guia clinica antidepresivos

Consenso mexicano sobre el

Revisión Técnica de la

Evidencia Elaborada

por la Task Force del

Colegio Internacional de

Neuropsicofarmacología

“uso y utilidad de los antidepresivos”

CONSENSO MEXICANO SOBRE EL “USO Y UTILIDAD DE LOS

ANTIDEPRESIVOS”

REVISIÓN TÉCNICA DE LA EVIDENCIA ELABORADA POR LA TASK FORCE DEL COLEGIO INTERNACIONAL DE

NEUROPSICOFARMACOLOGÍA

Uso y utilidad de los antidepresivos

Revisión técnica de la evidencia hecha por la Task Force del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacología (CINP)

Miembros de la Task Force:

Norman Sartorius (presidente), Thomas C. Baghai, David Stewart Baldwin, Ursula Brand, W. Wolfgang Fleischhacker, Guy Goodwin, Heinz Grunze, Martin Knapp, Brian E. Leonard, Jeffrey Lieberman, Yoshibumi

Nakane, Roger M. Pinder, Alan F. Schatzberg, Jaromír Švestka.

Este texto fue escrito por:

Thomas C. Baghai, Heinz Grunze y Norman Sartorius, David S. Baldwin, Barbara Barrett, Guy Goodwin, Kareem Ghalib, Martin Knapp, Brian E. Leonard, John C. Markowitz, Frank Padberg y Roger Pinder

y editado por Thomas C. Baghai, Heinz Grunze y Norman Sartorius

Comentarios y contribuciones específicas fueron realizadas en varios de los capítulos por Max Fink, Robin Jacoby, Peter Jensen, Anita Riecher-Rössler.

Enviar correspondencia a:Norman Sartorius, MD, PhD, Presidente del Task Force del CINP14, chemin Colladon, 1209 Ginebra, SuizaTelf: +41-22- 788 23 31Fax: +41-22-788 23 34E-mail: [email protected]

con copia a:Thomas C. Baghai, MD Heinz Grunze, MD Dpto. de Psiquiatría y Psicoterapia Dpto. de Psiquiatría y Psicoterapia Ludwig-Maximilians-University Munich Ludwig-Maximilians-University Munich Nussbaumstr. 7, D-80336 Munich Nussbaumstr. 7, D-80336 Munich Alemania Alemania Telf: +49-89-5160-5731 Phone: +49-89-5160-5335 Fax: +49-89-5160-5738 Fax: +49-89-5160-5330 E-mail: [email protected] E-mail: [email protected]

La versión mexicana de este texto fue evaluada, analizada, modificada y revisada por miembros de la Asociación Psiquiátrica Mexicana:

Margarita Becerra Pino, Enrique Camarena Robles, Alejandro Cordova Castañeda, Fernando Corona Hernández, Enrique Chávez León, Rogelio Gallegos Cázares, Fidel de la Garza Gutiérrez, César González González, Alejandro Díaz Anzaldúa, Arturo Garza Vargas, Humberto Hernández Huerta, Salvador González Gutiérrez, Alberto Ladrón de Guevara, Fernando López Munguía, Eduardo Madrigal de León, Amado Nieto Caraveo, Martha Ontiveros Uribe, Héctor Pinedo Rivas, Luis Enrique Rivero Almanzor, Arsenio Rosado Franco, Mario Souza Machorro,

César Velasco Tellez, Wázcar Verduzco Fragoso, Sergio Javier Villaseñor Bayardo.

y editada por

Enrique Camarena Robles y Wázcar Verduzco Fragoso

Agradecimientos

Dr. Jesús del Bosque GarzaPresidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana, 2006-2007Dra. Martha Ontiveros UribePresidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana, 2007-2008Dr. Edgard Belfort G.Vicepresidente de la APAL, 2007-2008A los laboratorios Eli Lilly de México, S.A. de C.V.Especialmente a:Dr. Héctor Dueñas TentoriGerente Médico, Cymbalta

Contenido

Uso y Utilidad de los antidepresivos. revisión técnica de evidencia hecha por el task Force del cinp

0 Revisión tecnica del documento realizada por miembros de la Asociación Psiquiátrica Mexicana (APM)0.1 Antecedentes0.2 Objetivos0.3 Metodología0.4 Resultados0.5 Conclusiones

1 Prólogo .......................................................................................................................................... 10

2 Introducción editorial .................................................................................................................... 12

3 Introducción .................................................................................................................................. 13

4 Economía de la salud: costo de la enfermedad ........................................................................... 164.1 Antecedentes ......................................................................................................................... 164.2 El amplio costo de la depresión............................................................................................ 174.3 Metodología: evaluación económica .................................................................................... 204.4 Evidencia económica para las opciones de tratamiento farmacológico ............................. 224.5 Evidencia sobre el costo-eficacia de los antidepresivos y el manejo de la atención del paciente .......................................................................................................................... 264.6 Evidencia económica para las opciones de tratamiento farmacológico ............................. 274.7 Implicaciones de la evidencia económica para las opciones de tratamiento farmacológico ........................................................................................................................ 284.8 Evidencia económica para las opciones de tratamiento psicológico .................................. 29

5 Diagnóstico y epidemiología ........................................................................................................ 315.1 Diagnóstico de los trastornos depresivos ............................................................................ 315.2 Características específicas de las manifestaciones de síndromes depresivos ................... 335.3 Epidemiología de los trastornos depresivos ........................................................................ 43

6 Metodología .................................................................................................................................. 456.1 Proceso de consenso ........................................................................................................... 456.2 Fuente de datos..................................................................................................................... 456.3 Limitaciones ........................................................................................................................... 46

7 Estándar de atención .................................................................................................................... 487.1 Diagnóstico ............................................................................................................................ 487.2 Acceso a los Servicios de Salud Mental ............................................................................... 507.3 Optimización de la atención .................................................................................................. 50

8 Objetivos del tratamiento: respuesta, remisión, recuperación .................................................... 528.1 Tratamiento agudo ................................................................................................................ 538.2 Tratamiento de mantenimiento ............................................................................................. 568.3 Tratamiento de mantenimiento a largo plazo (profiláctico) .................................................. 578.4 Manejo de los efectos secundarios ...................................................................................... 58

9 Condiciones vinculadas a edad y género específicos ................................................................. 599.1 Diferencias relacionadas con el género ............................................................................... 599.2 Diferencias relacionadas con la edad ................................................................................... 61

10 Mecanismos de acción de los antidepresivos ............................................................................. 7510.1 Desarrollo de los antidepresivos sustentado en la hipótesis monoaminérgica de la depresión ............................................................................................................................... 7510.2 Nuevos descubrimientos que conducen a una mayor comprensión del mecanismo de acción de los antidepresivos ........................................................................................... 7710.3 Papel de la farmacogenética en la comprensión del funcionamiento de los antidepresivos ....................................................................................................................... 81

11 El uso y utilización de medicamentos en el tratamiento de la fase aguda de la depresión ....... 8311.1 Introducción e información general sobre los antidepresivos ............................................. 8311.2 Resumen de los efectos secundarios ................................................................................... 8811.3 Inhibidores selectivos de la recaptura de la serotoninaa (ISRS).......................................... 9311.4 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) ................. 9511.5 Inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina (ISRN) .......................................... 9511.6 Inhibidores de monoaminoxidasa (IMAO, MAOBI, IRMA) .................................................... 9611.7 Antidepresivos tetracíclicos y bloqueadores del receptor ∝2 ............................................... 9711.8 Antidepresivos moduladores de serotonina (AMS) .............................................................. 9711.9 Inhibidores de la recaptura de dopamina y noradrenalina (IRDN) ...................................... 9811.10 Antidepresivos tri y tetracíclicos (ATC) ................................................................................. 9811.11 Tratamiento de combinación ............................................................................................... 10011.12 Fitofármacos antidepresivos ............................................................................................... 10111.13 Ácidos grasos poliinsaturados Ω-3 ..................................................................................... 10211.14 Depresión resistente ........................................................................................................... 10311.15 Nuevos descubrimientos y nuevos enfoques del tratamiento farmacológico ................... 109

12 Terapia farmacológica de mantenimiento .................................................................................. 11312.1 Tratamiento de mantenimiento ........................................................................................... 11312.2 Tratamiento profiláctico ....................................................................................................... 113

13 Intención suicida y antidepresivos ............................................................................................. 116

14 Fármacos antidepresivos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad ........................... 11914.1 Trastorno de ansiedad generalizada................................................................................... 11914.2 Trastorno de pánico ............................................................................................................ 11914.3 Fobia social ......................................................................................................................... 12014.4 Trastorno por estrés post-traumático .................................................................................. 12014.5 Trastorno obsesivo-compulsivo .......................................................................................... 120

15 Otros tratamientos ...................................................................................................................... 12215.1 Psicoterapia ......................................................................................................................... 12215.2 Terapia Electroconvulsiva (TEC) en el tratamiento de la depresión ................................... 12215.3 Tratamientos desarrollados recientemente y otros no farmacológicos ............................. 126

16 Conclusiones e implicaciones .................................................................................................... 131

17 Anexos17a Anexo 1 - Información adicional sobre psicoterapia .......................................................... 13217b Anexo 2 - Consentimiento Informado en la prescripción de medicamentos para la depresión ............................................................................................................ 13517c Anexo 3 - Bioética en la práctica médica psiquiátrica ........................................................ 137

18 Referencias ................................................................................................................................. 138

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USO Y UTILIDAD DE LOS ANTIDEPRESIVOS

0 REVISIÓN TÉCNICA DEL DOCUMENTO SOBRE “USO Y UTILIDAD DE LOS ANTIDEPRESIVOS” ELABORADO POR LA TASK FORCE DEL CINP REALIZADA POR MIEMBROS DE LA ASOCIACIÓN PSIQUIÁTRICA MEXICANA (APM)

0.1 Antecedentes

Por iniciativa del Dr. Edgard Belfort, en su momento Secretario Administrativo de la Asociación Psiquiátrica de América Latina (APAL), se integró un equipo de trabajo latinoamericano a fin de desarrollar el Consenso sobre “USO Y UTILIDAD DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN AMÉRICA LATINA, UNA REVISIÓN TÉCNICA DE LAS EVIDENCIAS”, para lo cual se determinó, como segundo paso, conformar grupos de trabajo nacionales invi-tando a expertos en el área de los trastornos afectivos, específicamente en el área de la Depresión, y utilizar el documento realizado por la Task Force del Colegio Internacional de Neuropsiquiatría (CINP), dirigido y coordi-nado por el Profesor Norman Sartorius.

La reunión latinoamericana tuvo lugar en Caracas Venezuela, los días 3 y 4 de julio de 2006, persiguiendo como objetivo evaluar y analizar los aspectos señalados en el documento mencionado para así hacer observaciones sobre el tema, sustentadas en la experiencia de nuestros países, elaborando propuestas de acciones concre-tas y, finalmente, llevando la información al país de origen de los asistentes para utilizarla en dos vertientes: la aportación al documento original con nuestras recomendaciones y/o sugerencias para, finalmente, llevar a cabo un Consenso Latinoamericano en el que se ajuste la información a nuestro contexto, otorgando los créditos co-rrespondientes a los participantes.

0.2 Objetivos

Con apego a los lineamientos establecidos, en México se realizaron dos reuniones académicas, una en la ciu-dad de Mérida, Yuc., del 8 al 10 de septiembre de 2006 y la otra en la ciudad de Puebla, Pue., del 9 al 11 de marzo de 2007, cuyos propósitos fueron:

Evaluar la vigencia y universalidad del Documento de Consenso sobre el “Uso y utilidad de los antidepresivos, una revisión técnica del Colegio Internacional de Psicofarmacología (CNIP)”, elaborado por su Task Force, así como adaptarlo a la realidad nacional y evaluar y adoptar una posición respecto al uso de nuevos fármacos antidepresivos.

Las reuniones culminaron con este Documento que está dirigido a todos los médicos psiquiatras y no psiquia-tras que ejercen la práctica clínica tanto en instituciones públicas como privadas, o bien, en su consultorio, y atienden a pacientes a quienes se les prescriben antidepresivos.

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CONSENSO MEXICANO

0.3 Metodología

Se identificó a los médicos con experiencia en el tema y que además manifestaran su interés en participar en el Consenso Nacional sobre el “Uso y utilidad de los antidepresivos” y que runieran las siguientes características:

Ser médicos con entrenamiento formal completo en la especialidad de psiquiatría en una institución •nacional o extranjera reconocida.

Tener experiencia mayor de cinco años en la atención de enfermos que padecen trastornos depresivos.•

Tener práctica privada y/o institucional en el sistema de salud mexicano (IMSS, ISSSTE, SSA).•

Aceptar participar en dos reuniones académicas de tres días de duración convocadas • ex profeso para el desarrollo del Consenso y a llevarse a cabo en las ciudades de Mérida y Puebla.

No presentar conflicto de intereses.•

Con la constitución de dos mesas de trabajo integradas por 10 médicos cada una, se procedió a la lectura crítica y análisis del documento base, para ello, la distribución de los médicos participantes se determinó con base en su experiencia profesional, designándose un coordinador y un secretario por cada mesa, quien capturaba en ese momento toda la información que surgía en medio electrónico, realizándose al final de cada jornada una discusión abierta en sesión plenaria.

El trabajo en grupo y las sesiones plenarias se realizaron en 10 sesiones por reunión, con una duración de 90 a 120 minutos cada una, con recesos de 30 minutos entre ellas.

Durante el desarrollo de las actividades se nombró un Grupo Revisor, con la responsabilidad de hacer sus ob-servaciones y, de esta manera, elaborar la versión definitiva del documento.

A cada mesa de trabajo le correspondió la revisión de los puntos del documento base como se describe a continuación:

MESA 1 EL CONTEXTO PARA LA UTILIZACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS:

a) ECONOMÍA DE LA SALUD-COSTO DE LA ENFERMEDAD b) ESTÁNDAR DE ATENCIÓN c) DIAGNÓSTICO Y EPIDEMIOLOGÍA d) CONDICIONES VINCULADAS A EDAD Y GÉNERO ESPECÍFICOS e) OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: RESPUESTA, REMISIÓN, RECUPERACIÓN f) MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS g) OPCIONES DE TRATAMIENTO PARA LA FASE FARMACOLÓGICA AGUDA

MESA 2 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Y CLÍNICAS DE ISRS Y DUALES:

a) OPCIONES DE TRATAMIENTO FASE FARMACOLÓGICA AGUDA b) TERAPIA FARMACOLÓGICA DE MANTENIMIENTO c) SUICIDIO Y ANTIDEPRESIVOS d) ANTIDEPRESIVOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD e) OTROS TRATAMIENTOS

Se continuó el trabajo en la ciudad de Puebla y se finalizó en la ciudad de Oaxaca, Oax.

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0.4 Resultados

Del análisis y aportaciones al contenido del documento del CINP resulta el presente Consenso al cual se le inte-graron los Anexos 2 y 3 relacionados con el “Consentimiento Informado“ y la “Bioética en la práctica psiquiátri-ca” respectivamente; asimismo, se elaboró una “Guía de Práctica Clínica para el Tratamiento de la Depresión”; ambos documentos tienen la finalidad de difundir entre los médicos los conocimientos, normas y criterios actua-les para un buen desempeño profesional.

0.5 Conclusiones

La organización y desarrollo de actividades como en las reuniones descritas han sido útiles para establecer criterios unificados de estudio y tratamiento de muchos problemas de salud, como es el caso de la depresión. Mediante el procedimiento de consenso, en el que se llega a conclusiones a través del desarrollo sistemático de argumentos y acciones, se busca respaldar al médico que toma decisiones para el cuidado eficaz, seguro y oportuno de sus pacientes.

DR. EDGARD BELFORTCOORDINADOR GENERAL DEL CONSENSO LATINOAMERICANODR. ENRIQUE CAMARENA ROBLESDR. WAZCAR VERDUZCO FRAGOSOCOORDINADORES DEL CONSENSO MEXICANO

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CONSENSO MEXICANO

1 PRÓLOGO

La depresión en sus diversas formas e intensidades de mostrarse en la clínica, es un síndrome ampliamente estudiado que afecta a un volumen importante de la población. Conservadoramente diríamos que entre un 6 y 9% de la población mundial ha padecido, padece o padecerá un estado depresivo a lo largo de su vida. Ebmeir y Kesller, dos de los epidemiólogos más reconocidos a nivel mundial, reportaron en 2003 que la prevalencia para toda la vida para la depresión es mayor: 16%. Y por lo observado en los diferentes estudios epidemiológicos, las proyecciones indican que esta enfermedad o síndrome, como se le quiera ver, irá aumentando su prevalencia en forma significativa en los años venideros. Las publicaciones sobre el tema son abundantes, las revistas más prestigiadas en el campo de la psiquiatría dedican gran parte de sus espacios para incluir artículos relacionados con el tema. Son sorprendentes, cuando hacemos un análisis acucioso de estos artículos, los cambios en la percepción que existen en el diagnóstico y el tratamiento de los estados depresivos en los últimos 15 años.

Se concluye fácilmente que las respuestas son cambiantes y nunca son absolutas, para ser sinceros hay más dudas que respuestas en este campo particular de la psiquiatría. Cabría citar dos ejemplos que apoyan la an-terior afirmación, pues tenemos diferentes opiniones de los expertos sobre cuál sería la secuencia lógica en el uso de psicofármacos en el manejo de la depresión resistente. Otro tema sumamente controvertido es el de las categorías diagnósticas.

En el DSM-IV-TR existen en la actualidad 21 categorías básicas y en el ICD-10 existen 35; ambos se pueden sub-dividir en diversas modalidades, en las que se toman en cuenta: grado, severidad, temporalidad y frecuencia con la que se presentan los síntomas. Los expertos trabajan afanosamente para tener nuevas clasificaciones, tarea a mi juicio titánica, por la complejidad del síndrome. Esta discrepancia numérica entre las dos clasificaciones, quizá no sea tan significativa como las diferencias cualitativas existentes de las entidades nosológicas descritas. Éste será uno de los grandes retos de la psiquiatría a resolver en los próximos años.

Con base en todas estas reflexiones, tenemos que aceptar que la psiquiatría sigue navegando entre las obser-vaciones científicas escrupulosas, las evidencias sistematizadas y el empirismo práctico que no deja de tener un peso específico en nuestras decisiones, por muy rigurosos que seamos. Por estas razones, entre otras, la Asociación Psiquiátrica de América Latina, como una de las asociaciones más importantes de la WPA, ha desa-rrollado consensos entre sus diversos actores, que nos den una visión concordante e integrante de los tras-tornos psiquiátricos. Concordante porque los involucrados opinan, externan, disertan, discrepan, pero al final acuerdan, e integrante porque permite aglutinar opiniones de zonas y regiones heterogéneas y diversas.

En el campo particular de la psicofarmacología de Depresión, hay distancias considerables entre lo que se usa y se utiliza en los países anglosajones del norte de América, a lo que se usa y utiliza en los países latinoamericanos. En Estados Unidos se cuenta con seguros que permiten una mayor amplitud en el manejo de los antidepresivos, es decir, hay una mayor variedad de éstos, y no hay tantas limitaciones económicas. En cambio, en diferentes zonas de México, Centroamérica y Sudamérica, donde las personas no tienen recursos para cu-brir sus necesidades básicas, los antidepresivos a los que tienen acceso son los que puede proporcionarles el Estado, o las sociedades de beneficencia pública. Por otro lado, también existen diferencias etnográficas, que pueden obligar al médico a utilizar dosis más altas o bajas según al grupo étnico al que pertenezcan. Por último, las culturas tienen una forma particular de interpretar la realidad.

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El pensamiento mágico-religioso y en otros casos los prejuicios, llevan a los pacientes a tener una especial per-cepción de los medicamentos que utilizamos en los países donde trabajamos. Estos hechos nos obligan llegar entonces a consensos, que intentan llenar estos huecos que no siempre son analizados con una visión global como se pretende en este documento.

Los coordinadores queremos agradecer al Dr. Norman Sartorius, por habernos subido a este “barco académi-co” que nos ha dado a todos la posibilidad de incrementar nuestros conocimientos sobre la depresión y el uso de los psicofármacos que la tratan y ser más humildes y realistas al contemplar la complejidad del tema.

Al Dr. Juan Enrique Mezzich, por su aval académico y por su incansable labor de apoyo a las iniciativas editoria-les como la presente publicación.

A nuestros colaboradores por creer en este proyecto en beneficio de los pacientes latinoamericanos.

A todo el equipo del Área de Neurociencias de Laboratorios Eli Lilly de México S.A. de C.V. por haber brindado el apoyo financiero para la realización de las reuniones efectuadas en México, debiendo mencionar al Dr. Héctor Dueñas Tentori, médico psiquiatra y Gerente Médico para antidepresivos por su valiosa colaboración.

México, junio de 2008, por el Consenso MexicanoE. Camarena, W. Verduzco

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CONSENSO MEXICANO

2 INTRODUCCIÓN EDITORIAL Queridos colegas:

En la actualidad, la necesidad de tratamiento para la depresión, especialmente el uso de antidepresivos, se ha convertido en tema importante de la agenda pública. Sin embargo, la discusión del tema parece estar basada principalmente en creencias y opiniones, y además parcialmente en información errada o total falta de infor-mación. Por tal razón, con el fin de permitir una discusión justa y sustentada en la evidencia sobre el uso de los antidepresivos, la Task Force del CINP ha recopilado esta revisión técnica titulada “Uso y utilidad de los antidepresivos”. Ha sido concebida como la base científica para una futura declaración de consenso del CINP respecto a este tema, además de ser una amplia revisión de la evidencia disponible, recopilada y comentada por expertos en la materia. A continuación se describe brevemente la estructura y el contenido de esta revisión técnica, para permitirle al ocupado lector un marco de referencia rápido.

Los primeros seis capítulos están dedicados a la epidemiología y el diagnóstico de la depresión, incluyendo as-pectos socioeconómicos, principios generales de cuidado y objetivos del tratamiento. En el Capítulo 5 también se detalla la metodología empleada para la realización de esta revisión. La parte principal del texto, a partir del Capítulo 9, se centra en distintos aspectos vinculados al uso de antidepresivos: su mecanismo de acción, su efectividad y el perfil de efectos secundarios de cada antidepresivo con base en la literatura disponible sobre estudios clínicos y metaanálisis, además del papel que juegan las estrategias de combinación y potenciación, incluyendo otras opciones farmacológicas; finalmente, los principios del tratamiento de continuación y profilác-tico. El lector encontrará información detallada sobre estos aspectos aplicados a los antidepresivos más recono-cidos. Dicha información está dividida en capítulos según su mecanismo de acción.

Sin embargo, la Task Force del CINP también tiene que reconocer que el tratamiento moderno de la depresión no se puede basar solamente en el uso de estrategias de tratamientos farmacológicos. Por esta razón, en el Ca- pítulo 13 se revisan brevemente otros tratamientos, principalmente la psicoterapia y la TEC, pero también otras nuevas opciones de tratamiento. Mayores detalles al respecto se pueden encontrar en los distintos anexos.

A nombre del Task Force del CINP, esperamos que esta revisión técnica sea una útil fuente de información y que, al mismo tiempo, se convierta en un documento vivo que sea actualizado con regularidad y que incorpore nueva evidencia cuando ésta se encuentre disponible.

Ginebra, mayo 2006, por la Task Force del CINP.N. Sartorius, T.C. Baghai, H. Grunze

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3 INTRODUCCIÓN

Los criterios aplicados para determinar si un problema de salud es en efecto un problema importante de salud pública (y por ende una prioridad para los servicios de salud) incluyen la prevalencia del problema, la severidad de sus consecuencias, la posibilidad de que el problema se estabilice o aumente si no se le presta la debida atención y la disponibilidad de medios efectivos de intervención para resolver o reducir significativamente el problema.

Los trastornos depresivos cumplieron con los tres primeros requisitos hace mucho tiempo. Las depresiones se encuentran entre los trastornos mentales más frecuentes y su prevalencia coincide con la de la mayoría de las enfermedades físicas más severas. Las consecuencias de la depresión son graves si no son tratadas. Éstas incluyen la morbilidad prematura de varias enfermedades físicas, incapacidades más graves que las producidas con frecuencia por trastornos crónicos como la diabetes y las colagenosis crónicas.

Los informes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que los trastornos depresivos se encuentran entre los que producen pérdidas más significativas de años de vida debido a la enfermedad y a las incapaci-dades que ésta produce. Los trastornos depresivos también aumentan considerablemente el riesgo de suicidio e intentos suicidas.

Existe un alto índice de probabilidades de que los trastornos depresivos tengan mayor prevalencia en las próximas décadas por una serie de razones, incluyendo el aumento de la expectativa de vida de la población general en muchos países (lo que significa un aumento en los grupos de población que particularmente tienen un alto riesgo de sufrir trastornos depresivos), un incremento en la expectativa de vida de las personas que sufren enfermedades físicas crónicas, que con frecuencia vienen acompañadas de trastornos depresivos [por ejemplo, trastornos gas-trointestinales crónicos, trastornos cardiovasculares y (ACV)], el creciente número de trastornos mentales iatrogé-nicos, incluyendo la depresión y el continuo aumento de los niveles de estrés tanto en los países desarrollados como en los que se encuentran en vías de desarrollo, que ocurre paralelamente al debilitamiento del apoyo social. La OMS estima que solamente la depresión unipolar será la segunda causa más importante de incapacidad para el año 2020, no sólo en Europa y Norteamérica, sino también en el resto del mundo.

El cuarto criterio con el que se determina el nivel de importancia para la salud pública y en consecuencia las ac-ciones a tomar, es la disponibilidad de una intervención efectiva que pueda reducir o eliminar el problema y que se pueda aplicar a gran escala. Hasta hace poco tiempo ese criterio no había sido cumplido por la mayor parte de los trastornos mentales: si bien las autoridades de la salud pública habían logrado grandes avances en la prevención de algunos trastornos mentales (por ejemplo, el cretinismo en áreas donde la deficiencia yódica ha sido eliminada con éxito, o la parálisis progresiva en áreas donde las infecciones de sífilis se redujeron a sus niveles más bajos), aun así, en conjunto, el tratamiento de trastornos mentales no era muy efectivo.

El tratamiento electroconvulsivo (TEC) tenía efectos positivos al tratar personas con ciertas formas de trastornos depresivos y esquizofrenia, pero el número de los que no se beneficiaban del TEC superaba considerablemente al de los que sí obtenían resultados positivos, por lo tanto este tipo de intervención no cumplía con el criterio de aplicación a gran escala. La psicoterapia ayudaba a muchos, pero el número de expertos calificados para aplicarla era, y aún hoy es, reducido en la mayor parte del mundo, y sólo recientemente las técnicas psicotera-péuticas han sido definidas lo suficientemente bien como para ser candidatas a convertirse en una materia de pregrado en la educación médica y en el entrenamiento de servicio para quienes no son psiquiatras.

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CONSENSO MEXICANO

La introducción de los medicamentos antidepresivos dio nivel de importancia de salud pública a los trastornos depresivos y la prioridad que tienen ahora dentro de los servicios de atención de la salud. Además de haberse reconocido que los trastornos depresivos son frecuentes y severos, que es probable que aumenten en número durante los próximos años, y que están complicando el tratamiento de muchos trastornos físicos, también se ha hecho evidente que los medicamentos antidepresivos pueden ayudar a un grupo significativo de la comu-nidad que sufre trastornos depresivos, aun cuando sean suministrados por el personal de medicina general en un centro de atención primaria que no dispone de servicios psiquiátricos de salud. Hoy es posible hablar de la depresión que uno siente porque ahora se acepta que la depresión, al igual que otras enfermedades, es un trastorno que se puede tratar con éxito a través del uso de medicamentos.

La disminución del estigma que existía sobre la depresión y la creciente convicción de que los medicamentos antidepresivos pueden contribuir a que los pacientes busquen ayuda en los trabajadores de la salud, podría motivar a aquellos que no son psiquiatras a aceptar trabajar con la depresión, a prescribir antidepresivos y, en general, a ver a los pacientes con depresión como a alguien que tiene un problema que puede ser tratado por los servicios de salud. El número de pacientes y médicos que pensaban de esa forma aumentó con el tiempo, apoyados también por el incremento en el número y la variedad de medicamentos y las alentadoras descrip-ciones sobre su efectividad y la disminución constante de sus efectos secundarios. El público en general y los medios de comunicación también apoyaron esta noción. El Primer Ministro de Noruega se tomó algunas semanas libres para tratar su depresión y luego regresó con muy buena salud. Artistas famosos y otras figuras públicas hablaron sobre su depresión y la forma en que la afrontaron para mejorar. Estudios publicados por epidemiólogos psiquiatras mostraban que los trastornos depresivos tienen una prevalencia de por vida cercana al ocho por ciento del total, una cifra que fácilmente puede ser interpretada por la comunidad en general como un indicador de que los trastornos depresivos forman parte de la vida normal. Este cambio en la opinión pública es bueno, en el sentido de que se pasa de ver a los trastornos depresivos como una forma de locura que la me-dicina no puede curar, a considerarlos una enfermedad física que se puede tratar con medicamentos prescritos por un profesional de la medicina general, o incluso considerados también como una simple baja temporal de energía y emociones positivas que se puede reparar fácilmente. Dicho cambio fue benéfico porque motivó a los pacientes a hacer pública su enfermedad y estimuló al profesional de la medicina general a aprender a tratar dicha enfermedad. Sin embargo, este cambio de opinión, que ocurrió en parte de manera espontánea y en parte promovido por varias sectas y movimientos antipsiquiátricos, también tuvo como consecuencia negativa la banalización de los trastornos depresivos. Entonces se pensaba que la mayoría de los trastornos mentales no eran realmente enfermedades: eran más bien condiciones bajo las cuales todos vivíamos. Los medicamentos que fueron aceptados como la cura milagrosa no pasaron de ser más que simple placebo, peor aún, generaron cambios de personalidad y crearon dependencia de los psicofármacos. Fue sólo una coalición entre médicos y productores de medicamentos que permitió mantener con vida el mito de la enfermedad depresiva y su posible tratamiento con medicamentos.

Los resultados de diversos estudios que mostrasen que un exitoso tratamiento de los trastornos depresivos no sólo ayudaba a las personas que los sufrían, sino que también traía beneficios a la sociedad en la que vivían y a sus familias, no se divulgaron ampliamente, ni sus resultados se hicieron públicos a gran escala: lo que mejor se sabía era que el costo de los medicamentos era elevado y que los productores y distribuidores de medica-mentos ganaban mucho dinero. En cierto modo, la idea de que los medicamentos usados para el tratamiento de los trastornos mentales son costosos deriva del estigma que acompaña a los trastornos mentales y del poco aprecio que se le tiene a las personas que sufren de dichos trastornos. Aun en los casos en que los medica-mentos empleados en psiquiatría sean de muy bajo precio (el costo del suministro mensual de un medicamento como la clorpromazina no es mayor a un dólar), los gobiernos no las compran y el público en general opina que incluso un dólar al mes es mucho dinero en medicina para una persona que, ante los ojos de la mayoría de la población, no se lo merece.

Al mismo tiempo, los resultados tecnológicos y de investigaciones recientes han traído consigo un aumento en el número de sustancias activas que podrían ser usadas en el tratamiento de la depresión, al tiempo que el conocimiento de sus mecanismos de acción continúa en aumento. Los resultados de distintos estudios que se han realizado para evaluar la efectividad de las nuevas sustancias, normalmente muestran que por lo me-

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nos son tan buenas como los medicamentos que se empleaban anteriormente y que tienen algunas ventajas que otros fármacos no poseen. Los estudios comparativos de medicamentos han aumentado y parecen estar arrojando muchos resultados contradictorios. Aún no hay suficiente investigación acerca de los efectos de los nuevos medicamentos en pacientes que pertenecen a poblaciones que no forman parte de los países altamente industrializados.1

En realidad, algunos estudios sí mostraron diferencias sobre la dosis y el efecto de los medicamentos suminis-trados a pacientes que viven en países con distintos patrones de clima, de nutrición y de morbilidad en general, no obstante sigue existiendo poca investigación que permita definir las respuestas sobre los efectos de las drogas en pacientes que pertenecen a poblaciones distintas. La falta de estudios sobre medicamentos psi-cotrópicos en los países del tercer mundo es parte del gran problema que hace que predomine la investigación realizada en pocos países altamente desarrollados.

En un estudio reciente se mostró que sólo el 6% de las publicaciones sobre salud mental en la literatura científica proviene de países que no pertenecen al grupo de naciones de mayores ingresos a nivel mundial; solamente Estados Unidos y el Reino Unido contribuyen con 50% de la literatura científica disponible en lo que concierne a asuntos de salud mental (Saxena et al., 2006).

Ante tales consideraciones, no es de sorprenderse que el CINP sienta la necesidad de realizar una revisión téc-nica y detallada de los usos y la utilidad de los medicamentos antidepresivos. El trabajo se apoya en evidencia ya publicada, pero también incorpora recomendaciones y comentarios de un grupo de expertos con reconocida experiencia en el campo de la psiquiatría, la farmacología y la salud pública. La revisión ha sido sometida a discusiones y ha recibido comentarios de varios expertos que incluyen miembros de las agencias reguladoras de medicamentos, organizaciones representantes de pacientes y familiares, representantes de la industria far-macéutica y autoridades de la salud pública. Se espera que la combinación entre la revisión de literatura y el resultado de una amplia discusión en la que se incluyó a aquéllos cuya experiencia nunca es publicada (o se publica en lugares de difícil acceso) ayude a construir una sólida base de datos sobre la cual el CINP pueda en-tonces lograr un consenso en torno al tema y dar a conocer su opinión a gran escala. En especial, el consenso debería ofrecer una respuesta clara por lo menos a las siguientes preguntas:

¿Los medicamentos antidepresivos son efectivos para aliviar los síntomas de la depresión y prevenir •recaídas de la enfermedad depresiva?¿Los efectos secundarios de los medicamentos antidepresivos que se usan en la actualidad son tan •severos que sobrepasan los beneficios que estas drogas pueden ofrecer?¿El tratamiento de los trastornos depresivos con medicamentos es eficaz en cuanto al costo para los •individuos y las sociedades?¿Qué áreas de la investigación científica vinculada a los medicamentos antidepresivos y sus usos, son •prioritarias?¿Existe algún trastorno depresivo que no requiera ser tratado con medicamentos antidepresivos?•

La revisión que se presenta a continuación es la evidencia y el resumen de una experiencia que podría ayudar a responder estas preguntas y facilitar el proceso para alcanzar un consenso que guíe las acciones de salud pública y la educación de los trabajadores de la salud, del público en general y de aquellos que sufren algún tipo de enfermedad depresiva.

Norman SartoriusPresidente de la Task Force del CINPCoautor y coeditor del Consenso del CINP

1 Recientemente, algunos de los estudios financiados por laboratorios farmacéuticos internacionales han incluido pacientes de India y otros

países del tercer mundo; los resultados de estas investigaciones normalmente no reflejan los resultados que pertenecen a esos estados en

forma individual y mezclan los datos provenientes de esos países con el resto obtenido en otros países.

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CONSENSO MEXICANO

4 ECONOMÍA DE LA SALUD: COSTO DE LA ENFERMEDAD

4.1 Antecedentes

Los objetivos primarios y centrales de los servicios de salud mental son el alivio de los síntomas y la promoción de una mejor calidad de vida; sin embargo, también es bien sabido que se deben tomar en cuenta considera-ciones económicas. Una de las razones para considerar esto es que las personas están al tanto de que los costos que implican los problemas de salud mental pueden ser muy elevados y que tienen consecuencias que afectan un amplio espectro que incluye a las personas que padecen este tipo de enfermedades, sus familiares, el sistema de cuidado de la salud, otros sistemas de servicios e incluso la economía nacional.

Una segunda razón para prestar mayor atención al tema económico es el aparente aumento en el costo de los tratamientos. Algunas de las nuevas tendencias en el tratamiento de problemas de salud mental (incluyendo los nuevos medicamentos antidepresivos) están valoradas en un precio mayor al de los tratamientos anteriores que potencialmente podrían sustituir. Esto ha motivado una discusión sobre la relación costo-eficacia de los tratamientos más recientes.

Tercero, en muchos países hay mayor conciencia sobre la interconexión que existe entre los problemas de salud mental, el empleo y la exclusión social (además del potencial que existe para desarrollar tratamientos efectivos que tengan impacto en distintas áreas de la vida), y en consecuencia esto motiva un creciente interés hacia la salud mental entre los ministerios responsables del empleo y las finanzas.

Sin embargo, la razón fundamental, penetrante, constante y más importante para interesarnos en los aspec-tos económicos de la depresión es el hecho de que, entre otros, los recursos profesionales y farmacéuticos disponibles para ofrecer el tratamiento y la ayuda requeridos, no son suficientes a la hora de cubrir todas las necesidades.

La escasez es un problema permanente de todos los sistemas de salud, de hecho de todas las sociedades. Ante tal problema de escasez, hay que tomar decisiones sobre cómo dar uso alternativo a los mismos recursos o servicios disponibles. En este sentido, uno de los objetivos de la economía, específicamente de la evaluación económica, es ofrecer a los que toman decisiones la información necesaria para fundamentar y apoyar sus de-cisiones, por ejemplo a la hora de distribuir los recursos disponibles.

En los países en vías de desarrollo todavía se destinan pocos recursos para el financiamiento y desarrollo de programas de salud mental, dando prioridad a otras enfermedades o grupos de enfermedades, obedeciendo más a presiones políticas que a criterios técnicos.

Por lo anterior, se requiere hacer más conciencia entre los tomadores de decisiones copulares sobre los costos reales de las enfermedades mentales a través de programas de investigación dirigidos a medir aspectos de costo-beneficio en relación con el trato y tratamiento de los trastornos mentales, con base en indicadores clara-mente definidos y con datos duros y objetivos para la adecuada distribución de los recursos.

Así, la protección del derecho a la salud debe incluir los trastornos mentales que han demostrado consistente-mente ocupar los primeros lugares en la morbilidad general e influir en la pérdida de la calidad de vida, así como los años de vida saludable.

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Por supuesto, el costo de los antidepresivos no debe ser el único criterio para su prescripción en su uso cotidiano, sino que deberán tomarse en cuenta otras variables no suficientemente estudiadas, pero que han demostrado en estudios internacionales su trascendencia en el costo-beneficio, por ejemplo, debe considerarse si el usuario recibe atención médica en algún sistema de seguridad social, o bien, en un sistema de seguridad privado.

Es, pues, necesario que las asociaciones y organizaciones civiles y privadas dedicadas al desarrollo y atención de los trastornos mentales tengan injerencia directa en el diseño de políticas para el uso y manejo de los antidepresivos y otros psicofármacos, dando, de esta manera, estructura a las políticas emanadas de los órganos legislativos.

También resulta imprescindible tener una lista actualizada de los antidepresivos que circulan en el mercado, tomando en cuenta costo, eficacia y seguridad, debiendo hacerse conciencia sobre las clasificaciones de los psicofármacos según su naturaleza química, para su adecuada jerarquización y el uso de métodos más eficaces y seguros que racionalicen su demanda y el uso de los mismos.

En el caso concreto de la utilización de los antidepresivos, no basta actualmente con registrar sólo los datos básicos y profesionales del médico, también debe implementarse el uso de un código de barras, como ya se realiza en algunos lugares de México (por ejemplo, en el Estado de Querétaro).

Resulta entonces importante enfatizar en que no siempre el costo directo de los antidepresivos es el único cri-terio que debemos seguir para su uso, sino que deben de considerarse los costos indirectos que generalmente no son medidos.

4.2 El amplio costo de la depresión

El costo de la depresión en una sociedad normalmente se mide a través de un “estudio del costo de la enfer-medad”, el cual permite estimar el valor de los recursos utilizados para efectos de una enfermedad. El costo económico de una enfermedad o condición se determina a través de una serie de factores:

prevalencia,•índice de apoyo del tratamiento y el servicio, y•efectos de la enfermedad en la habilidad para trabajar.•

En tal sentido, los costos que se miden a través de un estudio de costos de la enfermedad se dividen con fre-cuencia en costos directos e indirectos.

Los costos directos incluyen los necesarios para tratar la enfermedad. En el caso de la depresión, éstos inclui-rían el costo de contactos de atención primaria y secundaria y el costo de medicamentos antidepresivos.

Los costos indirectos, por su parte, incluyen el impacto económico de la mortalidad prematura (estimado en función de la productividad que se pierde debido a la disminución de años de vida) y la productividad que se pierde por inactividad económica (no estar en condiciones para trabajar), ausentismo (tomarse días libres en el trabajo por el padecimiento) y presentismo (tiempo de trabajo con productividad reducida).

Los resultados obtenidos en un estudio de costos de la enfermedad se expresan en términos monetarios y representan un estimado de la carga total que representa una enfermedad específica para la sociedad. Si bien dichos estimados son útiles, no son evaluativos, es decir, no dicen nada acerca de cuan necesario puede ser el tratamiento, o cual tratamiento es el más eficaz en función del costo.

En lo que respecta a la depresión, se han realizado muchos estudios de costo de la enfermedad. A continua-ción presentamos un resumen de sólo algunos de ellos para ilustrar los principales efectos económicos de la enfermedad:

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CONSENSO MEXICANO

En Inglaterra se estimó en 2000 que el costo de la depresión unipolar estuvo por encima de £9.000 •millones, de los cuales sólo £370 millones representan costos de tratamiento directo. El elemento de costo de mayor peso en el estudio fue la pérdida de productividad: en el lapso de un año se registraron pérdidas de 109.7 millones de días laborales perdidos y, la muerte de 2,615 personas a causa de la depresión (Thomas et al., 2003). La depresión es una carga financiera importante si se compara con la enfermedad coronaria del corazón, la principal causa de muerte en el Reino Unido, la cual tenía una carga económica estimada de alrededor de £7.000 millones en 1999 (Liu et al., 2002).

El costo de los trastornos afectivos (incluyendo tanto la depresión bipolar como la unipolar) en los 25 •países que conforman la Unión Europa mas Islandia, Noruega y Suiza, fue estudiado por Andlin-Sob-ocki y sus colaboradores (Andlin-Sobocki et al., 2005). Ellos estimaron que éste alcanzó los €10,566 millones en 2004.

El costo de la depresión en la región del Pacífico Asiático también ha sido estudiada (Hu, 2004). Hu re-•visó la evidencia existente e informó que el costo total de la depresión en Australia era de 1,800 millones de dólares americanos en 1997, de los cuales un 22% representaba los costos directos del tratamiento, mientras que en Taiwan era de 1,400 millones de dólares americanos en 1994, de los cuales una cuarta parte la formaban los costos directos de tratamiento. Otro estudio de Hu y sus colaboradores, en el que se busca calcular el costo de la depresión en China, se encuentra en proceso de publicación.

La carga económica de la depresión en Estados Unidos fue relativamente estable entre 1990 y 2000, •a pesar de un incremento en la proporción de personas afectadas que recibían tratamiento. El costo total en 2000 fue de 8,310 millones de dólares americanos, de los cuales casi un tercio eran costos directos del tratamiento médico (Greenberg et al., 2003). La carga de la depresión pareciera ser menor que el costo económico de la diabetes en Estados Unidos, el cual se estima que fue 13,200 millones de dólares americanos en 2001 (American Diabetes Association, 2003).

En resumidas cuentas, la literatura existente sobre el costo de la enfermedad nos recuerda que la depresión no sólo representa una carga financiera para los servicios sociales y de la salud, sino que también afecta la economía a mayor escala, generalmente debido a las pérdidas de días laborales y de productividad. Además, el impacto de la depresión en el trabajo (ausencias diarias y efectividad reducida) afectará el ingreso y el cre-cimiento profesional de los individuos que padezcan la enfermedad.

Por otro lado, aunque los efectos de la depresión en el desempeño de los roles familiares y sociales no son fáciles de medir puesto que no pueden reflejarse en términos monetarios, aún así siguen siendo de considerable importancia (Brown et al., 1978).

En tal sentido, es importante que las evaluaciones de costos y resultados reciban una amplia perspectiva de costos que incluya no sólo los costos de servicios de salud, los de servicio social y los no establecidos, sino también las pérdidas ocasionadas a la economía, al individuo y a la familia. Por ejemplo, el costo directo de la depresión en Inglaterra (Thomas et al., 2003) incluyó el costo de contactos en el hospital, las consultas rea-lizadas en medicina general y el consumo de medicamentos, mientras que los costos indirectos incluyeron los costos de morbilidad medidos en función del ausentismo y los costos de mortalidad en función del número de muertes a causa de suicidio. Los costos privados de la familia y los cuidadores fueron excluidos en este estudio. Los costos a los cuales se hace referencia se presentan en la Figura 1. Por supuesto, una proporción relativa-mente pequeña de costos totales recae sobre los costos directos de tratamiento y el costo del medicamento. Los costos totales son impulsados por la habilidad que tienen los pacientes de regresar a trabajar (costos de morbilidad). Sin embargo, se podrá observar que son relativamente pocos los análisis que incluyen los costos de morbilidad y mortalidad. En cambio, la mayoría de las evaluaciones económicas tiende a aproximarse más a los sistemas de salud, incluyendo sólo los costos de cuidados primarios y secundarios y los medicamentos.

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La necesidad de una perspectiva más amplia fue señalada por Simon y sus colaboradores (Simon et al., 2000a), quien presentó análisis secundarios de un Ensayo Controlado Aleatorizado (ECA) para un ISRS. Al comparar los pacientes cuyos síntomas no habían cambiado con los que sí habían mostrado mejoría, ellos notaron que los pacientes cuyos síntomas habían mejorado doce meses después del inicio de las pruebas en ambos casos (ECA y un ISRS) estaban más propensos a mantener un empleo remunerado (si trabajaban en la escala de em-pleo más baja) o a volver a trabajar (si no tenían un empleo). La mejoría clínica también se asoció con una menor cantidad de días perdidos por enfermedad, pero no con el número tradicional de horas trabajadas por semana. En el caso de las personas cuyos síntomas mejoraron, se registró una reducción marginalmente significativa en los costos de atención de la salud, aunque esto no se evidenció sino hasta dos años después de haber iniciado el tratamiento antidepresivo. Por lo tanto, el impacto sobre los empleados fue mayor y más inmediato que el impacto sobre los costos de servicios de salud.

Otro estudio muestra que el impacto del alivio de los síntomas sobre el desempeño en el ambiente de trabajo puede ser rápido (Berndt et al., 1998). En este estudio estadounidense, el desempeño en el trabajo mejoró para las personas que sufrían depresión crónica, al tiempo que disminuía la severidad de sus síntomas. Los investi-gadores encontraron que más de dos tercios de las mejorías observadas en el desempeño laboral ocurrieron durante las primeras cuatro semanas después de haber iniciado el tratamiento con antidepresivos.

En Canadá, Dewa y sus colaboradores (Dewa et al., 2003) determinaron que el uso de los antidepresivos indica-dos en las dosis sugeridas mejoraba los síntomas, al tiempo que mejoraba también los resultados en el trabajo a un numeroso grupo de trabajadores. Igualmente, el estudio LIDO, que incluye una amplia muestra recopilada en seis países, indicó que los pacientes que mejoraban sus síntomas de depresión registraban menos ausen-tismo (Simon et al., 2002). Dichos cambios laborales son muy representativos cuando el objetivo es acabar con el estigma y la discriminación que ejercen los patronos contra las personas que sufren algún problema de salud mental (McDaid et al., 2005).

Atención p rima ria Medicame ntos Atención secundaria

Morbilidad Mortalidad

Figura 1

Costos de la depresión en

Inglaterra, 2000 (tomado de

Thomas et al., 2003)

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CONSENSO MEXICANO

4.3 Metodología: evaluación económica2

4.3.1 Preguntas centrales

Las personas a cargo de la toma de decisiones enfrentan dos interrogantes esenciales al considerar el dilema de usar o recomendar un tratamiento determinado para la depresión. La primera tiene que ver con el tema clínico, es decir, considerar si un antidepresivo es efectivo al intentar mejorar la salud del paciente o, al disponer de dos o más opciones de tratamiento, cuál de los dos ofrece los mejores resultados. Cuando quien toma las decisiones ya sabe que un tratamiento específico es efectivo, buscará ahora una respuesta a la segunda inte-rrogante: ¿es eficaz en función de su costo?, es decir, ¿el tratamiento permite lograr resultados que mejoran la calidad de vida a un costo que vale la pena pagar?

Estas dos preguntas (¿el tratamiento es efectivo? ¿Vale la pena pagarlo?), son el eje central del análisis del tipo costo-eficacia. Si bien es cierto que siempre será necesario reformular estas preguntas de modo que se puedan responder a través de la investigación empírica, también cabe destacar su simplicidad. Por supuesto, lo que no es nada simple es dar respuesta a estas interrogantes.

Adicionalmente, es importante enfatizar que el análisis costo-eficacia hace justamente lo que su nombre sugiere: estudia tanto los costos como la eficacia (los resultados). En tal sentido, comparar los costos de un tratamiento con otro, sin poseer ninguna evidencia ni resultados, no constituye una evaluación económica. Tal ejercicio podría ser una descripción útil de los modelos de utilización de servicios y los costos asociados, como se acaba de observar al presentar la evidencia de costo de la enfermedad, pero no ofrece suficiente información que sirva de ayuda a los profesionales y gerentes de servicios, u otras personas que tengan que enfrentan la situación de escoger entre dos o más alternativas. Igualmente, calcular los costos y resultados de un solo servicio podría ser interesante, pero no puede ser clasificado como una evaluación económica, a menos que esos costos y resultados sean comparados con información equivalente que haya sido obtenida de otro servicio, o incluso comparados con la opción de “no hacer nada” al respecto, y en este caso nuevamente el estudio no podrá decirnos si vale la pena ofrecer el servicio. Los estudios no controlados de diseño en espejo, con frecuencia tienen este problema.

