoamericana sobre el manejo

de la gastroenteritis aguda en menores de 5 aos: tratamiento

farmacolgico

Eduardo Salazar-Lindoa, Isabel Polanco Allub, Pedro Gutirrez-Castrellnc,*y Grupo Ibero-Latinoamericano sobre el Manejo de la Diarrea Aguda (GILA)

aLaboratorio Gastrolab, PerbCatedrtica de Pediatra, Facultad de Medicina, UAM. Jefe del Servicio de Gastroenterologa y Nutricin, Hospital InfantilUniversitario La Paz, Madrid, EspaacUnidad de Investigacin Traslacional, Subdireccin de Investigacin Biomdica, Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez,

Ministerio de Salud, Mxico

Racecadotrilo (GE alto. Tabla de evidencia 7)

Racecadotrilo es un inhibidor especco de la encefalinasaintestinal que ejerce una accin antisecretora siolgica.Diferentes estudios han demostrado que su accin selectivasobre los receptores opioides le conere una ventaja fren-te a otros frmacos antidiarreicos, pues no altera los tiem-

pos de trnsito orocecal y colnico y regula, por tanto, laeliminacin excesiva de agua y electrolitos, reduciendo laprobabilidad de deshidratacin sin retrasar el trnsito intes-tinal. De esta forma, evita el posible riesgo de sobreinfec-cin bacteriana o estreimiento secundario que presentanotros antidiarreicos1-3.Hasta el momento de desarrollo de lapresente actualizacin de la gua, la ecacia de racecado-trilo se ha evaluado en un total de 18 estudios, en los que sehan incluido cerca de 3.000 pacientes (9 estudios en 1.384nios de 1 mes a 15 aos). Un metaanlisis recientementepublicado4efectu una valoracin de los ensayos clnicosllevados a cabo en nios procedentes de Guatemala, Mxi-co, Per, Espaa, India y Francia5-12y demostraba que race-

cadotrilo en combinacin con solucin de rehidratacin oral(SRO) reduce signicativamente la duracin de la diarrea(175 das en el grupo tratado con racecadotrilo frente a 281das en el grupo tratado con SRO y placebo [p < 0,001]); lamedia del gasto fecal (0,59 [0,51; 0,74]; p < 0,001); el n -mero medio de deposiciones diarreicas (0,63 [0,51; 0,74]; p< 0,001), y mejora en un tiempo signicativamente menorla consistencia de las evacuaciones. En total, el 50% de los

nios que tomaron racecadotrilo y SRO se recuperaron a las48 h, en comparacin con el 26% de los nios que tomaronnicamente SRO o placebo (RR 1,98, intervalo de conanza[IC] del 95%, 1,71-2,28). Los resultados fueron muy similaresen los lactantes (edad < 1 ao) (HR = 2,01 [de 1,71 a 2,36],n = 714; p < 0,001) y los nios pequeos (edad > 1 ao) (HR= 2,16 [de 1,83 a 2,57], n = 670; p < 0,001). La heterogenei-

dad entre los estudios fue baja (I2= 0,28). Adems, raceca-dotrilo demostr ser ecaz independientemente del gradode deshidratacin y la presencia de rotavirus en la situacinbasal. La necesidad de rehidratacin intravenosa (i.v). fuetambin signicativamente menos frecuente en el grupo deracecadotrilo en comparacin con el placebo (4/35 frente a12/37; p < 0,05). Por otro lado, el nmero de pacientes conefectos adversos no present diferencias estadsticas, ob-servndose un 11,6% de casos (81/698) en el grupo de race-cadotrilo y un 10,1% (70/695) en el grupo control. Por tanto,como adyuvante a la SRO, racecadotrilo tiene un efecto cl-nicamente relevante en cuanto a la reduccin de la diarrea(duracin, gasto fecal y nmero de deposiciones), con inde-

pendencia de la situacin basal (deshidratacin, presencia ono de rotavirus o edad), el contexto de tratamiento (estu -dios de pacientes hospitalizados o ambulatorios) y el entor-no cultural. Un estudiopost hocde este metaanlisis queincluye a 633 nios hospitalizados procedentes de cuatroestudios aleatorizados analiz la ecacia de racecadotriloen funcin del tiempo de la aparicin de los sntomas degastroenteritis aguda y el inicio del tratamiento.Los resul-

Los miembros del Grupo Ibero-Latinoamericano sobre el Manejo de la Diarrea Aguda (GILA) se relacionan en el anexo 1.