Es importante enfatizar, como se verá nuevamente más adelante, que la eficacia respecto al costo de una intervención es relativa para quien lleva a cabo la evaluación, de allí que sea crucial la elección que haga el comparador.

Tipos de evaluación económica

Existen muchos y distintos tipos de evaluación económica, cada uno con sus respectivas necesidades de información, ventajas, desventajas y usos. Drummond y cols. (2005) y Drummond & McGuire (2001) ofrecen excelentes estudios sobre los métodos de evaluación económica de la salud (aun cuando incluyen muy pocos ejemplos vinculados a la salud mental). Los métodos utilizados para las evaluaciones económicas de la salud se han venido desarrollando más rápidamente cada vez y, en consecuencia, algunas de las técnicas que se mencionarán más adelante en este informe sólo han sido utilizadas durante poco tiempo en la elaboración de estudios empíricos.

2 Ver capítulo para una descripción más detallada.

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En el apéndice se incluye una evaluación detallada de los métodos de evaluación económica. En resumen, el análisis costo-eficacia combina los costos con una simple medida de resultado específico sobre la enfermedad, tales como la escala de síntomas de la depresión. El radio creciente de costo-eficacia (ICER) se calcula como la diferencia de costo que resulta de los dos tratamientos dividida por la diferencia de resultados. En un análisis de costo-utilidad, la eficacia se reduce a un índice de utilidad de resultado simple, como el de los Años de Vida Ajustados por Calidad (AVAC) o el de Años de Vida Ajustados por Discapacidad (AVAD). Por lo tanto, el radio creciente de costo-eficacia puede calcularse y compararse en función de distintas condiciones y áreas de la en-fermedad, lo cual ofrece herramientas estratégicas a quienes toman las decisiones dentro de un sistema de sa-lud, para evaluar si los recursos son distribuidos de la manera más eficaz, por ejemplo, para tratar la depresión o el cáncer de mama. El análisis del tipo costo-beneficio genera valuaciones monetarias de los resultados para comparar directamente los costos y los beneficios, lo que principalmente abre un abanico más amplio de op-ciones de comparación para quienes toman decisiones, incluyendo alternativas de cuidado fuera del ámbito de la salud. En los análisis de costo-consecuencia, los costos se registran junto a una escala de medidas de resultados con la intención de captar un panorama más amplio del impacto de la intervención. Finalmente, el análisis de costo-minimización implica evaluar sólo los costos, una vez que ya se ha establecido la igualdad de los resultados. En el Cuadro 1 se ofrece un resumen de los métodos de evaluación económica.

Cuadro 1Métodos de evaluación económica

Tipo de análisis Resultado Ventajas Desventajas

Costo-eficacia Resultado específico de la enfermedad: escala de depresión

Análisis significativo y comprensible

No se puede comparar con otras enfermedades

Costo-utilidad Resultado sencillo, como AVAC o AVAD

Se puede comparar con otras enfermedades

No es viable para todas las enfermedades, particularmente las de la salud mental, debido a las dificultades que implica la medida de utilidad

Costo-beneficio Monetario Análisis comprensible y simple

Dificultad para convertir resultados del área de la salud en términos monetarios

Costo-consecuencia Escala específica de la enfermedad, y otros

Incluye la escala de resultados en el análisis

Dificultad para sacar conclusiones firmes si los resultados se mueven en distintas direcciones

Costo-minimización Los resultados deben ser iguales

Análisis comprensible y simple

Raras veces se puede usar. Sólo en contadas ocasiones se sabe a ciencia cierta que los resultados sean iguales

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda sistemática de la información disponible en MEDLINE, EMBASE y PsychInfo correspondiente al periodo comprendido entre enero de 1985 y noviembre de 2005. La búsqueda se limitó a artículos que contuvieran las palabras claves “depresión” o “trastorno depresivo” y “análisis de costo y costo”, o “costo-eficacia”, o “económico”. Una vez realizada la búsqueda en las bases de datos citadas anteriormente, se procedió a la revisión manual de las referencias incluidas en los artículos para identificar estudios que fuesen relevantes.

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CONSENSO MEXICANO

La información contenida en los artículos se registró utilizando una estructura pro forma que involucraba los siguientes criterios de inclusión:

Enfoque dirigido a los adultos que sufren de depresión.•Análisis comparativo de intervenciones alternativas.•Se aplican dentro de un Ensayo Controlado Aleatorizado (ECA), una comparación no aleatoria o un •estudio por modelaje.Se considera el costo-eficacia de los antidepresivos (o del cuidado, o del manejo del caso cuando se •combinan con, o se comparan a, los antidepresivos) o de los tratamientos físicos.Incluye la evaluación sistemática de los costos y los resultados, incluyendo análisis del tipo costo-•eficacia, costo-utilidad, costo-beneficio, costo-consecuencia y minimización de costo.

4.4 Evidencia económica para las opciones de tratamiento farmacológico

La búsqueda de literatura arrojó casi 3,000 referencias, aunque sólo 50 de ellas fueron incluidas en la revisión final. El resto de los trabajos fueron excluidos porque no se enfocaban en la depresión, no incluían costos o no comparaban dos o más alternativas de intervención.

El costo-eficacia relativo de los antidepresivos se determina por medio de una serie de factores, principalmente la eficacia relativa.

Los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos de uso más reciente tienen un precio de venta que es considerablemente más alto que el de los antidepresivos tricíclicos (ATC), y por lo general los costos más elevados de los medicamentos pueden producir costos totales más altos. Sin embargo, aún no queda claro cuánto podrá durar esta tendencia, ahora que muchos de los ISRS y los antidepresivos más recientes ya están saliendo de la protección de la patente y en muchos países (aunque no todos) comienzan a venderse como medicamentos genéricos a un precio más bajo: por ejemplo, en marzo de 2000 un tratamiento de 30 días con fluoxetina (Prozac) en el Reino Unido costaba £19,34 pero ya en marzo de 2005 el precio equivalente de fluoxetina genérica era de £2,11.

El costo-eficacia también es influenciado por la adherencia del paciente. Generalmente, la adherencia es baja y el índice de deserción es alto entre los individuos que están comenzando su tratamiento antidepresivo, lo cual tiene un impacto en la eficacia del fármaco. Una de las posibles explicaciones para la baja adherencia es la cantidad de desagradables efectos secundarios vinculados a los fármacos; éstos incluyen resequedad de boca, sedación y visión borrosa. Si los ISRS y otros antidepresivos de uso más reciente presentan mejores perfiles de efectos secundarios que los ATC, las nuevas preparaciones podrían mejorar la adherencia y los resultados, y de este modo mejorar el costo-eficacia.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)

Se registraron 32 trabajos de investigación que evaluaban el costo-eficacia de los ISRS en el caso de la depresión, sin embargo sólo siete de ellos presentaban datos obtenidos a través de pruebas en perspectiva o en contextos naturalísticos, mientras que el resto de la evidencia se obtuvo a través de “modelos”.

Simon y sus colaboradores (1996; 1999a) realizaron un ensayo aleatorizado prospectivo naturalístico con una evaluación económica comparando terapias antidepresivas alternativas. A un grupo de pacientes que asistieron a las clínicas de atención primaria en Estados Unidos, que a su vez iniciaban su tratamiento con antidepresivos, se les aplicó de manera aleatoria fluoxetina (ISRS) o desipramina o imipramina (ATC). Durante el tratamiento a corto plazo (seis meses) el índice de abandono fue más bajo, se registraron menos efectos adversos y las proba-bilidades de éxito de la dosis terapéutica fueron más altas entre los pacientes que recibieron fluoxetina en forma aleatoria. No obstante, no se registraron diferencias significativas en lo que respecta a los resultados clínicos o

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la calidad de vida, como tampoco se registraron diferencias significativas en el costo, puesto que el precio de la fluoxetina, que es más elevado en el momento de adquirir el fármaco, se vio compensado por una disminución en el uso de servicios ambulatorios y de hospitalización. Resultados similares se obtuvieron durante los dos años de tratamiento complementario. Los autores llegaron a la conclusión de que restringir el uso de primera línea de fluoxetina en los servicios de atención primaria probablemente no reduciría los costos generales del tratamiento, debido a que ese grupo usaba muy poco el servicio hospitalario.

Otros ECAs han comparado los ISRS con otros antidepresivos y con terapias psicológicas. Uno de ellos com-paró los costos y resultados de fluoxetina, citalopram y amitriptilina en el tratamiento de los principales tipos de depresión en Europa y Asia Central y, notaron que no se registraban diferencias significativas entre las interven-ciones en cuanto a costos o resultados (Hosak et al., 2000). Los autores llegaron a la conclusión de que la ami-triptilina no era menos costosa o más eficaz que el citalopram o la fluoxetina y sugirieron que no había ventajas en impedir que los pacientes fuesen tratados con ISRS.

Otro estudio comparó el tratamiento de ISRS con el de placebo y el tratamiento psicológico, empleados todos para casos de trastornos mentales comunes como la depresión en Goa, India (Patel et al., 2003). Los resultados psiquiátricos fueron notablemente mejores con los antidepresivos que con placebo a los dos meses de haberse iniciado el tratamiento, pero no se observaron diferencias significativas a los 12 meses. Los costos fueron más bajos para el grupo que usó los ISRS, lo cual sugiere que los antidepresivos, comparados con el placebo, son más efectivos en lo que respecta a costos. El tratamiento psicológico registró peores resultados y costos totales más elevados que el de placebo. Los autores señalaron que la mejor opción de tratamiento para los trastornos mentales comunes en los centros de cuidado de salud general de India eran los antidepresivos de costos ac-cesibles como la fluoxetina, ya que éstos se asocian no sólo con resultados positivos a nivel clínico sino también a nivel económico, especialmente cuando el tratamiento es a largo plazo.

En otro estudio se realizó un análisis retrospectivo de información para medir el costo-eficacia de sertralina y los ATC para depresión en atención primaria en el Reino Unido (Forder et al., 1996). El costo promedio del tratamiento fue ligeramente mayor para los que recibían ATC puesto que debían hacer mayor uso de los servicios psiquiátricos. En lo que respecta al costo-eficacia, la sertralina registró mayores beneficios que los ATC en todos los aspectos, tanto en costos como en resultados.

Por su parte, Peveler y sus colaboradores (2005), con la intención de determinar el costo-eficacia relativo de los antidepresivos como mejor opción para el tratamiento de la depresión en los cuidados primarios, realizaron un ensayo controlado aleatorizado comparando los ATC, los ISRS y la lofepramina, un antidepresivo vinculado a los ATC. El estudio realizado en el Reino Unido no registró diferencias significativas en cuanto a costos o resultados entre los grupos. No obstante, en lo que respecta a los valores ubicados en un AVAC adicional de más de £5,000, enfoque que se emplea al examinar los beneficios netos o para trazar una curva de aceptación del costo-eficacia, el tratamiento con los ISRS registró mayores probabilidades de ser la mejor estrategia de costo-eficacia.

La evidencia obtenida de los ECAs y los análisis retrospectivos sugiere que los ISRS son más efectivos como tratamiento para la depresión que los ATC o el placebo en lo que a costos se refiere. A pesar de que los costos de adquisición de los ISRS son más altos, esto no parece aumentar el costo total del tratamiento puesto que se reduce posteriormente el uso de los servicios de salud. Además, los ISRS pueden ofrecer mejores resultados.

A diferencia de la limitada disponibilidad de evaluaciones económicas en contextos naturalístcios y de ECAs, existe una gran cantidad de estudios que utilizan técnicas de modelaje para calcular el costo-eficacia de los ISRS en el tratamiento de la depresión. Estos modelos tienden a usar datos tomados de evidencia existente sobre efi-ciencia y resultados clínicos sin incluir la opinión de expertos en lo que respecta a costos y la transición a través del modelo, y se basan en diversos ambientes y sistemas de salud. Los estudios varían considerablemente en cuanto a la calidad de la información empleada, la solidez de los argumentos empleados, las técnicas utilizadas para probarlas y generar nuevos hallazgos y, en consecuencia, su utilidad para esta revisión.

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CONSENSO MEXICANO

Se utilizó un modelo analítico de decisiones para evaluar el costo-eficacia y el costo-utilidad de los ISRS y los ATC en varias combinaciones para tratar los principales tipos de depresión en Canadá. El estudio es un buen ejemplo de como se puede resumir la evidencia sobre el costo-eficacia relativo de los dos tipos de antidepre-sivos (Canadian Coordinating Office for Health Technology Assesment, 1997). El metaanálisis de la eviden-cia clínica disponible mostró que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la eficacia, índices de cumplimiento e índices de abandono de los antidepresivos estudiados. La perspectiva de la evaluación económica se concentró en los sistemas de cuidado de la salud, por lo tanto sólo se incluyeron los costos di-rectos del cuidado de la salud. El estudio sugirió que, desde la perspectiva canadiense, tanto los ATC como los ISRS deberían formar parte de un tratamiento efectivo y que se necesita mayor investigación, preferiblemente en lo que respecta a los ECAs, para evaluar el costo-eficacia a largo plazo de los tratamientos disponibles para los principales tipos de depresión.

En un modelo inicial, Jönsson y Bebbington (1994) compararon el costo-eficacia de paroxetina e imipramina en las personas que sufrían de depresión en el Reino Unido. El costo anual por cada paciente tratado con éxito fue menor con paroxetina que con imipramina, lo cual indica que la paroxetina era la más efectiva en cuanto a costo. Los resultados eran susceptibles a conjeturas sobre la eficacia relativa de las drogas, particularmente sobre el fracaso del tratamiento, y los autores llegaron a la conclusión de que aunque la paroxetina representaba un elevado costo diario en lo que respecta a la adherencia del paciente y el costo total del tratamiento, era la op-ción más efectiva respecto al costo. Sin embargo, estos hallazgos fueron cuestionados algunos años después cuando se reevaluó el modelo y se desafiaron y cambiaron varias de las hipótesis claves (Woods et al., 1997). Con las hipótesis revisadas, el modelo demostró que el ATC era igual o quizá más efectivo en cuanto al costo que los ISRS. Los autores advirtieron que se obtiene una mejor relación costo-eficacia con una política de uso en la que se dé prioridad a los ATC como primera opción de antidepresivo y, se reserve los ISRS para aquellos pacientes que no estén respondiendo bien al tratamiento, y no al contrario. Los dos estudios emplearon los mismos datos pero generaron diferentes resultados, lo cual arroja confusión sobre el tema del costo-eficacia y pone de relieve la importancia de las conjeturas logradas a través de modelos económicos.

Otros estudios utilizando modelos presentan evidencia del costo-eficacia de los ISRS comparada con la de los ATC (Le Pen et al., 1994; Nuijten et al., 1995) y comparada con el cuidado habitual (Nuijten et al., 1998), aunque no se registraron diferencias estadísticamente significativas con relación a los costos. Sin embargo existe evidencia que sugiere que los ISRS son más eficaces en cuanto al costo que el cuidado habitual (Kind et al., 1995). Cuando se establece una comparación entre el tratamiento de mantenimiento con ISRS y el tratamiento episódico con un ATC, se registrarán mejores resultados, pero éstos implicaban costos más altos (Hatziandreu et al., 1994).

La evidencia del costo-eficacia de escitalopram comparado con ISRS y otros antidepresivos de uso reciente aún se está recolectando; no obstante, la mayor parte de la evidencia proviene de un modelo económico aplicado a distintos sistemas de salud. En Austria, Bélgica, Suecia, Noruega y Finlandia, escitalopram fue la estrategia de tratamiento dominante, ya que se obtienen mejores resultados a más bajos costos, bien sea desde el punto de vista del cuidado diario cuando se considera su uso para pacientes con depresión severa como desde el de los costos sociales más amplios (Demyttenaere et al., 2005; Francois et al., 2002; Francois et al., 2003; Hemels et al., 2004a; Lothgren et al., 2004). Escitalopram también fue efectivo en costo en el momento de tratar la de-presión severa en Austria (Hemels et al., 2004b). Cuando el modelo se aplicó en el Reino Unido, se notó que escitalopram era una opción más efectiva en torno al costo al compararlo con el citalopram genérico (Wade et al., 2005a; Wade et al., 2005b) y presentó un perfil de costo-eficacia comparable al de la venlafaxina, un antide-presivo de uso más reciente. Sólo se ha realizado una evaluación prospectiva de escitalopram como parte de un ECA. Fernandez y colaboradores (2005) demonstraron que escitalopram tenía una eficacia similar a la de la venlafaxina y los costos por paciente eran más bajos dentro del grupo tratado con escitalopram, aunque no en forma muy significativa. La reducción en costos tanto en los modelos como en los ECAs se debió a una reduc-ción en el tiempo de hospitalización en el caso del grupo que se trató con escitalopram.

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Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN)

Al igual que con la evidencia del costo-eficacia de los ISRS, las decisiones y los modelos Harkov, predominan en el momento de realizar evaluaciones económicas de los antidepresivos más recientes. El costo-eficacia de la venlafaxina como tratamiento para los principales trastornos depresivos ha sido estudiado utilizando modelos en una serie de sistemas de cuidado de la salud: Alemania, Italia, Países Bajos, Polonia, España, Suecia, Suiza, Reino Unido, Estados Unidos y Venezuela (Casciano et al., 2001; Doyle et al., 2001). Según resultados obteni-dos en un metaanálisis, la venlafaxina presentó el más alto índice de éxito esperado y el mayor número de días sin presentar síntomas en todos los países estudiados. En lo que respecta al contexto de hospitalización, el estudio arrojó un costo esperado más bajo en todos los países excepto en Polonia, mientras que en el contexto ambulatorio las excepciones fueron Italia y Polonia. Los autores llegaron a la conclusión de que la venlafaxina es un tratamiento con mejor costo-eficacia que otras alternativas y sugirieron que un incremento en el uso del preparado en la mayoría de los contextos en Europa y América, tendría impactos favorables en el presupuesto que los ciudadanos destinan para el cuidado de la salud. Posteriormente el modelo fue revisado cuando se dis-puso de nueva información sobre las probabilidades de recaída con distintos antidepresivos (Casciano, 2003). El estudio revisado ponía en duda el dominio del tratamiento con venlafaxina y llegó a la conclusión de que la venlafaxina era más efectiva que los ISRS, pero también más costosa.

El costo-eficacia de la venlafaxina para las personas que se encuentran en fase aguda de un trastorno depresivo mayor, fue evaluado en un contexto ambulatorio del Reino Unido (Freeman et al., 2000). El modelo demostró que la venlafaxina ofrecía mejoras estadísticamente significativas en lo que respecta a días sin presentar sín-tomas y, desde una perspectiva del cuidado de la salud, el costo por día sin depresión fue más bajo en el caso de la venlafaxina que en el de los ISRS o los ATC. Lenox-Smith y sus colaboradores (Lenox-Smith et al., 2004) actualizaron el modelo de Freeman utilizando información revisada sobre costos y resultados. Ellos descubrie-ron que usar la venlafaxina como estrategia de tratamiento de primera línea, y cambiarla por un ISRS si fuera necesario, era una estrategia de tratamiento dominante por encima del uso del tratamiento con ISRS como pri-mera línea. Esto se traduciría en mejores resultados por costos menores. Una evaluación similar fue realizada en Italia (Casciano et al., 1999). Los resultados sugieren que la venlafaxina era más efectiva en cuanto a costos al compararla con los ISRS y los ATC, tanto para casos de hospitalización como ambulatorios, en lo que respecta al costo por paciente tratado con éxito y el costo de días sin síntomas. La venlafaxina de liberación prolongada resultó ser una estrategia de costo-eficacia entre las personas con depresión, en Austria (Howard et al., 2004).

Finalmente, la venlafaxina ha sido evaluada en Canadá y Estados Unidos al estudiar personas que sufren de trastornos depresivos mayores tanto en un contexto de hospitalización como en uno ambulatorio (Einarson et al., 1995; Einarson et al., 1997; Trivedi et al., 2004; van Baardewijk et al., 2005). Los resultados de estos estudios sugieren que la venlafaxina era más efectiva, pero que los costos eran mayores, menores e incluso iguales que los de cualquier otro tratamiento con otros antidepresivos.

Los resultados de todos los modelos presentados en líneas previas son altamente susceptibles a las hipóte-sis formuladas y las unidades de costos usadas. En la actualidad, y con base en la evidencia disponible, es difícil llegar a conclusiones firmes sobre el costo-eficacia de la venlafaxina en el tratamiento de la depresión.

Antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico (NaSSA) Sólo un estudio recopiló y analizó prospectivamente datos sobre costo-eficacia comparando el uso de mir-tazapina y paroxetina contra la depresión en los servicios de atención de cuidados primarios en el Reino Unido (Romeo et al., 2004). El tratamiento con mirtazapina ofreció resultados considerablemente mejores que los de la paroxetina en cuanto a la calidad de vida luego de 26 semanas de tratamiento. Aunque no se registraron diferen-cias significativas en cuanto a costo entre los dos grupos, los costos sociales fueron más bajos con mirtazapina que con paroxetina. Los resultados sugieren que la mirtazapina puede ser una alternativa efectiva con base en costos para tratar la depresión en un contexto de cuidado primario.

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CONSENSO MEXICANO

En el Reino Unido y Austria también se han realizado estudios con modelos sobre el uso de la mirtazapina en personas con depresión entre moderada y severa. En el estudio realizado en el Reino Unido, Borghi y Guest (2000) demostraron que la mirtazapina era más eficaz y menos costosa al compararla con la amitriptilina y la fluoxetina. Los costos más altos de adquisición del preparado se vieron compensados por costos más bajos en el manejo de eventos adversos y menor uso de los servicios de salud. En Austria, Brown y sus colaboradores (Brown et al., 1999) estudiaron el costo-eficacia de la mirtazapina en comparación a otros antidepresivos.

Antidepresivos moduladores de serotonina (AMS)

Dos modelos han evaluado el costo-utilidad de la nefazodona (no disponible en México) como tratamiento contra la depresión desde la perspectiva de una organización de cuidado con sede en Estados Unidos (Revicki et al., 1997) y una organización de seguro de la salud canadiense (Anton et al., 1995). En ambos modelos se estimó el costo-eficacia en una mujer de 30 años de edad con depresión activa y en ambos estudios los ha-llazgos indicaron que, al compararla con la imipramina (un ATC) o la fluoxetina (un ISRS), la nefazodona es un tratamiento efectivo en cuanto a costos. Los resultados eran altamente susceptibles a las hipótesis formuladas en el modelo, particularmente las que tenían que ver con la eficacia y el abandono.

4.5 Evidencia sobre el costo-eficacia de los antidepresivos y el manejo de la atención del paciente

La manera en que los individuos comienzan un tratamiento antidepresivo se maneja clínicamente, ya que puede influenciar los resultados y en consecuencia el costo-eficacia de los antidepresivos.

Tres estudios han comparado el costo-eficacia del manejo de la atención con el del cuidado habitual en pa-cientes que comienzan su tratamiento antidepresivo. El manejo de la atención implica la educación del paciente, monitoreo y toma de decisiones compartidas. Los resultados clínicos obtenidos en dos ensayos sugieren que no existen diferencias considerables en lo que respecta a los días sin presentar síntomas o en cuanto a los costos de cuidado de la salud (Simon et al., 2000b; Simon et al., 2002). Sin embargo, un modelo análitico de decisiones sugiere que mejorar las condiciones apropiadas del cuidado, como se hace en los programas de manejo de la atención, podría ofrecer mejores resultados de funcionamiento y dar más valor a los gastos en cuidado de la salud en cuanto a beneficios de la salud (Sturm et al., 1995).

Cuadro 2 Resumen de la evidencia económica sobre tratamientos antidepresivos.

Lo que se sabe: • La evidencia sobre el costo-eficacia de los ISRS comparada con la de los ATC es persuasiva. • Laevidenciasobreelcosto-eficaciadelescitalopram,ISRSdetercerageneración,comparada con otros ISRS aún se está recopilando. • Sobrelabasedelaevidenciadisponible,lavenlafaxinaylamirtazapinaparecenseralternativas eficaces en costo al compararlas con los ISRS. • Nuevaspolíticasdeatenciónhandemostradosuvaloralpermitiraumentarlaefectividaddelos antidepresivos

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Lo que aún no se sabe: • Todavía no se han realizado comparaciónes en tiempo real a gran escala (ECAs o estudios observacionales) entre antidepresivos de uso reciente y los ISRS. • Losanálisisutilizandomodelossondeaplicaciónlimitadadebidoalacalidaddelosdatossobre los que se basan y las conjeturas que se hacen. • Lamayoríadelosestudiossonrealizadosenpaísesdesarrolladosy,dadaslasdiferencias fundamentales que existen entre los sistemas de salud a nivel mundial, es difícil saber si los hallazgos de dichas investigaciones puedan ser generalizados para otros países.

4.6 Evidencia económica para las opciones de tratamiento farmacológico

La evidencia económica tiene algunas limitaciones. En primer lugar, los resultados obtenidos en pruebas clínicas con frecuencia no son concluyentes debido a los cortos periodos de seguimiento y a las pocas posibilidades de demostrar las diferencias en costos. En segundo lugar, los resultados obtenidos a través de modelos económicos reciben gran influencia de las hipótesis establecidas; en muchos casos las conclusiones han cambiado cuando aparece nueva evidencia disponible, o cuando los precios de los medicamentos han cambiado, o cuando se han tomado distintos puntos de vista sobre las probabilidades de confirmar una hipótesis (particularmente en los estu-dios con modelos). A pesar de lo que estas limitaciones representan, es posible identificar algunas tendencias en los resultados, así como algunas áreas donde hace falta más investigación.

La evidencia del costo-eficacia de los ISRS comparada con los ATC es persuasiva. Muchos estudios han de-mostrado que los ISRS tienen costos de adquisición más elevados pero costos más bajos de servicios de salud posteriores, una característica que podría aumentar a medida que los ISRS se hacen más accesibles con precios más bajos en su versión genérica. La evidencia del costo-eficacia del escitalopram, un ISRS, aún se está recopilan-do. Aunque tiene un costo mayor que el citalopram, su reciente versión en genérico, los modelos han demostrado que el primero ofrece mejores resultados y disminuye las probabilidades de que un paciente hospitalizado tenga que quedarse más tiempo, lo cual significa una disminución de los costos.

Los antidepresivos de uso más reciente han llegado a un mercado saturado y, a excepción de un caso, aún quedan por hacer (o al menos publicar) comparaciónes en tiempo real (ECAs o estudios obesrvacionales) a los antidepre-sivos en existencia. Al igual que con la evidencia obtenida en otros modelos económicos, es difícil sintetizar el cos-to-eficacia de estas intervenciones. En muchos casos, los modelos que han sido construidos se han apoyado en su totalidad en opiniones de expertos para proyectar los costos, y los métodos precisos utilizados por los paneles de expertos para lograr sus estimados de uso de recursos con frecuencia no se describen total o claramente en la literatura. Estas insuficiencias limitan la generalización y aplicabilidad de estos estudios, además de impedir que se obtengan conclusiones firmes. Sin embargo, con base en la evidencia disponible, la venlafaxina y la mirtazapina parecen ser alternativas costo-eficaces ante los ISRS.

La psicoterapia es efectiva en cuanto a costos para algunos grupos de pacientes, pero cuando se le compara di-rectamente con los antidepresivos, quedan dudas sobre su costo-eficacia. El valor económico de la combinación entre psicoterapia y farmacoterapia debe ser estudiado un poco más.

Finalmente, las nuevas disposiciones sobre el cuidado de la salud han demostrado su valor al aumentar la efec-tividad de los antidepresivos, pero estos estudios sólo se han realizado en Estados Unidos y, dadas las diferencias fundamentales que existen entre los sistemas de salud a nivel mundial, es difícil saber si sus hallazgos pueden ser generalizados hacia otros países.

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4.7 Implicaciones de la evidencia económica para las opciones de tratamiento farmacológico

Una creciente conciencia sobre la necesidad de mejorar no sólo la efectividad sino también el costo-eficacia de las intervenciones del cuidado de la salud han motivado varios flujos de exigencias en pro de la evidencia económica. Dos de esas exigencias son relevantes en este apartado.

Existen solicitudes de medidas de los recursos totales o del impacto del costo en un problema de salud especí-fico, lo cual motiva a que se realicen estudios del costo de la enfermedad y de la “carga global”.

Recientemente, gran parte de la atención se ha concentrado en algunos de los costos no vinculados al cui-dado de la salud, los cuales, como ya se ha visto, pueden ser elevados para muchas personas que sufren de depresión.

Si bien los cálculos del costo de la enfermedad pueden ayudar a crear conciencia sobre el nivel y la seriedad del impacto de los problemas de salud mental, éstos no pueden ser sustitutos de las evaluaciones que se concen-tran tanto en los costos como en los resultados. También se exigen evaluaciones económicas de tratamientos o políticas específicas que generen costo-eficacia y análisis similares, bien sea a través de pruebas clínicas o empleando datos de rutina recopilados en un contexto natural.

Las evaluaciones económicas bien ejecutadas pueden ofrecer evidencia pertinente a la discusión y el desarrollo de las políticas y la práctica. Ellas pueden apoyar decisiones en lo que respecta al financiamiento y la provisión de servicios y puede ayudar a mejorar la efectividad deficiente con la que se trata a los cuidados de salud y los recursos necesarios.

En este capítulo se ha revisado la evidencia de evaluaciones económicas sobre los medicamentos antidepresi-vos, aplicando una nueva búsqueda sistemática en la literatura internacional. La calidad de varios estudios deja mucho que desear. Entre sus debilidades metodológicas se encuentran:

Tamaño reducido de la muestra, lo cual impide que los estudios comprueben las hipótesis económicas;•La medida de costos es reducida;•Los ensayos controlados aleatorizados no son frecuentes y por lo tanto existen pocos estudios con •validez interna firme;También existen pocos estudios observacionales a gran escala con estandarización apropiada y esto •limita la validez externa de parte de la evidencia; yLa falta de análisis de costo-utilidad y costo-beneficio imposibilita el uso de la evidencia existente para •hacer comparaciónes con la eficacia de los recursos fuera de los sistemas de salud mental.

En muchas áreas la evidencia económica se fundamenta completamente en modelos económicos. Estos mo-delos en muchos casos cuentan con la opinión de expertos para proyectar los costos, y los métodos precisos empleados por los paneles de expertos para llegar a sus recursos incluyen estimados que no han sido descritos en forma clara y completa en la literatura. Estas insuficiencias limitan la posibilidad de generalizar y aplicar estos estudios y dificultan el logro de conclusiones firmes.

Las evaluaciones económicas de los tratamientos antidepresivos para la depresión necesariamente están li-gadas al contexto. Estas evaluaciones describen las consecuencias que tienen la enfermedad y su tratamien-to en los sistemas de salud y las relaciones sociales; estas últimas serán distintas según el país y con fre-cuencia según la localidad. Por lo tanto, hacer generalizaciones entre países es mucho más difícil que hacer evaluaciones clínicas.

La ausencia casi total de evidencia económica sobre los tratamientos de la depresión en la mayoría de los siste-mas de salud del mundo se convierte entonces en una limitación adicional.

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4.8 Evidencia económica para las opciones de tratamiento psicológico

La depresión se trata frecuentemente con terapias psicológicas que incluyen la terapia cognitivo-conductual de la conducta (TCC), asesoramiento y otras psicoterapias. Las terapias psicológicas como la terapia cognitivo-conductual y otras psicoterapias han demostrado ser eficaces contra la depresión (ver sección 13.1), por lo tanto las evaluaciones económicas en este caso se realizan esencialmente con la intención de investigar si los altos costos iniciales del tratamiento son superados por costos potencialmente más bajos en los medicamentos y una reducción en las visitas a otros profesionales de la atención de la salud (el asunto de mejorar el costo) o si vale la pena pagar costos adicionales porque dan mejores resultados (el asunto del costo-eficacia).

En el cuidado corriente, los tratamientos psicológicos tienden generalmente a ir de la mano con el tratamiento regular, el cual puede o no incluir un antidepresivo; esto ha quedado reflejado en la literatura revisada. Sin em-bargo, en algunos casos los antidepresivos han sido comparados directamente con las terapias psicológicas, y será en esta parte de la literatura en la que nos concentraremos ahora.

En un análisis económico inicial, a 120 pacientes que iniciaban tratamiento para la depresión, fueron ubica-dos aleatoriamente en una de cuatro intervenciones: TCC realizada por un psicólogo clínico, asesoramiento y trabajo de caso realizado por un trabajador social, amitriptilina indicada por un psiquiatra y el cuidado ha-bitual realizado por un médico general (Scott et al., 1992). Después de 16 semanas, hubo mejorías en cuan-to a los síntomas depresivos en todos los grupos de tratamiento, pero los costos totales de tratamiento en los grupos atendidos por especialistas duplicaron los del cuidado rutinario. Es difícil sacar conclusiones lue-go de un seguimiento durante un periodo tan corto, por lo cual los autores recomendaron que se realizara una evaluación económica completa con un seguimiento más prolongado que incluya una definición de costo más amplia.

Más tarde, Miller y sus colaboradores (2003) compararon los asesoramientos con la terapia con antidepresivos, para tratar la depresión de leve a moderada en los cuidados primarios. Un seguimiento realizado a los doce me-ses no arrojó diferencias significativas en cuanto a resultados y costos. El análisis de remuestreo reveló que la intervención con antidepresivos era la estrategia dominante entre la mayoría de los pacientes en cuanto al costo-eficacia, lo cual indica que aún no se ha estudiado el costo-eficacia de la terapia comparado con el tratamiento con antidepresivos para tratar la depresión en atención primaria.

El costo-eficacia de la psicoterapia y los medicamentos ha sido investigado a través de estudios realizados en Canadá, Estados Unidos y el Reino Unido. En un estudio, pacientes con distimia fueron aleatorizados a psico-terapia interpersonal (TIP), TIP con sertralina (ISRS) o sólo sertralina en un ECA en atención primaria (Browne et al., 2002). Los resultados clínicos del seguimiento realizado a los dos años, demostraron que no había diferencias estadísticamente significativas entre la sertralina sola y la sertralina más TIP, pero ambas fueron notablemente más efectivas que la TIP sola en el momento de reducir los síntomas depresivos. Los costos sociales fueron con-siderablemente más bajos en el grupo tratado con la TIP, pero no hubo síntesis de costos y efectos, por lo tanto se desconoce costo-eficacia creciente del tratamiento. Los autores resaltaron la importancia y el valor económico potencial que representa la combinación entre la psicoterapia y la farmacoterapia.

En otro estudio de costo-eficacia llevado a cabo en Estados Unidos se compararon la TIP, la farmacoterapia con nortriptilina (ATC) o el cuidado habitual (Lave et al., 1998). Durante el seguimiento, tanto la TIP como la farma-coterapia arrojaron mejores resultados que el cuidado habitual, aunque el grupo tratado con farmacoterapia respondió relativamente mejor que el asignado a la TIP. Los costos de los grupos con la TIP y farmacoterapia fueron más altos al ser comparados con los del grupo en cuidado habitual. El costo creciente por AVAC ganado fue de $11.695 dólares americanos por la nortriptilina y $15.358 dólares americanos por la TIP. Aunque las dife-rencias no fueron estadísticamente significativas, desde el punto de vista de los que toman las decisiones se crea la perspectiva de que hay preferencia por el tratamiento con medicamentos.

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CONSENSO MEXICANO

En otro caso, un análisis utilizando un modelo de costo-utilidad comparó la TIP, la imipramina (ATC), una combi-nación de los dos, y placebo en pacientes con depresión recurrente (Kamlet et al., 1995). Se utilizaron métodos de modelaje y de simulación para estimar los costos y beneficios asociados con cada terapia de mantenimiento y los autores demostraron que el tratamiento de mantenimiento con el fármaco ofrecía costo-eficacia.

Entre los pacientes con depresión que tenían pareja con actitud crítica, se observaron mejorías significativas en los resultados de un ensayo aleatorizado realizado a pacientes en terapia de parejas comparados con los que fueron tratados de manera aleatoria con antidepresivos (Leff et al., 2000). Se registraron costos de tratamiento más altos en el grupo tratado con la terapia, pero los costos más altos se vieron moderados por una disminución en el uso de otros servicios, lo cual significa que no se evidenciaron diferencias importantes en lo que respecta a costos durante el seguimiento. Los autores advirtieron que no se podían generalizar los resultados más allá de los individuos con depresión que viven con una pareja heterosexual y que las conclusiones eran limitadas debido a la falta de una gran cantidad de datos en la evaluación económica. Cuadro 3Resumen de la evidencia económica sobre los tratamientos psicológicos y los antidepresivos usados contra la depresión.

Lo que se sabe:

• Lapsicoterapiaregistracosto-eficaciaenalgunosgruposdepacientes,peroalcompararla con los antidepresivos su costo-eficacia se pone en duda.

Lo que no se sabe:

• Elvaloreconómicodelacombinaciónentrelapsicoterapiaylafarmacoterapianecesita mayores estudios.

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5 DIAGNÓSTICO Y EPIDEMIOLOGÍA 5.1 Diagnóstico de los trastornos depresivos

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) los trastornos depresivos tienen gran importancia socio-económica y en lo que respecta a la economía de la salud, puesto que son los trastornos psiquiátricos que con mayor frecuencia causan discapacidad psicosocial, como se indicará en la seccion 5.2.

A pesar de toda la investigación psiquiátrica intensiva con un enfoque biológico realizada durante las últimas décadas, la etiología de los trastornos depresivos aún no se conoce en su totalidad, aunque se supone una génesis de múltiples factores.

Además de los factores psicológicos y sociales, las variables biológicas aparentemente juegan un rol principal, lo cual conduce en su totalidad a una alteración en la homeostasis del sistema nervioso central. La llamada hipó-tesis de deficiencia de catecolamina y serotonina (Burke et al., 1995), la cual postula una deficiencia de mono-aminas (noradrenalina y serotonina) dentro del surco sináptico, juega una papel importante en la comprensión de la fisiolopatología de la depresión.

Los síndromes depresivos responsables de terapias antidepresivas específicas se clasifican dentro de entidades diagnósticas utilizando criterios de diagnóstico, tales como el Manual Diagnóstico y Estadístico Trastornos Men-tales (DSM IV-TR; American Psychiatric Association, 1994) o la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10; World Health Organization, 1992). Los trastornos depresivos se caracterizan por episodios depresivos únicos o recurrentes que duran por lo menos dos semanas. Además se evidencia una serie de síntomas como afectivos, alteraciones psicomotoras, alteraciones de la cognición y la memoria, quejas somáticas y alteraciones psicovegetativas (Cuadro 4).

Cuadro 4 Sintomatología de los trastornos depresivos (American Psychiatric Association, 1994; World Health Organization , 1992; World Health Organization , 2005a)

Categoría de los síntomas depresivos Lista de síntomas

Síntomas afectivos Estado de ánimo depresivo•Ansiedad•

Alteraciones psicomotoras Retardo•Agitación•Pérdida de energía y actividad•

Alteraciones de cognición y memoria Sentimiento de culpa•Sensación de inutilidad•Delirios congruentes e incongruentes del humor •Déficit de concentración•Fallas de memoria •

Alteraciones psicovegetativas y quejas somáticas Alteraciones del sueño (insomnio, despertar temprano)•Cambios diurnos•Pérdida de apetito y de peso•Disfunción sexual •Estreñimiento•Síndromes dolorosos•Hipertonía•Taquicardia•

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Para diagnosticar un trastorno depresivo mayor (TDM), de acuerdo con el DSM-IV, se necesitan cinco criterios principales de depresión, según la CIE-10, un mínimo de dos síntomas principales y dos síntomas secundarios deben estar presentes (ver Cuadro 4). Cuadro 5 (tomado de Bauer et al., 2002b). Clasificación y criterios de los trastornos depresivos mayores (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994) y de los episodios depresivos (CIE-10, World Health Organization, 1992).

DSM-IV CIE-10

Trastornos depresivos mayores

A. Episodio único (296.2x)

B. Recurrente (296.3x)

A. Episodios depresivos (F32)

B. Trastorno depresivo recurrente (F33)

Severidad:

leve• (F--.0): por lo menos 2 de los síntomas principales, más por lo menos 2 de los síntomas secundarios; ninguno de los síntomas es intenso

moderada• (F--.1): por lo menos 2 de los síntomas principales, más por lo menos 3 de los síntomas secundarios; algunos de los síntomas son marcados

severa• (F--.2): los 3 síntomas principales, más por lo menos 4 síntomas secundarios; algunos síntomas de intensidad severa

Criterios para los episodios depresivos mayores (abreviado):

A. Durante las últimas 2 semanas, 5 de las siguientes características deberían estar presentes la mayor parte del día o casi todos los días (debe incluir 1 o 2):

estado de ánimo depresivo1.

pérdida de interés o placer en casi todas las actividades2.

pérdida o ganancia significativa de peso (cambio de más de 5% en 3. 1 mes) o un aumento o disminución del apetito casi todos los días

insomnio o hipersomnia4.

agitación o retardo psicomotor (visible a otros)5.

fatiga o pérdida de energía6.

sensación de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada (no 7. simplemente autorreproche por estar enfermo)

disminución de la habilidad para pensar o concentrarse, o 8. indecisión (bien sea en modo subjetivo o bien observado por otros)

pensamientos recurrentes sobre la muerte (no sólo miedo de 9. morir), o ideas recurrentes de suicidio, o un intento de suicidio, o un plan específico para cometer suicidio

B. Los síntomas causan distrés clínicamente significativo o deterioro en áreas importantes del funcionamiento social, ocupacional, u otros

C. Los síntomas no se deben a factores físicos/orgánicos o enfermedad

D. Los síntomas no se explican mejor como aflicción (aunque esto se puede complicar con una depresión mayor)

Criterios para los episodios depresivos (abreviado):

Duración mínima del episodio: aproximadamente 2 semanas

Síntomas principales:

estado de ánimo depresivo1.

pérdida de interés y placer2.

disminución de la energía, 3. aumento de la fatigabilidad

Síntomas secundarios:

concentración y atención 1. reducida

autoestima y autoconfianza 2. reducida

sensación de culpa y de 3. indignidad

agitación o retardo4.

ideas o actos de autocastigo o 5. suicidio

problemas para dormir6.

pérdida de apetito7.

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No obstante la presencia de subtipos específicos dentro de los mismos grupos diagnósticos, influye tanto la res-puesta a terapias antidepresivas específicas como las probabilidades de que falle el tratamiento antidepresivo. Adicionalmente, las condiciones comórbidas pueden determinar no sólo la elección de una terapia específica, sino también las características de seguridad y la efectividad clínica del tratamiento.

5.2 Características específicas de las manifestaciones de síndromes depresivos

5.2.1 Episodios de trastorno depresivo mayor único o recurrente (DSM-IV), episodio depresivo o trastorno depresivo recurrente (CIE-10)

Una serie de síndromes depresivos clínicamente observables se resumen en un grupo diagnóstico dentro de ambos instrumentos, DSM-IV y CIE-10. Para estimar el beneficio de los pacientes atendidos durante los prime-ros días de tratamiento y la probabilidad de respuesta a la primera prueba de tratamiento antidepresivo, se recomienda subdividir este grupo diagnóstico en subgrupos que puedan ser separados principalmente por crite-rios clínicos, pero también se puede usar una medida biológica como la actividad del eje hipotalámico-hipófisis-adrenal (HPA). Además, la consideración de las características de los subgrupos en los planes de tratamiento y la decisión sobre cuál sería la mejor opción terapéutica con antidepresivos para usar como tratamiento de pri-mera línea, puede incrementar la efectividad del antidepresivo y disminuir el tiempo de respuesta clínicamente relevante.

5.2.1.1 Severidad de la enfermedad

Si bien no existe un consenso común sobre la separación exacta de los distintos grupos, un episodio único o recurrente se puede clasificar como trastorno depresivo leve, moderado o severo. Además de usar el juicio clínico, por ejemplo, los criterios de diagnóstico según la CIE-10 o la escala clínica de impresión global (CGI-S, Item I, severidad de la enfermedad; National Institute of Mental Health, 1976), los grupos de severidad pueden ser separados empleando instrumentos como la escala de clasificación de la depresión de Hamilton (Hamilton, 1986) o la de Montgomery-Åsberg (Montgomery et al., 1979).

Esta subdivisión es de gran importancia clínica, ya que existe un amplio consenso en la literatura sobre el hecho de que sólo los síndromes depresivos de leve a moderado deberían ser tratados con psicoterapia sin terapias biológicas adicionales como la farmacoterapia o la terapia electroconvulsiva (TEC). Adicionalmente, existen grandes probabilidades de respuesta cuando se usan estrategias fitoterapéuticas tales como la hierba de San Juan (Kasper, 2001; Laakmann et al., 1998) o benzodiazepinas sin antidepresivos, aun cuando no se recomienda esta opción (Laakmann et al., 1996), sólo con los subgrupos de pacientes que sufren la enferme-dad de leve a moderada. También existe evidencia de que particularmente los síndromes depresivos graves muestran una mejor respuesta al tratamiento después de la Terapia Electroconvusliva (TEC), empleando an-tidepresivos tricíclicos (ATC) o sustancias de acción dual tales como la venlafaxina, duloxetina o mirtazapina.

5.2.1.2 Depresión psicótica

Las características psicóticas de la depresión como las alucinaciones o delirios, por ejemplo delirio hipocon-dríaco, el sentimiento de culpa o los pensamientos nihilísticos, son principalmente congruentes con el estado de ánimo, pero también pueden no ser congruentes con el estado de ánimo depresivo. Los episodios depresivos con síntomas psicóticos se caracterizan en la mayoría de los casos por una severidad específica de la enferme-dad, la cual incluye un alto riesgo de suicidio. Este factor de riesgo adicional tiene que ser considerado en el plan de tratamiento.

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En los pacientes que sufren de síntomas psicóticos se recomienda una combinación entre la terapia con an-tidepresivos y medicamentos antipsicóticos debido a que pueden ofrecer mejores resultados de tratamiento (Coryell, 1996). Adicionalmente, se toma la TEC como un posible tratamiento de primera línea debido a su alta efectividad durante el tratamiento agudo (Coryell, 1998) y un resultado más favorable a largo plazo (Birkenhager et al., 2004) en este subgrupo de pacientes, especialmente al compararlo con la farmacoterapia (American Psy-chiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001). Además se recomienda tomar con-sideraciones iniciales de aumento de litio, especialmente en este grupo de pacientes, en caso de que fracase el tratamiento antidepresivo (Bauer et al., 2003; Price et al., 1983).

5.2.1.3 Resistencia al tratamiento/No respuesta al tratamiento antidepresivo

Aproximadamente 50% de los pacientes deprimidos no responden lo suficiente durante la primera aplicación de una farmacoterapia antidepresiva adecuada, entendiendo como tal el uso de un tratamiento con eficacia de-mostrada durante un intervalo de tiempo de al menos 4-6 semanas en un margen de dosis terapéutica suficiente que incluya una adherencia confiable del paciente a la terapia (Fava, 2003a; Kupfer et al., 2003; Sackeim, 2001), y de hasta 8 semanas en pacientes de la tercera edad; la mitad de estos pacientes no logran responder a una segunda prueba con el tratamiento antidepresivo. Algunos autores incluyen el uso de estrategias de potencia-ción en la definición de la resistencia al tratamiento.

Como se describirá más adelante, varias estrategias de tratamiento farmacológico, las cuales incluyen ajuste de la dosis, cambio a un antidepresivo de otra clase, cambio a un antidepresivo de la misma clase, terapias de combinación con más de un antidepresivo, estrategias de potenciación farmacológico y no farmacológico, son adecuadas sin la posibilidad de predecir la estrategia de tratamiento más efectiva para un paciente individual. Sin embargo, el uso de la TEC en comparación con todas estas estrategias es más efectiva desde el punto de vista clínico (Grupo de revisión TEC, 2003).

5.2.1.4 Otras manifestaciones clínicas con posible impacto en las terapias antidepresivas

5.2.1.4.1 Manifestaciones catatónicas, depresión agitada y retardada

Síntomas catatónicos como el estupor o la catalepsia, los cuales incluyen retardo psicomotor severo, inmovili-dad y, por el contrario, agitación severa, se pueden observar también en los pacientes deprimidos (Fink, 1992; Starkstein et al., 1996; Taylor et al., 2003).

Además de la extraordinaria respuesta a la TEC (Fink, 1990; Rohland et al., 1993), lo cual sugiere recomendarla como tratamiento de primera línea, también se observa que la administración de benzodiazepinas durante la fase aguda del tratamiento puede llevar a un alivio inmediato de los síntomas. Adicionalmente, con algunos pa-cientes que sufren de agitación o retardo psicomotor se debe hacer uso clínico de un tratamiento farmacológico en primera línea, según el efecto de los antidepresivos en la actividad (Kielholz, 1967; Kielholz, 1979). En la rutina clínica se usan antidepresivos sedantes o combinaciones de antidepresivos no sedantes con benzodiaze-pinas sedantes para tratar pacientes agitados, mientras que se emplean sustancias estimulantes en pacientes con inhibición psicomotora predominante.

5.2.1.4.2 Manifestaciones de melancolía

Según el DSM-IV, las manifestaciones de melancolía se caracterizan por una pérdida de la habilidad de sentir placer y una variedad de síntomas somáticos (Tabla 2) y alteraciones psicomotoras. Las consecuencias terapéu-ticas de las manifestaciones de melancolía son similares a las de la depresión severa. Los pacientes con frecuen-cia responden a las estrategias de potenciación tales como la combinación con litio y la privación de sueño.

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5.2.1.4.3 Manifestaciones atípicas

Según el DSM-IV, en la depresión atípica dos de los siguientes criterios deberían estar presentes: aumento del apetito y ganancia de peso, hipersomnia, parálisis por pesadez y un patrón de sensibilidad de rechazo interper-sonal duradera. Datos empíricos apoyan la hipótesis de que inhibidores de la monoamino-oxidasa (irreversibles; IMAO) y los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) representan una opción de tratamiento de primera línea que es superior a otros tratamientos farmacológicos (Andrews et al., 1994; Henkel et al., 2006).

5.2.1.4.4 Manifestaciones estacionales

Los pacientes que regularmente sufren de depresión recurrente anual durante la estación de otoño y a principios del invierno o primavera, con frecuencia muestran síntomas subsecuentes de trastorno bipolar (sección 5.2.2). Además, los síndromes depresivos se caracterizan normalmente por tener rasgos atípicos (sección 4.2.1.4.3).

Si los síntomas depresivos alcanzan al menos un nivel moderado de gravedad, se recomienda no tomar en cuenta ninguna diferencia específica en el momento de planificar los tratamientos farmacológicos. A diferencia de lo que ocurre con los síndromes depresivos sin patrón estacional, se puede emplear una terapia de luz brillante (luminoterapia) como una estrategia temprana de potenciación (sección 15.4.7). Debido a su eficacia comprobada (Kasper et al., 1990; Rosenthal et al., 1985), la terapia de luz brillante puede ser empleada incluso como monoterapia en casos de depresión leve durante una prueba de tratamiento limitada, pero la posibilidad de ideas suicidas intensas debe ser tomadas en cuenta durante la luminoterapia (Praschak-Rieder et al., 1997).

5.2.1.4.5 Los síndromes depresivos acompañados de dolor

Los TDM y predominantemente el dolor crónico son condiciones comórbidas frecuentes. Aproximadamente 70% de los pacientes que sufren de depresión mayor presentan quejas físicas (Simon et al., 1999b), para revisar esta información ver también a Fava (2002).

Tanto una agravación del dolor causada por enfermedades somáticas y/o el dolor como un síntoma dentro de los síndromes depresivos pueden ocurrir y como consecuencia complicar el tratamiento de la enfermedad. Adi-cionalmente, otras enfermedades psiquiátricas como los trastornos somatomorfos, enfermedades psiquiátricas y somáticas mixtas, como la fibromialgia o enfermedades somáticas como el dolor neuropático, son acompaña-das regularmente por un estado de ánimo depresivo y condiciones de dolor exacerbantes.

La mejor evidencia para un tratamiento efectivo del dolor neuropático existe para los antidepresivos de prim-era generación con un modo de acción serotonérgica y noradrenérgica como el ATC amitriptilina (Saarto et al., 2005). Además, durante los últimos años también se ha publicado evidencia sobre la eficacia de los anti-depresivos de segunda y tercera generación en el tratamiento de las condiciones de dolor con o sin depresión comórbida.

La eficacia de varias clases farmacodinámicas como los ISRS, ISRN, NaSSA (Mattia et al., 2002) y los IRSN (Barkin et al., 2005; Gendreau et al., 2005) ha sido demostrada. Parece razonable que los antidepresivos con propiedades serotonérgicas y noradrenérgicas sean particularmente efectivos en el tratamiento del dolor y los síntomas físicos dolorosos. Sumado a esto, recientemente se han discutido los índices más altos de remisión en estos subgrupos de pacientes con TDM (Fava, 2003b). Los antidepresivos son en la actualidad un complemento esencial dentro de una serie de regímenes terapéuticos para tratar el dolor.

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CONSENSO MEXICANO

5.2.1.4.6 Los síndromes depresivos en trastornos de adaptación

Debido al hecho de que los síntomas de los trastornos de adaptación y de los TDM pueden ser idénticos y que los episodios depresivos mayores con frecuencia ocurren después de cargas psicosociales bien definidas, no se justifica tener que ofrecer a los pacientes que sufren de trastornos de adaptación otro régimen terapéutico que el usado con los pacientes que sufren TDM. Esto se evidencia mejor especialmente durante el periodo de tratamiento agudo. Aun cuando las pruebas de eficacia controladas en trastornos de adaptación son raras, tanto la experiencia clínica como los estudios retrospectivos (Hameed et al., 2005) sugieren que no hay diferencia en los índices de respuesta para ambas entidades diagnósticas.

Los planes de diferencias de tratamientos pueden ser útiles en el momento de emplear terapias psicosociales para tratar los trastornos de adaptación más temprano y con mayor intensidad, y quizá con terapias más cortas de prevención de recaídas si se estabilizan las condiciones psicosociales.

5.2.2 Depresión bipolar

Los criterios de diagnóstico para un episodio depresivo debido a un trastorno bipolar I, son los mismos que se describieron anteriormente en el caso de la depresión unipolar (ver capítulo 1 y Tabla 3). Adicionalmente, debe haber existido previamente al menos un episodio maniaco o mixto incluyendo un periodo de estado de ánimo elevado, expansivo o irritable de manera anormal y persistente con una duración de por lo menos una semana (o incluso menor, si se necesita hospitalización). Durante este periodo se encuentran presentes una autoestima grandiosa o inflada junto con una disminución de la necesidad de dormir, hiperactividad, agitación psicomotora, pensamientos acelerados con fuga de ideas, distractibilidad y presión para no parar de hablar, lo cual causa un marcado deterioro en el funcionamiento social. En el caso de un episodio mixto, se registran al mismo tiempo estos síntomas con los síntomas depresivos durante al menos una semana.

En el caso del trastorno bipolar II, en la historia de los pacientes está presente por lo menos un episodio de hipomanía o un periodo de síntomas maniacos de menor severidad que dure como mínimo 4 días.

Al compararlas, la depresión bipolar se caracteriza por presentar un síndrome idéntico al de la depresión unipo-lar. En vista de que durante el primer episodio depresivo esta información aún no está disponible, hasta un 50% de los pacientes más jóvenes que sufren de depresión durante el primer episodio de inicio reciben el diagnós-tico de trastorno bipolar más tarde (Goldberg, 2003).

A pesar del hecho de que, en comparación a la depresión unipolar, en la bipolar la evidencia científica es limi-tada en lo que respecta a la eficacia y la efectividad de las terapias antidepresivas, las mismas sustancias que ofrecen mejorías clínicas en la depresión unipolar pueden ser empleadas para la depresión bipolar. Debido al aumento de riesgo de cambio de depresión a hipomanía o manía con la potencia del antidepresivo (definida como su eficacia en casos de resistencia a la farmacoterapia) se deben considerar principalmente los ISRS como tratamiento de primera línea (Grunze et al., 2002). Especialmente se recomiendan los ATC y los antidepre-sivos de acción dual tales como una combinación de inhibidores para la recaptación de serotonina y noradren-alina (IRSN) que puedan ser empleados junto a estabilizadores del estado de ánimo para evitar un aumento en el riesgo de cambio.

Si bien esta revisión está dedicada al uso de los antidepresivos, cabe mencionar que también existe evidencia razonablemente buena para los casos de monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo como el litio, la lamotrigina, el valproato de sodio y la carbamazepina, así como con los antipsicóticos atípicos como olanzapina y quetiapina (Yatham, 2005) y la combinación de fluoxetina y olanzapina. Si bien no existía evidencia de que es-tos regímenes de tratamiento pudieran ser superiores en eficacia al compararlos con los antidepresivos (Möller et al., 2006), actualmente hay ECAs que apoyan lo contrario.

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5.2.3 Distimia y depresión mayor con distimia (“doble TDM”)

Los criterios de diagnóstico para la distimia y los TDM difieren predominantemente en severidad y duración. La distimia se caracteriza por un síndrome crónico depresivo de menor severidad en comparación a los TDM. También puede ocurrir un episodio depresivo mayor adicional y sobre impuesto en pacientes que ya sufren de distimia, que entonces sería diagnosticada como una “depresión doble” o “trastorno depresivo mayor doble”.

El diagnóstico diferencial de los trastornos es de una dificultad peculiar, si un episodio de distimia ocurre después de un episodio depresivo mayor, pues entonces los síntomas no se podrán distinguir de los de los TDM solamente con una remisión parcial, que es lo que se debería diagnosticar en este caso. Sólo después de una remisión completa que dure por lo menos seis meses se podrá diagnosticar que los subsecuentes síntomas distímicos pueden ser considerados como indicadores de distimia.

Puesto que las mismas terapias antidepresivas son eficaces en el diagnóstico de ambas entidades, los planes de tratamiento agudo pueden ser idénticos para los TDM, la distimia y el doble TDM. Adicionalmente también podría ser útil un tratamiento antipsicótico como el amisulpride (Rocca et al., 2002; Zanardi et al., 2005).

Además, se deberían formular objetivos del tratamiento que fuesen de algún modo más reservados, puesto que esos pacientes tienen una menor probabilidad para una recuperación completa (Judd et al., 1998).

5.2.4 Depresión breve recurrente3

La depresión breve recurrente (DBR) se caracteriza por episodios depresivos de corta duración que ocurren al menos mensualmente. La combinación de TDM y DBR, denominada “depresión combinada” (DC), muestra una frecuencia relativamente alta. Debido a que existe un riesgo considerablemente alto de pensamientos e intentos suicida, es recomendable a nivel de uso clínico tomar en cuenta las propiedades clínicas específicas de la DBR y la CD en la planificación del tratamiento.

Además, la mayoría de las pruebas para investigar las terapias antidepresivas son diseñadas con el fin de evaluar solamente la eficacia terapéutica de los TDM. Se necesitan distintos diseños de estudio para investigar la DBR y la DC con propiedad. Se ha publicado una serie de resultados negativos luego de ECAs para evaluar los ISRS en el tratamiento de la DBR (por ejemplo, Montgomery et al., 1994), pero se maneja la hipótesis de que posiblemente la negación de necesidades metodológicas especiales y la elección altamente selectiva de las muestras de pacientes pueden haber sido responsables de estos resultados negativos (Pezawas et al., 2001). Hasta ahora no se han establecido algoritmos eficaces para la DBR (Pezawas et al., 2005).

5.2.5 Depresión mayor con trastornos psiquiátricos comórbidos

En vista de que los trastornos psiquiátricos comórbidos son un fenómeno bastante común en los trastornos de ánimo (Pincus et al., 1999) e influyen sobre el resultado del tratamiento en modo significativo, un procedimiento útil es la evaluación del tipo y la duración de las condiciones comórbidas en los planes de tratamiento para la depresión mayor.

5.2.5.1 Trastornos Eje I

En más de la mitad de los pacientes que sufren de TDM se puede diagnosticar un segundo trastorno en el eje I o una incidencia mezclada de trastornos comórbidos del eje I y II (Pincus et al., 1999).

3Dentro del DSM-IV la depresión breve recurrente sólo se puede diagnosticar como sub-umbral TDM, mientras que dentro del CIE-10 su

categoría de diagnóstico es de trastorno depresivo recurrente.

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CONSENSO MEXICANO

5.2.5.1.1 Trastornos de ansiedad

En pacientes que sufren de TDM se ha registrado una prevalencia de por vida mayor al 40% en lo que respecta a los trastornos de ansiedad comórbidos, tales como el trastorno de pánico, las fobias y el trastorno de ansiedad generalizada (Hasin et al., 2005). Especialmente en los pacientes con TDM y trastorno comórbido de pánico se registran diferencias en el curso clínico y la severidad de la enfermedad, si se les compara con los pacientes que sufren sólo de TDM (Grunhaus et al., 1994).

Para la planificación de tratamientos se debe tomar en cuenta que la condición comórbida puede disminuir la efectividad clínica de la farmacoterapia con antidepresivos (Grunhaus et al., 1986). Una estrategia útil parece ser la administración de antidepresivos que hayan demostrado su eficacia dentro de ambas entidades diagnós-ticas, la TDM y los trastornos de ansiedad, además del uso de opciones psicoterapéuticas específicas para la depresión y la ansiedad.

5.2.5.1.2 Abuso de sustancias

Los trastornos de uso de alcohol, nicotina y drogas ilegales son un fenómeno común, además de la condición comórbida en los TDM con un registro de comorbilidad de por vida de 40%, 30% y 17% respectivamente (Hasin et al., 2005). En vista de que no sólo las interacciones farmacocinéticas y dinámicas con drogas tienen un im-pacto relevante en los índices de respuesta y recuperación de los TDM sino también las consecuencias psico-sociales de las drogas, se necesita un enfoque terapéutico combinado que vaya dirigido no sólo a los TDM sino también a la condición comórbida. Esto es especialmente cierto en el caso de los enfoques psicoterapéuticos y psicosociales, pero también se debe incluir en los planes de tratamientos farmacológicos, por ejemplo en el momento de seleccionar antidepresivos con potencial de interacción farmacológica menor, conocidos para algunos ISRS y antidepresivos de acción dual.

5.2.5.2 Trastornos de personalidad Eje II

Aproximadamente un tercio de los pacientes con TDM sufren de un trastorno de personalidad adicional. Las formas más notables son trastornos de personalidad obsesivo-compulsivo (16%), paranoide (10%) y esquizoide (7%), pero también se pueden observar otras formas a niveles más leves (Hasin et al., 2005). Un fenómeno comúnmente descrito es un peor resultado de tratamiento con las terapias biológicas antidepresivas, sin embar-go, la depresión puede ser un factor de predicción positivo en el tratamiento de los trastornos de personalidad (Shea et al., 1992). Esto puede ser una consecuencia del uso en etapa temprana de enfoques psicoterapéuticos en la planificación del tratamiento, junto con estimaciones adaptadas sobre los cursos del tiempo de la enfer-medad combinada.

5.2.6 Depresión mayor con enfermedades no psiquiátricas

5.2.6.1 Otras enfermedades

Los síndromes depresivos son un fenómeno muy común en las enfermedades crónico degenerativas. Debido a la homogeneidad de los síndromes depresivos provenientes de los TDM, los trastornos de adaptación y la depresión “orgánica” que emerge de las alteraciones médicas directamente o de los efectos depresiogéni-cos de algún medicamento (por ejemplo, esteroides, interferón, quimioterapia, etc.), la decisión de un plan de tratamiento antidepresivo y el tratamiento médico necesario no emergen de factores etiológicos sino que de-pende de la severidad de la depresión, los riesgos somáticos comórbidos y el tratamiento somático.

Si un factor orgánico es etiológicamente responsable de los síndromes depresivos (“depresión orgánica”) y la enfermedad “orgánica” se puede tratar directamente, en los casos de depresión entre leve y moderada se puede considerar el tratamiento de la enfermedad “orgánica” como una monoterapia de primera línea (por ejemplo, sustitución de hormonas tiroides en caso de hipotiroidismo). En el caso de la depresión severa o la presencia de riesgo de suicidio, es obligatorio emplear un tratamiento antidepresivo sintomático adicional. Lo mismo ocurre

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cuando el factor “orgánico” no puede ser tratado debido a otras condiciones (por ejemplo, los supresores de sistema inmunológico en el caso de transplantes) o es incurable (por ejemplo, Enfermedad Cerebro Vascular). Las posibles causas “orgánicas” de los síndromes depresivos se resumen en el Cuadro 5.

Cuadro 6Ejemplos de los factores “orgánicos” que posiblemente son responsables etiológicos de los trastornos depresivos

Categoría de las enfermedades “orgánicas” Enfermedad “orgánica”

Enfermedades neurológicas EVC (Enfermedad Vascular Cerebral)•Demencia•Epilepsia•Corea de Huntington•Hidrocefalia•Enfermedades infecciosas SNC •Neoplasias SNC •Enfermedad de Parkinson•Narcolepsia•Apnea del sueño•Trauma•Enfermedad de Wilson•

Enfermedades endocrinas Enfermedades suprarrenales (M. Cushing, M. Addison)•Hiperaldosteronismo•Hiper o hipoparatiroidismo•Hiper o Hipotiroidismo•Cambios hormonales postparto•

Otras enfermedades médicas Neoplasias•Enfermedades cardio-pulmonares •Porfiria•Uremia•Avitaminosis (vitaminas B12, C, Niacina o Tiamina)•

Depresión farmacogénica Analgésicos (Ibuprofen, Indometacina, Opiaceos, •Fenacetina)

Antibióticos (Estreptomicina, Sulfonamidas, •Tetraciclinas)

Antihipertensivos (bloqueadores, Clonidina, Digital)•

Quimioterapia (Asparaginasa, Azatioprina, Bleomicina, •Trimetoprima, Vincristina)

Supresores del Sistema Inmunológico •(Micofenolatmofetil, Tacrolismus, Corticoesteroides)

Antipsicóticos clásicos (Haloperidol, Benperidol).•

5.2.6.1.1 Enfermedades cardiovasculares Una serie de estudios confirman la interdependencia entre las enfermedades médicas y los riesgos de desar-rollar síntomas depresivos causados por un TDM comórbido o un trastorno de adaptación. Por otra parte, la co-morbilidad de los TDM y las enfermedades cardiovasculares influyen el resultado médico de la enfermedad de la arteria coronaria o un infarto significativo al miocardio (Frasure-Smith et al., 1993; Musselman et al., 1998).

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La depresión aumenta la mortalidad cardiovascular independientemente de otros factores de riesgo cardiovas-culares (Penninx et al., 2001) y parece ser un factor de riesgo cardiovascular adicional e independiente (Wulsin et al., 2003). El factor de influencia más importante parece ser la severidad del síndrome depresivo (Penninx et al., 2001) o la presencia de un TDM (Schulz et al., 2000). Otras formas de depresión parecen ser menos perni-ciosas. Adicionalmente, otro factor importante de influencia parece ser la activación de los sistemas centrales de regulación de estrés, principalmente la activación del eje HPA presente en la mayoría de los pacientes dep-rimidos (Lederbogen et al., 1999).

En consecuencia, es importante tratar la depresión adecuadamente. Es esencial emplear una farmacoterapia con antidepresivos porque ésta tiene riesgos de interacción fármaco-fármaco tan bajos como es posible y no ejerce influencia negativa en la conducción cardiaca, el ritmo o el resultado, lo cual es cierto en el caso de la mayoría de los antidepresivos actuales incluyendo los ISRS, ISRN y las sustancias de acción dual. Adicional-mente, debido a que la depresión puede empeorar el flujo de la circulación coronaria (Lederbogen et al., 2001), parece razonable hacer uso de los efectos reductores de los ISRS sobre el agregado de plaquetas (Maurer-Spurej et al., 2004) con el fin de lograr mayores beneficios para los pacientes que sufren de depresión y de enfermedad cardiovascular. 5.2.6.1.2 Enfermedades endocrinológicas, diabetes mellitus La depresión ha demostrado ser un factor de riesgo para la diabetes mellitus tipo II (Eaton et al., 1996), por lo cual se ha asumido una asociación positiva bidireccional (Eaton, 2002; Evans et al., 2005). También se ha des-crito una influencia negativa de la depresión en la adherencia terapéutica y los riesgos de complicaciones vas-culares y discapacidad. Por otro lado, las alteraciones endocrinológicas presentes durante los estados depresi-vos, tales como hipercortisolismo, pueden facilitar el desarrollo de diabetes. La efectividad de los tratamientos antidepresivos en los pacientes diabéticos ha sido estudiada, pero aún no está claro su beneficio potencial para la glucosa sanguínea y los niveles de HbA1c (Evans et al., 2005).

Por otro lado, se debe tomar en cuenta que los antidepresivos y los antipsicóticos con propiedades sedantes, debido a sus efectos antihistaminérgicos, también son capaces de estimular el aumento de peso y el desarrollo de síndromes metabólicos, lo que empeoraría considerablemente la diabetes mellitus. 5.2.6.1.3 Enfermedades renales Las enfermedades renales severas agudas y crónicas pueden causar síndromes depresivos (Kimmel et al., 2005) en los trastornos de adaptación. También representan una carga psicosocial que inicia episodios de un TDM. En ambos casos se necesita un plan de tratamiento antidepresivo. Además de las asesorías psicoterapéu-ticas puede que sea necesario aplicar farmacoterapia con antidepresivos. Las fallas renales pueden complicar una farmacoterapia con antidepresivos en distintas maneras: debido a una disminución de la capacidad de depuración renal, los reducidos efectos secundarios podrían ser amplificados y se podrían provocar efectos tóxicos de los antidepresivos. Se ha registrado un creciente índice de respuesta a los medicamentos antidepre-sivos (Finkelstein et al., 2002) y una mayor falta de pronóstico y variabilidad entre los pacientes (Dawling et al., 1982).

Por esa razón, es necesario emplear la dosis apropiada; con frecuencia se recomienda comenzar el tratamiento con la mitad de la dosis estándar. Se sugiere utilizar antidepresivos que tengan un potencial más bajo de inter-acción con otros fármacos a través del sistema citocromo P-450, tales como los ISRS sertralina o citalopram. La evaluación frecuente de los efectos secundarios y un monitoreo de los niveles sanguíneos son herramientas útiles para prevenir la sobredosis. Por el contrario, si las fallas renales se descompensan para convertirse en enfermedad renal terminal y hemodiálisis, se necesita hemoperfusión o hemofiltración, además se pueden ob-servar niveles plasmáticos bajos del antidepresivo y puede ser necesario el ajuste de la dosis considerando los niveles sanguíneos, la eficacia y los efectos secundarios.

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5.2.6.1.4 Enfermedades hepáticas Los medicamentos antidepresivos se metabolizan en el hígado, y sólo se puede secretar inalterada en la orina una pequeña proporción de algunas sustancias, por ejemplo2% de paroxetina (Tossani et al., 2005). Los an-tidepresivos ocupan el quinto lugar entre los fármacos que causan daño al hígado (Andrade et al., 2005). Las propiedades hepatotóxicas de los antidepresivos pueden conducir a aumentos momentáneos de las enzimas del hígado, pero también a fallas hepáticas fulminantes. Por lo tanto, cuando la depresión está acompañada de enfermedades hepáticas es necesario iniciar el tratamiento usando sustancias que presenten menores proba-bilidades de causar daño adicional al hígado. Los ATC y los IMAO parecen tener una hepatotoxicidad más elevada cuando se les compara con agentes más recientes como los ISRS (Lucena et al., 2003). Sin embargo, también es necesaria una adecuación de la dosis al usar los ISRS y otras sustancias recientes en pacientes que sufren de enfermedades hepáticas debido a una menor depuración de los antidepresivos y los metabolitos, lo cual prolonga el tiempo de su eliminación (Demolis et al., 1996; Joffe et al., 1998; Suri et al., 2005) para prevenir efectos secundarios e intolerancia a la toxicidad.. 5.2.6.2 Enfermedades neurológicas La depresión es una comorbilidad psiquiátrica relativamente común entre las enfermedades neurológicas, con indices de prevalencia que van del 20 al 50% entre pacientes con epilepsia, ACV, demencia, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple (Kanner, 2005b). Asimismo, el tratamiento de enfermedades neurológicas, por ejemplo a través del uso de cortico-esteroides, aumenta el riesgo de depresión como efecto secundario del tratamiento. Por lo tanto, la farmacoterapia con antidepresivos es obligatoria en la mayoría de los casos en que exista depresión de moderada a severa.

También se debe tomar en cuenta que, por el contrario, la farmacoterapia con antidepresivos aumenta el riesgo de que empeore la condición neurológica de los pacientes tratados. Por ejemplo, en los pacientes que toman altas dosis de antidepresivos, aumenta notablemente la incidencia de convulsiones. Esto es así particularmente con el uso de los ATC; se ha descrito un alto riesgo, por ejemplo, durante la terapia con maprotilina. Pero tam-bién los ISRS tienen el potencial de prolongar las convulsiones, como es el caso durante el tratamiento de TEC (Curran, 1995), o puede causar una baja en los niveles de sodio que a su vez disminuye el umbral de las convul-siones. No obstante, la fluoxetina y la fluvoxamina parecen ofrecer el menor riesgo (Pisani et al., 1999).

5.2.6.2.1 Epilepsia

Se ha descrito una relación bidireccional entre la incidencia de la epilepsia y la depresión (Kanner, 2005a). Adicionalmente, en la epilepsia resistente al tratamiento después de lobectomías temporales, los pacientes con frecuencia experimentan depresión postquirúrgica (Kanner, 2003) y puede ser necesaria una farmacoterapia con antidepresivos. Por el contrario, también se ha registrado un alivio de la depresión después de la resección quirúrgica como tratamiento de la epilepsia (Spencer et al., 2003).

En vista de que dosis terapéuticas más bajas de antidepresivos pueden ser capaces de provocar convulsiones en los pacientes que sufren de epilepsia, es obligatorio aplicar un tratamiento cauteloso en el que se empleen dosis con niveles de eficacia menor. Asimismo, es posible que ocurran interacciones farmacocinéticas entre los antidepresivos y los medicamentos antiepiléptios, especialmente en el caso de la carbamazepina. 5.2.6.2.2 ECV y demencia Es bien sabido que los pacientes que sufren de depresión severa y necesitan ser hospitalizados presentan un alto riesgo de sufrir enfermedades cerebrovasculares (Nilsson et al., 2004). Los pacientes hospitalizados después de una ECV con frecuencia sufren no sólo de alteraciones neurológicas sino que también muestran un estado de ánimo depresivo que requiere tratamiento. El concepto de “depresión arterioesclerótica” ya ha sido publicado (Krishnan et al., 1995).

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Asimismo, con frecuencia también se pueden observar síntomas de depresión en la enfermedad de Alzheimer (Derouesne et al., 2004) y otras formas de demencia, pero raras veces se pueden distinguir de la apatía orgánica, la pérdida de iniciativa y las alteraciones afectivas. Si bien es probable que sea necesario emplear tratamiento antidepresivo síntomatico de los síndromes depresivos, se debe toman en cuenta que ningún metaanálisis ha mostrado beneficios en lo que respecta a la función cognoscitiva o discapacidad después del tratamiento de la depresión posterior a una ECV (Anderson et al., 2004). Incluso en cuanto a la remisión de la depresión o discapaci-dad, no se observaron efectos consistentes del tratamiento, no obstante los beneficios en cuanto a la respuesta ante el tratamiento antidepresivo después de la ECV justifica el tratamiento farmacológico (Hackett et al., 2004).

Adicionalmente, también se ha descrito la buena eficacia para prevenir la depresión posterior a una ECV em-pleando mirtazapina (NaSSA; Niedermaier et al., 2004; Ween, 2005). Por supuesto, no se podría tolerar ningún efecto adverso del tratamiento que empeore la demencia, por ejemplo debido a efectos secundarios anticolinér-gicos o aumento del riesgo cerebrovascular.

Por tal razón, parecen ser más favorables los ISRS, ISRN, IRSN y NaSSA al ser comparados con los ATC, a pesar de los efectos beneficiosos teóricos de sus propiedades anticolinérgicas.

5.2.6.2.3 Enfermedad de Parkinson Aun cuando existe cierta controversia acerca de los riesgos de depresión mayor en pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson (Hantz et al., 1994), se ha observado una alta frecuencia de depresión en enfermedad de Parkinson (EP) de entre 20-40% (Lieberman, 2006) y de hasta 50% (McDonald et al., 2003). Asimismo, la depresión puede anteceder el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (Schuurman et al., 2002).

A pesar de que no se hayan publicado estudios controlados sobre el caso y de que el tratamiento antidepresivo parece tener efectos que aún no son específicos en la enfermedad de Parkinson (Weintraub et al., 2005), el tratamiento es beneficioso para los pacientes y ayuda a mejorar la calidad de vida en general (NN, 2002).

Tanto los tratamientos con ISRS como con IRSN parecen ser bien tolerados y eficaces en la mayoría de los casos (Lemke, 2002; Menza et al., 2004). También se puede integrar a los planes de tratamiento el tratamiento potencialmente eficaz de la depresión durante la aplicación de un tratamiento con inhibidor MAO-B para la EP usando selegilina (Bodkin et al., 2002), aun cuando sus efectos terapéuticos sobre la depresión pueden ser sólo modestos en algunos casos (Amsterdam, 2003).

El beneficio potencial de las propiedades anticolinérgicas de los ATC en la EP debería ser tomado en conside-ración, pero siempre debería ser visto con mucha cautela debido al hecho de que el uso de estas sustancias en pacientes de edad mayor, puede implicar con frecuencia condiciones comórbidas frecuentes como enfermedad concomitante del corazón, crecimiento prostático o glaucoma, en este grupo de pacientes que sufren de EP (Cummings et al., 1999). Se ha registrado una asociación moderada entre el uso de los ISRS y los efectos se-cundarios motores extrapiramidales en pacientes susceptibles (Schillevoort et al., 2002). Estos efectos incluyen distonía aguda, acatisia, y agravación del parkinsonismo (NN, 2001). Se ha sugerido que la causa de estas ob-servaciones es la interacción entre las vías serotonérgicas y dopaminérgicas (Lambert et al., 1998).

5.2.6.2.4 Encefalitis disseminata / esclerosis múltiple Si bien los pacientes que sufren de esclerosis múltiple con frecuencia muestran trastornos afectivos sin depresión, también se han documentado asociaciones entre la esclerosis múltiple y la depresión (Pat-ten et al., 1997). En estos casos se debería tomar en consideración una farmacoterapia con antidepresivos.

5.2.6.2.5 Migrañas En caso de migrañas asociadas con trastornos depresivos mayores, la farmacoterapia con antidepresivos no sólo mejora los síntomas depresivos sino que también es capaz de prevenir ataques de migraña.

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Tanto los ATC (amitriptilina) como los ISRS (fluoxetina) han demostrado su efectividad en esta indicación en la dosis usual de un antidepresivo (Campo-Arias, 2004).

En caso del tratamiento de migraña con triptanos se debe tomar en cuenta el riesgo potencialmente alto de desa-rrollar síndrome de serotonina en caso del uso concomitante de ISRS, IMAO o litio. Debido al índice relativamente bajo registrado de síndromes de serotonina de severidad solo leve o moderada, el uso combinado de triptanos e ISRS o litio pareciera ser una contraindicación relativa, mientras que el IMAO se debería evitar, principalmente debido a la limitada experiencia que se ha publicado hasta ahora (Gardner et al., 1998).

5.3 Epidemiología de los trastornos depresivos

Los trastornos depresivos son muy comunes y causan la mayor pérdida de años por discapacidad (PAD) en todo el mundo (World Health Organization, 2002). Se estima que su prevalencia de vida sea de 16%, con una prevalencia de 7% durante 12 meses (Ebmeier et al., 2006; Kessler et al., 2003).

El Consorcio Internacional de Epidemiología Psiquiátrica (CIEP) entrevistó a 37,000 adultos en 10 países (en América, Europa, Asia) con el modelo WMH- CIDI (World Health Organization Composite Internacional Diagnos-tic Interview) Entrevista (Robins et al., 1988; Wittchen, 1994). La prevalencia de por vida de la depresión varió ampliamente de 3 % en Japón a 16,9% en Estados Unidos, mientras que la mayoría de los países se ubicaban dentro del rango de 8-12% (Andrade et al., 2003).

En una encuesta detallada de la OMS realizada en hogares con el WMH-CIDI a más de 60,000 adultos en 14 países (en América, Europa, Oriente Medio, África y Asia), la frecuencia en 12 meses de los trastornos de humor se ubicó entre 0.8% (Nigeria) y 9.6% (Estados Unidos), (Demyttenaere et al., 2004). Estos resultados, así como el estudio del CIEP, resaltan el impacto potencialmente importante de los factores psicosociales y culturales para la manifestación y el diagnóstico de la depresión.

El Estudio Europeo de la Epidemiología de los Trastornos Mentales (EEETM), a través de métodos similares a los del estudio de la OMS, registró un índice de prevalencia de trastorno del humor a los 12 meses de 4,2 % en 6 países europeos, lo cual es comparable con los resultados del estudio de la OMS (Alonso et al., 2004).

No obstante, el bajo porcentaje registrado en Nigeria se puede explicar por el hecho de que la mayoría de los criterios y escalas de diagnóstico de la depresión empleados en los países desarrollados pueden no ser apro-priados para evaluar el empeoramiento funcional en las comunidades africanas rurales y, el hecho de que mu-chas de las características de la depresión como la fatiga podrían ser malinterpretadas como signos de infección de VIH. En tal sentido, Bolton y sus colaboradores corrigieron esta información confusa al emplear las escalas apropiadas y criterios de síntomas para encontrar una frecuencia de hasta 21% para la depresión en Uganda (Bolton et al., 2004). En cuanto a la muestra de Nigeria también es de notar, como fue demostrado en un análi-sis más detallado de los datos arrojados por aquella encuesta particular, que la razón más probable del índice relativamente bajo pareciera ser el hecho de que el trastorno depresivo mayor comienza a una edad mucho más avanzada en esta población (Gureje et al., 2006). La muestra de la encuesta tenía una edad promedio de inicio de aproximadamente 30 años, pero la edad media de inicio del trastorno depresivo mayor en la muestra fue de aproximadamente 45 años. Esto significa que la mayoría de los encuestados ya había superado la edad promedio de inicio.

Otra encuesta realizada a personas de edad mayor en Nigeria confirma una edad de inicio aún más avanzada (en comparación con lo que indica comúnmente la literatura) y arroja una prevalencia de la depresión aún más alta. La edad promedio para el inicio se registró entre los 20 y los 30 años (Ebmeier et al., 2006).

También se encontraron marcadas diferencias de género, según las cuales las mujeres se ven afectadas con una frecuencia que duplica la de los hombres (Kessler, 2003). La duración promedio de los episodios depresivos

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fue de 16 semanas, aproximadamente el 90% de los pacientes sufren de al menos formas de depresión que van de moderadas hasta muy severas, lo cual causa empeoramiento severo del desempeño (Kessler et al., 2003).

En México se realizó la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica (Medina-Mora et al., 2003) utilizando la versión computarizada de la Entrevista Internacional Compuesta de Diagnóstico (CIDI, versión 15 Certificada), la cual es una entrevista estructurada que proporciona diagnósticos de por vida, últimos doce meses y últimos treinta días según criterios del DSM-IV y de la CIE-10 para 17 diagnósticos principales y 6 secundarios. Los re-sultados de acuerdo con la CIE-10 muestran una prevalencia para el TDM a lo largo de la vida del 3.3%, en tanto que la frecuencia en 12 meses fue del 1.5%, encontrando también diferencias de género, ya que las mujeres encuestadas presentaron una prevalencia a lo largo de la vida para el mismo TDM de 4.5% y del 2.1% en un año, y del 2.0% y 0.9% respectivamente en el caso de los hombres.

Por lo tanto, se necesita un tratamiento que sea altamente efectivo y muy tolerable para todos los pacientes pero, desafortunadamente, según la severidad de la enfermedad y el género, sólo hasta el 50% de los pacientes están recibiendo algún tratamiento específico que pueda ser clasificado como adecuado hasta en un 25% (Ha-malainen et al., 2004; Kessler et al., 2003).

En resumen, se necesita mejorar el conocimiento disponible en lo que concierne al diagnóstico y tratamiento de los trastornos depresivos entre los médicos y otros proveedores de atención que trabajen en los servicios de salud.

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6 METODOLOGÍA

6.1 Proceso de consenso

En este apartado se describen los principios racionales de cómo y por qué se ha diseñado la presente revisión técnica hasta ahora y cómo se ha planeado que se desarrolle en el futuro. En 2005, el CINP comisionó al Profe-sor N. Sartorius para que conformara una Task Force que se encargara de realizar una revisión técnica completa del uso y la utilidad de los antidepresivos en la depresión unipolar. Esta revisión también será útil como base documental para la declaración de consenso del CINP sobre este asunto.

Los miembros de la Task Force son presentados en esta revisión. Los doctores Baghai, Barrett, Grunze y Knapp realizaron un primer borrador y lo presentaron a los miembros de la Task Force en una primera reunión en enero de 2006. Esta revisión de la evidencia disponible se basa en una búsqueda realizada en Medline haciendo uso de técnicas apropiadas para ubicar términos, libros, artículos y resúmenes de conferencias importantes cono-cidas por los autores o sugeridas por otros miembros de la Task Force, así como materiales suministrados por los productores de los distintos antidepresivos.

Después de discutir el primer borrador, se realizaron algunos cambios acordados dentro de la Task Force y se agregaron nuevos temas preparados por sus miembros y revisados por expertos externos.

El borrador revisado ahora debe ser enviado a todos los integrantes de la Task Force para una segunda revisión y, una vez integrados sus comentarios, a expertos externos y empresas farmacéuticas que han apoyado el proyecto al aportar sus opiniones. Los nuevos comentarios y sugerencias serán revisados entonces una vez más e incorporados a la tercera versión del borrador, el cual será traducido a varios idiomas (chino, francés, ruso y español) y discutidos en varias reuniones regionales a nivel mundial en el periodo que va desde junio hasta octubre de 2006. Posteriormente, con el fin de integrar las opiniones surgidas en la primera de las reuniones regionales, se prepara entonces un penúltimo borrador que se entregó al presidente del CINP en julio de 2006. Finalmente, también se incorporaron las sugerencias y comentarios de los organismos que rigen al CINP y la revisión estaba lista para su publicación.

6.2 Fuente de datos

Los datos considerados para el desarrollo de esta revisión técnica han sido extraídos de diferentes fuentes: la base de datos de Medline hasta febrero de 2006, la biblioteca Cochrane, varias guías de tratamientos nacionales e internacionales incluyendo la Guía Práctica de la Asociación Psiquiátrica Americana (APA) para el tratamien-to de pacientes con trastornos depresivos mayores (American Psychiatric Association, 2000), la Asociación Psiquiátrica Canadiense y la Red Canadiense para los Tratamientos de Humor y Ansiedad (CANMAT). Las guías clínicas para el tratamiento de trastornos depresivos (Canadian Psychiatric Association and Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT, 2001), la Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Behandlungsleitlinie affektive Erkrankung (van Calker D. et al., 2000), la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (WFSBP),

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Guías para el Tratamiento Biológico de trastornos depresivos unipolares, Parte I y II (Bauer et al., 2002b; Bauer et al., 2002a), artículos de revisión de las revistas especializadas indexadas a Medline, capítulos de libros de texto conocidos por los autores del borrador o sugeridos por los miembros de la Task Force y finalmente material suministrado por las empresas farmacéuticas que aceptaron la invitación de apoyar este trabajo.

En el momento de juzgar la eficacia de los tratamientos antidepresivos, se tomaron en cuenta tanto los da-tos originales obtenidos en estudios aleatorizados controlados como los de metaanálisis. Los autores estaban conscientes de las limitaciones metodológicas del enfoque de los metaanálisis al utilizarlos como fuentes prima-rias de evidencia (Anderson, 2000b).

La Task Force del CINP también está consciente del hecho de que la mayoría de la evidencia citada en esta revisión técnica proviene de estudios clínicos realizados en poblaciones caucásicas en Europa y Norteamérica. Es este sentido, los resultados pueden no ser representativos en otras poblaciones y, tanto las diferencias bio-lógicas, por ejemplo en el metabolismo, como las diferencias interculturales en la expresión de los episodios depresivos pueden aumentar la variabilidad. Asimismo, los hábitos interculturales en el uso de medicamentos también pueden variar e influir sobre la adherencia a los medicamentos, modificando de este modo los resulta-dos del tratamiento. Por ejemplo, Sugahara (Sugahara et al., 2005) registra un índice de adherencia de 66.8% durante 13 semanas de tratamiento antidepresivo en una unidad clínica ambulatoria no psiquiátrica en Japón, mientras que el cumplimiento tiende a ser peor en los países de Europa Occidental y Norteamérica (Brown et al., 2005; Demyttenaere, 1998).

Por ende, se le prestará mucha atención a los comentarios y sugerencias provenientes de las distintas con-ferencias regionales y, una vez que hayan sido estudiados por la Task Force, serán incorporados a la pre-sente revisión técnica con el fin de mejorarla y lograr que se pueda aplicar en un contexto más amplio.

6.3 Limitaciones

La presente revisión técnica se fundamenta en los materiales disponibles al público, basada en una búsqueda dentro de la base de datos de Medline y otra evidencia aportada por especialistas a los autores, como se indicó en el capítulo anterior. Por esta razón los lectores deben de estar al tanto de que esta revisión puede estar sujeta a varias predisposiciones.

Los ensayos fallidos con frecuencia no se publican o sólo se publican con poca prioridad y después de prolon-gados retrasos, tomando en cuenta que las publicaciones normalmente no son del interés de los patrocinadores y pueden interferir con las estrategias de mercado.

Si bien no todas, algunas empresas en la actualidad han suscrito una política de base de datos abierta que ofrece información sobre todos los ensayos controlados auspiciados por la compañía en su página web. No obstante, usar información de algunas empresas y no de otras también predispondría injustamente los resul-tados y opiniones expresadas en esta revisión. Por esta razón, se decidió dentro de la Task Force basar esta revisión sólo en observación detallada, trabajos publicados e información obtenida de capítulos de libros. El ma-terial y los resúmenes no publicados sólo fueron tomados en cuenta si habían sido presentados en conferencias de prestigio o cuando fueron suministrados como información adicional por la compañía.

La Task Force también expresa su esperanza de que la política de base de datos abierta, que en la actualidad sólo ha sido suscrita por pocas empresas, se convierta en una práctica estándar de manera que en el futuro las revisiones puedan manejar adecuadamente la evidencia a favor y en contra de un tratamiento específico.

Otro tema metodológico importante, pero igualmente olvidado, es el hecho de que si dos estudios son signifi-cativamente positivos a favor de una medicación específica, esto no significa que ambas medicaciones sean iguales en eficacia. Con frecuencia los ensayos no son comparables en cuanto al número de pacientes incluidos

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y el poder estadístico correspondiente. Cuando se incluye un grupo grande, una diferencia entre fármaco y pla-cebo en la HAM-D de 2 puede ser aún significativa, pero no es clínicamente representativa. Por otro lado, si el poder de cálculo fue demasiado optimista y sólo se incluyó un número de pacientes AMSll, incluso una HAM-D de 6 puede carecer de significancia. No obstante, claramente excedería el marco de una revision si se intentara detallar la metodología de cada ensayo mencionado, por lo que se prefiere referir al lector a las publicaciones originales. Además, los rangos placebo-respuesta pueden diferir considerablemente de un estudio a otro, lo cual puede deberse a las distintas fromas de liberación de los medicamentos, el ambiente, la severidad de la enfermedad, etc. En tal sentido, los descubrimientos relevantes pueden verse afectados por altas respuestas de placebo y también pueden llevar a creer que el placebo podría ser un antidepresivo adecuado.

Nuevamente, dentro de las limitaciones de una revisión sería difícil dar información más detallada sobre cada prueba en particular en lo que respecta a todos aquellos factores que potencialmente crean confusión.

En conclusión, debe quedar claro que la revisión por sí misma no es una recopilación sesgada y conclusiva de evidencia, sino que sólo puede referir a los lectores a las publicaciones originales. Obviamente, las decisiones responsables de tratamiento nunca deberían apoyarse en revisiones completas, sino en la propia lectura crítica de las fuentes.

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7 ESTÁNDAR DE ATENCIÓN

De acuerdo con la OMS, menos del 25% (en algunos países inclusive menor al 10%) de los pacientes con depresión reciben por lo menos un mínimo de cuidado apropiado: “las barreras que obstaculizan la atención efectiva incluyen la falta de recursos y proveedores entrenados, así como el estigma social asociado con los trastornos mentales como es el caso de la depresión”. La mejoría de los programas para el tratamiento de la depresión en la atención primaria, depende principalmente de hacer óptima:

la calidad de atención,•la satisfacción con la atención,•la respuesta al tratamiento,•el funcionamiento,•la productividad económica,•y la riqueza familiar a un costo “razonable” (World Health Organization, 2005).•

Para llevar a cabo esta misión y otras similares para otros desórdenes psiquiátricos (Goodwin, 2003), fundamen-talmente para el manejo de la depresión unipolar es necesario:

recibir un diagnóstico correcto de la enfermedad•ofrecer acceso adecuado a todos los servicios de salud mental y servicios complementarios, y•finalmente, recibir atención eficaz e integral•

7.1 Diagnóstico

A partir de la comparación entre las recomendaciones y la práctica clínica en diferentes países, parece no haber un consenso general que establezca quien debería realizar el diagnóstico de la depresión. Mientras que la mayoría de las directrices europeas, las directrices del WFSBP (Bauer et al., 2006) incluidas, explícitas o im-plícitas proponen que sea un psiquiatra experimentado el encargado de realizar el diagnóstico de la depresión, numerosos ensayos de reseña publicados en Estados Unidos reconocen la importancia del rol de los médicos de atención primaria al momento de realizar el diagnóstico y dar comienzo a la etapa inicial del tratamiento. No obstante, el diagnóstico y tratamiento en la mayoría de los pacientes que padecen un TDM se lleva a cabo por médicos y/o psicólogos clínicos expertos.

Sin embargo, la consulta psiquiátrica se recomienda cuando un paciente, en las ocho semanas siguientes al tratamiento inicial, no presenta una mejoría evidente o, si debido a la complejidad del caso, la unidad de atención primaria así lo cree pertinente (Wittchen et al., 2002), también puede ser necesaria la colaboración entre psiquiatras y psicólogos clínicos. Además de considerar una costo-eficacia potencial, el argumento fun-damental reside en que el médico de atención primaria se encuentra en una mejor posición para el diagnóstico y tratamiento de la depresión, siempre y cuando éste sea el encargado de la atención médica absoluta del pa-ciente que podría estar padeciendo otras enfermedades, y por ende se corre el riesgo de efectos secundarios a causa de la interacción de los medicamentos.

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Aunado a lo anterior, los pacientes se sienten más cómodos cuando los trata un médico de atención primaria debido a las quejas somáticas que implica el síndrome depresivo. En un estudio realizado en Alemania (Wit-tchen et al., 2002), que evidencia la importancia de la unidad de atención primaria, se señala que el 10.9% de los pacientes aleatoriamente seleccionados en su primera visita al médico de atención primaria padecían de depresión. Sin embargo, sólo a un 55% de ellos sus médicos le reconocía tener una depresión, a pesar del hecho de que 72% de los médicos de la unidad de atención primaria que participaron en el estudio daban fé de su competencia en el diagnóstico de la depresión.

Hasta ahora, los argumentos a favor de la consulta al psiquiatra al comienzo de los síntomas de la enferme-dad se basan en la complejidad del diagnóstico diferencial de los trastornos depresivos y las consideraciones anteriormente mencionadas y, de mayor importancia, la experiencia profesional para identificar el riesgo de un suicidio, o en algunos casos, también homicidio.

Si los recursos para la salud son limitados, como en el caso de los países en desarrollo donde los psiquiatras y los psicólogos clínicos deben lidiar con la escasez de insumos, los pacientes deberían contar por lo menos con un personal suficientemente calificado y experto para el diagnóstico de la depresión, por ejemplo, profesionales en medicina general o al menos, enfermeras con experiencia.

Si los recursos lo permiten, se recomienda considerar la detección de los síntomas específicos de la depresión utilizando los criterios del DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) o los de la CIE-10 (World Health Organization, 1992), de esta manera podrá garantizarse la confiabilidad y veracidad del diagnóstico de la depresión.

Los criterios de clasificación, la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) y el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) constituyen una herramienta muy útil, especialmente cuando existen incertidumbres. Si bien la consulta del DSM requiere de mucho tiempo, la consulta de la Mini Entrevista Internacional Neuropsiquiátrica (MINI), en la que se emplea menos tiempo, puede producir mejores diagnósti-cos según el DSM-IV y la CIE-10.

La comorbilidad con trastornos de ansiedad o el abuso de sustancias pueden en muchos casos provocar el tras-torno depresivo; por otro lado, luego de haberse diagnosticado la depresión, los pacientes deberían someterse a entrevistas de rutina en busca de otros trastornos psiquiátricos más graves ya que éstos causan impacto al momento de elegir el tratamiento apropiado.

Siempre deberán descartarse las condiciones orgánicas como las enfermedades neurológicas; por ejemplo, la esclerosis múltiple o cualquier otro tipo de lesión en las áreas corticales o sub-corticales y así como de otros circuitos límbicos.

Luego de que por medio del diagnóstico de una depresión grave (unipolar) se haya evaluado el nivel de grave-dad de los síntomas, también deberá determinarse el deterioro funcional e impacto en la calidad de vida.

De ser posible, no sólo debe contarse con la base del informe médico del paciente sino también con los da-tos objetivos que puedan suministrar los familiares, cpor ejemplo periodos recientes de permiso laboral por enfermedad. Esta información no sólo es valiosa para determinar el síndrome depresivo, sino para escoger el tratamiento más conveniente y verificar la presencia de síntomas psicóticos, y aún más importante, la presencia de pensamientos o planes suicidas desde la primera consulta. La condición suicida representa una de las ame-nazas más serias dentro de los trastornos depresivos, por ende determina el tratamiento a seguir, y en algunos casos, existe la necesidad de recluir al paciente en contra de su voluntad. Con una cifra superior al 10% de los pacientes que cometen suicidio (Angst et al., 2005), el riesgo suicida constituye una emergencia médica que requiere de atención y acción inmediata.

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Con la finalidad de obtener un cuadro clínico completo previo al tratamiento, los pacientes, si es posible en compañía de sus familiares, deberán suministrar la historia clínica así como también otros trastornos psiquiátri-cos y somáticos en concurrencia, incluyendo medicación no-psiquiátrica. Ambos constituyen factores de estrés psicosocial que pueden contribuir al desarrollo de un episodio depresivo e interferir con el éxito del tratamiento, es por ello recomendable recopilar información de los eventos recientes en la vida del paciente que pueden conducir a una pronta intervención psicoterapéutica además de la medicación.

Particularmente con pacientes no respondedores a los tratamientos, la precisión del diagnóstico deberá re-visarse regularmente. El éxito del tratamiento puede a veces ser confundido por el abuso de sustancias o por trastornos de la personalidad no detectados. Las entrevistas a los familiares del paciente no sólo deben efec-tuarse al momento de abrir la historia de los pacientes, sino que deben continuarse durante el tratamiento para prevenir posibles síntomas (hipo) maniacos, ya que en la mayoría de los casos lo primero en manifestarse en los trastornos bipolares es un episodio depresivo. Los síntomas (hipo) maniacos implican cambios en el tratamiento a seguir, como por ejemplo suspender la administración de antidepresivos y emplear tratamientos estabiliza-dores del humor o estado de ánimo.