1695-4033/ 2014 Asociacin Espaola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

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tados muestran que en nios hospitalizados con gastroente-ritis aguda, racecadotrilo indujo una disminucin del 43%del gasto fecal, con independencia del retraso en su inicio(de 0 a 4 das). Adicionalmente, en 2010se llev a cabo unestudio fase IV (farmacovigilancia) con un total de 3.873nios de 13 regiones de Venezuela con edades comprendidasentre 3 meses y 12 aos con diarrea aguda acuosa (83% condiarrea moderada o grave) tratados con racecadotrilo (10 y

30 mg) y SRO. El 80,73% de los casos con diarrea grave eranmenores de 4 aos. Las evaluaciones se realizaron diaria-mente hasta la emisin de dos deposiciones sin diarrea con-secutivas o ausencia de deposiciones acuosas durante 24 h.El promedio de tiempo para lograr una mejora signicativa(time to relief)fue de 18,48 h (IC del 95%, 17,0-19,0 h), loque signica que el 50% de la muestra no presentaba depo-siciones acuosas a las 18 h de la primera dosis de racecado-trilo.Hasta 7 de cada 10 nios resolvieron su episodiodiarreico antes de las 24 h, el 90% a las 36 h y solamente el2% presentaron diarrea acuosa que dur hasta 56,6 9,1 h.Cuando se analizaron los posibles factores implicados en laresolucin de la diarrea, se obtuvo correlacin signicativa

con la gravedad de la diarrea (r = 0,33; p = 0,0001), peroincluso en el grupo con diarrea grave la media de resolucinfue inferior a 24 h. Un anlisispost hoc demostr diferen-cias signicativas en el tiempo de resolucin entre el grupotratado con antibiticos y el tratado con racecadotrilo oprobiticos (p = 0,017 y 0,042, respectivamente). Existigran consenso por parte de mdicos y pacientes, o sus pa -dres, respecto a la percepcin de una ecacia y tolerabili-dad adecuada de racecadotrilo (0,66 [IC del 95%, 0,58-0,74];p = 0,00001 y 0,66 [IC del 95%, 0,54-0,77]; p = 0,00001,respectivamente). Tanto la ecacia como la tolerabilidadfueron consideradas deexcelentes a buenas por el 96,9 yel 95,9%, respectivamente. No se necesit ninguna admisiny no se seal oficialmente ningn efecto adverso14. Las

guas de prctica clnica de la ESPGHAN-200815y la ILA-GEA-201016apoyan su utilizacin con un grado de evidenciade 1+ y 1++, respectivamente. En su actualizacin de 2013,la gua ESPGHAN mantiene su recomendacin como adyu-vante para el tratamiento de la GEA17. Este frmaco cuenta,adems, con diversas evaluaciones de impacto econmico.La primera de ellas demostr que administrar racecadotrilocomo adyuvante a las SRO disminuye signicativamente loscostes de rehidratacin i.v., los gastos por reingreso secun-dario a deshidratacin y otros gastos relacionados con ladiarrea (paales, pomadas)9. Posteriormente, un anlisisrealizado por Rautenberg et al constat un impacto econ-mico positivo a favor del tratamiento con racecadotrilo, al

demostrar un ahorro de 379 libras y una ganancia del incre-mento de aos ganados ajustados por calidad de vida (QALY)a favor de este tratamiento (+0,0008). La reduccin del cos-te fue secundaria a la reduccin de reconsultas en los cen-tros de atencin primaria y en la necesidad posterior deatencin secundaria. La diferencia en QALY se atribuy,principalmente, al tiempo ms breve de resolucin de lasintomatologa en el grupo tratado con el frmaco. Se de-mostr tambin en este mismo estudio un aumento en elndice coste-efectividad de 473,750 libras con racecadotri-lo, lo que supone que el tratamiento adyuvante con raceca-dotrilo es ms ecaz y menos costoso que la administracinde SRO. Los autores sealan que los resultados obtenidosson similares para nios menores de 1 ao (n = 714; HR =