7.2 Acceso a los servicios de Salud Mental

Los siguientes criterios para el acceso a los servicios presentados a continuación se extrajeron de las directri-ces propuestas por BAP en el tratamiento de trastornos bipolares (Goodwin, 2003), y también en los trastornos unipolares:

La evaluación deberá realizarse por un psiquiatra experto con el debido conocimiento de los tratamien-1. tos clínico y psicológico disponibles en el manejo de trastornos depresivos.

El paciente debe contar con el acceso a una intervención temprana que incluya la opción a la hospita-2. lización.

El uso apropiado de las instancias legales para la detección es obligatorio en el manejo adecuado del 3. riesgo en algunos pacientes con depresiones agudas y severas, y con intención suicida.

El seguimiento regular de los pacientes dados de alta es necesario, y en muchos casos, los pacientes 4. deberán someterse a intervenciones más complejas en los establecimientos de asistencia de las comu-nidades.

En los párrafos anteriores se discutió si el diagnóstico y el comienzo del tratamiento deben realizarse por una unidad de atención primaria o por un psiquiatra experto. En lo que respecta al acceso a un psiquiatra experto sin obstáculos, incluyendo la posibilidad de admisión hospitalaria directa, las pólizas de seguro y salud en dife-rentes países no parecen reflejar aún este estándar o bien la falta de insumos lo dificulta. No obstante, deben tomarse medidas orientadas a fijar los estándares necesarios a nivel mundial en cuanto a las consecuencias de un diagnóstico y tratamiento inadecuados (incluyendo el esquema de tratamiento) respecto a la persistencia de enfermedades, estados crónicos e intención suicida.

7.3 Optimización de la atención

Según las guías (por ejemplo, la de APA, American Psychiatric Association, 2000) WFSBP (Bauer et al., 2002; Bauer et al., 2002) existe un consenso uniforme, que independientemente de la intervención y del tratamiento clínico específico, los componentes generales en el manejo psiquiátrico y apoyo psicoterapéutico deben ini-ciarse y mantenerse durante todo el tratamiento (Bauer et al., 2002).

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Como primer paso, se debe establecer una alianza terapéutica. Ella incluye la entera responsabilidad del psiquia-tra y del médico en el diagnóstico, examen físico, y de participar al paciente y a sus familiares cualquier inves-tigación y explicación del plan clínico a seguir. El médico tratante debe tener siempre el tiempo necesario para escuchar las inquietudes del paciente, y ser capaz en todo momento de comunicar de forma clara, compren-sible y sincera su opinión. En conjunto con el paciente, el médico tratante deberá asignar el tratamiento a seguir, así como el plan apropiado del mismo, en el caso de pacientes ambulatorios, deberán garantizarse visitas regulares. Durante la fase aguda del tratamiento, se recomiendan visitas semanales o bisemanales (Bauer et al., 2002), durante la fase siguiente y luego de la recuperación sintomática, la frecuencia de visita más conveniente es una vez por mes. Si se trata de psicoterapia suministrada por un psicoterapéuta, el profesional de la salud y el terapeuta deben mantenerse en constante comunicación acerca del estado y evolución del paciente.

Otros de los criterios tomados de Goodwin et al (Goodwin, 2003) incluyen:

Documentarse para suministrar la información referente al trastorno al paciente y a sus familiares.•

Estar siempre atento a los últimos avances en materia de diagnóstico y tratamiento por medio del estu-•dio continuo en el área de medicina.

Basar la decisión del tratamiento en evidencia y no en creencias.•

Hacer uso de la evidencia para determinar las modalidades del tratamiento agudo de la enfermedad, el •riesgo de recaídas y el beneficio del compromiso psicoterapéutico con el paciente.

Garantizar la adherencia al tratamiento a través de la educación del paciente y de sus familiares.•

Dar a conocer al paciente y a sus familiares la posibilidad de efectos secundarios causados por la •medicación así como los posibles síntomas que puedan alterar el diagnóstico inicial; por ejemplo, la manifestación de síntomas (hipo) maniacos.

Crear consciencia en el paciente de los factores estresantes, del efecto de las alteraciones en el dormir, •de la importancia de patrones regulares de actividad y de los primeros signos de recaída.

Hacer ver a los pacientes la ineficacia en los resultados producidos por el abuso de alcohol y sustan-•cias, y de ser necesario, proveer la ayuda y tratamiento apropiados.

Evaluar y compensar la falta de insumos, y ofrecer al paciente y a sus familiares una visión realista de la •capacidad del paciente para el trabajo y de su desempeño dentro de la familia.

Identificar las fuentes potenciales de asistencia psicosocial dentro de la comunidad y poner al paciente •en contacto con ellas.

Otros aspectos de la eficacia de la atención, como por ejemplo el monitoreo de narcóticos terapéuticos, se abordarán con detalle en el siguiente capítulo.

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8 OBjETIVOS DEL TRATAMIENTO: RESPUESTA, REMISIÓN, RECUPERACIÓN Tradicionalmente, las fases del tratamiento se dividen en agudo, de mantenimiento y profiláctico y se muestran en la Figura 2.

Figura 2Tratamiento de la depresión a largo plazo (adaptado de Kupfer, 1991).

El abordaje clínico del alivio sintomático se pondera según escalas específicas, por ejemplo la Escala para la Depresión de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS; Hamilton, 1967), donde la respuesta y la remisión se definen según los siguientes valores: la reducción en un 50% del valor de línea base como “res-puesta”, y una interrupción específica como “remisión”, calificación igual o menor a 7 en la Escala de Hamilton. Obviamente, el manejo clínico de la depresión se encuentra fuera del alcance de estos criterios orientados a evaluar la eficacia del tratamiento.

Los objetivos del manejo clínico se dividen en agudo, intermedio y a largo plazo:

El fin que persigue el tratamiento agudo es alcanzar no sólo la remisión asintomática (en el sentido de no concordar con los criterios para el diagnóstico del trastorno o si carece o manifiesta síntomas residua-les mínimos) sino también presentar mejoría en el desempeño psicosocial y ocupacional. El objetivo intermedio busca estabilizar y prevenir futuras recaídas, eliminar los síntomas sub-sindromales y restablecer el nivel previo de funcionamiento. El objetivo del tratamiento a largo plazo pretende evitar futuros episodios, mantener el funcionamiento y garantizar una calidad de vida satisfactoria (AHCPR-Agency for Health Care Policy and Research, 1999; American Psychiatric Association, 2000; Bauer et al., 2002). Desde la óptica del paciente, los criterios más relevantes para la remisión son la manifestación de ras-gos positivos de salud mental, tales como optimismo y autoconfianza, “volver a ser el mismo de antes”, auto-aceptación y el regreso al nivel usual de funcionamiento (Zimmerman et al., 2006).No obstante, el objetivo de mayor importancia a lo largo de todas las fases de la enfermedad es la pre-vención del suicidio, que es el resultado más nocivo, y lamentablemente, aún frecuente en las depre-siones (Angst et al., 2005), Cuadro 7.

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Cuadro 7 Tasas de conducta violenta en el mundo, año 2000, según la OMS

Tipo de violencia Número Tasa por 100 000 hab.

Proporción del total

Homicidio 520 000 8.8 31.3

Suicidio 815 000 14.5 49.1

Muertos en guerra 310 000 5.2 18.6

Total 1 659 000 28.8 100.0

Países de bajo ingreso 1 510 000 32.1 91.1

Países con altos ingresos 149 999 14.4 8.9

Para 2020, la depresión será responsable del 20% de los “DALYS” globales y el suicidio ocupará •una de las primeras 3 causas de muerte en población general (OMS).

La evaluación y documentación de los objetivos alcanzados durante el tratamiento en un marco general es de gran relevancia, pues éstos determinarán futuras decisiones.

8.1 Tratamiento agudo

La iniciación del tratamiento antidepresivo forma parte de un plan de tratamiento global que incluye opciones de psicoterapia, psicoeducación, soporte psicosocial o psicofármacos en general.

Cuadro 8Selección del psicofármaco específico.

A pesar de la amplia variedad de antidepresivos disponibles, la eficacia comprobada de la medicación es lo primero. En segundo lugar, asignar un fármaco en específico deberá no sólo basarse en depresiones secundarias sino en experiencias previas con antidepresivos, especialmente con los problemas potenciales de tolerancia, así como también en las contraindicaciones debido a la comorbilidad médica. Y, en último lugar, la preferencia del paciente después de que se le explican las posibles ventajas y desventajas de la medicacion propuesta.

Los casos en donde existan preferencias externadas por parte del paciente, con base en costos y posibles fuen-tes de información alternas, deberán ser considerados por el médico.

El rango de titulación puede variar considerablemente según la condición del paciente (ambulatorio u hospitali-zado), su constitución física y la experiencia previa.

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En pacientes ambulatorios, lo más recomendable es iniciar con la dosis más baja de efectividad para asegu-rar una mejor tolerabilidad. Si no se manifiestan efectos secundarios, o desaparecen en pocos días, se podrá aumentar la dosis en forma escalonada hasta observar el alivio de los síntomas. En caso de que esta no sea la primera medicación y los pacientes ya hayan sido tratados previamente con los ISRS o IMAOs irreversibles, se debería cumplir un periodo de lavado de por lo menos dos semanas (hasta cuatro en caso de cambiar la fluoxetina por IMAO irreversible), especialmente cuando se planea un tratamiento con medicación de acción serotonérgica. De lo contrario, raras veces podría tener lugar el síndrome serotoninérgico, que constituye una complicación potencialmente letal (Haddad, 2001).

El síndrome serotoninérgico no sólo ocurre en presencia de ISRS, sino de cualquier otra sustancia serotonér-gica presente, por ejemplo, la venlafaxina en combinación con IMAO (Phillips et al., 1995). Cuando se cambia a inhibidores reversibles de la MAO, por ejemplo, el moclobemide, bastarán pocos días (2-3) de suspensión de la medicación (Dingemanse et al., 1995; Dingemanse et al., 1998). Para mayores detalles de la tolerabilidad de IMAOs, ver capítulo 10.6.2.

Sin embargo, la suspensión súbita del tratamiento con antidepresivos no es recomendable. Al cambiar un fármaco por otro, se deberá hacer una reducción simultánea, siempre y cuando no se administre un fármaco específico, por ejemplo IMAO irreversible, que requiere de una fase de lavado (Larsen, 1998).

La interrupción súbita del tratamiento puede traer consigo síntomas de descontinuación, los cuales ya han sido descritos para todos los tipos de fármacos antidepresivos, sobre todo con los inhibidores MAO, la venlafaxina y los ISRS (Baboolal, 2004; Haddad, 2001), aunque no es tan frecuente con escitalopram o con el nuevo anti-depresivo agomelatina. Los síntomas incluyen agitación, alteraciones del sueño, sudoración, trastornos gastro-intestinales y cefalea, y pueden tomarse hasta dos semanas en desaparecer. Tales síntomas pueden poner al paciente incluso en riesgo de una recaída temprana (Fava, 2003; Harvey et al., 2003), y pueden también crear tensión en la alianza terapéutica (Garner et al., 1993).

La interrupción abrupta del tratamiento con ATC puede poner a los pacientes susceptibles en riesgo de presentar el síndrome colinérgico, especialmente los pacientes de edad mayor o pacientes con condi-ciones neurológicas preexistentes (Garner et al., 1993). Si se sospecha la existencia de una sintomatología relacionada con la suspensión de los fármacos, la reintroducción de la medicación previa podrá despejar las dudas.

Las expectativas de la eficacia potencial de un tratamiento dado se muestran diferentes al contrastarlas con mu-chas revisiones y guías especializadas. En el tratamiento agudo, se han debatido las recomendaciones acerca de cuánto tiempo debe evaluarse la primera medicación seleccionada y el momento indicado para el cambio en la medicación basándose en el tiempo y el progreso logrado. Se ha comprobado que todos los antidepresivos disponibles producen respuesta al tratamiento de 50% -75% en pacientes moderada y severamente depresivos, lo que indica que a pesar de administrar una dosis suficiente, existe entre un 25%-50% de pacientes que no responden satisfactoriamente al tratamiento de elección inicial.

Para determinar si una respuesta es satisfactoria se deberá consultar las escalas de evaluación establecidas. En los términos de Rush y Kupfer (Bauer et al., 2002; Kupfer et al., 1983), la ausencia de respuesta se define como una disminución menor al 25% de la severidad del síntoma en la línea base, una respuesta parcial por debajo del 26%-49% de la severidad del síntoma de la línea base, y respuesta como una disminución superior al 50% de la gravedad del síntoma de la línea base.

Las directrices WFSBP recomiendan que el abordaje en la fase aguda de la medicación se mantenga al menos de seis a ocho semanas, y diez semanas para determinar la prolongación máxima para la desaparición del síntoma (Bauer et al., 2002). Sin embargo, existe una divergencia con las recomendaciones hechas consensual-mente en el foro publicado por Hirschfeld y colaboradores, donde se aconseja cambiar el antidepresivo en el caso de no haber respuesta después de cuatro semanas de tratamiento.

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Los pacientes que presentan respuestas parciales después de seis u ocho semanas deberán recibir una dosis progresiva, seguida de una potenciación o estrategias de cambio (Hirschfeld et al., 2002; Quitkin et al., 2005).

Estas recomendaciones basadas, entre otras, en los hallazgos de Nierenberg y colaboradores (2000) prueban que en los pacientes que no han experimentado una reducción por lo menos del 30% en la gravedad del sín-toma luego de cuatro semanas bajo la administración de fluoxetina, la probabilidad de respuesta transcurridas ocho semanas fue sólo de 12-27%. Stassen y Angst (1998) obtuvieron resultados similares que muestran que en un estudio controlado comparando al moclobemide y la fluoxetina, la mejoría se hizo presente en más de 70% de los pacientes en las tres primeras semanas, y no se encontró evidencia de índices pronunciados de pro-greso a partir de entonces. Sin embargo, existe evidencia que demuestra que a los pacientes, especialmente los adultos mayores, les toma más tiempo (hasta doce semanas), para manifestar una respuesta completa a la medicación antidepresiva (Furukawa et al., 2000). Para acortar el tiempo hasta que se manifieste el progreso sin-tomático por medio de antidepresivos y para el alivio agudo de los síntomas, como la agitación y las alteraciones del sueño, debe considerarse la administración de benzodiazepinas a corto plazo, también existe evidencia de que las benzodiazepinas pueden acelerar la respuesta (Furukawa et al., 2000).

Para determinar una condición refractaria verdadera en el caso de no-respuesta o si en el tratamiento pre-vio la dosis administrada ha sido la adecuada, el monitoreo terapéutico del fármaco (MTD) puede ser de gran ayuda.

El MTD se basa en la hipótesis de que sí existe una relación bien definida entre la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo y sus efectos clínicos (efectos terapéuticos, efectos adversos y toxicidad). Esta hipótesis se aplica generalmente al litio y a los antidepresivos tricíclicos; nortriptilina, amitriptilina, desipramina e imipramina. Sin embargo, los resultados no son constantes en otros tricíclicos, los ISRS y en otros nuevos antidepresivos, excepto la venlafaxina (Corruble y Guelfi, 2000).

Debido a los aspectos económicos del MTD (la medición del fármaco psicoactivo en los niveles del plasma sanguíneo, incluyendo sus metabolitos, tiene un costo de 20 a 80 € (Baumman et al., 2005), no debe efectuarse periódicamente, sino sólo en el caso de presentarse la relación entre efectividad de concentración en plasma y efectos secundarios, conjuntamente con el aspecto clínico, por ejemplo, respuesta insuficiente al tratamiento, efectos secundarios producidos por sobredosis, etc. Además, la medición del nivel de concentración del plasma debe realizarse bajo condiciones constantes (por lo menos cinco vidas medias, para la mayoría de los fármacos luego de una semana de aumento/disminución de dosis) y durante la concentración mínima del fármaco (nivel mas bajo).

Son muchos los factores que afectan la concentración de antidepresivos en plasma, y comprende la absorción y excreción del fármaco, biodisponibilidad y la afinidad con las proteínas del plasma. Estos factores determinan su vida media en plasma, por ejemplo, una vida media corta (cerca de dos a diez horas) de la venlafaxina, tra-zodona, tranilcipromina, y moclobemida en plasma, o una vida media muy larga, por ejemplo, de tres a quince días para la fluoxetina. La titulación de catabolitos aún no es una práctica generalizada en América Latina, no obstante se recomienda avanzar en ese sentido.

Muchos de la interacciones potenciales entre los antidepresivos y otra medicación se deben en gran parte a su metabolismo por enzimas citocrómicas (CYP). Un polimorfismo determinado genéticamente de CYP2D6 es de alta relevancia clínica para los antidepresivos que son sustratos de esta enzima, incluyendo los ATC, algunos ISRS, venlafaxina y mirtazapina. Aproximadamente de 5 a 8% de la población caucásica se considera como metabolizadores débiles (MD), mientras que del 1 al 7% como metabolizadores ultra-rápidos (MU) (Baumann et al., 2005); los MD acarrean altos niveles en palsma, y los MU presentan dificultades para producir concen-traciones plasmáticas suficientes. Para la población asiática, los del tipo MD son poco frecuentes, alrededor de 1% en las poblaciones tailandesa, china y japonesa y, hasta 4.8% en India (Kitada, 2003), sin embargo otras enzimas pueden presentar variabilidades que exigen futuras investigaciones en otras poblaciones, además de la caucásica (Morrison et al., 2004).

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CONSENSO MEXICANO

La medicación concomitante metabolizada por las mismas enzimas afecta el índice metabólico de otras sustan-cias. Por ejemplo, algunos ISRS como inhibidores de CYP 2D6, particularmente la fluoxetina y paroxetina, pero también el bupropion, pueden ocasionar inhibición clínicamente significativa con un incremento consecuente en los niveles de suero de otras sustancias, por ejemplo, antiarrítmicos, un antagonista beta receptor tales como el propanol o metropolol y opioides, como la codeína.

Otros antidepresivos, incluyendo imipramina, nefazodona, venlafaxina y reboxetina se metabolizan por vía CY-P3A4, mientras que otros antidepresivos también presentan una potente inhibición de esta enzima, como es el caso de la fluoxetina y la fluvoxamina (Baumann et al., 2005). Por esta razón, el MTD está destinado a convertirse en una herramienta fundamental cuando se consideran los tratamientos por combinación o potenciación para monitorear las interacciones (Baumann et al., 2005).

Cuando el tratamiento antidepresivo seleccionado es efectivo y se ha logrado la remisión sintomática, se re-comienda mantener el antidepresivo sin alterar la dosis durante el tratamiento de continuación, a menos que los efectos secundarios hayan obligado a reducirla. También es recomendable mantener la dosis completa en el tratamiento agudo que indujo la remisión durante la fase de mantenimiento. Frank y colaboradores (Frank et al., 1990) y Franchini (Franchini et al., 1998), demostraron que los pacientes que durante el mantenimiento reciben sólo la mitad de la dosis de fase aguda de imipramina o paroxetina, respectivamente, en lugar de la dosis com-pleta, presentaron un índice de recurrencia significativamente más elevado. Por ende, la práctica clínica habitual de reducir la dosis durante el tratamiento de mantenimiento carece de bases probadas y además pudiera estar poniendo al paciente en altos riesgos de recaídas. La situación puede ser diferente una vez alcanzada la res-puesta completa bajo la administración de pequeñas dosis de antidepresivos a lo largo del tratamiento agudo; en este caso, se justifica la continuación del tratamiento bajo dosis más bajas (Furukawa et al., 2003).

8.2 Tratamiento de mantenimiento

Una vez alcanzada la remisión inicial de la depresión aguda, el tratamiento de mantenimiento debería asegurar la estabilización, prevenir futuras recaídas temparanas, asistir en el mejoramiento de la futura funcionalidad y fomentar la reintegración. Por lo general se recomienda continuar la monoterapia antidepresiva efectiva o el tratamiento de combinación por al menos otros tres o seis meses (Hirschfeld, 2000) (ver Cuadro 7); sin em-bargo, los pacientes con historia de episodios previos prolongados pueden ser considerados como candidatos potenciales para una fase más larga del tratamiento de mantenimiento (Ramana et al., 1995).

En un estudio prospectivo de seguimiento de 15 meses en pacientes deprimidos, los síntomas residuales per-sistentes se comportan como el factor más importante para predecir futuras recaídas subsecuentes (90% fueron síntomas físicos), lo que ocurrió con el 76% (13/17) de los que manifestaron síntomas residuales, y 25% (10/40) de los que no presentaban ningún síntoma residual (Ramana et al., 1995). Por lo tanto es sumamente recomen-dable la continuación del tratamiento hasta que todos los síntomas hayan desaparecido (Prien, 1990).

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Cuadro 9 Lineamientos en lo que respecta a la duración del tratamiento antidepresivo después de la respuesta al tratamien-to agudo (Geddes et al., 2003, modificado):

Duración recomendada del tratamiento de mantenimiento* después del tratamiento en la fase aguda (en meses)

Número de episodios que podrían indicar con propiedad la duración del tratamiento

Declaración de Consenso para Vencer a la Depresión en el Reino Unido

4-6 > ó = 2

Agencia de Políticas e Investigación para los Cuidados de la Salud de los EUA.

4-9 > ó = 3

Asociación Británica de Psicofarmacología

6 > ó = 3 en los pasados 5 años

(ó > ó = 6 en total)

Asociación Psiquiátrica Americana

4-5 No especificado

Asociación Psiquiátrica Mexicana

Leve y moderada 6-12

Severa 12-24

No especificado

* A la misma dosis

No obstante, en pacientes con historia previa de episodios no tratados, la duración individual del tratamiento de continuación puede determinarse al conocer cuanto tiempo ha transcurrido hasta el momento en que ocurrió la recuperación espontánea. Por ejemplo, si un episodio previo sin tratamiento duró nueve meses, el tratamiento de continuación de este episodio debería durar por lo menos el mismo periodo.

8.3 Tratamiento de mantenimiento a largo plazo (profiláctico)

Si se optó por un tratamiento de mantenimiento a largo plazo (profilaxis para prevenir nuevos episodios depre-sivos), la transición del tratamiento de mantenimiento al profiláctico no tiene un punto definido. No obstante, si no existe indicación para la profilaxis o el paciente se rehusa a continuar la medicación, se aconseja firmemente una lenta reducción gradual al final de la fase de mantenimiento. Se recomienda que la fase de reducción se realice por un espacio de tiempo de al menos 4 a 6 meses (Bauer et al., 2002).

El tratamiento de mantenimiento es comúnmente más apropiado en pacientes con episodios recurrentes, es-pecialmente cuando un episodio anterior al actual tuvo lugar durante los últimos cinco años, o cuando ha sido difícil lograr la remisión. Otros factores decisivos al momento de optar por el tratamiento de mantenimiento in-cluyen el número así como también la severidad de los episodios previos, la duración de los intervalos previos libres de síntomas y la comorbilidad con otras enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas.

Algunas de las guías, como por ejemplo, las Guías de la WFSBP, recomiendan un tratamiento de mantenimiento

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CONSENSO MEXICANO

de cinco a diez años en pacientes recurrentes que no presenten riesgos particulares. El mantenimiento de por vida debe considerarse para pacientes con altos riesgos, es decir, con episodios más severos, y especialmente cuando dos o tres intentos para suspender la medicación han causado otro episodio en un periodo no mayor a un año (Bauer et al., 2003). Sin embargo, no existen estudios controlados disponibles que determinen la duración óptima del tratamiento de mantenimiento o que identifiquen los factores que ayuden a precisar con claridad la selección de un lapso de tiempo individual.

Una revisión hecha por Fava a la literatura (2003a) hizo reflexionar respecto a si un subgrupo sustancial de pacientes con depresión pudiera no sólo no recibir beneficio alguno de la medicación de mantenimiento sino incluso experimentar un empeoramiento del curso de la enfermedad a largo plazo. De acuerdo con Fava, el mecanismo de este efecto paradójico pudiera incluir casos de tolerancia a los antidepresivos en el tratamiento a largo plazo, manifestación de resistencia cada vez que se administre el mismo antidepresivo y síntomas de retiro ante la suspensión abrupta de los antidepresivos provocando desestabilización. Fava piensa que un tratamiento farmacológico continuado puede iniciar procesos biológicos que contrarresten los efectos agudos iniciales de un fármaco y dé por resultado la pérdida de la efectividad clínica. Al discontinuar el fármaco repentinamente, estos procesos pueden operar sin complicaciones por lo menos durante un tiempo e incrementar la vulnerabili-dad de recaída.

Mientras que una vasta cantidad de estudios clínicos, que incluyen un metaanálisis del tratamiento a largo plazo (Geddes et al., 2003), claramente apoyan la eficacia del mantenimiento antidepresivo en los sujetos de ensayos clínicos, el rol que cumple el tratamiento de continuación antidepresivo a largo plazo en pacientes con depre-siones menos severas aún requiere de mayor investigación.

8.4 Manejo de los efectos secundarios

Las quejas de los pacientes sobre los efectos secundarios de la medicación siempre deberían tomarse con seriedad; de lo contrario, la consecuencia podría ser la no adherencia y la discontinuación no controlada. Sin embargo, los pacientes no siempre hablan espontáneamente de los efectos secundarios, de ahí que se recomiende la exploración activa. En caso de que el paciente manifieste una respuesta completa o al menos parcial, así como la voluntad de continuar con la medicación a pesar de los efectos secundarios, la reducción cuidadosa de la medicación, sería el primer paso a seguir. Si los efectos secundarios ya ocurren a bajas dosis iniciales, el MTD y la identificación potencial de un estado de metabolizador débil pueden ser de gran ayuda (Baumann et al., 2005).

Si después de la reducción de la medicación los efectos secundarios no permanecen o se pierde la eficacia, se recomienda cambiar la medicación con introducción y reducción gradual lenta.

En general, los ISRS y los antidepresivos serotonérgicos y noradrenérgicos combinados producen un perfil de efectos secundarios más favorable que los antiguos ATC o los IMAO irreversibles (Kahn et al., 2005).

Sin embargo, vale destacar que los antidepresivos más recientes no son tan tolerables como se cree. La fre-cuencia de los efectos secundarios de estos antidepresivos puede ser subestimada ya que los ensayos clínicos con frecuencia sólo dan cuenta de los efectos secundarios reportados espontáneamente, mientras que en condiciones naturales estos pueden ser mucho más comunes.

En el marco del manejo de los efectos secundarios, la psicoeducación del paciente ocupa una posición muy im-portante. La experiencia de los efectos secundarios se torna menos atemorizante si el paciente está consciente de que pueden presentarse, y especialmente en el caso de los efectos secundarios que pueden desaparecer en pocos días, como la somnolencia, los pacientes informados pueden estar más propensos a tolerarlos y a continuar bajo tratamiento.

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9 CONDICIONES VINCULADAS A EDAD Y GÉNERO ESPECÍFICOS

9.1 Diferencias relacionadas con el género

Las diferencias en torno al género en la depresión unipolar constituyen una constante en muchos estudios lon-gitudinales y transversales (para revisión ver Kahn et al., 2005; Kuehner, 2003).

La prevalencia de vida muestra una proporción media en la relación hombres/mujer de 1:2 mientras que el punto de prevalencia en la proporción de géneros es 1.7 (Kuehner, 2003). Este estimado de las diferencias en cuanto a los índices de depresión de por vida se calcula a partir de estudios basados en grandes poblaciones, que incluyen hasta casi 45,000 personas y, en lo que respecta a los índices de prevalencia puntual incluso hasta 78,000 personas (DEPRES study, Depression Research in European Society; Angst et al., 2002b).

Se han descrito muchas diferencias en comorbilidades, sintomatología y el estilo de afrontamiento entre los géneros. Comenzando con las comorbilidades, frecuentes trastornos comórbidos con depresión en mujeres in-cluyen ansiedad (Breslau et al., 1995), trastornos somatomorfos y trastornos de la alimentación, especialmente bulimia (Marcus et al., 2005) mientras que los hombres están más propensos a sufrir de trastornos comórbidos como alcoholismo y abuso de drogas (Marcus et al., 2005). En parte, esto también puede reflejarse en el estilo de afrontamiento a la depresión. Al respecto, Angst y colaboradores hallaron que los hombres depresivos son más propensos a incrementar el consumo de alcohol mientras que las mujeres intentaban hacerlo por medio de factores de liberación emocional y religión (Angst et al., 2002).

En lo que respecta a otras manifestaciones de la depresión, resultados publicados recientemente del estudio STAR-D (Marcus et al., 2005) también demostraron una aparición significativamente más temprana del primer episodio depresivo mayor en mujeres, así como episodios mayores recientes mas prolongados en mujeres, en comparación con los hombres. Además, algunas manifestaciones de la depresión son más frecuentes en los hombres que en las mujeres, por ejemplo, la tendencia a reaccionar de forma exagerada y a los ataques de ira (Winkler et al., 2005). Sin embargo, según el DSM IV (American Psychiatric Association, 1994), los episodios de depresión mayor son más frecuentes en las mujeres que en los pacientes masculinos con depresión (Angst et al., 2002). Según el estudio europeo DEPRES I y II, las mujeres se muestran significativamente más propensas a presentar cinco o más de los síntomas de depresión que los hombres (proporción mujer/hombre de 1.96).

Curiosamente, las diferencias en la sintomatología son observables en los adolescentes depresivos. Bennett y colaboradores (2005) entrevistaron a 383 adolescentes depresivos en conjunto con La Versión Infantil de la Es-cala para Trastornos Afectivos y Esquizofrenia (K-SADS-IIIR, IV; Bennett et al., 2005) y el Inventario de Depresión Beck (BDI, por sus siglas en inglés). En esta muestra, con un promedio de 15.8 años de edad, se evidenció que las adolescentes depresivas eran más propensas que los adolescentes a mostrar culpabilidad, insatisfacción por la imagen corporal, autoculpa, desilusión de si mismo, sentimientos de fracaso, problemas de concen-tración, dificultad en el trabajo, problemas del humor tristeza/depresión, fatiga y preocupaciones por la salud. En contraste, los adolescentes con depresión presentaron mayores índices clínicos de anhedonia, estado de ánimo depresivo y fatiga matutina (Bennett et al., 2005).

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CONSENSO MEXICANO

Las explicaciones a las diferencias asociadas al género son muy amplias y son muchos los factores que pueden contribuir a estas diferencias en las características de la enfermedad. Según Kuehner (2003), la genética, las hormonas sexuales, diferentes reacciones endocrinas al estrés, un mayor índice en las anomalías de la tiroides, trastornos de ansiedad previos, rasgos de la personalidad, factores neuropsicológicos, rol sexual y factores psi-cosociales, y acontecimientos vitales; por ejemplo, el abuso sexual infantil puede contribuir a estas diferencias.

Hasta ahora no existe evidencia que pruebe la heredabilidad de las diferencias asociadas con el género (Kend-ler, 1998). Sólo si se amplían los criterios para la depresión mayor, la heredabilidad parece ser mayor en mujeres que en hombres (Kendler, 1998). En pacientes de edades avanzadas, un porcentaje más alto de heredabilidad de síntomas depresivos puede asociarse al género femenino (Jansson et al., 2004). Además, el polimorfismo genético de género específico constituye un factor importante en las diferentes respuestas y la velocidad de inicio de acción del antidepresivo, por ejemplo, la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). En mujeres, los alelos D/D e I/D se asocian a un inicio más rápido de diferentes terapias antidepresivas (Baghai et al., 2003; 2004). En líneas generales, aún es mucho lo que queda por investigar para obtener conclusiones más sólidas en cuanto a la predisposición genética de género específico en depresiones y respuesta al tratamiento.

Las hormonas sexuales pueden desempeñar un papel importante como modulador en la manifestación y curso de la depresión así como también en la respuesta al tratamiento. De la misma manera, la sintomatología de la depresión en mujeres vulnerables parece aumentar cuando los niveles fisiológicos de estradiol disminuyen, por ejemplo, durante el periodo perimenstrual, en el periodo posparto o durante la perimenopausia. Al mismo tiempo, diversos estudios han demostrado la eficacia del tratamiento a base de estrógeno durante el posparto, así como en la depresión perimenopaúsica (para reseña ver Kahn et al., 2005; Riecher-Rossler et al., 2006). Los estrógenos ayudan a aumentar la actividad serotonérgica y, si se combinan, podrían inducir a una mejor res-puesta a los ISRS (Stahl, 2001) (para reseña, Kahn et al., 2005). El estradiol puede influir en la desensibilización del receptor 5HT1A (Bouali et al., 2003; Carrasco et al., 2004).

Otro eje neuroendocrino como HPA (Kornstein et al., 2002) y el eje tiroideo (Kornstein et al., 2004) también pueden mostrar diferencias sutiles entre los géneros, y por ende, causar una vulnerabilidad diferente ante la depresión.

Las diferencias entre géneros en la respuesta al tratamiento se han demostrado clínicamente en muchos estu-dios (Frank et al., 1988; Kornstein et al., 2002; Yonkers et al., 2002), sin embargo, no han podido confirmarse a través de otros estudios (Scheibe et al., 2003; Thiels et al., 2005) o combinarse los análisis de diversos estudios (Hildebrandt et al., 2003). Cuando se interpretan los datos, especialmente los arrojados por estudios selec-cionados al azar, un importante obstáculo metodológico es lo que ha llevado a la mujer a la exclusión en los estudios de otros autores (Yonkers et al., 2002). Esto trae consigo la dificultad para interpretar la eficacia poten-cial de género específico de los tricíclicos, situación que varía ligeramente en comparación a los ISRS donde las diferencias reportadas en cuanto al género se basan en estudios más recientes y con la misma cantidad de pacientes para ambos géneros.

En un análisis a 30 estudios aleatorizados controlados con placebo de tricíclicos orientados a obtener el debido permiso sanitario entre 1979 y 1991 (Wohlfarth et al., 2004), no pudo identificarse la eficacia de los tricíclicos en cuanto a la diferencia de género. Este hecho contrasta con el meta-análisis de Hamilton y colaboradores (1995) de todos los estudios publicados en los que la imipramina mostró promedios significativamente diferentes de respuesta, 62% para hombres y sólo 51% para mujeres.

Por otra parte, diversos estudios señalan un promedio significativamente mayor de respuesta en mujeres, en comparación a los hombres, bajo tratamiento a base de ISRS (Baca et al., 2004). Una mayor eficacia de los ISRS también puede demostrarse a través de un análisis a 15 estudios aleatoriozados controlados con placebo conducido en el Centro de Investigaciones Clínicas del Noroeste en Bellevue, Washington entre 1996 y 2003 (Kahn et al., 2005). Allí se encontró que las mujeres presentaban una respuesta significativamente mayor a la de los hombres ante los antidepresivos ISRS, pero no ante los INRS. Los autores asumen que esta diferencia en la respuesta se debe a diferencias sutiles en el sistema serotonérgico de hombres y mujeres (Bano et al., 2004; Bell et al., 2001; Nishizawa et al., 1997).

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Para otros tipos de medicaciones, las diferencias de género específico son aún menos claras. Por ejemplo, en muchos estudios se han comprobado mejores promedios de respuesta a los IMAO en mujeres, incluyendo una cantidad considerable de pacientes que presentaban supuestas “características atípicas” (Davidson et al., 1986). Sin embargo, la “depresión atípica”, caracterizada por la disforia y ansiedad pronunciada, es más común en las mujeres que en los hombres, y los IMAO han probado ser de gran eficacia en esta condición (Henkel et al., 2006). El resultado de una mayor capacidad de respuesta a los IMAO en mujeres puede que simplemente se deba a la interacción de género y de subtipo de depresión. Ello constituye un buen ejemplo de la cuidadosa atención de las potenciales covariables esenciales para identificar verdaderas diferencias de género.

En conclusión, ni la prevalencia ni la sintomatología, tampoco la respuesta al tratamiento o las consecuencias de la depresión, son idénticas para hombres y mujeres, así como tampoco puede garantizarse un enfoque psiquiátrico de los riesgos y factores que influyen en las diferencias propias de cada género, incluyendo los roles sexuales (Riecher-Rössler, 2000).

9.2 Diferencias relacionadas con la edad

9.2.1 Uso de medicación antidepresiva para tratar la depresión en la población infantil y adolescente 9.2.1.1 Introducción

La identificación y tratamiento de la depresión mayor en las poblaciones de niños y adolescentes son con fre-cuencia más complicadas que en adultos por dos razones fundamentales.

En primer lugar, las características clínicas de los trastornos depresivos en pacientes jóvenes pueden diferir sustancialmente de las de los pacientes adultos. En lugar de manifestar síntomas depresivos neurovegetativos o simples, los niños con depresión pueden mostrar problemas de conducta que ocasionan dificultades en el funcionamiento psicosocial en la vida familiar y escolar. La identificación de estas conductas asociadas a la depresión no detectada requiere no sólo de la evaluación del paciente, sino también del diálogo con los padres y maestros.

La segunda dificultad es el producto de la gran variedad de opciones de tratamientos basados en poca eviden-cia de eficacia y seguridad en niños y adolescentes. Además, muchas interrogantes han surgido recientemente en torno a la creciente posibilidad de suicidio en jóvenes bajo la administración de medicación antidepresiva (Leslie et al., 2005).

Toda esta problemática debe considerarse antes de decidir el tratamiento apropiado para jóvenes con depresión. Se han publicado muchos criterios exhaustivos para la identificación y tratamiento de la depresión en jóvenes (Birmaher et al., 1998; Park et al., 2000). Asimismo, están a disposición numerosos análisis, también exhausti-vos, de psicoterapias basadas en evidencia para jóvenes con depresión (Compton et al., 2004; Curry, 2001).

Por tanto, se abordará la seguridad y eficacia de los antidepresivos en poblaciones de niños y adolescentes. Primero, los ensayos controlados aleatorizados (ECAs) se someterán a revisión, luego, se discutirán las ac-ciones tomadas por los organismos reguladores de medicamentos en Estados Unidos (EEUU) y Gran Bretaña (GB), y, finalmente, se harán las recomendaciones con respecto al tratamiento farmacológico de niños y ado-lescentes con depresión.

9.2.1.2 Psicofarmacología para la depresión mayor en jóvenes

Mientras que estudios empíricos sobre la medicación antidepresiva se han realizado desde 1960 en pobla-ciones infantiles y adolescentes con depresión, los primeros estudios mejor diseñados controlados placebo

62

CONSENSO MEXICANO

doble ciego, la mayoría de ellos sobre los antidepresivos tricíclicos (ATC), no tuvieron lugar sino hasta finales de 1980 (Ambrosini, 2000). Desde entonces, numerosos ECAs, principalmente de recientes antidepresivos como los inhibidores selectivos para la recaptación de serotonina (ISRS), se han aplicado en poblaciones de niños y adolescentes. Ningún ECA de inhibidores monoaminooxidasa se ha aplicado en niños o en adolescentes.

Un metaanálisis Cochrane de ATC, así como de todos los ECAs publicados y no publicados de ISRS y antidepre-sivos atípicos, se detallará a continuación. De ser posible, se hará una distinción para los atributos de un fármaco dado en niños (edades menores a 12) en comparación a las de los adolescentes (edades mayores a 13).

9.2.1.2.1 Antidepresivos tricíclicos Dada la amplia evidencia de eficacia en las poblaciones adultas, se han realizado múltiples ensayos clínicos de los antidepresivos tricíclicos, que incluyen los estudios de amitriptilina, imipramina, nortriptilina, y desipramina. Hazell y colaboradores (Hazell et al., 2002) aplicaron el estudio Cochrane de 13 de estos ECAS en más de 500 jóvenes. En todas las poblaciones infantiles y adolescentes, el tamaño del efecto (ET) detectado en este metaanálisis fue estadísticamente significativo, aunque muy bajo (ET = -0.31 95% el intervalo de confianza -0.62 a -0.01; el tamaño del efecto negativo indica reducción de los síntomas depresivos). En contraste, al aplicar análisis de subgrupos, no se observó ningún beneficio significativo en niños (ET = 0.15, 95% IC -0.34 a 0.64), mientras que para los adolescentes se evidenció una mayor ventaja (ET = -0.47, 95% IC -0.92 a -0.02). Esta res-puesta diferencial al tratamiento es constante en ATC de superior eficacia en las poblaciones adultas, y se debe posiblemente a la maduración de las vías neurológicas o a cualquier otra diferencia entre niños, adolescentes y adultos (Bostic et al., 2005). De mayor importancia, comparado a los controles con placebo, los ATC se asocia-ron más al vértigo, hipotensión ortostática y sequedad de boca en poblaciones pediátricas (Hazell et al., 2002).

9.2.1.2.2 ISRS y nuevos antidepresivos

Debido a la carencia de evidencia convincente de la eficacia y a la estrecha ventana terapéutica de los ATC, pruebas más recientes de la depresión pediátrica se han focalizado hacia los ISRS y hacia los antidepresivos atípicos. Sin embargo, mientras que diecisiete ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de nue-vos antidepresivos se han realizado, sólo once se han publicado o están en edición (Cuadro 10). En esta sec-ción se describen los trabajos publicados y no publicados sobre la eficacia y seguridad de los ISRS. Los datos de los trabajos no publicados se obtuvieron gracias al reporte realizado por el Comité de Seguridad Médica (CSM) de la Agencia Reguladora de Productos para la Salud y Medicamentos de Gran Bretaña (Committee on Safety of Medicines, 2006), y a dos estudios recientes de los antidepresivos en depresión juvenil (Bostic et al., 2005; Cheung et al., 2005).

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Cuadro 10Ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo publicados de ISRS y nuevos antidepresivos en niños y adolescentes.

Agente Autor

Características de estudio Resultados

PatrocinadorN Edad

Dosis (mg)

Tiempo (semanas)

Áreas (#)

Resultadoprimario

Tratamiento activo

Placebo valor PSig. ? (Y/N)

Fluoxetina

(Simeon et al., 1990)

40 13-18 20-60 8 1 No asignado n/d n/d n/d N n/a

(Emslie et al., 1997)

96 7-17 20 8 1

CGI-I (1 or 2)

56% 33% .02 Y

NIMHCDRS-R valores

promedios38.4 47.1 <0.008 Y


219 8-18 20 8 15CDRS-R

(>/= 30%)41% 20% 0.09 N* Lilly

(March et al., 2004)

439 12-17 10-40 12 13

CGI-I (1 or 2)

FLX+CBT: 71.0%

34.8% .001 Y

NIH

FLX: 60.6% 34.8% .001 Y

CDRS-R cambio de

valores totales (p media ajustada)

FLX+CBT: 33.79

41.77 .001 Y

FLX: 36.30 41.77 .34 N

Paroxetina

(Keller et al., 2001)

180** 12-18 20-40 8 10

HAM-D (</= 8 or >/=50%)

66.5% 55.2% .11 N

GSK

HAMD (cambio de la

línea base)18.988.24 19.799.88 .13 N

(Berard et al., 2006)

286 13-18 20-40 12 33

MADRS (>/=50%))

60.5% 58.2% .702 N

GSKK-SADS-L (cambio de la

línea base)9.3 9.8 .616 N


206 7-17 10-50 8 40CDRS-R

(cambio de la línea base)

n/a n/a .684 N GSK

Sertralina(Wagner et al., 2003)

376 6-17 50-200 10 53CDRS-R

(reduccióde la media)

-22.84 -20.19 .007 Y Pfizer

Citalopram(Wagner et al., 2004)

174 7-17 20-40 8 21CDRS-R


36% 24% <0.5 Y Forrest

Escitalopram(Wagner et al., 2006)

264 6-17 10-20 8 25CDRS-R


-21.9 -20.2 .310 N

Venlafaxina(Mandoki et al., 1997)

40 8-17 37.5-75 6 1 n/d n/d n/d n/d N n/d

*Los autores añaden que los resultados habrían sido significativos si la respuesta se hubiese definido con base en reducción en CDRS de

20%, 40%, 50%, o 60%>/=.

**El estudio se realizó con una muestra de 275 sujetos, de los cuales 95 eran al azar para imipramina y por tanto no contemplados en el

análisis; n/a = no disponible; GSK = GlaxoSmithKline.

64

CONSENSO MEXICANO

9.2.1.2.2.1 Fluoxetina

Entre 1990 y el 2004, se realizaron cuatro estudios de fluoxetina en el tratamiento de trastornos depresivos ma-yores en niños y adolescentes, de los cuales tres resultaron positivos.

El resultado negativo en el estudio de la fluoxetina, que fue reducido y de poca validez, comprendía 40 ado-lescentes de pacientes hospitalizados y ambulatorios. Luego de ocho semanas bajo la administración de fluoxe-tina a 20-60 mg, los autores no observaron diferencias significativas en ninguna de las medidas utilizadas para los resultados; los sujetos respondieron igualmente bien a la fluoxetina y al placebo. Excepto por la pérdida de peso, ningún efecto adverso se asoció a la medicación (Simeon et al., 1990).

El primer estudio positivo para la fluoxetina, publicado en 1997 por Emslie y colaboradores, comparaba una do-sis fija de 20 mg de fluoxetina con placebo en grupo de niños y adolescentes de edades entre siete y diecisiete años (Emslie et al., 1997). El tratamiento en los jóvenes se realizó durante ocho semanas en un mismo lugar. Al finalizar el estudio, comparado con condiciones placebo, los jóvenes bajo la administración de fluoxetina obtuvieron medidas primarias significativamente mejores de resultados pronosticadamente establecidos según los criterios de la Escala de Impresión Clínica Global de Mejoría (CGI-I, por sus siglas en inglés) y la Escala de Evaluación Revisada de Depresión en Niños (CDRS-R, por sus siglas en inglés). Una cantidad significativa de jóvenes bajo la administración de fluoxetina “respondió” (es decir, valores de 1, “bastante mejor” o 2, “mejor” en la escala CGI-I). Mientras que los picos de los promedios en CDRS-R mostraron valores significativamente mejores en los jóvenes tratados con fluoxetina que para aquellos quienes recibieron el placebo, las diferencias en términos de “remisión” (medida dicótoma, pronosticadamente definida como un valor <29 en la escala CDRS, y potencialmente menos susceptibles a los cambios) no fueron significativas. Los valores de respuesta no mostraron diferencias para los niños menores de 12 años comparados con adolescentes mayores de 13 años. En comparación al placebo, los efectos adversos no sufrieron aumentos significativos en el grupo bajo tratamiento con fluoxetina.

En el 2002, Emslie y colaboradores publicaron un estudio de seguimiento multicéntrico en 219 sujetos de edades comprendidas entre los ocho y 18 años (Emslie et al., 2002). En este estudio, la escala CDRS-R fue nuevamente la medida primaria de resultado. Mientras que el promedio 22, punto de disminución en los valores de la escala CDRS-R para el grupo bajo fluoxetina, fue significativamente diferente al punto de disminución del grupo placebo, 14.9; no se obtuvo “respuesta” según los criterios primarios de resultado pronosticadamente definidos a >/= 30% para los valores de disminución. Sin embargo, en análisis posteriores los autores de-mostraron que el resultado primario habría alcanzado respuesta si ésta se hubiese definido a >/= 20%, 40%, 60% o 70% de disminución para los valores en la escala CDRS, o si el cálculo reflejara correctamente el hecho de que la escala CDRS-R posee un valor mínimo de 17 en lugar de 0 (Cheung et al., 2005). A pesar de que no se obtuvo ninguna información respecto a condición suicida, en los pacientes que recibieron fluoxetina se obser-varon menos efectos adversos que en aquellos que recibieron placebo. A partir de estos resultados, la fluoxetina obtuvo la aprobación de la FDA para tratar el TDM en niños y adolescentes.

En la fase doble ciego de prevención de recaídas del estudio anterior, Emslie y sus colegas continuaron con el seguimiento de los 40 sujetos que remitieron con fluoxetina, 20 de los respondedores a fluoxetina fueron asig-nados a continuar bajo una dosis fija de fluoxetina, mientras que los otros 20 fueron cambiados directamente de fluoxetina a placebo. Luego de las siguientes 32 semanas, al comparar con aquellos cambiados a placebo, pocos de los que remitieron con fluoxetina recayeron (60% vs. 34%, respectivamente). Además, para quienes permanecieron con fluoxetina en comparación a los cambiados a placebo, el tiempo para la recaída fue mayor (181 días vs. 71 días; p=0.046). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a efectos adversos (Emslie et al., 2004).

La fluoxetina, sola y en combinación con la terapia cognitivo-conductual (TCC), fue comparada con placebo en el Estudio del Tratamiento para Adolescentes con Depresión (TADS, por sus siglas en inglés). Esta pri-mera fase multicéntrica de los Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados (ECAs), patrocinada por el NIM-H (National Institute of Mental Health), monitoreó 439 adolescentes (en edades de 12 a 17 años) con depresión

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de moderada a severa durante 12 semanas. La fluoxetina más la condición de TCC fue superior al placebo en ambas medidas primarias del resultado: un valor total en la escala CDRS-R, y con valores de 1 o 2 en CGI-I. De acuerdo con la variable en la CGI-I, la fluoxetina sola fue estadísticamente superior al placebo, no así en la CDRS-R. En comparación con placebo, los grupos bajo el tratamiento de fluoxetina (índice de proba-bilidad 2.19; 95% IC 1.03-4.62), mostraron un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de eventos perjudiciales; la categoría incluye la conducta suicida y no suicida como causarse heridas; sin embargo, no se observó ningún aumento estadísticamente significativo en el riesgo de eventos asociados al suicidio bajo la fluoxetina. A pesar de que los pensamientos suicidas disminuyeron en todos los grupos bajo tratamiento, el tratamiento con fluoxetina más la condición de TCC fue asociado con la mayor reducción (March et al., 2004).