2,01; IC del 95%, 1,71-2,36; p < 0,001) y nios con edadessuperiores a 1 ao (n = 670; HR = 2,16; IC del 95%, 1,83-2,57; p < 0,001) y que la heterogeneidad entre estudios espequea (I2 = 0,28)18.

Recomendaciones (Tabla de recomendacin 7)

Racecadotrilo reduce la duracin de la diarrea, la probabili-

dad de que la duracin de la misma sea inferior a 48 h, latasa de gasto fecal a las 48 h y el nmero de evacuaciones,con un perl de seguridad similar al de los pacientes trata-dos con placebo, y se considera un frmaco coste-efectivo.

Racecadotrilo puede ser considerado un coadyuvante e-caz en el tratamiento de la GEA en menores de 5 aos, ade-ms de ser una alternativa segura y coste-efectiva.

Zinc (GE de moderada a alta. Tablas deevidencia 8 y 9)

Los suplementos de zinc (en dosis bajas) estn recomenda-

dos por Unicef y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)como coadyuvantes en el tratamiento para la diarrea agudaen nios de pases en desarrollo19. Varios metaanlisis y re-visiones sistemticas publicados en los ltimos aos corro-boran la efectividad del zinc en nios > 6 meses en pases endesarrollo y sealan un mayor efecto en nios con malnutri-cin o deficitarios de zinc. Es importante sealar que elefecto adverso ms frecuente en los pacientes que recibanzinc al compararlo con placebo fue el vmito, pero parecelimitarse a un episodio en la mayora de los nios y se pro-dujo dentro de los 10 primeros minutos tras su administra-cin. En los nios de ms de 6 meses con diarrea aguda, laadministracin de suplementos de zinc redujo la duracinde la diarrea (MD 10,44 h; IC del 95%, 21,13 a 0,25; 2.091

nios, 5 ensayos), y tambin redujo el nmero de nios cuyadiarrea persista hasta el da 7 (RR 0,73; IC del 95%, 0,61-0,88; 3.865 nios, 6 ensayos).En los nios con signos dedesnutricin moderada el efecto parece ser mayor (MD26,98 h; IC del 95%, 14,62 a 39,34; 336 nios, 3 ensayos).Sin embargo, en los nios menores de 6 meses, la evidenciadisponible sugiere que los suplementos de zinc pueden notener impacto sobre la duracin de la diarrea (MD 5,23 h; ICdel 95%, 4,00 a 14,45; 1.334 nios, 2 ensayos). Ningn en-sayo inform de episodios adversos graves, pero los suple-mentos de zinc durante la diarrea aguda causan vmitos enambos grupos de edad (RR 1,59; IC del 95%, 1,27-1,99; 5.189nios, 10 ensayos). La revisin concluye que el zinc es ecaz

para la diarrea aguda en los nios de ms de 6 meses, par-ticularmente cuando hay malnutricin moderada o grave ydeciencia del micronutriente20-23.Una revisin sistemticaCochrane publicada en 2012 identic 24 ensayos controla-dos aleatorios procedentes en su mayora de La India y dosde Iberoamrica (Brasil y Per) que comparan zinc con pla-cebo. La revisin seala que, hasta el momento, no hay evi-dencia suficiente para decir que los suplementos de zincreduzcan las muertes o la hospitalizacin24. Respecto al usodel zinc para la prevencin de la diarrea, en 2009 se publicun artculo que indica que los suplementos de zinc reducenla incidencia de diarrea en un 20%, aunque el impacto es-tuvo limitado a nios con una edad media inicial superior a12 meses. En este subgrupo de nios el riesgo relativo de

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diarrea se redujo en un 27%. Adems, los suplementos dezinc tuvieron un impacto marginal del 6% sobre la mortali-dad infantil en general e hicieron aumentar ligeramente elcrecimiento lineal y el peso. En este estudio los suplemen-tos de zinc produjeron un incremento constante, moderada-mente elevado en el promedio de las concentraciones sri-cas de zinc, sin efectos adversos significativos sobre losindicadores de estado de hierro y cobre o sobre el desarrollocomportamental de los nios25.