9.2.1.2.2.2 Paroxetina

Keller y colaboradores trataron 180 adolescentes (edades de12 a 18) con paroxetina o bien con placebo en un ECA multicéntrico de ocho semanas. La versión de 17 puntos de la Escala de Hamilton para la Depresión (HAM-D-17) fue la medida de resultado primario; fueron evaluadas tanto la respuesta (puntaje de reducción final del ensayo </= 8 o de un >50%), como los cambios a partir de la línea base. Si bien en los jóvenes tratados con paroxetina se observó mejoría de acuerdo con las medidas de resultado primario en comparación con los tratados con placebo, esta mejoría no fue estadísticamente significativa en el caso de la imipramina (Keller et al., 2001). Los efectos adversos reportados eran más frecuentes en los pacientes que recibieron paroxetina (11 pacientes) contra los tratados con placebo (2 pacientes). Adicionalmente, los pacientes bajo la administración de paroxetina se mostraron más proclives a las ideas suicidas en comparación con los tratados con placebo (5.4% vs. 0% respectivamente).

Recientemente se han publicado dos estudios adicionales con paroxetina, ambos realizados hace algunos años y no publicados con anterioridad (Berard et al., 2006) o se encuentran en etapa de publicación (Emslie et al., 2006). De acuerdo con la medida de resultado primario, ninguno de estos dos estudios evidenció la eficacia de la paroxetina respecto al placebo. En el primer estudio (Berard et al., 2006), en adolescentes de 13 a 18 años de edad, el grupo tratado con paroxetina reportó más efectos adversos en la discontinuación del tratamiento y conducta vinculada al suicidio, comparado con el grupo placebo (11.8% vs. 7.1% y 4.4% vs. 2.1% respectiva-mente; estas diferencias no fueron estadísticamente significativas). En el segundo estudio (Emslie et al., 2006), que evaluaba el uso de paroxetina en 206 niños de siete a diecisiete años de edad, fueron más comunes los efectos adversos serios reportados en niños tratados con paroxetina (seis niños) que los tratados con placebo (un niño). Adicionalmente, la discontinuación del tratamiento debido a un efecto adverso fue más común en el grupo bajo la condición de paroxetina (8.9%) que en el grupo bajo la condición placebo (2%).

9.2.1.2.2.3 Sertralina En el 2003, Wagner y colaboradores publicaron los resultados combinados de dos ensayos de diez semanas hechos por separados a 376 niños y adolescentes (de 6 a 17 años de edad) con TDM (Wagner et al., 2003). Estos estudios se realizaron en 53 centros de cinco países, y el análisis combinado se planeó a priori. Mientras los ensayos por individual no alcanzaron significación estadística en la medida de resultado primario (reducción promedio en la escala CDRS-R), cuando fueron combinados mostraron un efecto pequeño pero estadística-mente significativo. De notar, al final del estudio, el valor de la diferencia promedio en CDRS-R fue significativo para los adolescentes (sertralina: -28.95; placebo: -24.11; p = 0.01), mientras que para los niños, los valores obtenidos fueron de escasa relevancia estadística (sertralina: -31.44; placebo -27.56; p = 0.5). En comparación con placebo, el triple de los sujetos tratados con sertralina discontinuó el tratamiento como resultado del pa-decimiento de eventos adversos.

9.2.1.2.2.4 Citalopram Wagner y colaboradores publicaron también resultados de un ensayo de ocho semanas de citalopram en 174 niños y adolescentes (de edades comprendidas entre 7 y 17) con TDM (Wagner et al., 2004). Al compararlo con placebo, se alcanzaron criterios de respuesta (CDRS-R </= 28) en un número más significativo de jóvenes

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deprimidos tratados con citalopram. El citalopram y el placebo se suspendieron debido a eventos adversos con promedios similares (5.6 y 5.9% respectivamente). No se observaron diferencias entre las poblaciones infantiles y adolescentes.

De acuerdo al reporte del CSM, un cuantioso número de estudios inéditos de citalopram en adolescentes de-primidos (de 13 a 18 años) no mostraron efecto antidepresivo comparado con placebo. Además, en relación al placebo, porcentajes considerables de jóvenes en tratamiento con citalopram reportaron pensamientos suicidas o daño a sí mismos, atentaron severamente contra sus vidas y requirieron hospitalización.

9.2.1.2.2.5 Escitalopram

Wagner y colaboradores condujeron en 264 jóvenes en edades de seis a diecisiete años un ECA de ocho sema-nas con escitalopram, el S-isómero del citalopram (Wagner et al., 2006). Los resultados de este estudio no han sido publicados hasta la fecha, pero han aparecido en una reseña (Bostic et al., 2005). De acuerdo a Bostic y colaboradores., aunque los resultados de la muestra completa no revelaron diferencias significativas, el análisis de un subgrupo mostró un beneficio; fármaco contra placebo, estadísticamente significativo en adolescentes. Los valores de descontinuación debido a efectos adversos y los índices vinculados a conducta suicida fueron similares tanto en la condición de fármaco como placebo.

9.2.1.2.2.6 Venlafaxina Venlafaxina, un antidepresivo que inhibe la recaptura de la serotonina y la noradrenalina, también se probó como tratamiento en jóvenes con depresión. En 1977, Mandoki y colaboradores publicaron un estudio realizado a 40 niños y adolescentes (de 8 a 18 años de edad) quienes recibieron dosis relativamente bajas de venlafaxina (37.5 mg para niños, 75 mg para adolescentes), o placebo; todos los sujetos recibieron también una terapia semanal con elementos cognitivos y conductuales. Transcurridas seis semanas, se comprobó una mejoría sig-nificativa en todos los sujetos; sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los sujetos tratados con venlafaxina y aquelos que recibieron placebo. Tampoco se reportaron efectos adversos serios en el ensayo publicado; no obstante, un sujeto tuvo que ser hospitalizado después de desarrollar una manía (Mandoki et al., 1997).

Emslie y colaboradores llevaron a cabo dos ECAs de Venlafaxina XR en un total de 334 jóvenes de siete a diecisiete años de edad con TDM, a pesar de no estar publicados, los resultados de estos dos estudios se analizaron y detallaron en conjunto en una reciente revisión (Cheung et al, 2005). El análisis combinado no mostró ninguna diferencia significativa entre venlafaxina XR y placebo de acuerdo a la variable de resultado primario del límite en CDRS-R. Cabe destacar, que cuando se aplican análisis de subgrupos a niños (edades de 7 a 11) y a adolescentes (de 12 a 17), existía sugestión acerca de la eficacia en el grupo de adolescentes (Cheung et al., 2005). Según un reporte del CSM, se observaron más efectos adversos por descontinuación del tratamiento,incluyendo hostilidad y conducta suicida, en el grupo tratado con venlafaxina.

9.2.1.2.2.7 Mirtazapina Emslie y colaboradores también aplicaron dos ECAs de mirtazapina, un agente noradregénico y serotoninérgico específico. Estas pruebas se hicieron a 250 jóvenes con depresión (edades de 7 a 17). Aunque los resultados de estos dos estudios no se han publicado, una revisión reciente evidencia que de acuerdo a CDRS-R no se encon-traron diferencias significativas entre las condiciones de mirtazapina y placebo al transcurrir las ocho semanas del estudio (Cheung et al., 2005). De acuerdo al informe del CSM, un sujeto tratado con mirtazapina manifestó pensamientos suicidas y otro bajo placebo, ejecutó un acto de auto-mutilación.

9.2.1.2.2.8 Buproprion Ningún ECA con esta medicación se ha realizado en poblaciones infantiles o adolescentes.

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9.2.1.3 Acción Reguladora de Estados Unidos y Gran Bretaña En junio de 2003, luego de haber evaluado todos los datos no publicados del fabricante que revelan un aumento de la intención suicida asociado con la paroxetina, el Comité de Seguridad Médica (CSM) de Gran Bretaña re-comienda que la paroxetina no debería ser usada para tratar jóvenes deprimidos. Rápidamente, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) siguió el ejemplo. En agosto 2003, el fabricante de venla-faxina envió cartas a médicos explicando que, en virtud de la carencia de eficacia y debido a la potencialidad del aumento de hostilidad e intención suicida, esta droga no debería administrarse en jóvenes. En diciembre de 2003, MHRA previno acerca del uso de todos los ISRS mientras que la FDA exhortaba a tomar medidas de suma precaución respecto al uso de cualquier antidepresivo reciente en poblaciones pediátricas (Leslie et al., 2005). Dada su inquietud por la condición suicida derivada del tratamiento, la FDA llevó a cabo una revisión de los datos de seguridad codificada de manera independiente tomada de 24 estudios de nueve de estos antidepresivos: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, bupropion, venlafaxina, nefazodona y mirtazapina, en poblaciones adolescentes. Es de notar que la prescripción de estas medicaciones se efectuó durante ensayos no sólo de depresión sino también de trastornos de ansiedad y TDAH. También es importante destacar que entre los 4,400 pacientes tratados con ISRS o antidepresivos atípicos durante estos estudios, ninguno de ellos llegó a consumar el suicidio. Sin embargo, cuando se evaluaron en conjunto, el riesgo de suicidio (definido como con-ducta y pensamiento suicidas) en los estudios de antidepresivos fue aproximadamente el doble en comparación con placebo: 4% contra 2% respectivamente (índice de riesgo, 1.95; 95% IC 1.28-2.98), un hallazgo apoyado por un reanálisis reciente de extensos estudios similiares (Wohlfarth et al., 2006). También se observó un efecto significativo de agitación u hostilidad derivados del tratamiento (Hammaad, 2006). Es de notar que los análisis anteriores de la FDA se basaron en informes de eventos adversos, un método poco sistemático y además poco fidedigno para obtener resultados. En las diecisiete pruebas que incluían cuestiona- rios para obtener datos acerca de la intención suicida, no se observó evidencia alguna que asociara la medi-cación con empeoramiento de la condición suicida (índice de riesgo 0.92; 95% IC 0.76-1.11) o con el surgimiento de la misma (índice de riesgo 0.93; 95% IC 0.75-1.15) (Hammad, 2006).

En el momento que la FDA restringió su análisis a las pruebas de depresión mayor, las diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la condición suicida y la agitación u hostilidad derivadas del tratamiento, persistieron (Hammad 2004; ver Cuadro10). Los jóvenes deprimidos tratados con paroxetina se mostraron más proclives a la agitación o a la hostilidad derivadas del tratamiento (riesgo relativo 7.69; 95% IC 1.80-32.99). Aquellos tratados con venlafaxina XR se mostraron más propensos a la condición suicida (riesgo relativo 8.84; 95% CI 1.12-69.51).

Cuadro 11Ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo publicados de ISRS y nuevos antidepresivos en niños y adolescentes.

DrogaEventos Asociados al Suicidio Agitación o Hostilidad Producidas por el TratamientoRiesgo Relativo 95%IC Riesgo Relativo 95%IC

Nefazodona Sin eventos n/d 1.09 .53-2.25

Citalopram 1.37 .53-3.50 1.87 .34-10.13

Fluoxetina 1.53 .74-3.16 1.01* .40-2.55

Mirtazapina 1.58 .06-38.37 0.52 .03-8.27

Paroxetina 2.15 .71-6.52 7.69 1.80-32.99

Sertralina 2.16 .48-9.62 2.92 .31-27.83

Venlafaxina SR 8.84 1.12-69.51

2.86 .78-10.44

Total 1.66 1.02-2.68 1.79 1.16-2.76

* El análisis de la FDA sobre la agitación u vinculadas al tratamiento no incluyen los datos arrojados por el estudio TADS. En negrillas = resultado estadísticamente significativo

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Con base en el análisis anterior, la FDA concluye que puede existir un riesgo real para algunos jóvenes. Por con-siguiente, en octubre de 2004 la FDA hizo del dominio público una “caja negra” que alertaba a los proveedores sanitarios y consumidores acerca de “un alto riesgo de pensamientos y conductas suicidas (condición suicida) en niños y adolescentes” sometidos a medicación antidepresiva (sitio web de la FDA). El panel de revisión de la FDA incluyó todos los antidepresivos en su advertencia debido a la inquietud de que si se limitara la caja negra a nuevos agentes, se estaría promoviendo el uso de medicaciones viejas con el riesgo de estrechar ventanas terapéuticas y mayores posibilidades de sobredosis letales (Gibbons et al., 2005).

En diciembre 2004, el Comité de Productos Médicos para el Uso Humano del Comité Científico de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA, por sus siglas en inglés) de manera similar sugirió que los nuevos antidepresivos “…no están autorizados en toda Europa para el tratamiento de la depresión y trastornos de la ansiedad en niños y adolescentes. La administración de estos fármacos debería evitarse en poblaciones con estas edades ya que pruebas clínicas demostraron un alto riesgo de conducta suicida…” (sitio web de AME: http://www.emea.eu.int/).

En México, si bien el uso de antidepresivos en niños y adolescentes se deja a la experiencia del médico tratante, la Asociación Psiquiátrica Mexicana recomienda no usarlos en menores de 24 años de edad.

9.2.1.4 Investigaciones de otras fuentes de evidencias Debido a los problemas que plantea obtener conclusiones acerca de la condición suicida a partir de estudios no diseñados para tal propósito (Emslie et al., 2005), se han emprendido diversos estudios fármaco-epidemiológi-cos y observacionales con miras a examinar el vínculo entre los nuevos antidepresivos y el suicidio o conducta suicida.

9.2.1.5 Antidepresivos y Suicidios Consumados Una técnica fármaco-epidemiológica frecuentemente empleada implica investigar si es probable o no que cam-bios regionales de índices de prescripción de nuevos antidepresivos estén correlacionados con cambios en los índices de suicidio.

Muchos de estos estudios retrospectivos extensos han sido concluidos (Gibbons et al., 2005; Hall et al., 2003; Helgason et al., 2004; Ludwig et al., 2005; Olfson et al., 2003; Sondergard et al., 2006).

Mientras un estudio realizado en Australia logró identificar un vínculo entre los crecientes índices de prescripción de nuevos antidepresivos y las elevadas tasas de suicidios en adolescentes y en adultos jóvenes de edades entre los 15 y 24 años (Hall et al., 2003), otros estudios estadounidenses e internacionales mostraron una re-lación inversa entre los índices de las prescripciones de ISRS y las tasas de suicidio en poblaciones de niños y adolescentes (Gibbons et al., 2005; Ludwig et al., 2005; Olfson et al., 2003).

De acuerdo con un análisis de los datos de la OMS elaborado por la Task Force del Colegio Americano de Neuropsicofarmacología (ACNP, por sus siglas en inglés) sobre los ISRS y conducta suicida en jóvenes, en los últimos 14 años la tasa de suicidio en adolescentes y adultos jóvenes (de 15 a 24 años de edad) ha disminuido en un promedio de 33% en 15 países (Mann et al., 2006). Además de que tales análisis son imperfectos y están sujetos a la “falacia ecológica” (Robinson, 1950), en conjunto, estos estudios no brindan un soporte sólido a la noción de que los nuevos antidepresivos se asocien a elevadas tasas de suicidio en jóvenes.

Además de los estudios fármaco-epidemiológicos, otros grupos han efectuado análisis toxicológicos post mor-tem como herramienta para la investigación del vínculo entre el suicidio consumado en jóvenes y las medica-ciones antidepresivas. La evidencia recogida en un estudio a gran escala realizado en Suecia (Isacsson et al., 2005) y en dos pequeños estudios estadounidenses (Moskos et al., 2005; Tardiff et al., 2002) no sustenta la relación entre el tratamiento de jóvenes a base de antidepresivos y la subsiguiente consumación del suicidio.

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9.2.1.6 Antidepresivos y Conducta Suicida o daño auto infligido sin riesgos letales en jóvenes con depresión

Además de los suicidios consumados, también existe información disponible acerca de la conducta suicida y el daño auto infligido sin consecuencias letales. Numerosos estudios retrospectivos han investigado este vínculo potencial a través de consultas realizadas en las extensas bases de datos sobre información del paciente, arrojando resultados mixtos.

En el 2004, Valuck y colaboradores condujeron un estudio de cohorte de propensión ajustada para examinar los vínculos entre el tratamiento antidepresivo y los intentos suicidas en más de 24,000 adolescentes (de 12 a 18 años de edad) que habían iniciado un tratamiento antidepresivo luego de haber sido diagnosticados nueva-mente con depresión mayor. Después de regular la severidad de los síntomas, se observó que los jóvenes en tratamiento con ISRS no mostraban aumento estadísticamente significativo en los índices de intentos suicidas en comparación con los jóvenes tratados con otra o con múltiples medicaciones. Los jóvenes que continuaron bajo el tratamiento con un antidepresivo cualquiera durante seis meses presentaron intentos suicidas significa-tivamente menores en comparación con los que permanecieron bajo medicación por menos de ocho semanas (Valuck et al., 2004).

Martínez y colaboradores realizaron un estudio caso-control agrupado que comparaba las tasas de daño auto infligido letal y no letal en más de 146,000 individuos en una extensa base de datos de práctica general en Gran Bretaña (Martínez et al., 2005). A los casos identificados se les prescribieron ATC, ISRS y antidepresivos atípicos para un episodio depresivo (unipolar o bipolar) o para distimia. Durante los seis meses de prescripción índice no se registraron suicidios en las cohorte de 10 a 18 años de edad. Sin embargo, los jóvenes deprimidos tratados con ATC en comparación con los jóvenes deprimidos tratados ISRS registraron una “evidencia débil” en las incrementadas tasas de daño auto infligido letal y no letal (índice de probabilidad ajustada 1.59; 95% IC 1.01 – 2.50). De todos los ISRS evaluados, el mayor riesgo de daño auto infligido no letal se asoció con la paroxetina. Jick y colaboradores (2004) encontraron una señal levemente significativa en el incremento de los índices de daño auto infligido en los jóvenes tratados con paroxetina (de 10 a 19 años de edad) en un estudio anterior con la misma base de datos (Jick et al., 2004).

En otro estudio, Simon y colaboradores utilizaron una amplia base de datos estadounidense en un análisis retro-spectivo de más de 82,000 episodios índice de tratamiento antidepresivo, de los cuales 5,107 incluían jóvenes de 5 a 18 años de edad (Simon et al., 2006). Seis meses después de la iniciación de los antidepresivos para el trastorno depresivo diagnosticado (bajo el código CIE-9 TDM, Distimia, Trastorno Depresivo No Especificado), tres jóvenes y 28 adultos consumaron el suicidio. Al igual que Jick y colaboradores, Simon y sus colegas observaron un pro-medio significativamente elevado de intento de suicidio en la primera semana de tratamiento en comparación con las semanas siguientes. Sin embargo, cuando se compara con la muestra total, no se evidencia ningún in-cremento de riesgo estadísticamente significativo de cometer el suicidio durante el primer mes de tratamiento en comparación a los meses subsiguientes. Adicionalmente, las tasas de intentos suicidas serios, registradas desde tres meses antes hasta seis meses después de la prescripción índice de los antidepresivos, fueron mayores en el mes previo al inicio de los antidepresivos. Cuando los antidepresivos nuevos, incluidos en el análisis de la FDA, se compararon con los antidepresivos viejos no evaluados por la FDA, la disminución de los intentos suicidas en el mes posterior al inicio del tratamiento sólo se observó con los antidepresivos nuevos. Los autores destacan que estas diferencias pueden reflejar un efecto terapéutico más oportuno de los nuevos agentes.

9.2.1.7 Riesgos y beneficios del uso de antidepresivos

Numerosos estudios recientes han empleado metaanálisis para comparar los riesgos y beneficios de los agentes antidepresivos individuales que han sido sujetos a ensayos clínicos aleatorios controlados en jóvenes con depresión (Bridge et al., 2005; Wallace et al., 2006; Whittington et al., 2004). Los autores de cada uno de estos estudios concluyeron que el prefil riesgo-beneficio es más favorable para la fluoxetina. Dos de los estudios sugieren que perfil riesgo-beneficio del citalopram es también positivo (Bridge et al., 2005; Wallace et al., 2006); un estudio sugiere que los beneficios de la sertralina puede también ser mayores a sus riesgos cuando se utiliza

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para tratar a jóvenes con depresión. Basándose en todos los datos anteriores, las siguientes recomendaciones podrían ser consideradas para el diagnóstico y tratamiento de jóvenes con depresión mayor.

Realizar concienzudamente el diagnóstico del paciente. • Las comorbilidades o los diagnósticos alternos como el trastorno bipolar pueden afectar tanto la seguridad como la eficacia del tratamiento con fármacos.

Luego del cuidadoso diagnóstico, • discuta los riegos y beneficios del tratamiento con antidepresivos y/o con psicoterapia. La discusión debería involucrar a los padres o cuidadores y, cuando sea apropiado, al paciente. La conversación debería reflejar los riesgos asociados al tratamiento y los riesgos de una depresión no tratada.

Si los síntomas depresivos son leves o si el episodio actual es de manifestación nueva o reciente, •considere un periodo de estrategias psicoeducativas, apoyo y monitoreo. Dada la naturaleza episódica de la depresión y a la conducta del adolescente propia de este periodo de la vida, muchos de los episodios depresivos pueden responder a la psicoterapia, intervenciones simples de apoyo, o puede incluso remitir espontáneamente. Sin embargo, inclusive si los síntomas remiten, los pacientes deberían considerarse en riesgo de futuros episodios depresivos y recibir monitoreo regular. Si los síntomas se agravan o persisten de seis a ocho semanas, un tratamiento con medicación en base a evidencia y/o una psicoterapia específica también debería iniciarse si para ese momento lo único que se ha ofrecido es ayuda.

Educar al paciente y a la familia sobre las expectativas del tratamiento con fármacos• . Es importante que los pacientes sepan que pueden experimentar efectos secundarios del fármaco antes de que puedan experimentar los beneficios. Suministre información referente a la irritabilidad, la acatisia, agitación y manía, y exhórtelos a que llamen en caso de dudas. La Guía Médica para Padres es un recurso útil disponible en Internet (www.parentsmedguide.org) en inglés y en español.

Desarrollar un plan de seguridad • con el paciente y el adulto responsable. Tanto el niño como el padre/cuidador deberían tener los números telefónicos de los médicos tratantes y de la clínica así como también un plan de acceso a servicios de emergencia. Si el paciente experimenta ideas suicidas, pero puede ser tratado como paciente ambulatorio, administre sólo cantidades limitadas de la medicación. Exhorte a los padres a retirar las armas de fuego o cualquier otro tipo de equipo peligroso del hogar.

Cuando inicie la medicación, comience lento y monitoree cuidadosamente. • Si se comienza lentamente, los niños podrán estar en capacidad de tolerar y en ocasiones recibir dosis similares a las de los adultos. El monitoreo debe diseñarse de manera que cumpla con las situaciones clínicas individuales. La FDA recomienda el programa de monitoreo presentado a continuación, que también se utilizó en el estudio TADS. Especialmente en las primeras semanas, además del monitoreo de la condición suicida, se debería preguntar los pacientes y familiares sobre el cumplimiento de la medicación y los cambios de conducta.

Todas las semanas durante las primeras cuatro semanaso Cada quince días durante las siguientes cuatro semanaso Después de doce semanas, mensualmente, luego cuando sea necesarioo

Si el paciente responde, el tratamiento debería continuarse. • El tratamiento de “continuación” de tres a seis meses después de la remisión ayuda a reducir los índices de recaídas. Si los niños o adolescentes ya han experimentado episodios previos de depresión, se debería considerar seriamente una fase de mantenimiento de uno a tres años. Si se desea una prueba de descontinuación del tratamiento después de un periodo de remisión sostenido, debería planearse con precaución, realizarse lentamente, y monitorearse cuidadosamente.

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Si el paciente no responde, reevalúe el diagnóstico• antes de optar por una estrategia de fármaco alternativo. Si se confirma el diagnóstico, pruebe con una medicación diferente. A pesar de que la fluoxetina debería ser favorecida como antidepresivo de primera línea, según la evidencia descrita anteriormente y las recomendaciones de la FDA, no todos los pacientes pueden tolerar o responder a esta medicación; de ser este el caso, otras medicaciones pueden y deberían ser usadas.

9.2.1.8 Conclusión

A pesar de lo mucho que se conoce acerca de los efectos de las medicaciones antidepresivas en niños y ado-lescentes, se necesitan mayores investigaciones para mejorar aun más nuestra habilidad para tratar jóvenes deprimidos. La evidencia que se tiene hasta el momento sobre eficacia no es sólida, y son muchas las preguntas que quedan por responder acerca de la seguridad de los antidepresivos recientes.

En lo que se refiere a la eficacia, aún se necesita más información para determinar con certeza qué niños y ado-lescentes responden a cuál de los tratamientos. Los recientes estudios de tratamiento se han caracterizado por altos niveles de respuesta al placebo y subóptimos niveles de respuesta. Importantes interrogantes en torno a los efectos de la temprana intervención y del tratamiento a largo plazo tanto en niños como adolescentes aún quedan por responder.

El debate acerca de la seguridad de estas medicaciones también continuará. Si se determina que el riesgo es real, los investigadores deberán identificar la etiología de la conducta auto infligida o suicida, para poder deter-minar, si estas conductas pueden ser predecidas y neutralizadas, sean o no dañinas. Dado el conocimiento que se tiene de la morbilidad y mortalidad asociadas a las depresiones no tratadas, todos los riesgos del tratamiento deben sopesarse contra el riesgo de abstenerse al tratamiento. Independientemente del estatus del tratamiento, todos los niños y adolescentes deprimidos requerirán psicoeducación y un monitoreo cuidadoso.

9.2.2 Tratamiento antidepresivo en personas mayores de 60 años (adultos mayores)

9.2.2.1 Consideraciones clínicas generales

La prevalencia de síntomas depresivos en adultos mayores de 65 años de edad varía entre 8 y 17%, y entre 1 y 3% para episodios de depresión mayor (Mitchel et al., 2005). Además, existe una considerable comorbilidad con demencia, Parkinson y accidente cerebro vascular, que los pacientes presentan frecuentemente junto con los síntomas depresivos.

La respuesta al tratamiento antidepresivo en las personas mayores aparentemente no difiere de la respuesta al tratamiento en los jóvenes. Sin embargo, los niveles de recaídas son mayores y el resultado longitudinal es menos favorable que durante la edad madura (MItchel et al., 2005).

Existen muy pocos estudios longitudinales que sigan el curso de la enfermedad depresiva en los adultos ma-yores. El metaanálisis de los datos obtenidos de doce estudios en atención primaria y en atención comunitaria secundaria mostró que después de dos años, 21% de los adultos mayores con depresión había fallecido y entre los sobrevivientes casi la mitad continuaba deprimida (Mitchel et al., 2005).

El curso longitudinal más adverso en adultos mayores puede deberse más probablemente a la comorbilidad médica, inmovilidad y factores psicosociales que a la edad misma (Mitchel et al, 2005). También se acepta ge-neralmente que los adultos mayores con depresión están particularmente más propensos a los efectos secun-darios de los antidepresivos, en especial los efectos secundarios cardiovasculares y a la disfunción cognoscitiva relacionada con el tratamiento (Moskowitz et al., 1986).

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CONSENSO MEXICANO

También resulta importante distinguir entre viejo-viejo (de 75 a 85 años de edad) y viejo-muy viejo (de 86 años en adelante). Ambos grupos muestran diferencias marcadas en comorbilidad, (por ejemplo, demencia), estilos de vida y niveles de cuidado institucional o en el hogar. Sin embargo, en la mayoría de los ensayos con anti-depresivos no se hizo esta distinción y las muestras de pacientes en los estudios previos eran por lo general heterogéneas y denominadas bajo la calificación de anciano, geriátrico senil o adulto mayor, de 55 años en adelante (Mottram et al., 2006).

9.2.2.2 Eficacia de los antidepresivos en la vejez

Se realizaron numerosos estudios aleatorizados controlados de tratamiento con antidepresivos en depresión en vida tardía incluyendo todas clase de sustancias. La primera interrogante es si la farmacoterapia antidepresiva es plenamente efectiva en adultos mayores, es decir, si muestra una eficacia terapéutica superior al tratamiento placebo. Roose y Schatzberg (2005) analizaron cinco estudios controlados con placebo seleccionados con base en los criterios de calidad orientados a evaluar la eficacia y efectividad de los antidepresivos. La información útil que se tiene sobre los ATC es muy limitada ya que los estudios anteriores con frecuencia implicaban dosis inadecuadas de ATC (por ejemplo, imipramina y amitriptilina), cuyo uso no se recomienda en adultos mayores (Mamdani et al., 2000b). Por esta razón, cuatro de estas ensayos clínicos aleatorizados contralados (Rapaport et al., 2003; Roose et al., 2004; Schneider et al., 2003; Tollefson et al., 1995) compararon diferentes ISRS (flu-oxetina, sertralina, citalopram, paroxetina) y un ensayo de fluoxetina y venlafaxina con placebo (Schatzberg et al., 2002). Tres pruebas demostraron una diferencia estadística en los promedios de respuesta y/o remisión a los tratamientos con placebo y fármacos (Rapaport et al., 2003; Schneider et al., 2003; Tollefson et al., 1995). El porcentaje de las pruebas que no lograron arrojar una diferencia estadística entre los grupos versus placebo asemeja los resultados de los estudios no geriátricos, donde la medicación se muestra más efectiva que el pla-cebo en menos del 50% de las veces.

En 1999 la Asociación Mundial de Psiquiatría (WPA, por sus siglas en inglés) recomendó entre otros principios médicos generales tratar los síntomas depresivos en adultos mayores con miras a una remisión completa. Una guía más reciente de un equipo de trabajo del Royal College of Psychiatry de Gran Bretaña (Baldwin et al., 2003) comprobó también la eficacia de la medicación antidepresiva en adultos mayores basada en un Estudio Cochrane anterior (Wilson et al., 2001) y en futuros metaanálisis (Gerson et al., 1999; McCusker et al., 1998; Mittmann et al., 1997). No obstante, se sabe muy poco acerca de las estrategias de potenciación en adultos mayores que han presentado tan sólo una mejoría modesta durante los ensayos de tratamiento previos (Baldwin et al., 2003).

Otra duda es si una clase de antidepresivo en particular en más favorable en la vejez que otros. Roose y Schatz-berg (Roose et al., 2005) también seleccionaron seis estudios que comparaban por lo menos dos antidepresivos diferentes para futuras pruebas críticas. Todos los ECAs en este estudio fueron pruebas de comparación de dos ISRS o de un ISRS comparado con un ATC o mirtazapina (Bondareff et al., 2000; Mulsant et al., 2001; Navarro et al., 2001; Newhouse et al., 2000; Roose et al., 2004; Schatzberg et al., 2002). Los índices de respuestas en estos estudios comparativos fueron consistentemente más altos que los vistos en los estudios controlados con placebo con los mismos agentes (50-73% contra 35-72%) y pueden reflejar mejor la efectividad de la medicación en un contexto clínico (Roose et al., 2005). Estos estudios no demostraron la superioridad de un antidepresivo sobre otro.

En un Análisis Cochrane muy reciente (Mottram et al., 2006), se seleccionaron 29 estudios de 163 pruebas identificadas para posteriores análisis y 14 se seleccionaron con la finalidad de suministrar datos de eficacia. Las pruebas sometidas al metaanálisis de eficacia debían comparar al menos dos fármacos antidepresivos activos, ya que el metaanálisis estaba dirigido a comparar la eficacia de las clases de antidepresivos, los índices de sus-pensión y los perfiles de los efectos secundarios en adultos mayores. La duración del estudio varió entre cuatro y ocho semanas, y solo dos estudios (comparación de moclobemida con imipramina y tianepina) se efectuaron durante doce semanas o más (Dunningham et al., 1994). No se observó diferencia significativa en la eficacia entre las clases de antidepresivos (ATC, fármacos afines con ATC, ISRS, IMAO y antidepresivos atípicos). No

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obstante, los estudios arrojaron cantidades relativamente pequeñas de pacientes que posiblemente introdu-jeron un gran error tipo II lo que podría explicar el por qué de los resultados negativos. Durante el tratamiento con ATC, se observaron números más altos de abandono de los pacientes sin motivo aparente o debido a los efectos secundarios en comparación con los ISRS.

La TEC también ha mostrado ejercer una efectividad excelente en adultos mayores (Abrams, 2002; Greenberg et al., 1992; Oshima et al., 1999). A pesar de los efectos secundarios específicos como mayores deterioros cognoscitivos, la eficacia es mayor en los pacientes de edad más avanzada que en los más jóvenes y se ha registrado un índice de mortalidad reducido en comparación con otros tratamientos. Avances en la compresión de la TEC y la anestesia han reducido los riesgos que puede acarrear la terapia electroconvulsiva. De este modo no hay contraindicaciones médicas absolutas para su uso (Abrams, 2002; Fink, 1999), particularmente en pacientes con riesgos medicos es-pecíficos, lo que permite a los psiquiatras ofrecer el tratamiento con TEC a una cantidad mayor de adultos mayores.

9.2.2.3 Tolerabilidad en adultos mayores

El reciente análisis Cochrane (Mottram et al., 2006) de efectos secundarios mostró un ligero aumento de riesgo gastrointestinal (incluyendo la sensación de “resequedad de boca”) y efectos secundarios neuropsiquiátricos (sopor, mareo, letargia) asociados con los antidepresivos tricíclicos clásicos. Sin embargo, no ha sido posible alcanzar conclusiones más detalladas en cuanto a la comparación de otras clases de sustancias debido a la limitación metodológica mencionada anteriormente.

Por esta razón, sólo los perfiles farmacológicos de medicamentos específicos y sus interacciones con la comor-bilidad médica y la medicación concomitante pueden determinar la elección de antidepresivos en los adultos mayores. En las unidades de cuidado primario, los nuevos fármacos que ofrecen un perfil de seguridad superior, tales como los ISRS están sustituyendo gradualmente a los ATC como tratamiento de primera línea basado en su perfil superior de efectos secundarios (Gareri et al., 1998; Mamdani et al., 2000).

Además, los adultos mayores son más vulnerables a los efectos secundarios tales como a la hipotensión ortostática y la sedación. También las alteraciones cognoscitivas e incluso estados delirantes provocados por la acción anticolinérgica de varios antidepresivos, por ejemplo ATC, son más frecuentes. Muchos efectos secun-darios, de los cuales algunos causan particular preocupación en pacientes jóvenes como el aumento de peso debido a los efectos antihistaminérgicos, pueden resultar favorables en adultos mayores que con frecuencia padecen anorexia y pérdida de peso.

En caso de comorbilidad médica, que puede complicar el manejo de la depresión en adultos mayores, debe prestarse especial atención al momento de seleccionar un antidepresivo. De acuerdo a las guías del Reino Unido (Baldwin et al., 2003) se debería preferir la administración de ISRS en depresiones que compliquen las enfermedades vasculares y cerebro vasculares, especialmente debido a razones de seguridad y tolerancia.

En la demencia, los antidepresivos tricíclicos, los ISRS y la moclobemida resultan efectivos; sin embargo, los nuevos fármacos se toleran mejor y son más seguros. En el caso de la enfermedad de Parkinson no se encuen-tra disponible algún estudio con datos pertinentes; no obstante, los ISRS pueden agravar los síntomas parkin-sonianos, aunque tal afirmación no se ha comprobado.

9.2.2.4 Dosis y duración del tratamiento antidepresivo en adultos mayores Las condiciones médicas comórbidas y las medicaciones concomitantes requieren de particular atención en cuanto a interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Aún si no existen otras alteraciones médicas, el envejecimiento normal conduce a diferencias en el funcionamiento hepático y renal que requieren de especial atención. Debido a la reducción del metabolismo hepático y del índice de eliminación renal en adultos mayores la dosis apropiadas son menores que en los pacientes más jóvenes (Chiu, 1997).

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CONSENSO MEXICANO

En pacientes delicados se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis pequeña y valorar gradualmente el rango de dosis terapéutica (“comience con dosis pequeñas y progrese lentamente”).

Además, las guías de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA) señalan que los adultos mayores requieren por naturaleza una dosis más baja que los pacientes jóvenes para alcanzar un nivel sanguíneo específico y to-leran menos un determinado nivel sanguíneo; no obstante, los niveles sanguíneos en los cuales los tratamientos antidepresivos son cien por ciento efectivos parecen ser los mismos que en pacientes jóvenes (American Psychiatry Association, 2000; Wilson et al., 2001).

Otro factor crítico es la duración del tratamiento en adultos mayores. Aparentemente, a estos pacientes les toma más tiempo recuperarse de una depresión y la recuperación toma hasta doce semanas, siempre y cuando haya una mejoría temprana (Wilson et al., 2001). Actualmente se recomiendan al menos seis semanas de tratamiento (ocho semanas según la experiencia en México) para alcanzar los efectos terapéuticos óptimos (Wilson et al., 2001). Claro está, si durante las primeras cuatro semanas del tratamiento no se ha obtenido un mínimo de res-puesta (por ejemplo, menos de 25% de recuperación), las probabilidades de remisión bajo el mismo tratamiento son bajas (Mottram et al., 2006). Después de la remisión, la medicación antidepresiva a igual dosis debería continuarse durante otros doce meses en los casos de primer episodio y hasta 36 meses en casos recurrentes (Nemeroff et al., 1984).

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10 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

10.1 Desarrollo de los antidepresivos sustentado en la hipótesis monoaminérgica de la depresión

Después del descubrimiento accidental de los inhibidores de la monoaminooxidasa y de los antidepresivos tricí-clicos hace 50 años (Slattery et al., 2004), la industria farmacéutica ha desarrollado numerosos antidepresivos con similares efectos terapéuticos y secundarios adversos.

La observación de que la imipramina redujo el transporte de noradrenalina y serotonina tritiada en los cortes del cerebro de una rata in vitro, mientras que la iproniazida, el primer IMAO clínicamente efectivo, inhibió el me-tabolismo intraneuronal de estas aminas biogénicas, sustentaron la hipótesis emergente de la monoamina en el origen de la depresión. Sin embargo, a pesar de los adelantos en la farmacología de los antidepresivos que han conducido a la síntesis de los fármacos que eran altamente selectivos en el bloqueo tanto de la recaptura de la noradrenalina (inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina, ISRN, por ejemplo maprotilina y rebox-etina) como el de la serotonina (inhibidores selectivos para la recaptura de serotonina, ISRS, como la fluoxetina; Brunello et al., 2002; Nutt, 2002), rápidamente se hizo evidente que no todos los antidepresivos bloquean a los transportadores de monoamina.

De hecho, la mianserina, un compuesto tetracíclico, fue el primer antidepresivo sin efectos en los transportado-res de monoaminas ni en la monoaminooxidasa, pero aún así probó ser efectivo. De hecho, más tarde se com-probaría que los antidepresivos tetracíclicos como la mianserina tenían un modo único de acción en el sentido de que aumentaban la liberación de noradrenalina al bloquear la acción inhibidora de los recepetores adrenér-gicos ∝2 presinápticos. Como estos receptores, bajo el estímulo de noradrenalina intersináptica, normalmente reducen el flujo de iones de calcio y de este modo reducen la liberación calcio-dependiente de noradrenalina, podrían anticiparse fármacos que bloquean específicamente los receptores ∝2 presinápticos y así aumentar la concentración intraneural de calcio y por ende aumentar la liberación de noradrenalina. Así se pensaba que actuaba la mianserina.

Recientemente se ha desarrollado la mirtazapina, un derivado estructural de la mianserina, que combina la libe-ración mejorada de noradrenalina con una elevada activación de receptores 5HT1A postsinápticos y un antago-nismo de los receptores 5HT2 y 5HT3. De esta manera, una ligera modificación en la estructura del tetracíclic mi-anserina condujo a la producción de un antidepresivo de acción dual que no ocasiona los efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos que producen los ISRS, los efectos adversos resultantes de la activación de los receptores de serotonina (5HT2C, 5HT3) en el tracto intestinal y en las paredes de los vasos sanguíneos.

Resulta interesante que después de dos décadas de énfasis o de especificidad de acción de los antidepresivos en noradrenalina, serotonina o incluso dopamina (bupropion, por ejemplo), existe ahora un nuevo interés en los antidepresivos de acción dual, en otras palabras, antidepresivos similares a los tricíclicos que carecen de cardiotoxicidad y otros efectos secundarios adversos.

Venlafaxina y duloxetina son ejemplos de los inhibidores de la recaptura de monoaminas que, bajo dosis tera-péutica normal, poseen una potencia mayor para inhibir la recaptura de serotonina que la de noradrenalina,

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CONSENSO MEXICANO

mientras que milnacipran es más selectiva para inhibir la recaptura de noradrenalina bajo dosis normales. Estos antidepresivos de acción dual (Briley, 1998) aumentan tanto la noradrenalina como la serotonina en dosis tera-péuticas altas, mientras que la mirtazapina, lo hace durante el rango de dosis terapéutica.

Recientes desarrollos también muestran diferencias importantes entre los diferentes subtipos de ISRS. Por ejem-plo, escilatroplam, enlazando tanto el centro de unión primario como el centro alostérico en el transportador de serotonina, parece actuar de manera diferente a otros ISRS (Chen et al., 2005; Sanchez et al., 2004; Thase, 2006).

A pesar de la gran cantidad de los diferentes tipos de antidepresivos que han sido colocados en el mercado en los últimos 30 años (para reseña ver; Richelson, 2001), el gran avance no se ha hecho en términos de eficacia sino en términos de seguridad. Los antidepresivos modernos no son más eficaces que los primeros tricíclicos tales como imipramina o amitriptilina. En efecto, la terapia electroconvulsiva (TEC) continua siendo el medio más eficaz y confiable para tratar depresiones severas (ECT review group, 2003).

Cuadro 12Selección de antidepresivos actualmente disponibles en Europa y México (ver Cuadro 12 para una lista más detallada)

Inhibidores selectivos de la recaptyra de serotonina (ISRS)

Citalopram Escitalopram Fluvoxamina Fluoxetina Sertralina Paroxetina

Activadores de la recaptura de la serotonina Tianeptina**

Inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina Reboxetina

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina

Venlafaxina Duloxetina Milnacipran

Antidepresivos específicos de noradrenalina y serotonina

Mirtazapina

Antagonistas del receptor ∝2 adrenérgico Mianserina

Antagonistas del receptor 5HT2 Nefazodona** Trazodona

Inhibidores reversibles de la MAO Moclobemida Toloxatona**

Inhibidor de la recaptura de dopamina y noradrenalina Buproprion

Antagonistas 5HT1A* Ipsapirona** Gepirona**

Antagonista 5HT2C + antagonista melatonina-1* Agomelatina**

*Aún no disponibles en Europa

** No disponibles en México

Mientras generalmente se asume que todos los antidepresivos eficaces promueven la función monoaminérgica de algún modo, su mecanismo común de acción es aún un enigma.

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Por mucho tiempo se ha advertido la disparidad entre los efectos cualitativos y cuantitativos de estos fármacos en el transporte de monoaminas y la aparición de su acción terapéutica (Nestler, 1998). Además de la aparición tardía de la acción terapéutica, la reducción aguda de triptófano en la dieta, evento que disminuye significa-tivamente la concentración de serotonina en el cerebro, pude no causar algun efecto o una ligera disforia en voluntarios saludables mientras que no afecta el estado de ánimo de los pacientes deprimidos no tratados (Del-gado, 2004; Nestler, 1998). No obstante, la disminución de triptófano es capaz de invertir en forma aguda las acciones terapéuticas del tratamiento crónico con ISRS y causar recaídas agudas en pacientes recuperados sin medicación (Bell et al., 2001). Estos hechos muestran que en individuos vulnerables la disminución aguda de la función de 5-HT puede contribuir con los estados depresivos.

El descubrimiento de que los tratamientos antidepresivos producen cambios adaptativos en los receptores beta-adrenérgicos postsinápticos íntimamente relacionados con la aparición del efecto antidepresivo (Sulser et al., 1978) dio vida a un nuevo concepto en torno al mecanismo de acción de los antidepresivos al llevar la inves-tigación de los eventos presinápticos a los postsinápticos. Rápidamente se hizo evidente que los cambios en los receptores de monoaminas postsinápticos estaban asociados a cambios en las moléculas de transducción de la señal intracelular. Ello motivó la búsqueda de los efectos de los antidepresivos crónicos en neuropéptidos, factores neurotrópicos y moléculas de señal intracelular (Manji et al., 2001; Wong et al., 2004).

Una variedad de estudios recientes sustentan la hipótesis de que posiblemente una disminución de expresión del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) trae consigo el desarrollo de trastornos depresivos y que la sobreregulación de BDNF cumple un papel fundamental en las acciones de los tratamientos antidepresivos (Duman et al., 2006).

Hasta ahora, la hipótesis monoaminérgica de la depresión, y la explicación del modo como trabajan los anti-depresivos, han evolucionado gradualmente hacia una hipótesis molecular. Esto se basa en que los factores ambientales adversos, tales como el estrés, que actúa en la vulnerabilidad genética, ocasionan cambios desa-daptativos dentro del rango de neurotransmisores de los cuales las monoaminas se presume desempeñan un papel importante. Los tratamientos antidepresivos efectivos normalizan las redes alteradas de neurotrans-misores que se presumen responsables de las características clínicas de la depresión (Castren, 2005). Esta hipótesis ha estimulado la búsqueda de genes que son alterados en la depresión o debido a los antidepresivos crónicos,con la esperanza de que las moléculas codificadas por estos genes puedan suministrar la información necesaria para dar con nuevos tipos de antidepresivos (Knuuttila et al., 2004; Wong et al., 2004).

10.2 Nuevos descubrimientos que conducen a una mayor comprensión del mecanismo de acción de los antidepresivos

A pesar de los avances hechos en el tratamiento de la depresión en los últimos 50 años, todavía quedan muchos problemas por resolver. Aquí se incluyen la ausencia de respuesta, o tan sólo una respuesta parcial, al tratamien-to en una proporción substancial de pacientes. Además, el diagnóstico de depresión, y de los diferentes tipos de depresión, aún depende de los síntomas que a su vez se complican frecuentemente a raíz de la comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos. Obviamente, el desarrollo de pruebas específicas para el diagnóstico sería de gran ventaja pero, hasta la fecha, no se ha creado ninguna con suficiente confiabilidad. También sería de gran ayuda la existencia de modelos animales fiables de depresión pero, de nuevo, los que están disponibles poseen un limitado valor en la detección de nuevos compuestos o en la dilucidación de los mecanismos de los que se sirven los antidepresivos. Algunos de estos temas han sido discutidos en otros capítulos de este documento.

La mayoría de los modelos animales de depresión se apoyan en las anormalidades inducidas por el estrés en la conducta y en los subsiguientes cambios en la función neuroendocrina y neurotransmisora (principalmente monoaminas).

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CONSENSO MEXICANO

Se han reportado recientemente alteraciones en la expresión de numerosos genes y notablemente de aquellos que codifican los factores neurotrópicos tales como BDNF y NGF (Alfonso et al., 2006) así como las modifica-ciones estructurales en las áreas del cerebro asociadas a los trastornos de humor en animales sometidos a tales paradigmas.

Ello condujo a la investigación de la depresión centrándose en el hipocampo, amígdala, corteza y demás cir-cuitos neurológicos (LeDoux, 2000). La importancia de estas áreas se debe a los estudios de imágenes del cerebro donde se han identificado muchas estructuras corticales y subcorticales que sufren alteraciones en pacientes con depresión. Estas observaciones se obtuvieron de estudios post mortem; en las mismas regiones, las alteraciones tanto en las neuronas como en la densidad y tamaño de células gliales afectadas, sugerían un deterioro funcional en estas regiones asociadas a la depresión mayor (para reseña ver Gould et al., 2004). Además, tratamientos antidepresivos efectivos también han identificado la importancia de estas regiones cere-brales (Tamminga et al., 2002).

Lógicamente, el empleo de las neurociencias para el entendimiento de la función cerebral y su psicopatología ha mejorado la comprensión de la psicobiología y subtipos biológicos de la depresión (Hasler et al., 2004) y posiblemente, del funcionamiento de los antidepresivos. Esto plantea la pregunta “¿Es el humor química?”, la cual fue un objeto de estudio importante para Castren (2005). Este nuevo concepto sugiere que la depresión es producto del malfuncionamiento de las redes neuronales y que los antidepresivos actúan mejorando el procesamiento de información en las redes afectadas. En el seno de estas redes alteradas yace la falla de la neuroplasticidad. Por ende, todos los antidepresivos parecen aumentar el desarrollo de nuevas neuronas en el hipocampo (Malberg et al., 2000). Este aumento en la neurogénesis del hipocampo asociado al tratamiento crónico antidepresivo se relaciona con los cambios de conducta ocasionados por los tratamientos crónicos antidepresivos (Santarelli et al., 2003). Debe destacarse que aunque se han reportado en la depresión otras al-teraciones más allá de una disminución en la tasa de neurogénesis o un remodelado neuronal en el hipocampo, tales como la modificación de la arquitectura de la neurona, pocas publicaciones han presentado el efecto de los antidepresivos sobre estas.

Tales observaciones son válidas para el mecanismo de acción de los antidepresivos, ya que por primera vez se propone una explicación celular que identifique las razones en la aparición tardía de la respuesta al tratamiento independiente de su naturaleza. Esta hipótesis ha llevado a la observación posterior de que la eliminación de neuronas debido a la muerte apoptótica de la célula, aumenta simultáneamente con la creciente neurogénesis, que son eventos asociados al incremento inducido por los antidepresivos de los factores neurotrópicos tales como el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF). También puede argumentarse que, en el hipocampo, los antidepresivos aumentan el modelado neuronal más que la neurogénesis per se (Sairanen et al., 2005).