Recomendaciones (Tablas de recomendacin 8 y 9)

Existe evidencia slida que permite recomendar el zinc comocoadyuvante en el manejo de la GEA en mayores de 6 meses.

En menores de 6 meses, considerando el riesgo de vmitoy el posible riesgo-benecio, se concluye que se necesitanms estudios para justicar la suplementacin de zinc enmenores de 6 meses.

Esmectita (GE moderado. Tabla de evidencia 10)

La esmectita es un silicato natural hidratado de aluminio ymagnesio con accin absortiva sobre toxinas, bacterias y ro-tavirus que se utiliza ampliamente para tratar la diarreaaguda en varios pases. Hasta el trmino de la actualizacinde esta gua, la efectividad de esmectita/diosmectita se ha-ba valorado en un total de 1.119 nios de 1 mes a 5 aos (el50% eran nios hospitalizados y el otro 50%, ambulatorios).Un metaanlisis publicado en 2006 que combina datos deseis ensayos aleatorizados controlados mostr que la esmec-tita reduce significativamente la duracin de la diarrea(DMP 22,7 h; IC del 95%, 24,8 a 20,6 h) en un modelo jo,y el efecto se mantiene cuando los datos se analizan con unmodelo de efectos aleatorio. En este estudio se constata

una disminucin signicativa de la frecuencia de las evacua-ciones a las 48-72 h (2 ECA; n = 145; DMP 0,58; IC del 95%,0,9-0,3) y a las 72-96 h (1 ECA; n = 44; DMP 1,87; IC del 95%,3-0,7), as como del nmero total de deposiciones (1 ECA; n= 90; DMP 2,5; IC del 95%, 3,8-1,2). El tratamiento se asocia un aumento de la probabilidad de curacin a los 3 das (RR1,64; IC del 95%, 1,36-1,98; NNT de 4 para resolver al menosun caso de diarrea)26. En 2009 dos estudios paralelos a dobleciego llevados a cabo en nios de 1 a 36 meses de edad enPer (n = 300) y Malasia (n = 302) muestran que el trata-miento con diosmectita (6 g al da en nios de 1-12 mesesde edad o 12 g/da en nios de 13-36 meses de edad, du-rante al menos 3 das, seguidos de dosis media hasta la re-

cuperacin completa) y SRO reduce signicativamente elgasto fecal a las 72 h en comparacin con la administracinexclusiva de SRO. Este efecto es mximo en nios con infec-cin por rotavirus. La frecuencia de la infeccin por rotavi-rus fue del 22% en Per y del 12% en Malasia. En los datosagrupados, los nios tenan un promedio de gasto fecal de94,5 74,4 g/kg de peso corporal en el grupo de la diosmec-tita frente a 104,1 94,2 g/kg en el grupo de placebo (p =0,002). En Per, el gasto fecal a las 72 h se redujo signica-tivamente (p = 0,032), al igual que la duracin de la diarrea(p = 0,001). En Malasia tambin fue signicativa la reduc-cin del gasto fecal y de la duracin de la diarrea (p = 0,007y p = 0,001, respectivamente) y fue bien tolerada27. Unasegunda revisin publicada en 2009 volvi a conrmar la e-

cacia de esmectita en pases desarrollados y en desarrollo yen el marco hospitalario y ambulatorio28. Finalmente, en2012 se public un ltimo ECA abierto llevado a cabo en LaIndia con 117 nios de 2-5 aos que comparaba la adminis-tracin de diosmectita (4,5 g/da) frente a ninguna inter-vencin. Demostraba que los nios tratados con diosmectitapresentan un menor tiempo de resolucin de la diarrea (p