¿Cuáles son las implicaciones de tales hallazgos en el desarrollo de futuros antidepresivos? Claramente el enfoque convencional dirigido a los neurotransmisores monoaminérgicos específicos debe reconsiderarse. Puede alegarse que tal enfoque no ha producido mayor beneficio a los pacientes con depresiones en términos de eficacia terapéutica. Los próximos blancos, si bien pueden incluir receptores monoaminérgicos como los 5HT2A, 5HT2C, 5HT6 y 5HT7 (Pauwels, 2000), ciertamente han producido algunas posibilidades potencialmente interesantes en modelos de roedores sobre depresión; sin embargo no han sido clínicamente aprobados hasta ahora. Existen pruebas de que los antagonistas 5HT1A y 5HT1B/D aumentan la respuesta a los antidepresivos, pero la evidencia clínica de que tales fármacos son antidepresivos efectivos cuando se administran solos es am-bigua (Bosker et al., 2004). De igual manera, el receptor 2 adrenérgico se ha postulado basándose en el descu-brimiento de que los antidepresivos tetracíclicos mianserina y mirtazapina se comportan como antagonistas del receptor 2 presináptico (Blier, 2001) y bloquean algunos receptores 5-HT2. En consecuencia, ambos fármacos influyen en la neurotransmisión noradrenérgica y serotonérgica.

Se demostró recientemente que un péptido que es miembro del S100 interactúa con el receptor 5HT1B; de acuerdo a la evidencia experimental, la función de este receptor es dependiente de la expresión del péptido p11 (Sanacora et al., 2000). La concentración del péptido p11 fue baja en los cerebros post mortem de los pacientes con depresión. En ratones “knockout” carentes del péptido p11, se observó una conducta similar a la depresión.

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Los tratamientos crónicos antidepresivos, incluyendo TEC, aumentaron la expresión p11 y contrarrestaron el fenotipo similar a la depresión (Svenningson et al., 2006). Estos resultados sirven para enfatizar la importancia potencial del receptor 5HT1B en modelos animales para depresión y sugieren que los receptores 5HT1D, el recep-tor análogo de serotonina, pueden jugar un rol en las terapias antidepresivas en humanos.

Los abordajes no monoaminérgicos han incluido antagonistas de receptores de taquicininas. Los agonistas endógenos incluyen la sustancia péptida P que es fisiológicamente asociada a la percepción del dolor, sin embargo estudios experimentales han demostrado que los receptores NK1 pueden modular la transmisión serotonérgica (Santarelli et al., 2001). Se espera que los antagonistas de estos receptores ejerzan un efecto opuesto en la transmisión serotonérgica y propulsen la función (Culman et al., 1997). A pesar de la considerable emoción generada en torno al potencial antidepresivo del primer antagonista que se desarrolló hace algunos años (Schwarz et al., 2002), los estudios clínicos posteriores han probado ser insuficientes. No obstante, de los 5 tipos conocidos de receptores NK, la búsqueda de nuevos antagonistas con potenciales propiedades terapéu-ticas continúa (Kramer et al., 1998).

De los neurotransmisores de aminoácidos, se ha prestado especial atención al complejo receptor N-metil-D-as-partato (NMDA) en base a la evidencia experimental que demostró que la mayoría de las clases de antidepresi-vos disminuyen la afinidad del centro de glicina en el complejo receptor NMDA (Grundemar et al., 1994) después del tratamiento crónico antidepresivo. Esto constituye un nuevo abordaje para el desarrollo de fármacos, ya que el antagonista NMDA ketamina probó causar una rápida, pero transitoria, mejoría en el estado de ánimo de los pacientes con depresión (Paul et al., 1994). A nivel celular, los antagonistas NMDA bloquean la atrofia de las neuronas piramidales CA3 hipocámpicas y la inhibición de la neurogénesis causada por el estrés (Berman et al., 2000). Otro posible abordaje de la modulación del centro de glicina en el receptor NMDA implica los antagoni-stas del receptor sigma. La igmesina fue el primer antagonista del receptor sigma-1 que mostró tener actividad antidepresiva (Manji et al., 1999; Roman et al., 1990), pero por razones comerciales no se ha desarrollado. El antidepresivo tianeptina demostró contrarrestar el aumento inducido por el estrés en la proporción NMDA/AMPA (Kole et al., 2002).

De los otros receptores de aminoácidos que son posible objeto de estudio, la observación de que la concentración de GABA disminuye en los cerebros de los pacientes deprimidos (Sanacora et al., 2000), sugiere que los agonis-tas receptores de GABA, particularmente aquellos cuyo blanco es la proteína G acoplada al receptor GABA-B que se localiza en las regiones límbicas del cerebro, pueden ser de interés. Para una descripción más detallada de las nuevas hipótesis de los mecanismos de acción de los antidepresivos, ver a Slattery y colaboradores (2004).

10.2.1 Anormalidades del sistema HPA en trastornos depresivos

Una desregulación del sistema HPA constituye una de las mayores anormalidades neuroendocrinas en el tras-torno depresivo mayor que incluye altos niveles de CRH (Nemeroff et al., 1984), ACTH y cortisol (Linkowski et al., 1987) durante los episodios depresivos, que se estabilizan al concluir la remisión clínica. La mayor actividad de HPA durante las primeras semanas de una farmacoterapia antidepresiva es usualmente asociada con bajos niveles de respuesta temprana al tratamiento (Hatzinger et al., 2002). De aún mayor importancia es que la hiper-secreción de cortisol persistente indica un mayor riesgo de recurrencia en la depresión, incluso si se ha alcan-zado una disminución de los síntomas depresivos o la remisión clínica (Zobel et al., 1999). Además, durante el curso a largo plazo de la depresión un creciente deterioro del sistema HPA está altamente relacionado no sólo con la severidad de la enfermedad indicado por mayores valores psicométricos de depresión, sino también al número de episodios previos (Hatzinger et al., 2002).

Sin embargo, en las investigaciones moleculares y en los estudios con animales se demostró que los antidepre-sivos clásicos, por ejemplo los antidepresivos tricíclicos, modulan la regulación del sistema HPA por medio de mejora de la expresión de los receptores glucocorticoides, y de este modo, se obtiene un mejor mecanismo de retroalimentación del sistema HPA (Barden et al., 1995; Holsboer et al., 1996). Por ende, la regulación del sistema HPA parece constituir un factor importante en la fisiopatología de los episodios depresivos. El sistema

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CONSENSO MEXICANO

regulador neuroendocrino por lo tanto ofrece una variedad de nuevos abordajes farmacoterapéuticos para la depresión que difiere fundamentalmente de los antidepresivos hasta ahora disponibles.

El eje HPA y el sistema inmunológico se han convertidos en blancos importantes en el desarrollo de antidepre-sivos debido al importante rol que el juega el estrés en la iniciación de la depresión. En el desarrollo de nuevos fármacos que apuntan al eje HPA, un abordaje involucró a los antagonistas de los receptores FLC1. Los estu-dios clínicos señalan que la concentración de FLC aumenta en el FCE de víctimas suicidas y de pacientes con depresión (Nemeroff, 1996). Sin embargo, a pesar de las primeras experiencias clínicas que apoyan una eficacia potencial antidepresiva, hasta ahora los antagonistas FLC no han probado su eficacia en el tratamiento de la depresión en ECAs.

Más éxito ha conseguido el desarrollo de los antagonistas del receptor glucocorticoide tipo 2. Este abordaje se basa en el hecho de que la hipersecreción de cortisol ocurre con frecuencia en pacientes con depresiones cróni-cas en las que los rasgos melancólicos son prominentes. Existe evidencia clínica preliminar que sostiene que los nuevos antagonistas del receptor glucocorticoide puede ser de beneficio en tales subgrupos de pacientes deprimidos (Gallagher et al., 2006).

Un nuevo antidepresivo, agomelatina, ha sido desarrollado recientemente. Éste actúa como agonista de recep-tores de melatonina-1 y como antagonista de receptores 5HT2C (Millan et al., 2003; Millan et al., 2005; Pevet, 2002; scamps-Francois et al., 2003). La melatonina es segregada en la glándula pineal y, a través del núcleo supraqui-asmático en el hipotálamo, actúa como un oscilador endógeno del ritmo circadiano. En vista de que los ritmos circadianos se ven alterados en la depresión (Darcourt et al., 1992), se ha planteado como hipótesis que una droga que actúe como agonista de los receptores de melatonina, y como un antagonista de los receptores de 5HT2C que se ha reconocido como muy susceptible en ansiedad y depresión, podría facilitar una resincronización de los ritmo circadianos y poseer valiosas propiedades terapéuticas (Krauchi et al., 1997; Leproult et al., 2005).

La íntima relación que guarda el sistema endocrino e inmunológico ha motivado la investigación del rol de las citoquinas proinflamatorias en la etiología de la depresión. Por consiguiente, el hecho de que mediadores in-flamatorios, como la citoquina interleuquina pro-inflamatorias 1 y 6, factor alfa de necrosis tumoral, interferón gama y prostaglandina E2, están elevados en la sangre de pacientes deprimidos ha conducido a la hipótesis macrofágica de la depresión (Smith, 1991).

Adicionalmente, el tratamiento de personas no deprimidas que sufren de hepatitis con interferón alfa provoca con frecuencia depresión severa (Wichers et al., 2002). Asimismo, muchos de los síntomas acaecidos en las depresiones (por ejemplo, el perfil de sueño, estado de ánimo, memoria, apetito, líbido, función cognitiva, fun-ción endocrina) pueden también ser provocados por las citoquinas proinflamatorias que aumentan en la sangre y FCE de los pacientes con depresión (Dantzer, 2004). Por el contrario, el tratamiento crónico con antidepresi-vos, atenúa la liberación de citoquinas proinflamatorias a partir de macrófagos activos tanto en la sangre (Xia et al., 1996) como en el cerebro (Obuchowicz et al., 2006). Ello sugiere que los antagonistas de las citoquinas proinflamatorias, y posiblemente los inhibidores de ciclooxigenasa-2 que reducen la síntesis de prostaglandina E2 en el cerebro, podrían actuar como nuevos antidepresivos (Leonard, 2001). Existe más evidencia clínica de que los inhibidores de ciclooxigenasa presenten actividades características de los antidepresivos (Collantes-Estevez et al., 2003).

Aunque los neurotransmisores parecieran ser los blancos más accesibles para el desarrollo de nuevos anti-depresivos, existe ahora un especial interés por la investigación de los mecanismos de señal de transducción intracelular que son a la vez el blanco de los neuroesteroides, factores neurotrópicos y las enzimas vinculadas, directa o indirectamente, con los receptores postsinápticos que reflejan la acción de los neurotransmisores y de otras moléculas fisiológicamente activas como las citoquinas. Hasta la fecha, sólo se ha desarrollado un fármaco que parece actuar al inhibir un componente del sistema de señalización postreceptor, el rolipram, un inhibidor de fosfodiesterasa que se presume inhibe la falla de los segundos mensajeros adenosinmonofosfato cíclico y guanosinmonofosfato cíclico. Como consecuencia, la respuesta postsináptica al estímulo del receptor aumenta.

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En un futuro, parece probable que otros blancos postsinápticos se investiguen en conjunto con los agonistas de la quinasa proteínica mitogenactivada (MAP) que indirectamente aumenta la síntesis de BDNF, un factor neurotrópico clave en la reparación de neuronas dañadas (Altar, 1999). Otros posibles blancos contemplan la proteínquinasa C (PKC), una enzima involucrada en la regulación de la excitabilidad neuronal, liberación de neurotransmisores y eventos sinápticos a largo plazo (Manji et al., 1999).

Por último, en vista de la importancia de los mecanismos que reducen la apoptosis, y así promueven la neurogénesis, se pueden desarrollar antipresivos que actúen como promotores de proteínas antiapoptóti-cas tales como Bc1-2. Esta proteína atenúa la apoptosis al secuestrar las enzimas caspasas proapoptóticas (Altar, 1999).

En conclusión, son muchas las posibilidades que existen para el futuro desarrollo de antidepresivos. La tec-nología microarray debería permitir identificar y atacar genes candidatos y sin duda tales métodos jugarán un papel considerablemente importante en el descubrimiento de fármacos en el futuro. Sin embargo, parece que el abordaje más convencional, que estriba en la identificación de neurotransmisores en malfuncionamiento y sus sistemas de señalizacióm, y corregir sus defectos con nuevas moléculas, ofrece mayores oportunidades de éxito en el futuro inmediato.

10.3 Papel de la farmacogenética en la comprensión del funcionamiento de los antidepresivos

La farmacogenética, término propuesto por Vogel en 1959, es el estudio de la variabilidad interindividual con base genética en la respuesta a los fármacos y sus efectos secundarios. En la actualidad se conoce que los polimorfismos del sistema oxidasa microsomal del citocromo P 450 en el hígado, es responsable de muchas de las diferencias genéticas que afectan el mecanismo de respuesta y el metabolismo del fármaco.

Un área importante relacionada con la farmacogenética es la farmacogenomica. Mientras que la farmacogené-tica se ocupa del paciente individual y de cómo las diferencias del metabolismo y la respuesta al fármaco son un reflejo de su estructura genética, la farmacogenomica esta involucrada en la estructura del genoma y cómo el uso de compuestos en el genoma puede conducir a nuevos fármacos que pueden ser usadas para tratar trastornos psiquiátricos especificos.

La genética clásica de la enfermedad humana se concentra en trastornos monogénicos en los que una mu-tación simple o gen, es la causa del trastorno. Sin embargo, los trastornos médicos complejos, tales como la diabetes, la enfermedad de la arteria coronaria y la hipertensión, y los trastornos psiquiátricos son poli-génicos y por lo tanto reciben la influencia de múltiples factores que incluyen el substrato genético y el ambiente.

Las investigaciones recientes, tienden a enfocarse en los genes que codifican receptores a neurotransmisores junto con las enzimas que están involucradas en la transmisión monoaminérgica. Hasta ahora, los resultados de los estudios han sido equívocos en sus descubrimientos al sostener que las asociaciones de genes no se pueden replicar. La limitación de los estudios incluye tamaños pequeños de muestras aunado a una pequeña magnitud del efecto genético. No obstante, la aplicación de metaanálisis ha identificado diversas variantes genéticas de genes candidatos. En el trastorno bipolar por ejemplo, se ha identificado una variante del gen MAO-A (Furlong et al., 1999) aunque otros investigadores no han podido confirmar estos hallazgos (Schulze et al., 2000).

Se han realizado diversos estudios del polimorfismo promotor del gen transportador de serotonina. El tipo de polimorfismo es funcionalmente importante ya que parece que existe una asociación entre la depresión y an-siedad y el alelo corto (Lesch et al., 1996) Sin embargo, nuevamente no todos los investigadores han logrado replicar estos hallazgos (Serretti et al., 1999). Los polimorfismos de otros receptores y enzimas de las aminas

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CONSENSO MEXICANO

biogénicas tambien han sido investigados. Éstos incluyen los genes de la tiroxina y los de la hidroxilasa triptó-fano, el gen catecol-O-metil transferasa, así como los genes receptores de serotonina y dopamina (Kato, 2001). Hasta ahora estos estudios han arrojado resultados inconclusos o negativos.

La visión convencional de que la depresión unipolar se encuentra bajo el control de los mismos genes indepen-dientemente de la edad de inicio del trastorno, ha sido cuestionada por estudios sobre depresión de inicio tardío (Hickie et al., 2001) En tal sentido Hickie y colaboradores (2001) han demostrado que la depresión de inicio tardío está asociada con una mutación en el gen metileno tetrahidrofolato reductasa que controla un importante cofactor en la biosíntesis monoaminérgica; esta mutación no se encontró en pacientes cuya depresión ocurrió en una etapa temprana. Al parecer, esta misma mutación predispone al paciente a la enfermedad cerebrovas-cular y está asociada con deficiencias crecientes de homocistina plasmática y folato que con frecuencia ocurren en la depresión de inicio tardío. Tales observaciones sirven para enfatizar las dificultades que existen al intentar identificar factores genéticos específicos que puedan predisponer a la depresión.

Existen sólo pocos estudios menores publicados en los que se ha usado la farmacogenética para predecir la respuesta terapéutica en pacientes individuales. Estos estudios han investigado las variaciones en los recep-tores de serotonina (Lesch et al., 2004), transportadores de serotonina y sus promotores y las asociaciones que tienen éstos con una respuesta deficiente al tratamiento con antidepresivos ISRS (Joyce et al., 2003; Zanardi et al., 2001). Asimismo, otros investigadores no han podido replicar las observaciones de que estos parámetros están asociados con una respuesta deficiente ante los antidepresivos (Kim et al., 2000).

Para una actualización más extensa de hallazgos recientes, remirtirse a revisiones de publicación reciente sobre la farmacogenética y la farmacogenómica (Holsboer, 2001; Kirchheiner et al., 2004) (Malhotra et al., 2004; Man-cama et al., 2003; Serretti et al., 2005).

A pesar de la actual falta de conocimientos sobre los genes susceptibles a la depresión, parece poco probable que esto desaliente futuras investigaciones dirigidas a identificar las bases genéticas de los trastornos de hu-mor a través de la aplicación de estudios controlados de caso del genotipo ADN y el extenso genoma (Risch, 2000).

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11 EL USO Y UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA FASE AGUDA DE LA DEPRESIÓN

11.1 Introducción e información general sobre los antidepresivos

El tratamiento de trastornos depresivos consiste en una terapia combinada, determinada por el estado en que se encuentra la enfermedad en un momento dado. Los principales constituyentes de la terapia antidepresiva multimodal son la farmacoterapia, la psicoterapia y la socioterapia.

Si bien no es siempre obligatoria la aplicación de farmacoterapia para las formas de depresión menos severas, en los casos de depresión severa se requiere generalmente la administración de farmacoterapia o terapia elec-troconvulsiva (TEC).

El descubrimiento de los antidepresivos tricíclicos (ATC) representó un hito en el tratamiento de la depresión. Sin embargo, a pesar de la indudable efectividad de estos antidepresivos, de inmediato se evidenció lo problemáti-co que podían resultar debido a los efectos secundarios a ellos inherentes, en particular, los graves problemas ocasionados por los agentes anticolinérgicos y antihistaminérgicos. Es por ello que se han desarrollado nuevos antidepresivos con un mecanismo de acción más selectivo, cuyo principal propósito es evitar la aparición de efectos secundarios.

Dado el desarrollo histórico de los antidepresivos, aquellos de los que se dispone en la actualidad han sido clasificados según su estructura química y mecanismo de acción. Si bien se acepta mantener la clasificación de los antidepresivos de acuerdo a su estructura química para separar los antidepresivos triciclícos ATC de las sustancias modernas, con el fin de describir las propiedades de seguridad y tolerancia y hacer un seguimiento de los hábitos generalizados, parece no existir un uso teórico de esta clasificación en los planes y algoritmos de tratamientos en evolución. Por el contrario, parece aún más plausible y útil la clasificación de acuerdo al mecanismo de acción predominante de las sustancias antidepresivas modernas actualmente en uso. Por lo tanto, sugerimos realizar la descripción de las diferentes clases de antidepresivos modernos según su principal mecanismo de acción, y subdividir las sustancias tri y tetracíclicas de generaciones anteriores de acuerdo a la influencia predominante sobre los neurotransmisores serotonérgicos y noradrenérgicos.

En la actualidad, se encuentran disponibles los antidepresivos tricíclicos (ATC) y tetracíclicos con acción pre-dominante serotonérgica (ATC-S), noradrenérgica (ATC-N) o acción combinada (ATC-S/N). Con el fin de lograr una simplificación adecuada para la realización de planes de tratamiento aplicables, los antidepresivos tri y tetracíclicos se incluyen dentro del grupo los ATC. De igual modo, existen en el mercado inhibidores selec-tivos y reversibles de la enzima monoaminooxidasa A (RIMA), e inhibidores irreversibles de la enzima mono-aminooxidasa-B (IMAO-B), inhibidores no selectivos e irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina (ISRN) y antidepresivos con mecanismo de acción dual, como es el caso de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN), así como antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos (NaSSA) que bloquean los receptores alfa2 y 5-HT2 (Blakely, 2001; Frazer, 2001; Kent, 2000; Pacher et al., 2001; Stahl, 1998). Adicionalmente, se dispone de un inhibidor de la recaptura de dopamina y noradrenalina (IRDN) y de antidepresivos de modulación de serotonina (AMS).

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CONSENSO MEXICANO

El último de los mecanismos de acción desarrollado es el llamado agonismo de los receptores melatonérgicos MT1 y MT2 y antagonismo selectivo de los receptores serotonérgicos 5-HT2c, representados por el antidepresi-vo agomelatina (MASSA; Millan et al., 2003), que deberían ser aprobadas por las autoridades europeas durante el 2006.

En general, los antidepresivos como la fluoxetina, la trimipramina, la mirtazapina, la mianserina, la venlafaxina o reboxetina, se comercializan como componentes racémicos. Como se puede observar en el caso del citalo-pram y el escitalopram, tanto el perfil farmacológico como el comportamiento farmacocinético de las sustancias pueden diferir entre los enantiómeros (Baumann et al., 2001; Baumann et al., 2002).

Durante los últimos años, se ha registrado una tendencia constante hacia el uso cada vez mayor de los antidepre-sivos genéricos (Bruck et al., 1992). Generalmente, se ha considerado que los antidepresivos de marca original y las sustancias genéricas poseen una eficacia y tolerabilidad similar, aun cuando existe poca información en cada país sobre esta aseveración. De hecho, aún no se ha publicado ninguna información sobre comparaciones directas entre las formulaciones de marca y las genéricas y entre diferentes sustancias genéricas entre sí. De igual manera, sigue siendo una incógnita la información de si las diferencias farmacogenéticas en poblaciones de diferentes países desempeñan un papel relevante durante los ensayos clínicos que se proponen investigar las posibles diferencias en términos de eficacia y tolerabilidad.

En el Cuadro 13 se muestra un resumen de los antidepresivos de uso común en el que se incluyen el meca-nismo de acción primario y la influencia adicional sobre otros sistemas receptores.

Cuadro 13Antidepresivos de uso común,4 incluyendo su modo de acción primaria e influencia adicional sobre otros siste-mas receptores.

Grupo farmacológico Nombre genérico Mecanismo de acción

Otras características farmacológicas

Dosis inicial (mg)

Dosis estándar

común (mg/d)

ISRS CitalopramInhibidor de recaptura de

serotonina20 20-60

ISRS EscitalopramInhibidor de recaptura de

serotonina5-10 10-20

ISRS FluoxetinaInhibidor de recaptura de

serotonina20 20-80

ISRS FluvoxaminaInhibidor de recaptura de

serotonina50-100 100-300

ISRS ParoxetinaInhibidor de recaptura de

serotonina(M1) 20 20-60

ISRS SertralinaInhibidor de recaptura de

serotoninaIRD 50 50-200

IRSN VenlafaxinaInhibidor de recaptura de

serotonina y noradrenalina75 75-225

IRSN DuloxetinaInhibidor de recaptura de

serotonina y noradrenalina30-60 60-120

IRNA ReboxetinaInhibidor de recaptura de

noradrenalina(M1) 4 8-12

NaSSA MirtazapinaInhibidor de recaptura de

serotonina y noradrenalina H1, ∝1, ∝2 15 30-45

MASSA Agomelatina5 5-HT2c 25 25-50

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Modo de acción primario Nombre genérico Modo de acción

secundarioModo de acción

adicional

Dosis inicial (mg)

Dosis estándar

común(mg/d)

RIMA MoclobemideInhibidor reversible de la

monoaminooxidasa(M1) 150-300 300-600

IMAO-B Selegilina6 Inhibidor ireversible de la monoamino oxidasa

5-10 10

IMAO FenelzinaInhibidor ireversible de la

monoamino oxidasa15 30-90

IMAO IsocarboxazidaInhibidor ireversible de la


IMAO TranilciprominaInhibidor ireversible de la


Modo de acción primario Nombre genérico Modo de acción

secundarioModo de acción

adicional

Dosis inicial (mg)

Dosis estándar

común(mg/d)

AMS Nefazodona 5-HT2a, ISRS 100 300-600

AMS Trazodona 5-HT2, ISRS ∝1 50-100 200-600

IRDN Bupropion IRN 100 200-300

IRDN Amineptina IRN 100 200-300

DA Trimipramina 5-HT2 H1, M1, ∝1, ∝2 25-50 150-400

ATC-S Tianeptina SRS 12.5 25-37.5

ATC-S Clorimipramina IRN, D2 M1, ∝1 25-50 100-250

ATC-S/N Amitriptilina H1, M1, ∝1, ∝2 25-75 150-300

ATC-S/N Amitriptilinóxido H1, (M1), ∝1, ∝2 30-60 180-300

ATC-S/N Doxapina H1, M1, ∝1 25-75 150-300

ATC-S/N Imipramina M1, ∝1 25-75 150-300

ATC-S/N Dibenzepina 120-180 240-720

ATC-S/N Dosulepina / Dotiepina 75 75-150

ATC-S/N Protriptilina 10 20-60

ATC-N Desipramina (M1) 25-75 100-300

ATC-N Lofepramina M1,∝1 70 140-210

ATC-N Nortriptilina ISRS M1, ∝1 25-50 75-300

ATC-S* Setiptilina ∝1, ∝2 3 3-6

ATC-S* Mianserina (IRN) H1, ∝1, ∝2 30 60-120

ATC-N* Amoxapina 50 100-400

ATC-N* Maprotilina H1, (M1),∝1 25-75 150-225

4La hierba de San Juan no está incluida en la lista de antidepresivos puesto que no se ha probado su eficacia en casos de depresión severa.5Aun no disponible, se espera aprobación por parte de la FDA y EMEA.6La Selegilina ha sido sólo aprobada en algunos países como medicamento contra la enfermedad de Parkinson y no como antidepresivo.

* antidepresivos tricíclicos

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CONSENSO MEXICANO

Leyenda (los mecanismos de acción primarios se explican en el texto)

+5-HT1 = estimulación del receptor de serotonina 1

5-HT2 = antagonismo del receptor de serotonina 2

5-HT3 = antagonismo del receptor de serotonina 3

∝1, = ∝1 antagonismo del receptor

∝2 = ∝2 antagonismo del receptor

all. 5HTT = unión al sitio alostérico del transportador de serotonina

AD = antagonista del receptor de la dopamina

IRDN = inhibidor de la recaptación de la dopamina y la noradrenalina

DRI = inhibición de la recaptación de dopamina

H1= bloqueo de receptores de la histamina 1

M1 = bloqueo de receptores colinérgicos muscarínicos

IMAO = inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa A y B

IMAO-B = inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa B

MASSA = agonista del receptor de la melatonina MT1 y MT2 y antagonista selectivo del receptor serotoninérgico 5-HT2c

IRNA = inhibidor de la recaptación selectiva de noradrenalina

NaSSA = antidepresivo serotonérgico y noradrenérgico específico

IRN = inhibición de la recaptación de noradrenalina

ATC-N = antidepresivo tricíclico (o tetracíclico*) con efectos primarios noradrenérgicos

IMAO-A = inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A

AMS = antidepresivo para la modulación de la serotonina

IRSN = inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina

ADT-S/N= antidepresivo tricíclico (o tetracíclico*) con efectos serotonérgicos y noradrenérgicos similares

INS = inhibición de la recaptación de serotonina

ERS = estimulación de la recaptación de serotonina

ISRS = inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

ATC-S = antidepresivo tricíclico (o tetracíclico*) con efectos serotoninérgicos primarios

A pesar de que se ha logrado desarrollar una variedad de nuevos antidepresivos con diferentes perfiles far-macodinámicos, aún no se ha logrado satisfacer la esperanza de obtener mayor eficacia y efectividad clínica respecto a los antidepresivos de primera generación. Se requiere todavía la confirmación de algunos informes alentadores que muestran una mayor eficacia en algunos de los antidepresivos de tercera generación.

Es igualmente necesario evaluar la importancia clínica de las pequeñas diferencias promedio presentes en las escalas de valoración de la depresión entre las sustancias activas, o antidepresivos, y el tratamiento placebo, incluso en el caso de observar importancia estadística de estos datos. Asimismo, se deberán evaluar los resul-tados de ensayos no exitosos debido, por ejemplo, a altas tasas de respuesta al placebo, y quizás a la gran cantidad de información aún no publicada, antes de realizar recomendaciones a favor de algunas sustancias en específico.

De igual manera, otro de los problemas observados es la falta de información relacionada con el grado de efica-cia y tolerabilidad de los antidepresivos en amplios grupos de la población mundial. Las diferencias genéticas en su mayoría, e inclusive las divergencias culturales, pudieran influir en la diversidad de reacciones de los diferentes grupos étnicos a los tratamientos con antidepresivos. En especial, se debe tomar en extrema con-sideración durante la interpretación de la literatura existente la falta de información acerca de la mayoría de los antidepresivos, especialmente los más recientes, por ejemplo, en la población negra africana.

No obstante, la principal ventaja de los antidepresivos de segunda y tercera generación en comparación con las sustancias tradicionales es el mayor grado de tolerabilidad y seguridad general que ofrecen. Sin embargo, aunque los antidepresivos más recientes son mejor tolerados y ocasionan menos efectos secundarios, se debe considerar durante las terapias antidepresivas el perfil del efecto secundario específico que provocan estas sustancias.

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De igual modo, la demora de varias semanas hasta el inicio de los efectos terapéuticos suficientes continúa repre-sentando un serio problema de importancia clínica, puesto que se aplica a cada sustancia antidepresiva y a cada clase de mecanismo antidepresivo.

En algunas publicaciones que abordan los nuevos compuestos de acción dual como, por ejemplo, la mirtazapi-na (Benkert et al., 2000; Leinonen et al., 1999; Montgomery, 1999) y la venlafaxina (Benkert et al., 1996; Mont-gomery, 1999) se ha mostrado una aparición de respuesta terapéutica más rápida. El hecho de que después de privar total o parcialmente del sueño a una persona se suscite un rápido efecto antidepresivo en dos tercios de los pacientes (Wu et al., 1990; véase sección 15.3.5), demuestra evidentemente que es posible lograr una reducción sustancial en el tiempo para la aparición de los efectos antidepresivos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, éste no es un efecto persistente. En la actualidad, esta rápida mejoría no se puede lograr con ninguna de las farmacoterapias antidepresivas disponibles. La única intervención terapéutica que resulta más potente que la privación del sueño y produce una mejoría más rápida que la farmacoterapia, tal y como se describe en la sección 15.3.1, es la TEC (ECT review group, 2003; Gangadhar et al., 1982). No obstante, especialmente en el caso de pacientes que experimentan fallas con el tratamiento antidepresivo, también la TEC requiere, por lo general, varias semanas para inducir la mejoría clínica del paciente. De igual modo, a pesar de la eficacia com-probada de la terapia electroconvulsiva, ésta ha sido hasta nuestros días subestimada como opción terapéutica en la práctica clínica.

Otro problema general adicional en la farmacoterapia de la depresión es la tasa total de falta de respuesta ante el primer tratamiento con antidepresivos, que se estima en 30% aproximadamente (Charney et al., 2002). Además de las claras hipótesis biológicas comprensibles que se proponen en los casos de resistencia a las terapias, como, por ejemplo, afecciones médicas ocultas causantes de la depresión, abuso de sustancias que interfieren con los tratamientos con antidepresivos o el funcionamiento metabólico anormal (Rush et al., 2003b), igualmente, se han propuesto hipótesis sobre el hecho de que además de las comorbilidades psiquiátricas, los factores psicosociales pudieran ser responsables de las fallas en los tratamientos experimentales (Grote et al., 2003).

Por lo general, se recomienda un cambio de estrategia terapéutica como, por ejemplo, la prescripción de otro an-tidepresivo de mecanismo de acción diferente o una terapia combinada. Las estrategias diseñadas para mejorar la efectividad terapéutica como es el caso del incremento del litio (Bauer et al., 2003; Zullino et al., 2001), o la po-tenciación mediante el uso de hormonas tiroideas (Bauer et al., 1998) y otros métodos disponibles se describen en la sección 11.14. Además, el uso concomitante de benzodiacepinas como, por ejemplo, el lorazepam en los casos de depresión agitada o el alprazolam para los pacientes con depresión ansiosa (Möller, 2002) puede resul-tar una adición útil en términos clínicos. Sin embargo, la prescripción de ansiolíticos considerados como mono-terapia demuestran ser poco efectivos en tratamiento de casos de depresión severa (Laakmann et al., 1996).

En los casos de falta de respuesta a los tratamientos propuestos, la TEC continúa demostrando su eficacia como método oportuno en eventos depresivos resistentes a tratamiento (Davidson et al., 1978; ECT review group, 2003; Folkerts et al., 1997; Kroessler, 1985). La terapia electroconvulsiva sólo se administra luego de obtener un consentimiento informado7 y en la llamada “forma modificada” (que hasta la fecha representa un procedimiento de rutina), es decir, con el uso de anestesia y relajación muscular (WHO, 2005). La práctica del uso de la TEC no modificada debería detenerse (WHO, 2005), pero este método se usa aún en nuestros días en algunos países como consecuencia de hábitos locales y recursos económicos.

Se entiende que, por definición, la resistencia a la farmacoterapia como tratamiento primario supone que se han realizado suficientes intentos de tratamientos con psicoterapias eficaces como la terapia cognitivo-conductual (TCC) o la psicoterapia interpersonal (TIP), (Thase et al., 1997). A continuación se describen los antidepresivos disponibles según su mecanismo de acción, efectividad clínica, efectos secundarios predominantes y perfil de riesgo.

7Sólo en los casos de enfermedades peligrosas de las que no es posible obtener el consentimiento informado debido al tipo de afección

mental, la TEC puede ser igualmente administrada una vez que los familiares del paciente consignen una autorización legal y el consen-

timiento informado.

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CONSENSO MEXICANO

11.2 Resumen de los efectos secundarios El uso de fármacos antidepresivos tricíclicos parece generar problemas en algunos casos debido al perfil de efectos secundarios inherentes a los mismos, en particular, aquellos efectos colaterales anticolinérgicos y an-tihistaminérgicos causantes de problemas considerables. Es por ello que se desarrollaron nuevos antidepresi-vos con mecanismos de acción más selectivos. Sin embargo, aun cuando estas nuevas sustancias provocan muchos menos efectos anticolinérgicos, es fundamental prestar atención a los perfiles específicos de efectos secundarios que estos nuevos antidepresivos presentan, particularmente, las propiedades activantes de los inhibidores de la recaptura de noradrenalina pueden ocasionar temblor y agitación además de alteraciones del sueño, mientras que las sustancias inhibidoras de la recaptura de la serotonina pueden provocar náusea, cefalea, agitación, disfunción sexual y, en ocasiones, insomnio.

Las sustancias con propiedades antihistaminérgicas adicionales como la mianserina, la mirtazapina o la dox-apina pueden inducir la aparición de somnolencia especialmente al inicio del tratamiento, y posteriormente, en la mayoría de los casos, incremento del apetito con el consecuente aumento de peso corporal, uno de los problemas que ejerce una marcada influencia en el cumplimiento del tratamiento (Kent, 2000). Cabe mencionar que especialmente durante los primeros días de uso de antidepresivos antihistaminérgicos, el paciente debe ser informado acerca de la posible influencia sobre su desempeño. Pero también una depresión no tratada, por lo general, empeora las capacidades del paciente para controlar su desempeño, debido a los tiempos de respuesta prolongados y al déficit de concentración. Usualmente, luego de la primera semana de tratamiento (Ramaekers, 2003) y durante tratamientos a largo plazo, las habilidades de control se normalizan; esta recu-peración de habilidades pudiera depender de las dosis aplicadas diariamente. Igualmente, existe información acerca de las diferencias en el manejo del desempeño entre el tratamiento con antidepresivos sedantes y no sedantes (Ridout et al., 2003; Wingen et al., 2005).

En el Cuadro 13 se resumen los perfiles específicos de efectos secundarios dependientes del bloqueo del re-ceptor y neurotransmisor que ejercen influencia en las propiedades de los antidepresivos. Mediante el uso del siguiente cuadro en conjunto con la información suministrada por el Cuadro12, se podrá observar el perfil de efectos secundarios que se estima con el uso de un antidepresivo en específico.

11.2.1 Potencial de dependencia de los antidepresivos

La adicción o dependencia a algunos fármacos, más notoriamente al alcohol y a los opiáceos, representa un gran problema de salud pública. El DSM-IV define la “dependencia a sustancias” en relación con una visión integrada de tolerancia, efectos de la abstinencia y comportamiento compulsivo de consumo de drogas, ge-neralmente acompañado por apetencia por los efectos positivos que la droga ofrece.

Haddad (1999) identificó 21 informes de casos en idioma inglés sobre la adicción a antidepresivos, (DMS-IV cri-terios de “dependencia de sustancias”) los cuales habían sido publicados desde el año 1963, de los que dieci-séis estaban relacionados con la tranilcipromina o la amineptina, dos sustancias que poseen propiedades do-paminérgicas y estimulantes atípicas. Entre las características de los sujetos se incluía sexo masculino (14/21), trastornos de personalidad (10/21) y anterior uso inadecuado de sustancias (14/21).

Los rasgos de la adicción, como la tolerancia y el uso compulsivo, aparecen raramente con los antidepresivos, y éstos, entre las personas que abusan de las drogas no tiene valor comercial, que es una medida auténtica del abuso potencial.

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8Síndrome generado por secreción inadecuada de la hormona antidiurética que puede ocasionar hiponatremia y convulsiones epilépticas

generalizadas.

Cuadro 14Modos de acción y perfil del receptor de los antidepresivos posiblemente asociados con los efectos secundarios clínicamente relevantes que pudieran influir en el cumplimiento del tratamiento

Mecanismo de acción Efecto en neurotransmisión Efectos secundarios típicos

Receptor M1 Antimuscarínico / Anticolinérgico

Sequedad de boca•

Trastornos de acomodación de la vista•

Estreñimiento•

Retención urinaria•

Empeoramiento del glaucoma de ángulo •estrechoAlteracioness cognitivas•

Delirio•

Arritmias cardíacas•

Receptor H1 Antihistaminérgico Sedación•

Somnolencia•

Cansancio durante el día•

Incremento del apetito•

Aumento de peso •

Síndrome metabólico•

Receptor ∝1/2 Antiadrenérgico Hipotonía•

Transportador de NA Inhibición de la recaptura de Noradrenalina

Temblor•

Taquicardia•

Agitación•

Alteraciones del sueño•

Hipertonía•

Transportador de 5-HT Inhibición de la recaptura de Serotonina

Náusea•

Disminución del apetito•

Pérdida de peso•

Cefalea•

Agitación•

Trastornos del sueño•

Disfunción sexual•

Síndrome serotoninérgico•

SIADH• 8

Aumento de riesgo de sangrado•

La adicción, si se acepta el significado que se le confiere en la actualidad, no se asocia clínicamente, por lo tanto con la mayoría de las clases de antidepresivos. Sin embargo, la creencia de que es posible volverse adictos a los antidepresivos, aún se mantiene en la sociedad. De hecho, dicha idea es promovida por informes anecdóti-cos en los que las personas aseguran haber tenido síntomas de abstinencia severos y dificultades extremas al momento de suspender el uso de antidepresivos. Una imagen aún más distorsionada sobre los efectos tóxicos de los antidepresivos ha sido promocionada por autores no especializados como Charles Medawer, quien ex-pone su posición de la siguiente manera (http://www.socialaudit.org.uk/60403162.htm):

Literal y metafóricamente, todas las drogas en esta historia provocan algún grado de dependencia. De hecho, las personas se aferran no sólo a la drogas, sino también a la idea de que éstas representan la solución al distrés mental. Una interacción sutil entre el poder y la dependencia fomenta el proceso de medicalización, como si se tratara de una “Conspiración de Buena Voluntad”.

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Basados en esta afirmación, la adicción se encuentra al nivel de los efectos secundarios de las drogas, e incluso se equipara a las ideas que se sostienen socialmente sobre éstas. Uno debe suponer entonces que es materia de debate donde es razonable utilizar el término emotivo “adictivo” y donde no. No obstante, el DMS-IV, sean cual fueren sus limitaciones, logra ser más preciso al momento de proponer los verdaderos peligros de la adic-ción, y sobre esta base se sostiene que los antidepresivos, en su clase, no son sustancias de uso indebido y, por lo tanto, no deben considerarse adictivos.

Sin embargo, resultaría sorpresivo que los medicamentos psicotrópicos no produjesen efectos de abstinencia una vez se suspendiera su uso, ya que se administran durante periodos relativamente largos en los que los receptores experimentan adaptaciones significativas. Una vez que el medicamento se suspende, estas modifi-caciones se reflejan como desequilibrios en la función de los neurotransmisores y efectos subjetivos adversos.

En un estudio prospectivo realizado a 97 pacientes que habían suspendido un ISRS (Bogetto et al., 2002), la aparición de los síntomas ocurrió, en promedio, en 2 días y los efectos eran aún más apreciables en los casos en los que se habían administrado dosis más altas y un tratamiento prolongado. Los efectos por abstinencia son poco usuales e inesperados cuando se expone al paciente al medicamento durante menos de cinco semanas. En caso de que esto ocurriese, el síndrome de suspensión es particularmente dramático en recién nacidos, cuya madre fue tratada con fármacos serotonérgicos hasta el momento del parto (Isbister et al., 2001; Misri et al., 2002; Nijhuis et al., 2001; Wen et al., 2006).

Cabe mencionar que existe una gama de experiencias anormales que pueden seguir a la fase aguda de sus-pensión del antidepresivo, lo que resulta más evidente en los casos de uso de sustancias con vida relativamente corta como la paroxetina y la venlafaxina (Rosenbaum et al., 1998). Las categorías de síntomas observados cuando se administra ISRS y venlafaxina son desequilibrio (mareo e incluso vértigo), alteraciones sensoria-les (por ejemplo, cefalea), trastorno gastrointestinal (por ejemplo, náusea), alteración somática general (por ejemplo, letargo), alteración del sueño y síntomas afectivos (Fava et al., 1997; Haddad, 1998). Es por ello que resulta de vital importancia informar al paciente acerca de la posibilidad de que estos efectos puedan surgir. Por lo general, estos efectos pueden desaparecer cuando se retoma la administración del medicamento que había sido suspendido y pueden, además, evitarse al sustituir la fluoxetina para así cubrir la suspensión, visto que ésta posee una vida media prolongada.

En la batalla de palabras y significados que ha invadido este debate, algunos autores parecen usar la palabra “supresión” como sinónimo de dependencia y adicción, así como el término “suspensión” parece ser el pre-ferido de aquellos que consideran que los efectos son muy leves para ser interpretados como evidencia de la presencia de un grave problema.

La frecuencia y la severidad de los síntomas de abstinencia representan un elemento clave, puesto que estos síntomas luego de un prolongado uso de antidepresivos no están relacionados con la enfermedad sino con la disminución gradual o interrupción de la administración del fármaco. Los síntomas de abstinencia deben distin-guirse de la recurrencia de un episodio depresivo real y del rebote caracterizado por síntomas de aún mayor intensidad (Bauer et al., 2002a). Desafortunadamente, el cálculo de los efectos de abstinencia es impreciso y coexiste con expectativas en condiciones clínicas regulares. De hecho, mientras más sensible sea el cálculo, más probablemente se podrán detectar los efectos de abstinencia. Sin embargo, resultaría extremadamente engañoso suponer que estos efectos constituyen generalmente un serio obstáculo para la suspensión del medi-camento en la mayoría de los pacientes (Bogetto et al., 2002). Cuando las evaluaciones de médicos y pacientes se comparan según condiciones doble ciego, existe un alto grado de acuerdo (Rosenbaum et al., 1998). Esto resulta relevante porque comúnmente se reclama que las compañías y los médicos conspiran para negar la gravedad de los síntomas.

Sin embargo, resultaría sorpresivo que no existieran diferencias particulares en las dificultades experimentadas en el momento de suspender un medicamento que sin duda puede producir efectos físicos extraños. Se han suministrado al sitio de red de “usuarios de seroxat” (http://www.seroxatusergroup.org.uk/) cerca de cincuenta comentarios sobre la supresión de la paroxetina, provenientes de foros de discusión publicados entre enero

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de 1999 y mayo de 2002. De hecho, a partir de estos comentarios se aprecia una razonable concordancia con los síntomas descritos en la literatura, aun cuando los efectos se describen generalmente como muy severos e inesperados.

La aparente ausencia de información apropiada de que tales efectos pueden ocurrir es recurrente a través de los mensajes. De igual modo, se presenta una persistente hostilidad hacia los médicos (generalmente parecie-ran ser médicos generales) que prescriben el medicamento. Por lo tanto, resulta un verdadero desafío encontrar el modo de evaluar esta evidencia en modo cuantitativo e, incluso, cualitativo, en relación con la motivación y a las necesidades de los usuarios de los foros de discusión vía Internet. De este modo, se presenta una relevante y además evidente oportunidad de aprovechar la experiencia del paciente a través de Internet, aunque un tipo de información como ésta, libre y cualitativa, quizá logre perpetuarse, conduciendo finalmente hacia la desin-formación, ya que las opiniones pueden estar sometidas a una variedad de prejuicios que tienden a confundir. Hay, además, una complicación relacionada con la posibilidad de que pueda existir una perspectiva de ganan-cia secundaria mediante la aplicación de demandas a las compañías farmacéuticas multinacionales a las que pertenecen las patentes de cada fármaco. Este aspecto está a su vez relacionado con un desafío aún mayor, representado por la necesidad de mejorar los métodos actuales de supervisión postmercadeo.

Finalmente, aparte de los temas relacionados con la adicción, pero de relevancia desde el punto de vista de su manejo, no cabe duda de que en episodios de suspensión, los pacientes pueden recaer en la ansiedad origi-nal o los síntomas depresivos que motivaron el uso de antidepresivos (Geddes et al., 2003). Es evidente que en estos casos se debe tomar una decisión clínica mediante la cual se determine continuar con la medicación y aceptar el beneficio de control de los síntomas o suspender y observar su reaparición. No existe evidencia convincente que demuestre que el uso de antidepresivos produzca la reaparición de la ansiedad o empeore los síntomas depresivos de bajo grado. Sin embargo, a todas luces, los costos y beneficios del uso de cualquier medicamento a largo plazo deben ser calculados individualmente.

Se puede decir, en conclusión, que los expertos coinciden en que los medicamentos antidepresivos no son adictivos en el sentido normalmente aceptado de la palabra, como comúnmente se aplica, por ejemplo, a los opiáceos. No obstante, como sucede con cualquier medicamento, los beneficios generados deben evaluarse contra el costo potencial de efectos adversos, entre los que figuran los síntomas somáticos que surgen en episo-dios de supresión. La extensión del periodo de prescripción en caso de síntomas menores o síndromes implica el riesgo de que el daño sea considerado mucho mayor que el beneficio. Sin duda, se presentan problemas al momento de usar y, particularmente, suspender los antidepresivos, lo que amerita el suministro de cuidado médico, clara descripción e información a los pacientes, por lo tanto, parecen existir pocas razones por las que, tomando las medidas necesarias, no deban usarse antidepresivos en modo seguro. Ésta demuestra ser la ex-periencia común de los psiquiatras encargados de los cuidados secundarios.

11.2.2 Uso de antidepresivos durante el embarazo, la depresión postparto y la lactancia

El embarazo y los periodos postparto se consideran como periodos de relativo alto riesgo para el desarrollo de graves episodios depresivos en las mujeres (para revisión, véase Cohen et al., 2004; Nonacs et al., 2003). Tanto el tratamiento agudo como el tratamiento profiláctico aplicado al TDM presente durante el embarazo pueden representar un problema terapéutico de difícil solución que requiere de un análisis basado en el riesgo/benefi-cio. Asimismo, durante la aplicación de farmacoterapia antidepresiva después del parto, cada antidepresivo disponible se elimina a través de la leche materna pudiendo provocar efectos en el infante durante el periodo de lactancia (para revisión, véase Burt et al., 2001; Suri et al., 1998). Por lo tanto, el riesgo de un TDM no tratado que genere estrés en la madre y, en consecuencia, en el feto y en los resultados del parto y que además au-mente el riesgo de suicidio, debe ser evaluado junto a la posibilidad de malformaciones del feto, alteración del crecimiento, toxicidad fetal y neonatal y teratogenicidad del comportamiento causados por tratamientos con antidepresivos (Wisner et al., 2000).

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Los riesgos y beneficios de una farmacoterapia antidepresiva deben evaluarse y compararse con otras alterna-tivas de tratamientos no farmacológicos, como por ejemplo la TEC (sección 15.2) que puede administrarse de forma segura durante el embarazo y la lactancia (Rabheru, 2001; Walker et al., 1994), y la privación del sueño (sección 15.3.2; Parry et al., 2000) o la terapia de luz brillante (sección 15.3.7; Oren et al., 2002).

Debido a que no se han publicado estudios controlados acerca del uso de antidepresivos durante el embarazo, se debe realizar una revisión cuidadosa de los informes de casos individuales, las series de casos y la infor-mación epidemiológica, así como la historia clínica de los pacientes sometidos al análisis. Se debe tomar en cuenta tanto el riesgo de malformaciones y complicaciones neonatales como el riesgo de desarrollo de com-portamiento influenciado, como en casos de comportamiento emocional anormal en la descendencia que hasta ahora no pueden ser excluidos. En este sentido, estudios recientes en animales han demostrado una influencia de la serotonina y del tratamiento con ISRS sobre los fenotipos del comportamiento, lo que conduce a la hipóte-sis de que estos efectos puedan indicar el papel clave desempeñado por la serotonina en la maduración de los sistemas cerebrales que modulan la función emocional (Ansorge et al., 2004).

No se ha demostrado aún que el riesgo de muerte intrauterina o de malformaciones congénitas aumente luego de aplicar el tratamiento con ATC y fluoxetina u otros ISRS (Wisner et al., 1999).

Por el contrario, se han observado mayores complicaciones neonatales. Durante el primer trimestre de emba-razo, los hijos de mujeres tratadas con fluoxetina mostraron menor ganancia de peso de la madre (lo que se puede observar igualmente durante los TDM no tratados) además de una disminución del peso al momento del nacimiento y tasa más alta de nacimientos prematuros (Chambers et al., 1996). De igual modo, el tratamiento con la fluoxetina en mujeres en periodo de lactancia ocasionó una reducción del crecimiento de los infantes (Chambers et al., 1999). El desarrollo general de los hijos de madres que recibían tratamiento con ATC o ISRS durante el embarazo no resultó ser diferente al de los hijos de madres control (Wisner et al., 1999). Un metaanáli-sis demostró que el uso de nuevos antidepresivos como los ISRS, IRSN, IRNA, NaSSA y IRDN no está asociado al riesgo mayor de malformaciones graves sobre la línea base de 1-3% de la población (Einarson et al., 2005). Sin embargo, un estudio caso-control reciente mostró una asociación entre el uso por parte de la madre de ISRS en los últimos meses de embarazo y la hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos que probable-mente conduce una incidencia mayor de mortalidad infantil (Chambers et al., 2006).

Igualmente, fue publicada una advertencia sobre las consecuencias del uso de la paroxetina durante el primer trimestre de embarazo, puesto que se observó un doble incremento en la tasa de malformaciones cardiovascu-lares (GSK Clinical Trial Register; http://ctr.gsk.co.uk/Summary/paroxetine/epip083.pdf).

Debido a que es menor la disponibilidad de información y estudios relacionados con los nuevos antidepresi-vos, se recomienda evitar el uso de compuestos cuya información acerca de los riesgos teratogénicos aso-ciados con la exposición a estas sustancias sea incompleta o inexistente como agentes de primera línea en el tratamiento farmacológico de la depresión durante el embarazo y la lactancia (Gentile, 2005). Si bien existen informes publicados acerca de la administración segura, por ejemplo, de mirtazapina (Aichhorn et al., 2004) o escitalopram (Rampono et al., 2000) para la madre y el niño durante la lactancia, su uso debe ser sometido a una evaluación exhaustiva.

Asimismo, se debe considerar durante el embarazo y el periodo postparto el perfil de seguridad específico de las terapias de mantenimiento y continuación (Ernst et al., 2002).

11.2.3 Precauciones en caso de anomalías de la leucopoyesis

No sólo los antipsicóticos como la clozapina o la olanzapina (Duggal et al., 2004) sino también los estabiliza-dores del humor como es el caso de la carbamazepina (Sheehan et al., 1990) o la lamotrigina (LeDrew et al., 2005; Ural et al., 2005) pueden aumentar o empeorar la neutropenia y la trombocitopenia; sino que también, se registra la neutropenia durante monoterapias antidepresivas que operan con una variedad de sustancias

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incluyendo los ATC (Gibson, 1974; Gravenor et al., 1986) o sustancias tetricíclicas como la mianserina (Thomas et al., 1990).

Asimismo, han sido publicados informes divergentes acerca de los antidepresivos mas recientes como los ISRS (Ozcanli et al., 2005; Trescoli-Serrano et al., 1996), la venlafaxina (Anghelescu et al., 2002; Lucht et al., 2000) y la mirtazapina (NN, 2004; Ozcanli et al., 2005). Se han igualmente mostrado efectos negativos de estos anti-depresivos en el proceso de leucopoyesis, sin embargo, debido a la rareza de los informes y a la combinación frecuente de terapias, las interdependencias causales no parecen claras.

Como opción terapéutica o, incluso, profiláctica adicional, se debe considerar el uso del litio no sólo como potenciador de las terapias antidepresivas (Bauer et al., 2003) sino también por su efecto estimulante de la leucopoyesis (Hager et al., 2002).

11.3 Inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS)

11.3.1 Eficacia

En la actualidad, los ISRS son las sustancias antidepresivas prescritas más frecuentemente. Estas sustancias disponibles en nuestros días resultan eficaces. A pesar de la publicación de algunas diferencias de eficacia estadísticamente significativa con algunos ISRS, es difícil interpretar el significado clínico de estos resultados (Cipriani et al., 2005). También en el caso del escitalopram se ha publicado una superioridad significativa desde el punto de vista estadístico pero mínima desde el punto de vista clínico con respecto a otros ISRS (Moore et al., 2005) y una eficacia comparable a la de la venlafaxina (Kennedy et al., 2006a). Sin embargo, metaanálisis elaborados anteriormente no mostraban diferencias relevantes ni significativas en términos de eficacia (Edwards et al., 1999). Es por eso que se deberían realizar más Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados (ECAs) antes de evaluar la relevancia clínica de estos hallazgos, comunicar conclusiones finales y ofrecer recomendaciones específicas.

A pesar de que los ISRS no muestran ningún tipo de inferioridad relevante general respecto a los ATC en una variedad de ensayos clínicos controlados aleatorizados (Möller et al., 1998) y meta-análisis (Geddes et al., 2000), existe alguna evidencia acerca de la mejor eficacia y efectividad clínica de los ATC en el subgrupo de pacientes hospitalizados en comparación con el subgrupo de pacientes ambulatorios (Anderson, 1998; Anderson, 2000a), como se pudo verificar al momento de comparar el ATC amitriptilina con los ISRS. Cabe mencionar que se ha tomado en consideración que los pacientes hospitalizados muestran, en la mayoría de los casos, una mayor severidad de la depresión.

11.3.2 Seguridad y tolerabilidad9

El perfil de seguridad y tolerabilidad de los ISRS con respecto al de los ATC es considerablemente mejor (Mace et al., 2000), puesto que, en detalle, y específicamente, los efectos secundarios anticolinérgicos, noradrenérgi-cos e histaminérgicos son más comunes durante la terapia con ATC. Por lo tanto, se estima una mayor tolera-bilidad cardiovascular y un riesgo menor de estreñimiento y reducción del flujo de orina.

9Todas las posibles interacciones de antidepresivos con otras farmacoterapias van más allá del alcance de esta revisión, las interacciones

aquí descritas sólo forman parte de una selección y resultan incompletas.

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De igual manera, son pocos los casos de efectos secundarios anticolinérgicos relacionados con problemas de acomodación del cristalino y midriasis, así como el aumento de riesgo de empeoramiento del glaucoma de ángulo cerrado y trastornos de acomodación de la visión, mientras se administran los ISRS.10 El resultado se traduce en tasas más bajas de abandono (Peretti et al., 2000) durante el tratamiento con ISRS. Además, estas sustancias son más seguras en caso de sobredosis en comparación con los ATC (Barbey et al., 1998; Cheeta et al., 2004; Mason et al., 2000), que ofrecen más seguridad durante tratamientos antidepresivos y, en especial, en casos de intentos de suicidio. De igual manera, la titulación de la dosis de los ATC disminuye el peligro generado por las terapias antidepresivas por debajo de los rangos de dosis terapéuticas. Los factores antes mencionados contribuyen a generar un eficaz y eficiente tratamiento antidepresivo (Goldstein et al., 1998).

Sin embargo, los clínicos deben conocer el perfil específico de efectos secundarios de los ISRS (Ferguson, 2001; Lader, 1996). Los efectos secundarios más frecuentes luego de un tratamiento a corto plazo son los trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea o emésis, así como insomnio y agitación, alteraciones del sueño, mareos y cefalea. En el tratamiento con ISRS la disfunción sexual aparece como limitación de la tera-pia con estas sustancias, de modo que se presenta una disminución del deseo sexual y episodios de retraso orgásmico o anorgasmia en las mujeres, y trastornos de erección o de función eyaculatoria en los hombres. Estos aspectos resultan menos evidentes durante la terapia con fluvoxamina si se le compara con los efectos generados por otros ISRS (Waldinger et al., 1998); por ejemplo, la paroxetina parece ser la sustancia con mayor incidencia de eyaculación retardada (Montejo-Gonzalez et al., 1997).

Asimismo, la desorientación, el insomnio, la mioclonía acompañada por hiperreflexia, los temblores y síntomas dolorosos representan los efectos secundarios generados por el llamado síndrome serotoninérgico, cuya apa-rición se debe probablemente a la interacción combinada de ISRS e IMAOs, u otras sustancias serotonérgicas (por ejemplo, ATCs durante la terapia aguda aplicada en los ataques de migraña), inclusive durante intervalos de tiempo antes y después de aplicado el tratamiento dependiendo de la vida media de las sustancias adminis-tradas. Por lo tanto, en la mayoría de los casos se recomienda un periodo de interrupción de dos semanas y se contraindica la combinación de ISRS/IMAO.

No obstante, el aumento de peso, los efectos anticolinérgicos o síntomas extrapiramidales (SEPs), especial-mente en pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson, resultan ser efectos colaterales de rara apa-rición. Luego del tratamiento con ISRS se pueden presentar incluso síntomas de descontinuación (Montgomery et al., 2004b; para más detalles, véase la sección 11.2.1).

Los síntomas de discontinuación pueden aparecer al disminuir o suspender el tratamiento con ISRS (Haddad, 2001), sin embargo, parece ser menos frecuente en el caso de la sertralina (Sir et al, 2005) o el escitalopram (Baldwin et al, 2005a).

Un evento adverso de rara aparición durante la terapia con ISRS en pacientes ancianos es la secreción inapro-piada de hormona antidiurética, la cual es menos frecuente aún en pacientes jóvenes, ocasionando posible-mente un desequilibrio de electrolitos e hiponatremia con un alto riesgo de convulsiones (Arinzon et al., 2002; Degner et al., 2004; Finfgeld, 2003). Además, se sugiere evitar el uso combinado de ISRS y anticoagulantes debido a que la serotonina es un factor antiagregante plaquetario (Serebruany, 2006). El riesgo de hemorragia gastrointestinal parece incrementarse especialmente si los antiinflamatorios no esteroideos o aspirinas se com-binan con los ISRS (Weinrieb et al., 2005).

10Comentario sobre la paroxetina: contraindicado en caso de glaucoma de ángulo estrecho debido a los mayores efectos secundarios anti-

colinérgicos que se generan en comparación con otros ISRS.

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11.4 Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN)

11.4.1 Eficacia

Los IRSN representan un grupo de nuevos antidepresivos, conocidos como antidepresivos de “segunda gene-ración”, con efecto dual sobre la recaptura de serotonina y noradrenalina. En la actualidad, dos de las sustan-cias pertenecientes a este grupo, venlafaxina, y duloxetina, se encuentran a disposición. Resulta complicado emitir un juicio sobre la eficacia comparativa y efectividad clínica de estas sustancias, puesto que considerando éstos parámetros, probablemente los antidepresivos de segunda generación en conjunto no difieren sustancial-mente en lo que respecta a los parámetros de tratamiento para los trastornos depresivos mayores (Hansen et al., 2005).

De igual modo, se ha sugerido que existe una eficacia similar entre los dos IRSN (Stahl et al., 2005), por ej., la venlafaxina ha mostrado sólo una tendencia favorable en la obtención de la remisión de los trastornos depresi-vos, mientras que las tasas de respuesta se pueden comparar a las obtenidas con la administración de la dulox-etina (Vis et al., 2005). En comparación con la sertralina del grupo de los ISRS (Sir et al., 2005) y el escitalopram (Bielski et al., 2005; Montgomery et al., 2004a), la venlafaxina de los IRSN demostró efectos comparables en términos de eficacia en el tratamiento de depresiones mayores y en las mejoría de la calidad de vida, mientras que aplicando un metaanálisis, la venlafaxina mostró mayor eficacia con respecto a los ISRS (Smith et al., 2002). Sin embargo, debido a que la mayor parte de los estudios incluidos se orientaron a la investigación de la efica-cia de la fluoxetina y la paroxetina en comparación con los IRSN, los resultados de dicha investigación deben someterse a una cuidadosa evaluación antes de proponer conclusiones acerca de la eficacia de los IRSN como clase de sustancias farmacológicas. Aun cuando la remisión se usa como criterio de efectividad, se espera mejorar la ya descrita superioridad de estas sustancias no sólo en términos de la respuesta que generan (Stahl et al., 2005). No obstante, hasta la fecha no se ha publicado evidencia suficiente acerca de la respuesta más rápida que producen los IRSN en comparación con los ISRS. Por el contrario, comparaciónes directas entre la venlafaxina y los ATC no han mostrado diferencias significativas o clínicamente relevantes en cuanto a su efica-cia (Samuelian et al., 1998). Duloxetina ha demostrado eficacia en los síntomas físicos dolorosos asociados de la depresión (Detke et al., 2002).

11.4.2 Seguridad y tolerabilidad

El tratamiento con IRSN demuestra un perfil de tolerabilidad favorable en comparación con los ATC. De hecho, la mayoría de los eventos adversos ocurren en las primeras etapas de tratamiento y presentan una tendencia a disminuir o desaparecer si el paciente continúa siendo sometido a tratamiento (Stahl et al., 2005). En com-paración con la sertralina del grupo de los ISRS, la venlafaxina demostró efectos comparables en términos de eficacia en tratamientos de depresión mayor y mejoría de la calidad de vida. Sin embargo, la sertralina mostró un perfil de tolerabilidad más favorable en cuanto a los síntomas de abstinencia y al riesgo de aumento de la tensión arterial (Sir et al., 2005), que parece ser menor en el caso de los IRSN más recientes, como la duloxetina (Stahl et al., 2005). De igual manera, luego de suspender el escitalopram (ISRS), se registró una tasa menor de aparición de síntomas por descontinuación de la sustancia (Baldwin et al., 2005a).

11.5 Inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina (ISRN)

11.5.1 Eficacia

Es poca la información que compara directamente a la reboxetina, único IRNA disponible, con otros antidepre-sivos. En un estudio comparativo entre reboxetina y sertralina no se encontró diferencia de respuesta luego de cinco semanas de tratamiento, no obstante, se observaron ventajas con la reboxetina entre la segunda y la cuarta semana, y en términos de remisión, en la quinta semana (Eker et al., 2005).

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En comparación a la fluoxetina, se encontró en general, una eficacia similar en el TDM, pero la reboxetina fue más efectiva en un subgrupo de pacientes con depresión severa (Massana et al., 1999). En comparación con el citalopram en pacientes que sufren de depresión posterior a un accidente cerebrovascular se reportó una eficacia diferencial en la que el citalopram mostró mayor eficacia en pacientes depresivos ansiosos y una mayor eficacia de reboxetina en pacientes depresivos inhibidos (Rampello et al., 2004). Adicionalmente, se llegó a la conclusión de que la reboxetina es por lo menos tan efectiva como otras clases de antidepresivos incluyendo los ATC, y también en un subgrupo de pacientes, por ejemplo en pacientes depresivos con manifestaciones melancólicas, se observó una ventaja en comparación al ATC imipramina (Montgomery, 1998).

11.5.2 Seguridad y tolerabilidad La reboxetina demostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en todos los estudios publicados. Tanto la seguridad como la tolerabilidad mejoraron en comparación con los ATC. El uso de IRNA no se asoció con alto riesgo de convulsiones, hipotensión ortostática o efectos cardiovasculares secundarios. Asimismo, la disfunción sexual parece ser menos común con la reboxetina que con la fluoxetina, IRSS (Clayton et al., 2003). En com-paración a los ISRS, tiene un perfil diferente de efectos secundarios y, muestra ventajas en cuanto a agitación, nerviosismo, ansiedad y manifestaciones gastrointestinales (Montgomery, 1998). Los pacientes tratados con reboxetina, en ocasiones presentan agitación y trastornos de sueño. Adicionalmente, la diaforesis puede causar molestias a los pacientes. A pesar de la baja actividad anticolinérgica pueden ocurrir alteraciones en la micción. También se ha reportado un incremento en el ritmo cardiaco y la presión sanguínea. Rara vez se ha reportado pérdida de peso.

11.6 Inhibidores de monoaminoxidasa (IMAO, MAOBI, IRMA)

11.6.1 Eficacia El proceso de aprobación en Europa aún no ha concluido. Los inhibidores reversibles de Monoaminooxidasa A (IRMAs) son considerados tan efectivos como los ATC y los ISRS, pero en cierto modo, son menos efectivos que los IMAO irreversibles (Lotufo-Neto et al., 1999). En México no existen los inhibidores irreversibles de la MAO para el tratamiento de la depresión. La selegilina es utilizada por neurólogos para el tratamiento combinado de la Enfermedad de Parkinson. Contamos con moclobemide, inhibidor reversible de MOA-A (IRMA) y es considerada tan efectivo como los tricíclicos y los ISRS, pero menos efectiva que los IMAOS irreversibles. Dosis más altas de moclobemida pueden mejorar la eficacia en la depresión severa (Lotufo-Neto et al, 1999).

11.6.2 Seguridad y tolerabilidad En caso de la prescripción de IMAOs luego de fluoxetina, el intervalo tiene que prolongarse hasta 5 semanas, mientras que en el caso de la prescripción de sustancias serotonérgicas después del IRMA moclobemide, se puede reducir a 3 días. Las restricciones dietéticas en cuanto a los alimentos ricos en tiramina, no son tan es-trictas como con el uso de los IMAO irreversibles, sin embargo, en los rangos de dosis, por ejemplo, por encima de los 900mg/d para el moclobemide,11 el riesgo de interacción con tiramina, de nuevo, podría ser clínicamente relevante (Bonnet, 2003). Asimismo, los IRMAs en interacción con el uso concomitante de fármacos que incre-mentan la serotonina (Livingston et al., 1996), causan síndromes severos de serotonina (Dardennes et al., 1998; Guma et al., 1999; Roxanas et al., 1998).

11Desde el punto de vista clínico, durante el proceso de licencia, se han recomendado dosis demasiado bajas, posiblemente debido a es-

trategias de mercadeo/precios. En el Reino Unido en comparación con otros países, se ha propuesto una dosis de 200%, mientras que en

Alemania, algunos meses después de su introducción al mercado, también se han hecho las mismas recomendaciones.

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11.7 Antidepresivos tetracíclicos y bloqueadores del receptor ∝2

11.7.1 Eficacia En la actualidad los antidepresivos tetraciíclicos mianserina y mirtazapina, de estructura similar, representan al grupo de antidepresivos bloqueadores del receptor ∝2. La mirtazapina se caracteriza como una clase propia de antidepresivos con características noradrenérgicas y serotonérgicas específicas (NaSSA). El efecto antagonista ∝2 en el caso de la mirtazapina produce una activación serotonérgica, mientras que en el caso de la mianserina, el efecto antagonista ∝1 contrataca el efecto antagonista de ∝2. La mianserina, ejerce efectos de inhbidores de recaptura NA.

Tanto la mianserina (Möller et al., 1995) como la mirtazapina (Benkert et al., 2002) son consideradas al menos tan efectivas como los ATC y, tienen ciertas ventajas en comparación con otros antidepresivos de segunda generación (Szegedi et al., 2005b). Especialmente en el caso del insomnio, que con frecuencia acompaña a los trastornos depresivos, la mirtazapina mejora considerablemente los parámetros de sueño, además de sus efectos antidepresivos (Thase, 1999a). Asimismo, en comparación a los ISRS también se ha registrado una ventaja significativa en cuanto a un inicio de acción mucho más rápido (Benkert et al., 2000; Benkert et al., 2002; Blier, 2001; Blier, 2003; Quitkin et al., 2001; Tran et al., 2003), pero debido al carácter retrospectivo de algunos de estos estudios, es necesaria mayor clarificación de la hipótesis de que estos efectos no sólo son causados por las propiedades sedativas de la mirtazapina, sino también debido a efectos específicos sobre otros síntomas de la depresión. En comparación con otros antidepresivos, llamados de tercera generación, como los IRSN y los ISRN, también de acción dual, no se han registrado diferencias convincentes en términos de eficacia y la velocidad de inicio en general (Möller, 2000; Olver et al., 2001). No obstante, desde el punto de vista clínico, una ventaja significativa (y como se describirá más adelante en la sección 10.7.2 una desventaja al mismo tiempo) de los NaSSA es su perfil farmacodinámico, que incluye propiedades histaminérgicas sobre el receptor H1, útiles para tratar la depresión relacionada con trastornos de sueño sin hacer uso adicional de sustancias hipnóticas.

11.7.2 Seguridad y tolerabilidad En comparación con los ATC, los NaSSA presentan un perfil de menores efectos secundarios en comparación con los ATC (Blier, 2003; Montgomery, 1995; Tran et al., 2003). En cuanto a seguridad, son similares a los ISRS (Olver et al., 2001), pero los efectos secundarios serotonérgicos típicos, como la disfunción sexual y las molestias gastroin-testinales, fueron menos frecuentes entre los pacientes tratados con mirtazapina (Montgomery, 1995). Los efectos adversos que se registraron con mayor frecuencia durante la terapia con mirtazapina son efectos histaminérgicos, como somnolencia de inicio y mareo, junto a un incremento del apetito y un consecuente aumento de peso a largo plazo (Tran et al., 2003). Los efectos secundarios graves y potencialmente fatales están relacionados con su capacidad de producir neutropenia (Ozcanli et al., 2005) o incluso agranulocitosis en pacientes susceptibles (ver capítulo 10.2.3) y en casos de combinación de antidepresivos (Imbarlina et al., 2004). Ambos medicamentos disminuyen el umbral convulsivo (Montgomery, 1995).

11.8 Antidepresivos moduladores de serotonina (AMS)

11.8.1 Eficacia En México solo contamos con la trazodona, que es un análogo estructural de la nefazodona, es un bloquea-dor del receptor 5-HT2 e inhibe pla recaptura de serotonina y de noradrenalina. Se ha registrado una eficacia equivalente en comparación con la imipramina, ATC, y otros antidepresivos de uso anterior (Cyr et al., 1996; Ellingrod et al., 1995). En comparación con los ISRS fluoxetina, sertralina y paroxetina también se ha reportado una efectividad similar (Avila et al., 2003; Sussman et al., 2001). La trazodona resultó ser igualmente efectiva en comparación con la venlafaxina, IRSN, en lo que respecta a mejoría de los síntomas depresivos, la mejoría de los trastornos de sueño fue superior, pero mostró menor mejoría en los trastornos cognitivos y retardo psi-comotor (Cunningham et al., 1994). En comparación con la trazodona, la mirtazapina, NaSSA, mostró ventajas

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clínicas significativas en términos de eficacia general (van Moffaert et al., 1995). Se sugirió que la trazodona, debido a sus propiedades, es particularmente recomendable para los pacientes agitados y pacientes que sufren de insomnio (Boerner et al., 1999; Thase, 1999a).


En comparación con los ATC, los AMS, presentan un perfil de tolerabilidad favorable (Lader, 1996) con una actividad anticolinérgica y antihistamínica más baja (Taylor et al., 1995). La especificidad de su acción sobre los sistemas neurotransmisores se cree que puede ser la causa de su mayor seguridad y tolerabilidad en comparación a los ATC (Nemeroff, 1994). Su perfil de efectos secundarios también es distinto al de los ISRS; los efectos secundarios más comunes registrados son sedación, resequedad de boca, náuseas, somnolencia y mareos (Cunningham et al., 1994; Cyr et al., 1996) y adicionalmente, en el caso de la trazodona aumenta el riesgo de priapismo. En comparación a los ISRS, se registraron menos quejas de nerviosismo, insomnio y de disfunción sexual (Preskorn, 1995).

11.9 Inhibidores de la recaptura de dopamina y noradrenalina (IRDN)

11.9.1 Eficacia

En comparación con la sertralina ISRS (Coleman et al., 1999; Croft et al., 1999; Kavoussi et al., 1997), fluoxetina (Coleman et al., 2001; Feighner et al., 1991; Workman et al., 1993) y paroxetina (Weihs et al., 2000), el bupropion (anfebutamona) demostró una eficacia antidepresiva significativa con al menos el mismo efecto. Lo mismo ocu-rrió cuando se comparó con el ATC doxepina (Feighner et al., 1986), pero la mejoría en los parámetros de sueño fue más pronunciada en el grupo que usó doxepina. Sin embargo, cuando se comparó con los ATC amitriptilina (Remick et al., 1982) e imipramina (Workman et al., 1993), no se observaron diferencias en la eficacia. Dentro del marco del mismo estudio comparativo, no se encontraron diferencias en la eficacia cuando se comparó con el IRSN venlafaxina y el AMS trazodona (Workman et al., 1993).

11.9.2 Seguridad y tolerabilidad En comparación con el ISRS sertralina, los pacientes tratados con bupropion presentaron un índice menor de efectos secundarios serotoninérgicos tales como la disfunción sexual, afecciones gastrointestinales, insomnio y agitación (Coleman et al., 1999; Croft et al., 1999; Kavoussi et al., 1997). Lo mismo sucedió cuando se comparó con el tratamiento con fluoxetina (Coleman et al., 2001). En comparación con los ATC, se observaron más efec-tos secundarios predominantemente anticolinérgicos y antihistaminérgicos en pacientes que recibían doxepina (Feighner et al., 1986). Incluso si el riesgo de convulsiones generalizadas se considera una consecuencia poco común del tratamiento con bupropion (Montgomery, 2005), este efecto secundario potencial debe ser tomado en cuenta en las planificaciones del tratamiento mientras se use (Ross et al., 2005). Finalmente, en caso de una sobredosis, las convulsiones generalizadas parecen ser una complicación relativamente frecuente (Pesola et al., 2002; Shepherd et al., 2004).

11.10 Antidepresivos tri y tetracíclicos (ATC) Desde que se presentó el primer antidepresivo, los tricíclicos como la imipramina han sido la opción farmaco-terapéutica más importante en el tratamiento de la depresión por un periodo largo. El ATC amitriptilina incluso ha sido mencionado en la lista de la OMS de fármacos esenciales (World Health Organization, 2005b). Sin embargo, en los últimos años los antidepresivos tri y tetracíclicos han perdido su puesto como primera línea de tratamiento para la depresión; esto debido en parte a su perfil de efectos secundarios específicos, y en parte a la presentación de antidepresivos de segunda y tercera generación. Incluso si no hay suficiente evidencia científica

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que apoye este enfoque, desde un punto de vista clínico, la preparación de planes de tratamiento antidepresivos puede requerir no sólo de una subdivisión de los ATC según sus propiedades sedativas y activantes, sino tam-bién según la influencia que ejercen en la neurotransmisión serotonérgica, noradrenérgica y dopaminérgica.

Recientemente se ha logrado conocer más sobre las propiedades farmacológicas de la tianeptina, un ATC modi-ficado que estimula la liberación de serotonina (Wilde et al., 1995). Se cree que los efectos neuroprotectores (McEwen et al., 2005) podrían contribuir con sus conocidas propiedades antidepresivas (Defrance et al., 1988). Por ello, las alteraciones de neurogénesis y de neuroplasticidad, por ejemplo, en el hipocampo, podrían también tener un papel importante en la eficacia de los ATC, y en el caso de la tianeptina quizás aún más que los efectos sobre recaptura de serotonina (como ha quedado demostrado en estudios con animales).

En caso de fallas en el tratamiento y resistencia a la farmacoterapia, el cambio de ATC seronotérgico a nora-drenérgico o de acción mixta pareciera ser plausible. Sin embargo, lógicamente todavía hacen falta estudios controlados que apoyen este enfoque.

11.10.1 Eficacia

Como se ha descrito en capítulos anteriores, el tratamiento con ATCs es efectivo en TDM, independientemente de los subtipos o la severidad de la depresión. Desde la sección 11.3 hasta la 11.9 se consignan los estudios controlados en los que se comparan los ATC con otras clases de antidepresivos. Especialmente en los pa-cientes hospitalizados con depresión severa mixta ATC-S/N parecen ser favorecidos en comparación con los ISRS (Anderson, 1998; Anderson, 2000a), mientras los ISRS y los IMAO parecen ser superiores en TDM con manifestaciones anérgicas o atípicas (Himmelhoch et al., 1991; Thase et al., 1992; Thase et al., 1995).


La preocupación principal del uso de los ATCs como una primera línea de tratamiento es la relacionada con los efectos secundarios anticolinérgicos y antihistaminérgicos que influyen sustancialmente en la tolerabilidad y la adherencia a la terapia. Las propiedades sedantes pueden usarse en el tratamiento de la depresión relacio-nada con alteraciones del sueño, pero la somnolencia durante el día y la sedación generalmente provocan el abandono del tratamiento. A largo plazo también juegan un papel crucial el aumento del apetito, el consecuente aumento de peso, y en algunos casos incluso el riesgo de trastornos metabólicos. La seguridad del tratamiento se puede mejorar con el uso de antidepresivos modernos que actúan más selectivamente con un perfil de to-lerabilidad que incluye un bajo riesgo de efectos secundarios cardiovasculares o neurológicos. Adicionalmente, la tianeptina no parece estar asociada con efectos cognitivos adversos, psicomotores, de sueño, de disfunción sexual, cardiovasculares o de peso corporal. Además, los índices de suicidio podrían ser una razón más para ser cautelosos en la prescripción de ATCs como tratamiento de primera línea. Mientras los ISRS, los NaSSA y los IRSN fueron asociados con niveles más bajos de fatalidad en intentos de suicidio en casos de una sobredosis, se ha reportado una asociación positiva entre los ATC y los intentos de suicidio consumados (Frey et al., 2002; Gibbons et al., 2005; Jonsson et al., 2004). A pesar de lo eficaz que puede ser el tratamiento de la depresión con ATC, se debe considerar el incremento de la toxicidad de estas sustancias más viejas en comparación con los nuevos antidepresivos más selectivos. Esto es particularmente cierto en el caso de sobredosis y sus efectos cardiotóxicos.

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11.11 Tratamiento de combinación 11.11.1 Combinación de diferentes antidepresivos 11.11.1.1 Eficacia

A pesar de que todavía no hay evidencia científica que defina las opciones de un tratamiento específico de y efectivo de seguimiento para TDM resistente al tratamiento y de que todavía se encuentra bajo investigación (Rush et al., 2004), la combinación de antidepresivos es una estrategia muy común en casos de no respuesta o respuesta parcial a un tratamiento antidepresivo (de la Gandara et al., 2005a). En la mayoría de los casos, los antidepresivos con diferentes perfiles farmacológicos están combinados. En una búsqueda reciente de litera-tura, Dodd y colaboradores (2005) identificaron sólo 8 pruebas aleatorias entre 1978 y 2004 que estudiaban las combinaciones de antidepresivos; 5 de ellas incluían la fluoxetina. Adicionalmente, se identificaron 16 estudios abiertos, la mayoría de los cuales también usaban por lo menos un ISRS. La combinación de antidepresivos con propiedades predominantemente serotogénicas y noradrenérgicas, como la prescripción de ISRS e IRSN tam-bién es una de las opciones terapéuticas más frecuente (de la Gandara et al., 2005a). También frecuentemente se usa la combinación de ISRS y NaSSA. Una combinación del ISRS fluoxetina y del bloqueador tetracíclico del receptor ∝2 mianserina mostró una eficacia superior cuando se le comparó con el placebo en varios estudios (Dam et al., 1998; Ferreri et al., 2001). También puede ser de uso clínico la combinación de dos sustancias que actuen en forma dual, como la mirtazapina y venlafaxina, especialmente en casos de resistencia al tratamiento previo; sin embargo, se necesitan más estudios controlados que confirmen la efectividad superior de dichas combinaciones (de la Gandara et al., 2005b; Rojo et al., 2005). Otras razones para la combinación de diferentes antidepresivos son los perfiles de efectos secundarios específicos, como el uso de las propiedades antihista-minérgicas de un antidepresivo para la mejoría temprana de las alteraciones del sueño o mejoría del apetito, especialmente en la depresión geriátrica (mirtazapina). El bajo índice de efectos secundarios es otra razón, por ejemplo, la disfunción sexual como consecuencia de ISRS posiblemente pueda verse mejorada con el uso de dosis bajas de los mismos dentro de estrategias de combinación, como por ejemplo con el bupropion.

11.11.1.2 Seguridad y tolerabilidad Debido a la variedad de posibles interacciones farmacocinéticas en el momento de combinar antidepresivos, se incrementa el riesgo de eventos adversos serios (Baumann, 1996). Representan otro riesgo de interacciones los tratamientos de otras enfermedades de base.

11.11.2 Combinación de TEC y antidepresivos

11.11.2.1 Eficacia

En comparación con la farmacoterapia, la TEC ha sido asociada con respuesta rápida y un elevado porcen-taje de respuesta y remisión en pacientes deprimidos. Aproximadamente 75-85% de los pacientes deprimidos responden a la TEC (Husain et al., 2004). Sin embargo, especialmente en pacientes que habían tenido fallas repetidas en sus tratamientos farmacológicos, también se han reportado unos bajos niveles de respuesta de 50-60% luego de haber usado una TEC unilateral con dosis moderada (Sackeim et al., 2000). En publicaciones anteriores se ha demostrado que el uso de la TEC bilateral de energía de estimulación baja es más efectiva que la TEC unilateral (Sackeim et al., 1987; Sackeim et al., 1993), pero durante los últimos años, se ha demostrado que la TEC unilateral puede ser tan efectiva como la TEC bilateral si el régimen de dosis permite el uso de energía de estimulación más alta (Husain et al., 2004; Sackeim et al., 2000). Sin embargo, la mayor eficacia es acompañada luego por efectos secundarios cognitivos, haciendo que la TEC unilateral tenga ventajas limitadas en ese caso (McCall et al., 2000). En ciertos casos se puede lograr una respuesta clínica subsiguiente al usar TEC bitemporal o bifrontal, o con la administración de TEC de dosis alta (energía).

Otra opción para potenciar la respuesta al tratamiento con TEC puede ser la prescripción concomitante de an-tidepresivos. Sin embargo, resultados de estudios sobre un supuesto beneficio en la combinación de TEC con

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ATCs (Lauritzen et al., 1996; Nelson et al., 1989) y la falta de ventajas de otra medicación concomitante como ISRs, todavía son controversiales. (Lauritzen et al., 1996). Nunca se ha investigado en estudios controlados la eficacia de antidepresivos modernos en combinación con TEC, por ejemplo, sustancias de acción dual como la mirtazapina, venlaxafina y duloxetina.

Debido a la severidad de los síndromes depresivos en pacientes luego de fallas en el tratamiento farmacológico, la recomendación clínica es entonces combinar la TEC con antidepresivos en dosis moderadas durante todo el curso del tratamiento o al menos durante las dos últimas semanas de tratamiento con TEC para así prevenir la exacerbación de la depresión luego de la suspensión de la TEC durante la latencia usual hasta que se logra la respuesta antidepresiva después de haber iniciado la farmacoterapia o la continuación de la TEC (ver capítulo 13). Actualmente se considera que la presencia de ideas delirantes congruentes con el estado de ánimo es un fuerte predictor de buena respuesta a la TEC en la depresión mayor (Fink, 1994).

11.11.2.2 Seguridad y tolerabilidad

La combinación de TEC con ATCs e ISRSs ha sido descrita como un procedimiento seguro (Lauritzen et al., 1996; Nelson et al., 1989). También está disponible la información de seguridad acerca de la combinación de an-tidepresivos modernos con TEC: en un estudio reciente se ha demostrado que la venlafaxina en dosis menores de 300 mg/d es segura en combinación con TEC. En tratamientos con dosis altas por encima de los 300 mg/d los efectos secundarios de la TEC de naturaleza cardiovascular como la asistolía transitoria o la bradicardia fueron más frecuentes si la TEC era combinada con propofol (Lauritzen et al., 1996). La combinación de la TEC con IMAOs debería ser tratada con precaución y debería ser evitada en lo posible debido al incremento en el riesgo de complicaciones especialmente poco después de haber empezado el tratamiento farmacológico (Naguib et al., 2002). Una combinación de la TEC con litio aumenta los riesgos de la anestesia (Hill et al., 1976; Hill et al., 1977; Reimherr et al., 1977), los riesgos de crisis prolongadas (Sartorius et al., 2005c) y el riesgo de alteraciones cognitivas, pero representa sólo una contraindicación relativa debido a reportes de un uso seguro de esta com-binación y los riesgos específicos al suspender el tratamiento con litio.

11.12 Fitofármacos antidepresivos

11.12.1 Eficacia

Ha sido un asunto de continua controversia si los fitofármacos deben ser clasificados como antidepresivos (Bauer et al., 2002b), a pesar de que ellos forman parte de un grupo de prescripciones de antidepresivos en muchos países como Alemania. El motivo principal es que no se ha demostrado en Ensayos Clínicos Controlados que estas medicaciones sean útiles en condiciones depresivas severas; otra razón es que se desconoce con precisión su mecanismo de acción antidepresiva. Sin embargo, en estudios menos sofisticados y/o pacientes deprimidos no tan severamente, se ha investigado una variedad de sustancias herbales con posibles efectos antidepresivos. Para la mayoría de ellos, como el extracto de Kava-Kava, no se pudieron demostrar efectos antidepresivos. Las investigaciones más extensas que existen tratan sobre el uso de la hierba de San Juan (hipericum perforatum). Debe mencionarse que muchas preparaciones diferentes a la hierba de San Juan están disponibles en presentaciones que se pueden adquirir sin receta médica y difieren en números, concentraciones y balance de los constituyentes activos e inactivos, beneficiosos y potencialmente perjudiciales. Los mecanismos serotonérgicos y la inhibición de MAO han sido discutidos como modos de acción antidepresiva (Deltito et al., 1998). Adicionalmente, se han reportado mecanismos similares a los ISRS en menor grado (Kasper et al., 1999). A pesar de que existe controversia en los resultados de los estudios (Shelton et al., 2001a), se concluyó que el hipericu es apropiado para el tratamiento de síndromes depresivos de leves a moderados (Kalb et al., 2001; Kasper, 2001; Lecrubier et al., 2002; Uebelhack et al., 2004; Wong et al., 1998) si las preparaciones suministran concentraciones suficientes de hipericina. En algunos países ya se ha aprobado para esta indicación. En estudios controlados aleatorizados, la hipericina fue terapéuticamente equivalente a los ISRS fluoxetina (Behnke et al., 2002; Schrader, 2000), paroxetina (Szegedi et al., 2005a) y sertralina (Brenner et al., 2000; Gastpar et al., 2005).

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Comparaciones indirectas con fluoxetina demostraron que no había diferencias relevantes en la eficacia (Volz et al., 2000). Incluso se han demostrado las ventajas de la hipericina en comparación con la fluoxetina (Fava et al., 2005a), pero sin superioridad estadísticamente significativa de ambos compuestos activos sobre el placebo. Sin embargo, los índices de remisión fueron más elevados en los pacientes tratados con ISRS (Bjerkenstedt et al., 2005). La equivalencia terapéutica a la imipramina y superioridad sobre el placebo han sido demostradas en el tratamiento de la depresión de leve a moderada (Philipp et al., 1999; Woelk, 2000). Recientes metaanálisis muestran resultados inconsistentes (Linde et al., 2005). Se estableció que el hipericum muestra una efectividad similar como ATC a dosis bajas (Kim et al., 1999) o terapia ISRS (Kasper et al., 2002) pero problemas del diseño de algunos estudios no permiten llegar a conclusiones definitivas.

11.12.2 Seguridad y tolerabilidad Estudios comparativos mostraron una tolerabilidad significativamente mayor en comparación con los ISRS y ATC (Bjerkenstedt et al., 2005; Szegedi et al., 2005a; Woelk, 2000). Particularmente la terapia con hipericum carecía de efectos secundarios anticolinérgicos, sedación, molestias gastrointestinales y disfunción sexual (Trautmann-Sponsel et al., 2004). Se ha considerado más segura en comparación con ATC en relación con la función cardiaca (Czekalla et al., 1997). Sin embargo, hay que tener cuidado con los riesgos de fotosensibili-zación (Kasper et al., 1999; Kasper, 2001). Debido a que el hipericum abarca mecanismos serotonérgicos o inhibición de la monoaminooxidasa, se debe evitar el uso concurrente de ISRS e IMAO (Deltito et al., 1998). El hipericum es inductor del CYP3A4 y además puede producir una interacción fármacocinética por competencia con la glicoproteína plasmática que se puede traducir en una disminución de la actividad de los medicamen-tos concomitantes (Henderson et al., 2002; Hennessy et al., 2002; Izzo et al., 2001), como son los casos de la digoxina (Johne et al., 1999), ciclosporina (Ruschitzka et al., 2000) y anticonceptivos (Murphy et al., 2005). Adicionalmente, se hace referencia a la contraindicación en pacientes con SIDA y trasplantados ya que baja la concentración del medicamento en sangre hasta un 50% e incluso produce rechazo al trasplante, por lo que la administración de Drogas y alimentos (FDA) de Estados Unidos hizo una advertencia sobre su uso en febrero del año 2000 (Susan y cols., 2001).

11.13 Ácidos grasos poliinsaturados Ω-3

11.13.1 Eficacia

Luego de la publicación sobre una relación epidemiológica potencial entre la baja ingesta de pescado y la de-presión (Hibbeln, 1998), se han encontrado bajos niveles de ácidos grasos Ω-3 en la depresión y en mujeres durante el periodo menstrual (Rees et al., 2005). En cuatro de siete ensayos aleatorizados controlados doble ciego se pudo apreciar una mejoría significativa de los síntomas depresivos después de la ingesta regular de ácido eicosapentaenoico, un ácido graso Ω-3, como complemento al trtamiento antidepresivo en comparación con placebo (Nemes et al., 2002; Peet et al., 2002; para información detallada ver a Sontrop et al., 2006).

También debido a la publicación de resultados negativos (Silvers et al., 2005) hasta ahora se desconoce si esta opción terapéutica tiene claros efectos antidepresivos. Además, aún es incierto si podría ser efectivo indepen-dientemente de otros tratamientos antidepresivos o eficaz sólo en pacientes con niveles anormalmente bajos de ácidos grasos Ω-3.

11.13.2 Seguridad y tolerabilidad El perfil de seguridad y torelabilidad de las terapias de ácidos grasos Ω-3 parece ser excelente hasta ahora. Se ha reportado una buena tolerabilidad incluso en depresiones postparto (Freeman et al., 2006). La diarrea es un efecto secundario muy común que no aumenta marcadamente el peligro de los pacientes tratados, pero es capaz de influir confundiendo procedimientos en estudios doble-ciego. Incluso el beneficio somático para los pacientes deprimidos que generalmente experimentan aumento de riesgos cardiovasculares ha sido propuesto y debería ser investigado en estudios posteriores (Frasure-Smith et al., 2004).

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11.14 Depresión resistente

11.14.1 El concepto de la no respuesta al tratamiento antidepresivo

Los pacientes que no responden al menos a dos monoterapias antidepresivas generalmente son definidos como pacientes resistentes a tratamiento. Sin embargo, las razones de tal “resistencia al tratamiento” pueden variar y muchas veces no reflejan una verdadera resistencia. La definición que da Ananth (1998) como una “falla al responder adecuadamente a dos cursos sucesivos de monoterapia con antidepresivos farmacológicos diferentes suministrados en una dosis adecuada por un periodo suficiente” incluye un número de prerrequisitos: diagnóstico correcto, tratamiento adecuado en términos de la dosis, duración y cumplimiento y terapia previa no exitosa.

Antes de cambiar los antidepresivos se debería tomar en consideración la duración adecuada del tratamiento (ver capítulo sobre “tratamiento agudo”) y la adecuación de la dosis. Adli y colaboradores (2005) llevaron a cabo una investigación sistemática en la que el aumento de la dosis podía provocar beneficos adicionales luego de que el tratamiento de dosis media fallara. Los investigadores concluyeron que la “Información disponible su-giere eficacia diferencial de varias clases farmacológicas a más de una dosis media…”.

Además de la resistencia al tratamiento farmacológico, otros factores que causan resultados menos favorables, pueden incluir comorbilidad psiquiátrica, como el abuso de alcohol y otras sustancias, trastornos de personali-dad y trastornos de ansiedad y pánico (Adli et al., 2005), así como considerar también la posibilidad de que el paciente padezca un Trastorno Bipolar de base. Sharan y Saxena también han identificado otros factores predic-tivos de respuesta insuficiente que incluyen historia familiar de trastornos afectivos, severidad de la depresión, intentos de suicidio, número de episodios previos, larga duración de depresión previa al tratamiento, eventos negativos en la vida y poco apoyo social. El conocimiento de estos factores y la realización del procedimiento adecuado, por ejemplo, es conveniente la psicoterapia para tratar los eventos estresantes de la vida, son requi-sitos previos antes de que se haga algún cambio farmacológico.

La depresión con resistencia al tratamiento también puede tener un impacto en la vulnerabilidad a otros trastor-nos mentales; por ejemplo, la incidencia de la demencia aumenta significativamente en pacientes mayores con depresión tratada en modo insuficiente (Shim et al., 2006). Todo esto se sustenta con los hallazgos RMN que demuestran volumen hipocámpico disminuido en pacientes deprimidos que no responden al tratamiento, y el aumento de la plasticidad neuronal y la capacidad de recuperación celular pueden ser una nueva dirección para desarrollar nuevos y mejores fármacos para la depresión difícil de tratar (Manji et al., 2003).

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Esquema 1Algoritmo para el manejo del paciente con respuesta inadecuada a la terapia antidepresiva (tomado de Hirschfeld et al., 2002).

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11.14.2 Combinación y potenciación

En el caso de que la monoterapia previa no fuese eficaz del todo, inclusive luego del estudio con una dosis máxima, usualmente se recomienda el cambio de la medicación (Kennedy et al., 2001). Un análisis reciente-mente publicado del ensayo Star*D señaló que aproximadamente el 25% de los pacientes sin remisión al citalo-pram obtienen beneficios al cambiarse a la sertralina, el bupropion y la venlafaxina (Rush et al., 2006).

Sin embargo, con una respuesta parcial sería poco sensato discontinuar la medicación y se corre el riesgo del empeoramiento de los síntomas. En ese sentido, se debería considerar la combinación con otro antidepresivo, el incrementar la dosis o la potenciación. El tratamiento de combinación se define como la adición de otro me-dicamento sin esperar la potenciación de la eficacia del fármaco previo. Tanto los beneficios como los efectos secundarios son aditivos. Usualmente, se escoge una medicación con una farmacología alternativa y diferente o un fármaco con un mecanismo dual para el tratamiento de combinación.

En contraste, la potenciación significa la adición de otro agente que por sí mismo podría no ser beneficioso como tratamiento primario de la depresión pero que podría mejorar la respuesta a un antidepresivo dado. Los ejemplos de estas estrategias, generalmente usados con antidepresivos para pacientes con respuesta parcial o sin ninguna respuesta, incluyen el litio, las hormonas tiroideas, pindolol y buspirona, y más recientemente tam-bién algunos antipsicóticos atípicos. El Cuadro 14 resume las estrategias comunes de potenciación.

Cuadro 14Estrategias de tratamiento biológico para pacientes con trastornos depresivos mayores con respuesta parcial o no-respuesta. Modificado de la Guía de la WFSBP para el Tratamiento Biológico de Trastornos Depresivos Unipolares, Parte I (modificado de Bauer et al., 2002b)

Estrategia de tratamiento Mecanismos/Clasificación de drogas

Potencaición farmacológica

Litio

Valproato, carbamazepina

Pindolol

Buspirona

Estimulantes

Olanzapina, risperidona, aripiprazol

Estabilizador de humor

Anticonvulsivantes/Estabilizadores del humor

Antagonista del receptor 5-HT1A, bloqueador de receptor β 5-HT1A y

agonista del receptor D2

Inhibidores de recaptura y liberación de la dopamina y

noradrenalina

Agonista dopamina (D2)

Agentes antipsicóticos, 5-HT2 antagonistas

Potenciación con hormonas

Triiodotironina (T3)

L-tiroxina (T4)

Estrógeno (sólo en mujeres)

Hormona tiroidea

Hormona tiroidea

Hormona esteroide ovárica

No-farmacológica

Terapia electroconvulsiva (TEC)

[Estimulación magnética transcraneal repetitiva

(EMTr)]

[Estimulación del Nervio Vago (ENV)]

Estimulación eléctrica para inducir una convulsión epileptiforme en

el cerebro

Estimulación no invasiva del cortex cerebral

Señales autonómicas a la función límbica y cortical

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CONSENSO MEXICANO

Comparado con el cambio de antidepresivos, las estrategias de potenciación tienen algunas ventajas.

Éstas eliminan el periodo de transición de un antidepresivo a otro y favorecen la respuesta parcial. Consecuen-temente, si funcionan, pueden ser efectivas rápidamente; sin embargo, pueden provocar problemas de tolera-bilidad y seguridad.

Como hemos discutido ampliamente el tratamiento de combinación en el capítulo anterior (ver sección 10.11) nos concentraremos en las diferentes estrategias de potenciación como estrategias probadas en depresión unipolar.

11.14.2.1 Litio De todas las estrategias mencionadas en el Cuadro 14, la potenciación con litio tiene la mayor evidencia cientí-fica (Bauer et al., 2003; Zullino et al., 2001).

Una multitud de ensayos abiertos y 12 aleatorizados placebo-controlados que incluyen metaanálisis (Bauer et al., 2003) apoyan la eficacia de la potenciación con litio en el tratamiento agudo de la depresión mayor unipolar resistente a tratamiento. Se ha encontrado que el litio potencia los efectos terapéuticos de un amplio espectro de antidepresivos, los cuales incluyen los ATCs (Bauer et al., 1999; Bauer et al., 2003) y los ISRS (Joffe et al., 1993; Katona et al., 1995). El metaanálisis de Bauer y Döpfmer (Bauer et al., 1999) también demostró que la potenciación con litio es superior a la de placebo, con un índice de respuesta de cerca del 40-50% en la semana 3 o 4 a lo largo de los estudios, pero sólo 20% de los pacientes tenían inicios de respuesta en la semana 1. Para permitir una evaluación completa de la respuesta de los pacientes, el aumento del litio debería ser administrado por al menos cuatro semanas, asegurando así los niveles de suero de 0.6-0.8 mEq/L (Bauer et al., 2002b). Sin embargo, la utilidad del aumento del litio podría estar limitada por los efectos secundarios como poliuria, debili-dad muscular o temblor. Todavía no se puede decidir si la neurotoxicidad potencial del litio tiene un papel impor-tante en la práctica clínica o si tiene un efecto neuroprotector distintito. Este aspecto es discutido en un extenso estudio de Fountoulakis y colaboradores (2006), tampoco está claro si la potenciación con litio tiene la misma eficacia en los diferentes grupos por edad. Hay algunas publicaciones que señalan un bajo índice de respuesta y un alto índice de efectos secundarios severos en las personas mayores. La toxicidad por litio puede ocurrir incluso con niveles plasmáticos terapéuticos y pudiera presentarse como un cuadro clínico que no siempre es fácil de diferenciar de un aumento en la severidad de la depresión, el EEG es una herramienta importante en el diagnóstico diferencial en esta situación (Gallinat et al., 2000).

Adicionalmente, debido al abandono relativo del litio, especialmente en las guías norteamericanas durantes las últimas décadas, muchos médicos jóvenes no están tan familiarizados con él y por ello suelen abstenerse de usarlo.

11.14.2.2 Hormonas tiroideas Por lo menos 13 ensayos prospectivos (nueve estudios abiertos y cuatro doble ciego controlados) han apoyado la utilidad de la triyodotironina (T3). La mayoría de los estudios emplearon 25-35.5 µg/día (Bauer et al., 2002b). Un estudio de tres brazos, doble ciego controlado demostró la misma eficacia con la potenciación con T3 y litio, y la superioridad al placebo (Joffe et al., 1993). Sin embargo, como no todos los estudios doble ciego controlados arrojaron resultados significativos a favor de la T3, un metaanálisis posterior encontró resultados inconsistentes que favorecen el aumento de T3 (Aronson et al., 1996). De acuerdo con los resultados del estudio STARD, luego de dos tratamientos fallidos, la potenciación con litio y T3 tenían similares tasas de remisión (15.9% para litio y 24.7% para T3) con un mejor perfil de tolerabilidad para T3 (Nierenberg et al., 2006).

Recientemente, la potenciación con tiroxina libre (T4) ha sido postulado como una alternativa a la T3 y estudios abiertos y la neuroimagen funcional apoyan la eficacia de este enfoque (Aronson et al., 1996; Joffe et al., 1993), sin embargo, todavía faltan estudios controlados doble ciego. Cuando se agrega T4, la evidencia hasta ahora sugiere que se deberían usar dosis suprafisiológicas; la comparación de sólo 150 µg/día T4 con 37.5 µg/día

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T3 demostró niveles de respuesta significativamente menores para la T4 (24 vs. 53%) (Svestka et al., 1990). En algunos estudios, se ha usado la dosis hasta 500 µg/día de T4 demostrando buena eficacia y tolerabilidad satis-factoria (Svestka et al., 1990). Sin embargo, el uso de T4 en depresión unipolar resistente a tratamiento todavía es experimental y aún hay más evidencia con T3.

11.14.2.3 Estrógenos

En algunas condiciones, como en la depresión perimenopáusica, se ha recomendado la potenciación con es-trógenos, sobre la base de pequeños estudios piloto (Morgan et al., 2005; Rasgon et al., 2002; Schneider et al., 1997; Schneider et al., 2001). Sin embargo, el uso de estrógenos tiene riesgos para la salud, tales como el riesgo elevado de cáncer endometrial y de mamas, además de trombosis. Un estudio reciente piloto doble ciego alea-torio evaluó la potenciación de antidepresivos con el modulador de estrógeno selectivo raloxifeno, y demostró que había buena tolerabilidad y una tendencia no significativa a tener tasas de remisión más elevadas luego de 8 semanas (Grigoriadis et al., 2005).

Claramente, se necesitan más estudios controlados con tamaños de muestras apropiados.

11.14.2.4 Anticonvulsivantes como estabilizadores del estado de ánimo

Sorprendentemente, hasta ahora se ha publicado poca evidencia acerca del efecto de los anticonvulsivos en la depresión unipolar. Estudios abiertos sugieren propiedades estabilizadoras del estado de ánimo (Normann et al., 2002; Post et al., 1986) al valproato (Davis et al., 1996; Svestka et al., 1990) y a la carbamazepina (Post et al., 1986). Sin embargo, todavía falta verificación con estudios doble ciego y, adicionalmente, estudios sobre la potenciación con carbamazepina demostraron que induce el metabolismo de venlafaxina y citalopram, y en ese sentido, se necesitará ajustar la dosis de los antidepresivos (Ciusani et al., 2004; Steinacher et al., 2002).

En cuanto a la lamotrigina, en un estudio controlado doble ciego (“add-on”) realizado con paroxetina en pa-cientes no resistentes al tratamiento, se demostró un inicio más rápido de la respuesta, pero no mostró diferen-cias significativas en el resultado luego de diez semanas (Normann et al., 2002).

Sin embargo, en lo que concierne a la depresión resistente a tratamiento (DRT) existe evidencia de estudios abiertos sobre el aumento de la eficacia de la carbamazepina (Cullen et al., 1991; Rybakowski et al., 1999; Var-ney et al., 1993). En relación con la lamotrigina, se ha reportado aumento en la eficacia en estudios abiertos y retrospectivos (Barbee et al., 2002), pero también en un pequeño estudio doble ciego (Barbosa et al., 2003); sin embargo, la mayoría de estos estudios (Barbosa et al., 2003; Blier et al., 2003) se llevaron a cabo con muestras mixtas de pacientes unipolares y bipolares tipo II sin análisis separado, es por ello que no permiten obtener una conclusión clara en lo que concierne a la DRT unipolar. En resumen, la evidencia de la utilidad de la potenciación con anticonvulsivos todavía sigue siendo débil.

11.14.2.5 Pindolol El papel potencial del agonista 5HT1A en el tratamiento de la depresión y la ansiedad ha sido el mayor centro de atención en las investigaciones de la última década (Blier et al., 2003). Pindolol es un antagonista adrenorreceptor beta. También bloquea los receptores 5HT1A y 5HT1B/1D y por ello debería prevenir el efecto de retroalimen-tación negativo de la serotonina somatodendrítica aumentada (Dawson et al., 2000). Como consecuencia, esto puede acelerar el inicio de la acción antidepresiva (Artigas et al., 2001; Artigas et al., 2006).

Un metaanálisis de Ballesteros y Callado (Ballesteros et al., 2004) de nueve estudios controlados aleatorizados en torno a los efectos potenciadores del pindolol sobre ISRS demostró una receptividad aumentada con pindolol luego de 2 semanas. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia en el resultado luego de 6 semanas. A pesar de los estudios abiertos positivos, tres de cuatro ensayos controlados no han logrado mostrar ventajas sobre el placebo en el tratamiento de pacientes refractarios (Moreno et al., 1997; Perez et al., 1999; Segrave et al., 2005); solamente un estudio pequeño que aplicó una dosis alta de pindolol una vez al día (7.5 mg) demostró una ventaja

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significativa (Sokolski et al., 2004). En su estudio sobre la potenciación con pindolol, Segrave y Nathan (Segrave et al., 2005) especulan que una dosis de pindilol de 2.5 mg t.i.d. que ha sido usada en todas estas investigaciones menos en una, podría ser subóptima al lograr una ocupación confiable y significativa de autorreceptores 5-HT1A, como lo demuestran los datos con PET (Rabiner et al., 2001) y podría explicar la naturaleza contradictoria de los resultados de las investigaciones de la potenciación con pindolol.

11.14.2.6 Buspirona Buspirona es un agonista parcial de 5-HT1A que se cree estimula los receptores postsinápticos 5-HT1A y por ello aumenta la acción de los ISRS. Adicionalmente, un metabolito mayor de buspirona aumenta la liberación de noradrenalina. En ese sentido, la buspirona puede también ejercer un mecanismo dual de acción. Sin embargo, en dos estudios placebo-controlados doble ciego, la potenciación con buspirona en fluoxetina o citalopram no demostró beneficios significativos sobre el placebo (Appelberg et al., 2001; Lyen et al., 1998). El estudio llevado a cabo por Appelberg y colaboradores (2001), sin embargo, sugirió por lo menos un beneficio potencial en la depresión más severa en un subanálisis post-hoc. Recientemente, el estudio STAR*D investigó la eficacia de la buspirona versus la potenciación con bupropion en los ISRS no-respondedores. En la mayoría de los resulta-dos, el índice de mejoría fue similar para ambas estrategias, sin embargo, la buspirona estuvo asociada con más problemas de tolerabilidad (Trivedi et al., 2006). Claramente, se necesita de futuros estudios controlados para clarificar el papel de este agonista parcial 5-HT1A en la potenciación de los antidepresivos.

11.14.2.7 Antipsicóticos atípicos Más recientemente se han usado antipsicóticos atípicos para potenciar a los antidepresivos en la depresión mayor.

Así, la combinación de olanzapina y fluoxetina ha sido evaluada en muchos estudios controlados en depresión unipolar, y más extensamente, en la depresión bipolar. Un pequeño estudio placebo-controlado de olanzapina sumada a fluoxetina, apoya esta estrategia (Shelton et al., 2001b). Más recientemente, un estudio doble ciego más amplio, que comparaba la monoterapia con fluoxetina, nortriptilina y olanzapina con la combinación olan-zapina/fluoxetina en pacientes DRT también resultó significativamente a favor de la combinación antidepresivo/antipsicótico (Shelton et al., 2005). Además, un gran estudio abierto demostró respuesta aguda de pacientes previamente resistentes al tratamiento con ISRS (citalopram) a la potenciación con dosis bajas de risperidona (0.25-2 mg/d, dependiendo de la edad, Nemeroff et al., 2004). Luego de una fase de aumento de 6 semanas, 68.1% de los pacientes DRT que recibieron risperidona adicional fueron clasificados como respondedores. Sin embargo, no se mantuvo la superioridad significativa contra la monoterapia de citalopram en la fase de continua- ción doble ciego consecuente.

Recientemente, se presentó otro estudio placebo-controlado sobre el aumento de risperidona en pacientes DRT; el estudio incluía 97 pacientes que cumplían con el criterio de depresión no psicótica unipolar mayor, y no respondieron, o sólo lo hicieron parcialmente en un ensayo de cinco semanas con la dosis adecuada de monoterapia antidepresiva.

Al final de cuatro semanas de tratamiento, 51,6% del grupo de risperidona remitió comparado con el 24.2% del grupo de placebo (p=.011) (Nemeroff et al., 2004).

En relación con ziprasidona (Papakostas et al., 2004) y aripiprazol (Barbee et al., 2004; Papakostas et al., 2005; Papakostas, 2005; Simon et al., 2005), sólo se han realizado estudios abiertos y retrospectivos.

En conclusión, se han descrito los efectos de potenciación de algunos antipsicóticos atípicos, principalmente olanzapina y risperidona, sin embargo hacen falta estudios comparativos sobre las estrategias establecidas como el aumento de litio, y aún se necesita más experiencia clínica de su utilidad en la depresión resistente a tratamiento.

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11.14.2.8 Otras estrategias de potenciación

Desde que Wharton llevó a cabo un estudio piloto abierto con metilfenidato en DRT (Wharton et al., 1971), el uso de estimulantes ha sido documentado en series de casos y en revisiones clínicas retrospectivas sugiriendo que existe eficacia en el tratamiento de la depresión resistente (Stotz et al., 1999). Sin embargo, el único estudio controlado aleatorizado con metilfenidato en DRT hasta ahora (Zhang et al., 2000) no pudo encontrar una ven-taja significativa sobre el placebo.

Más recientemente, el modafinilo ha sido evaluado en estudios piloto abiertos, como adición a los antidepresi-vos, demostrando un 43% de tasa de respuesta (Rasmussen et al., 2005). Sin embargo, en un estudio placebo controlado, se demostró una mejoría significativa en los que respondían parcialmente a ISRS por fatiga y som-nolencia (Fava et al., 2005b). Claramente, hacen falta más estudios aleatorizados confirmativos.

Además de actuar en contra de la agitación y las alteraciones de sueño, las benzodiacepinas también pueden tener otro efecto de potenciación en el tratamiento con antidepresivos (Furukawa et al., 2000; Furukawa et al., 2001). Sin embargo, se ha desalentado sobre su uso a largo plazo debido a su riesgo de adicción.

11.14.2.9 Resumen Hasta el momento existe evidencia sólida de que el litio, T3 y algunos antipsicóticos atípicos (olanzapina y ris-peridona) son estrategias de potenciación útiles para el tratamiento de la depresión resistente. Todavía faltan estudios metodológicos que apoyen otras estrategias farmacológicas de potenciación. Recientemente, esta área recibió más atención científica y se llevaron más estudios a cabo, como el Estudio Secuenciado de Alernati-vas de Tratamiento para Aliviar la Depresión (Star*D, por sus siglás en inglés) del NIMH (Fava et al., 2003; Trivedi et al., 2004), el Proyecto Texas de Algoritmo de Medicación (Rush et al., 2003a; Trivedi et al., 2004) o el Proyecto Algoritmo Berliner (Adli et al., 2002; Adli et al., 2003). Todos ellos suministrarán en un futuro cercano, evidencia sobre las estrategias de potenciación y desarrollarán algoritmos basados en evidencia para el tratamiento de pacientes resistentes.

11.15 Nuevos descubrimientos y nuevos enfoques del tratamiento farmacológico

La latencia terapéutica, el índice de no respuesta de aproximadamente 30% y los efectos secundarios de todos los antidepresivos disponibles hasta ahora, son razones importantes para continuar con la búsqueda de futuras opciones de tratamientos para los trastornos depresivos. A lo largo de los siguientes capítulos, se describen algunos de los nuevos principios farmacológicos que pueden revelar nuevos descubrimientos (Baghai et al., 2006; Rupprecht et al., 2004).

11.15.1 Influencia sobre la neurotransmisión melatoninérgica

La secreción de melatonina está por debajo de los ritmos circadianos absolutos (Lesieur et al., 1998). Se regula vía cascada de transducción por AMPc (Foulkes et al., 1997). Una gran variedad de estudios en animales y en-sayos clínicos en pacientes deprimidos sugieren que la agomelatina, un receptor agonista melatonérgico sinté-tico MT1 y MT2 (Millan et al., 2003) con propiedades antagonistas del receptor de serotonina 5-HT2C (Millan et al., 2003) dentro del sistema nervioso central (SNC), tiene efectos antidepresivos (Tuma et al., 2002). En este sentido, la agomelatina puede representar una nueva clase de antidepresivos agonistas de melatonina y antagonistas de serotonina selectiva (MASSA). En muchos ensayos clínicos, se han demostrado las propiedades antidepresivas y un buen perfil de tolerabilidad a la agomelatina (Kennedy et al., 2006b; Loo et al., 2002; Montgomery et al., 2004b; Olie et al., 2005) todo ello en comparación con antidepresivos como la paroxetina y venlafaxina y al pla-cebo. Además, las molestias especialmente relacionadas con el sueño, mejoraron sin sedación durante el día.

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En un futuro estudio doble-ciego aleatorizado multicéntrico, se podrá demostrar la ausencia de los síntomas de discontinuación en pacientes remitidos continuamente luego de la terapia con agomelatina (Montgomery et al., 2004b). En resumen, la agomelatina representa una nueva estrategia nueva en el tratamiento de la depresión.

11.15.2 Antidepresivos serotonérgicos

La gepirona es una azapirona, similar a la buspirona, que actúa como un agonista parcial en los receptores 5-HT1A (Silva et al., 2000; Van Reeth et al., 1999). En estudios con animales, la gepirona presenta propiedades ansiolíticas y antidepresivas (Silva et al., 2000; Van Reeth et al., 1999). Hasta ahora, se han publicado tres estudios placebo controlados doble ciego. En todos los ensayos, la gepirona fue superior al placebo en tratamientos para la depresión; adicionalmente, se ha demostrado buena tolerabilidad (Feiger, 1996; Feiger et al., 2003; Wilcox et al., 1996).

A pesar de que estos datos apoyan posibles propiedades antidepresivas de la gepirona, el fabricante no la ha producido más. Además, se ha suspendido el desarrollo de otras sustancias serotonérgicas con efectos anti-depresivos potenciales, como la ipsapirona, flesinoxano y tandospirona.

11.15.3 Antagonistas del receptor de la taquiquinina

La familia de los péptidos de taquininas (Stout et al., 2001), particularmente la sustancia P (SP), ha hecho que se centre la atención en los nuevos descubrimientos dentro del campo de la farmacoterapia con antidepresivos (Kramer et al., 1998; Stout et al., 2001). El receptor de taquinina NK1 es el receptor para SP, el cual está locali-zado, como los monoaminérgicos, en muchas regiones del SNC (Stout et al., 2001). Además, la administración intracerebroventricular de SP causa concentraciones aumentadas de catecolaminas y se ha demostrado que los ratones “knockout” con receptores NK1 exhiben ansiedad y conducta vinculada al estrés reducidas (Stout et al., 2001). Adicionalmente, se ha observado una estimulación de neurogénesis hipocampal aumentada, un efecto observado también luego de la administración de los antidepresivos (Kramer et al., 1998; Stout et al., 2001). A pesar del hecho de que muchos antagonistas sintéticos del receptor NK1 están disponibles (Stout et al., 2001) sólo se han publicado los resultados de los ensayos clínicos con dos sustancias. En un estudio doble ciego, se comparó un antagonista NK1 con un tratamiento ISRS y se demostró superioridad en comparación con el grupo placebo (Kramer et al., 1998). Los valores de las Escalas de Depresión (HAM-D) y de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) se redujeron significativamente. En un estudio posterior no se pudo demostrar la superioridad de MK 869 sobre placebo. Se examinó otra sustancia y se encontró una superioridad significativa pero relativamente pequeña en la reducción de los niveles HAM-D cuando se comparó con el placebo (Kramer, 2002). Asimismo, un estudio reciente confirmó las propiedades antidepresivas de otro antagonista NK1 (Kramer et al., 2004), pero este prometedor enfoque antidepresivo inicial no fue confirmado por datos clínicos en estudios subsecuentes. En ese sentido y debido a tales dudas, existe la necesidad de replicar los resultados obtenidos, no obstante el antagonismo NK1 parece ser un prometedor principio de tratamiento con nuevos antidepresivos con un perfil de tolerabilidad hasta ahora excelente. A la fecha, el primer antagonista NK1 ha sido aprobado por las autoridades, no como un antidepresivo sino como una sustancia con acción antiemética.

11.15.4 Estrategias de tratamiento que influyen en el sistema hipotalámico-hipófisis- adrenal (HHA)

11.15.4.1 Antagonistas de receptores CRH1 Hasta ahora, se ha investigado sólo un antagonista de receptor CRH1 en pacientes deprimidos. En un ensayo abierto se examinó la seguridad y tolerabilidad de este compuesto en 20 pacientes deprimidos, el cual no fue dirigido a la evaluación de eficacia. Se pudo apreciar una reducción definida de los valores HAM-D y HAM-A durante las cuatro semanas del tratamiento (Zobel et al., 2000). La actividad del sistema HHA no se vio alterada luego de la administración del antagonista del receptor CRH1. Esto indica que el compuesto bloqueó selecti-vamente los receptores de CRH1 mientras que el sistema HHA también está bajo control de los receptores de

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CRH2. Luego de reducir gradualmente la medicación del estudio, se encontró un cierto deterioro del síndrome depresivo. Se retiró el compuesto de estudios posteriores debido a las enzimas hepáticas aumentadas en las visitas rutinarias al laboratorio.

Debido a la falta de estudios placebo-controlados doble-ciego, se necesitan ensayos clínicos que usen otro antagonista del receptor CRH1 para aclarar el posible potencial antidepresivo de estas sustancias.

11.15.4.2 Inhibidores de la síntesis de esteroides

Se ha reportado que los inhibidores de la síntesis de esteroides como el ketoconazol o la metirapona provocan efectos antidepresivos. Series de casos y ensayos abiertos reportaron efectos antidepresivos del fungicida keta-conazol (Any et al., 1995; Ghadirian et al., 1995; Murphy, 1991; Sovner et al., 2002; Thakore et al., 1995; Wol-kowitz et al., 1993). En un estudio placebo-controlado se encontraron indicios de eficacia del ketaconazol sólo en pacientes hipercortisolémicos pero no en los normocortisolémicos (Wolkowitz et al., 1999a). En otro estudio placebo-controlado doble-ciego hecho en pacientes resistentes a tratamiento, no ha demostrado suficiente efi-cacia como antidepresivos (Malison et al., 1999).

También se han demostrado efectos antidepresivos similares de la metirapona en reportes de casos y ensayos abiertos (Ghadirian et al., 1995; Murphy et al., 1991; Murphy, 1991; Raven et al., 1996). Adicionalmente, se han publicado estudios placebo-controlados doble-ciego. En un estudio hecho con 8 pacientes, se ha descrito una reducción de los niveles de la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) de más de 50% durante dos semanas de tratamiento (O’Dwyer et al., 1995). Al usar metirapona en comparación con placebo junto con una terapia serotonérgica antidepresiva, se puede apreciar una aceleración significativa de los efectos antidepresivos (Jahn et al., 2004).

No obstante, todavía falta una prueba definitiva de las propiedades antidepresivas del ketaconazol y metirapona.

Una limitación posterior de la terapia con inhibidores de síntesis de esteroides es el riesgo de desarrollo de deficiencia de la glándula adrenal y sería necesaria una sustitución de hidrocortisona durante el tratamiento (O’Dwyer et al., 1995). Sin embargo, este enfoque experimental terapéutico puede ser considerado en casos de resistencia severa al tratamiento, al menos en pacientes hipercortisolémicos y deprimidos severamente.

11.15.4.3 Esteroides neuroactivos

Los esteroides neuroactivos modulan a los receptores de neurotransmisores (Rupprecht et al., 1999) y muestran propiedades antidepresivas y ansiolíticas en estudios con animales (Bitran et al., 1991; Khisti et al., 2000). Los antidepresivos, en particular los ISRS, mejoran las concentraciones de esteroides neuroactivos endógenos 3-re-ducidos en diferentes áreas del cerebro (Rupprecht et al., 1999). Estos mecanismos posiblemente tengan un pa-pel en los tratamientos antidepresivos, sin embargo, todavía los análogos sintéticos de esteroides neuroactivos endógenos 3-reducidos para la terapia de trastornos psiquiátricos no está disponible en seres humanos.

La dehidroepiandrosterona (DHEA) es un esteroide neuroactivo que manifiesta propiedades antagonistas en los receptores GABAA y efectos antiglucocorticoides (Rupprecht, 1997; Rupprecht et al., 1999; Wolkowitz et al., 1999b). Un estudio abierto (Wolkowitz et al., 1997) sugirió posibles efectos antidepresivos de DHEA. Un primer estudio placebo-controlado doble ciego se llevó a cabo usando un tratamiento adicional de DHEA en pacientes deprimidos y demostró una reducción significativa en los valores HAM-D de los pacientes tratados con DHEA (Wolkowitz et al., 1999b). Por el contrario, en los pacientes deprimidos, las concentraciones de DHEA fueron mejoradas cunado se compararon con voluntarios saludables (Heuser et al., 1998), lo cual parece contradecir la indicación de DHEA como una opción de tratamiento para los trastornos depresivos.

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CONSENSO MEXICANO

11.15.4.4 Antagonistas del receptor glucocorticoide

Los antagonistas sintéticos del receptor de glucocorticoide bloquean los efectos del cortisol en los receptores glucocorticoides. El antagonista del receptor glucocorticoide/progesterona mifepristona, usado en algunos países para la interrupción del primer trimestre de embarazo, mejoró los síntomas depresivos en pacientes resistentes a antidepresivos en los primeros estudios casuísticos (Murphy et al., 1993). Un estudio abierto califi-cado en pacientes con TDM psicótico ha demostrado una marcada reducción en los valores de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS, por sus siglas en inglés) en la mayoría de los pacientes (Belanoff et al., 2002). La mejoría de los síntomas podría observarse luego de siete días de tratamiento en grupos de tratamiento de al-tas dosis. Una serie de casos placebo-controlados llevados a cabo en cinco pacientes que sufrían de depresión psicótica demostraron una reducción de los niveles HAM-D de hasta 26% (Belanoff et al., 2001).

Sin embargo, debido a los efectos antagónicos de mifepristona en los receptores de progesterona, el uso de esta sustancia como un antidepresivo parece ser limitada. Se han llevado a cabo investigaciones posteriores con el uso del antagonista del receptor glucocorticoide selectivo Org 34517.

Las primeras experiencias clínicas apoyan la posible eficacia antidepresiva de los antagonistas de receptores de glucocorticoides. No obstante, los resultados de los estudios placebo-controlados doble-ciego con suficiente validez y por un periodo de tratamiento suficientemente largo deben esperar hasta que el punto del potencial antidepresivo de estas sustancias pueda ser evaluado.

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12 TERAPIA FARMACOLÓGICA DE MANTENIMIENTO

12.1 Tratamiento de mantenimiento

La necesidad de un tratamiento de mantenimiento también ha quedado demostrada claramente en estudios de placebo controlados.

Los índices de recaída se ubican entre el 31 y el 80% para los pacientes remitidos que han sido cambiados a placebo en comparación con un rango de 0-31% para aquellos que recibieron medicamentos tricíclicos (Prien et al., 1986; Prien, 1990). También se han realizado estudios de mantenimiento con ISRS y reboxetina que han arrojado resultados similares. En una revisión sistemática realizada por Hirschfeld (2001), se encontró que aproximadamente entre un tercio y la mitad de los pacientes que se han estabilizado con éxito en el tratamiento de la fase aguda sufrirán recaída si el medicamento no se mantiene durante el periodo de mantenimiento, y que sólo entre el 10-15% sufrirá recaídas si se continúa con el medicamento. Por lo tanto, se recomienda continuar con el antidepresivo inicial que dio resultados positivos o con un tratamiento de combinacion a igual dosis du-rante la fase de mantenimiento (Thase, 1999b).

Para los pacientes cuya remisión con antidepresivos conjuntamente con litio como tratamiento de potenciación, se ha sugerido que durante el mantenimiento es más eficaz un tratamiento combinado que el antidepresivo sólo (Bauer et al., 2000; Bschor et al., 2002).

Aunque con frecuencia se cita como evidencia convincente para el tratamiento profiláctico, el metaanálisis de Geddes y colaboradores (2003), se enfoca mayormente en el tratamiento de mantenimiento y prevención de la recaída temprana. De los 31 ensayos aleatorizados incluidos en este metaanálisis, la mayoría tenía una duración de 12 meses y estaban dirigidos a respondedores agudos al tratamiento antidepresivo. En tal caso, éstos son en realidad estudios de tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, algunos estudios que se prolongaron hasta tres años, también soportan la persistencia de la efectividad.

Si bien esto no ocurrió con la mayoría de los pacientes, algunos estudios han sugerido la posibilidad de deses-tabilización en pacientes bajo tratamientos antidepresivos continuos (ver Hirschfeld, 2000). No obstante, al final de su revisión Fava concluye que “en la actualidad no existen datos sólidos de que los medicamentos antidepre-sivos puedan empeorar el curso de la depresión y que si lo hacen, el fenómeno es muy limitado”.

De este modo, a menos que la historia individual del paciente muestre evidencias de efectos negativos con el tratamiento antidepresivo a largo plazo, se debería ofrecer la terapia de mantenimiento a cada paciente después de su recuperación de un episodio depresivo. La situación puede ser distinta en otros subtipos de depresión, por ejemplo, en la depresión bipolar con un curso cíclico rápido, sin embargo, estas condiciones especiales van más allá del objetivo de esta revisión.

12.2 Tratamiento profiláctico

El objetivo principal en el caso de cualquier trastorno psiquiátrico es prevenir la recurrencia de la sintomatología aguda y mejorar la funcionalidad y calidad de vida de los pacientes, obviamente, esto no es distinto en el caso

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de la depresión unipolar. El efecto profiláctico de la medicación antidepresiva continua ha sido demostrado en múltiples estudios (Geddes et al., 2003; Hirschfeld, 2000), ver Cuadro 15.

Cuadro 15Metaanálisis de Cochrane sobre la eficacia de los antidepresivos en la prevención de recurrencia de la depresión unipolar; riesgo de recaída, índice de probabilidades según el tipo de medicamento (tomado de Geddes et al., 2003)

Como ya se indicó en el capítulo “Objetivos de tratamiento”, se recomienda el tratamiento profiláctico a largo plazo después de un tratamiento de mantenimiento en pacientes con historia de episodios recurrentes. Además de prevenir las recaídas, los antidepresivos pueden agregar valor adicional debido a sus propiedades neuro-protectoras (Sheline et al., 2003).

En conjunto, aproximadamente el 60% de los pacientes en condición de riesgo, experimentarán un episodio recurrente de depresión en el lapso de un año si no han sido tratados, mientras que aquellos que continúan con el tratamiento tendrán un índice de recuerrencia entre el 10 y el 30% (Hirschfeld, 2001).

Si se tienen dudas sobre la indicación para el tratamiento de mantenimiento, una decisión temprana a favor del mismo puede mejorar los resultados a largo plazo. Solomon y colaboradores (2000) demostraron que el riesgo de un nuevo episodio aumenta en un 16% con cada recuerrencia sucesiva. Si el paciente tiene una historia de al menos dos (Paykel et al., 1992) o tres episodios (Prien et al., 1984), se recomienda el tratamiento profiláctico. Las guías coinciden en que las dosis de mantenimiento deberían ser similares para el tratamiento agudo y de mantenimiento, a menos que los problemas de tolerabilidad obliguen a reducir el medicamento.

De los 31 estudios incluidos en el metaanálisis de Geddes y colaboradores (2003), cinco tuvieron una duración de tres años y seis una duración de dos años. La mayoría de estos estudios incluían sólo un pequeño número de pacientes, y por ende no arrojan conclusiones firmes por sí mismos.

Entre los estudios controlados aleatorizados, el de Prien y colaboradores (1984), en el que compara la imi-pramina y el litio solo o en combinación con placebo, ofrece buena evidencia de la eficacia profiláctica tanto del antidepresivo como del litio. La eficacia de la imipramina también queda demostrada en un estudio de 36 meses realizado por Frank y colaboradores (Frank et al., 1990).

Evidencia similar en lo que respecta a la efiacia profiláctica continua ha sido registrada en el caso de la nortriptilina (Reynolds, III et al., 1999), sertralina (Keller et al., 1998) y citalopram (Klysner et al., 2002).

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12.2.1 Alternativas para el tratamiento antidepresivo a largo plazo

12.2.1.1 Litio

Si los pacientes no responden al tratamiento antidepresivo profiláctico o no tolerán efectos secundarios, la pri-mera alternativa es la terapia de mantenimiento con litio a largo plazo. Si bien puede ser aún más eficaz en los trastornos bipolares, la eficacia del litio en la prevención de recaídas en depresión recurrente unipolar ha sido bien establecida (Coppen, 2000; Dunner, 1998; Paykel, 2001; Schou, 1995). Este argumento también lo apoyan dos metaanálisis donde se demuestra que el litio es más efectivo que placebo en la prevención de la recu-rrencia de la depresión unipolar (Angst et al., 2002a; Souza et al., 1991). Además de prevenir nuevos episodios, también se ha demostrado que el litio normaliza el creciente índice de mortalidad para los trastornos cerebro-vasculares y cardiovasculares en pacientes con enfermedades afectivas (Angst et al., 2002a) y que reduce el riesgo de suicidio (Angst et al., 2002a; Souza et al., 1991). Para obtener una revisión más reciente véase también a Müller-Oerlinghausen y colaboradores (2006). Asimismo, cuando se prescribe profilaxis de litio a largo plazo, pueden ser interesantes sus potenciales efectos neuroprotectores. Los niveles séricos de litio recomendados usualmente para la profilaxis en la depresión recurrente unipolar son de 0.5 a 0.8 mmol/L, pero pueden ocurrir variaciones individuales.

12.2.1.2 Anticonvulsivantes en la profilaxis de la depresión unipolar

La carbamazepina ha sido investigada en dos pequeños estudios comparados doble ciego con litio en depresión mayor recurrente (Angst et al., 2002a; Rush, 1999). Ambos estudios sugirieron igual eficacia para el litio y la carbamazepina. Sin embargo, cuando se emplea carbamazepina en el tratamiento profiláctico, se debe tener presente su propensión a inducir no sólo su propio metabolismo hepático, sino también a acelerar el metabo-lismo de fármacos sustrato del sistema CYP 3A4. Algunos antidepresivos, por ejemplo, venlafaxina, reboxetina e imipramina, son substratos de CYP 3A4 y por lo tanto puede que no logren niveles suficientes de plasma cuando son usados en combinación con carbamazepina. El CYP1A2 y el CYP2C9, los cuales contribuyen también al metabolismo de la carbamazepina, podrían ser inhibidos igualmente por la fluvoxamina. En este sentido, to-mando en cuenta su potencial interacción y falta de evidencia científica de estudios controlados con placebo, la carbamazepina sólo puede ser recomendada como una opción subordinada a cuando otras estrategias han fallado.

12.2.1.3 Recomendaciones generales

Como recomendación general, el tratamiento profiláctico de la depresión unipolar no sólo se limita a la farma-coterapia. También es importante mantener una buena relación médico-paciente, monitorear la adherencia y la psicoeducación.

En el momento de preparar a los pacientes y a sus familiares para un tratamiento profiláctico a largo plazo se les debería informar especialmente acerca de temas como el curso esperado de la enfermedad, las opciones de tratamiento, la eficacia del medicamento y sus efectos secundarios, el uso de instrumentos de autorreporte diario del humor para detectar signos de advertencia temprana de recaídas o recurrencias, perspectivas a largo plazo y, en caso de que aplique, una proyección del fin del tratamiento.

Los pacientes también deberían ser entrenados para distinguir fluctuaciones espontáneas del humor de corta duración (blips) y verdaderas emergencias de un nuevo episodio el cual debería ser tratado tan pronto como sea posible (Rush, 1999). Adicionalmente, la psicoterapia, en especial la terapia interpersonal y la terapia cogni-tivo conductual, debería ser incluida en el portafolio de tratamiento general (Baghai et al., 2006).

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CONSENSO MEXICANO

13 INTENCIÓN SUICIDA Y ANTIDEPRESIVOS

El suicidio es el resultado amenazador omnipresente y más perjudicial de la depresión. Los índices de suicidio en pacientes deprimidos en estudios de seguimiento (>10 años) van de 4% a 10.6% (Angst et al., 2005). Un metaanálisis de 27 estudios de mortalidad llevados a cabo por Inskip y colaboradores (1998) y con el uso de información actual y técnicas de análisis modernas indicó un riesgo de suicidio estimado de por vida de 6% en trastornos afectivos. Se hace difícil tener un estimado representativo de la mortalidad por suicidio debido a las deficiencias metodológicas, como lo explicaron Angst y colaboradores (2005):

Selección de las muestras no representativas de pacientes hospitalizados con la enfermedad más severa.•Falta de estudios de seguimiento de por vida.•Los diagnósticos en muestras representativas de suicidio son retrospectivas.•Para compensar la falta de estudios de seguimiento por una década, las estimaciones de riesgo se •basan en los años de exposición, asumiendo un riesgo directo relacionado con el tiempo no probado. Quizás el problema más significativo metodológicamente: la demarcación incierta entre trastorno bipo-•lar y depresión que se presentan luego de un subdiagnóstico de hipomanía que conlleva a subestimar el trastorno bipolar II.

Probablemente el estudio más concluyente a largo plazo, en una cohorte amplia con riesgos de suicidio en trastornos afectivos fue la llevada a cabo por Angst, quien le hizo seguimiento a 406 pacientes con trastornos de humor desde 1963 hasta 2003 (Angst et al., 2005). Para el año 2003, 11.1% de estos pacientes se había suicidado.

El diagnóstico temprano y la alerta pública han demostrado ser herramientas efectivas en la reducción de los intentos de suicidio y suicidios consumados en amplios poblacionales. Por ejemplo, la “Nürnberger Bündnis gegen Depression” (Alianza Nuremberg contra la Depresión) realizó una intervención multifacética comunitaria de 2 años centrada en la depresión. El número de actos suicidas (intentos letales y no letales) demostró una reducción significativa y clínicamente relevante comparados con un año de base límite y una región geográfica de control (menos 24%) (Althaus et al., 2006; Hegerl et al., 2006).

Cuando se diagnostica depresión, el tratamiento farmacológico más efectivo es la manera más eficaz de reducir el riesgo de suicidio. Una multitud de estudios ecológicos demostró reducción de las probabilidades de suicidio en poblaciones regionales en asociación con la prescripción de antidepresivos (para una revisión ver Isacsson et al., 2005b; Yerevanian et al., 2004).

Como el suicidio es un resultado poco común en estudios controlados, no puede ser evaluado de manera confiable. Sin embargo, Möller hizo un estudio controlado doble-ciego de seis semanas, en el que comparó la paroxetina con la amitriptilina, y demostró una reducción marcada en los pensamientos suicidas para ambos fármacos (Möller et al., 1998). Similarmente, Szanto (2003) demostró una remisión completa de ideas suicidas en pacientes mayores deprimidos luego de 12 semanas con tratamiento de amitriptilina o paroxetina. Un estudio con datos sobre varios estudios controlados de Möller (2003) también demostró un gran beneficio de los ISRSs comparados con placebo en la reducción de las ideas suicidas.

Todavía existe controversia en la apreciación de una relación causal entre el uso de antidepresivos y las proba-bilidades de suicidio. Por su parte, y con una opinión diferente, la Administración Estadounidense de Alimentos

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y Fármacos (FDA) publicó en marzo de 2004 un alerta: “Los medicamentos antidepresivos (ADs) aumentaron el riesgo de ideas y comportamiento suicidas en estudios a corto plazo en niños y adolescentes con Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. En toda persona en quien se esté considerando el uso de cualquier medicamento AD se debe evaluar este riesgo versus la necesidad clínica. Se debe observar de cerca a los pacientes que inician el tratamiento para detectar empeoramiento, tendencias suicidas o cambios inusuales en el comportamiento. Se debe alertar a las familias y cuidadores sobre la necesidad de observar de cerca y estar en comunicación con el médico que prescribe”.

Los análisis globalizados de estudios a corto plazo (4 a 16 semanas) controlados con placebo de 9 medica-mentos AD (ISRSs y otros) en niños y adolescentes con Trastorno Depresivo Mayor (TDM), Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC), u otros trastornos psiquiátricos (un total de 24 estudios que incluyeron más de 4,400 pacien-tes) revelaron un mayor riesgo de eventos adversos representando ideas o comportamiento suicidas durante los primeros meses de tratamiento en pacientes que recibían fármacos AD. El riesgo promedio de esos eventos en pacientes que recibieron fármacos AD fue 4%, el doble del riesgo de 2% con placebo. En estos estudios no ocurrieron suicidios.

Había algunas indicios obtenidos de estudios controlados en los que ISRS podrían causar, muy difícilmente, un alto riesgo de suicidio (Healy et al., 2003). Este riesgo parece aumentar especialmente en jóvenes y adolescen-tes y deja abierta la discusión (para obtener información detallada ver sección 8.2.1.6).

Siguiendo en la línea de la advertencia, Simon y colaboradores (2006) analizaron los registros de salud compu-tarizados de todos los 82,285 episodios de tratamientos antidepresivos entre el 1 de enero de 1992 y el 30 de junio de 2003. Al identificar la muerte por suicidio o intentos serios de suicidio, ellos encontraron que el riesgo de intentos de suicidio fue más alto en los meses anteriores del comienzo del tratamiento con antidepresivos y redujo en forma progresiva luego de comenzar con los medicamentos, aunque no fue significativamente más alto en los meses siguientes al inicio de la medicación que en los meses subsecuentes. Al comparar los diez antidepresivos más recientes incluidos en la advertencia de la caja negra de la FDA con antidepresivos más an-tiguos, un aumento del riesgo de suicidio fue incluso más probable con los tricíclicos que con los antidepresivos más nuevos (Olfson M, et al. 2006. Archives General psychiatry 63:865-872).

Adicionalmente, un reciente análisis combinado de todos los estudios placebo-controlados de depresión y ansiedad con escitalopram no pudo encontrar ninguna señal de un riesgo de suicidio aumentado con un trata-miento activo con medicamentos. Por el contrario, la ideación suicida, medida con el item 10 del MADRS, fue significativamente menor desde la primera semana de tratamiento activo en adelante (Pedersen, 2005).

Otro argumento importante contra los índices elevados de suicidio con ISRS es suministrado por el análisis toxicológico controlado de todas las víctimas de suicidio por un periodo de 8 años en Suecia y muestra que los ISRS están subrepresentados y que se encontró en víctimas de suicidio menores de 15 años de edad (n=52) 7 antidepresivos diferentes, pero los ISRS no se encontraron vinculados a suicidios consumados (Isacsson et al., 2005a).

Además de los antidepresivos, también otras medicaciones como el litio y los antipsicóticos pueden reducir si-gnificativamente los suicidios en los pacientes con trastornos del humor, como lo demuestra el estudio de Angst y colaboradores (2005). Debido a los antidepresivos, la Tasa Estandar de Mortalidad (SMR) disminuyó de 33.3 en pacientes depresivos no tratados a 13.8 (p<0.05).

Al comparar los riesgos contra los beneficios de los antidepresivos también se ha dicho que la sobredosis de an-tidepresivos es potencialmente letal y que por ello puede ser riesgoso suministrarle a un paciente deprimido un medio potencial de suicidio. Además del hecho de que especialmente los antidepresivos más nuevos demues-tran un gran margen de seguridad que dificulta la intoxicación letal, se ha demostrado en muchos estudios que la medicación prescrita no se usa comúnmente como medio de suicidio (Bradvik et al., 2005; Henriksson et al., 2001; Isacsson et al., 1997). Asimismo, se ha demostrado que el índice de toxicidad letal de los antidepresivos disminuye con la introducción de nuevos antidepresivos y el uso reducido de tricíclicos (Morgan et al., 2004).

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CONSENSO MEXICANO

En resumen, es evidente que los antidepresivos son una de las herramientas más viables en la prevención de los suicidios por depresión; a pesar de que es poco común, el riesgo de intoxicación letal con antidepresivos todavía disminuye con la sustitución de antidepresivos clásicos por agentes más nuevos. Acciones potencial-mente prematuras como la de la Advertencia de Caja Negra de la FDA de marzo de 2004, pueden causar más daño que beneficio en pacientes deprimidos.

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14 FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD La comprobada eficacia de los medicamentos antidepresivos en el alivio de los síntomas de ansiedad en pa-cientes con trastornos depresivos condujo naturalmente a realizar investigaciones sobre su potencial para aliviar los síntomas y reducir las discapacidades asociadas en pacientes con trastonos de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de pánico, fobia social (también conocida como trastorno de ansiedad social), trastorno por estrés post-traumático (TEPT) y, trastorno obsesivo compulsivo (TOC).

En la práctica clínica, la necesidad de tratamiento debería ser determinada por la severidad y la persistencia de los síntomas y el nivel de discapacidad e impacto en las funciones sociales: la alternativa de tratamiento es determinada por las características del paciente (como respuesta previa, medicación concomitante y contraindi-caciones), la evidencia base que soporta su uso, la preferencia del paciente y del médico tratante y la disponibili-dad local de la intervención sugerida (Baldwin et al., 2005b).

14.1 Trastorno de ansiedad generalizada

En el TAG, diversas revisiones sistemáticas y ensayos controlados aleatorizados de placebo y control indican que algunos ISRSs (escitalopram, paroxetina y sertralina), la venlafaxina (IRSN) y la imipramina (ATC) son efi-caces en el tratamiento agudo (Baldwin et al., 2005b; Mitte et al., 2005). Un pequeño número de estudios control comparativos revelan que no hay diferencias consistentes en cuanto a la eficacia entre los compuestos activos (Mitte et al., 2005). Los síntomas psicológicos de ansiedad, pueden responder mejor a los medicamentos anti-depresivos que a las benzodiazepinas (Baldwin et al., 2005b).

Estudios doble ciego en pacientes que han sido sometidos a tratamiento agudo, indican que continuar con un ISRS o un IRSN, se asocia con un incremento adicional en el índice de respuesta general. Estudios de preven-ción de recaída en pacientes que han respondido a un tratamiento agudo previo revelan una ventaja significativa por mantener activa la medicación (escitalopram o paroxetina), en comparación con el cambio a placebo, por un periodo de hasta seis meses (Baldwin et al., 2005b). Cuando se aplican solos, los tratamientos farmacológico o psicológico tienen una eficiencia ampliamente similar en el tratamiento agudo, pero la eficacia comparativa de los enfoques con fármaco y psicológico no se ha establecido a largo plazo. Aún se desconoce si la combinación de tratamientos farmacológico y psicológico se asocia con una mayor eficacia que con cada uno de ellos por separado (Baldwin et al., 2005b).

14.2 Trastorno de pánico

Ensayos placebo-control aleatorios doble ciego de antidepresivos indican que todos los ISRS, algunos ATC (clomipramina, imipramina), la venlafaxina (IRSN) y la reboxetina (ISRN), son eficaces en el tratamiento agudo. Estudios control comparativos ofrecen cierta evidencia sobre la eficacia de la mirtazapina y el moclobemide.

La carga de efecto secundario asociada con el tratamiento cpn ISRSs en el trastorno de pánico, es en cierta forma menor que en el caso de otras clases de fármacos psicotrópicos (Baldwin et al., 1998). Después del tratamiento agudo, continuar con un ISRS o clorimipramina se asocia con un incremento en el índice de res-puesta general y estudios placebo-control y otro de prevención de recaída en pacientes que han respondido al

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tratamiento agudo revelan una ventaja significativa por mantenerse con la medicación (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina), comparado con cambio a placebo, hasta por seis meses (Baldwin et al., 2005b).

Análisis combinados y ensayos controlados aleatorizados, indican que los tratamientos con fármaco y psicológi-co, aplicados individualmente, tiene una eficacia similar en el tratamiento agudo, pero sugieren que la terapia cognitiva conductual puede ser superior a los ATC en la prevención de recaídas sintomáticas (van Balkom et al., 1997).

Al igual que en el caso del TAG, aún se desconoce si la combinación de tratamientos farmacológico y psi-cológico, se asocia con una mejor eficacia general que cuando se aplican uno de ellos por separado (Barlow et al., 2000; van Balkom et al., 1997).

14.3 Fobia social

Revisiones sistemáticas y ensayos controlados aleatorizados placebo-control indican que una serie de anti-depresivos son eficaces, incluyendo la mayoría de los ISRS (escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), la venlafaxina (IRSN), la fenalzina (IMAO) y el moclobemide (IRMA). Estudios doble ciego indican que continuar el tratamiento con ISRS y con IRSN de 12 a 24 semanas se asocia con el índice general de res-puesta al tratamiento. Estudios placebo control y de prevención de recaída en pacientes que han respondido a un tratamiento agudo previo, revelan una ventaja significativa por continuar con la medicación antidepresiva (escitalopram, paroxetina, sertralina), en comparación con el cambio a placebo hasta seis meses (Baldwin et al., 2005b; Blanco et al., 2003). Cuando se aplican solos, los tratamientos farmacológico o psicológico, tienen una eficiencia ampliamente similar en el tratamiento agudo, pero el tratamiento agudo con terapia farmacológica puede ser asociado con un riesgo reducido de recaída sintomática en el seguimiento. También se desconoce si la combinacion de tratamientos farmacológico y psicológico se asocian con una mejor eficacia general que con algunos de los tratamientos usados individualmente (Baldwin et al., 2005b; Blanco et al., 2003).

14.4 Trastorno por estrés post-traumático

Ensayos placebo-control aleatorios ofrecen evidencia sobre la eficacia de algunos ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina), la venlafaxina (IRSN), la amitriptilina e imipramina (ATC), la fenalzina (IMAO) y la mirtazapina en la medición de los resultados (Baldwin et al., 2005b; Stein et al., 2000). Después de una respuesta al tratamiento agudo, continuar con el tratamiento de venlafaxina o sertralina por más de seis meses se asocia con un incre-mento gradual de respuesta general al tratamiento. Estudios placebo-control y de prevención de recaída en pacientes que han respondido a un tratamiento agudo previo, revelan una ventaja significativa por continuar con la medicación, con fluoxetina (Davidson et al., 2005; Martenyi et al., 2002) y con sertralina (Davidson et al., 2001). Igualmente, se desconoce la eficacia comparativa de los tratamientos farmacológico y psicológico en el tratamiento agudo o a largo plazo (Baldwin et al., 2005b).

14.5 Trastorno obsesivo-compulsivo

Revisiones sistemáticas y metaanálisis de ensayos aleatorizados placebo-control, indican que la clorimipra-mina (ATC) y los ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) son eficaces en el tratamiento agudo. La eficacia de la clorimipramina parece ser relativamente superior a las de los ISRS en metaanálisis (Ackerman et al., 2002), pero la tolerabilidad de los ISRS, por lo general, es superior (Fineberg et al., 2005).

Estudios comparativos de dosis fija proveen evidencia no consistente sobre la relación dosis-respuesta con ISRS. En algunos de ellos se asocia una dosis mas alta con una mayor eficacia, pero no es así en todas la evaluaciones (Fineberg et al., 2005). Estudios doble ciego a largo plazo (hasta 12 meses), muestran una ventaja por

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continuar con la medicación en pacientes que responden al tratamiento agudo. La mayoría de los estudios de prevención de recaída, en pacientes que han respondido al tratamiento agudo, revelan una ventaja significativa por continuar con la medicación (clorimipramina, paroxetina, sertralina y fluoxetina en una dosis mayor), en comparación con el cambio a placebo (Fineberg et al., 2005).

La combinación de enfoques de tratamiento puede ser superior a los abordajes psicológicos o al tratamiento con antidepresivos serotonérgicos empleados solos. Es inconsistente la evidencia de una mejor eficacia de la terapia de exposición con clorimipramina en comparación a la terapia de exposición sola, sin embargo, la flu-voxamina ha mostrado su capacidad de mejorar la eficacia de la terapia de exposición y la TCC. Los índices de recaída, pueden ser mayores después del tratamiento inicial con una intervención farmacológica más que con una intervención psicológica (Simpson et al., 2004).

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CONSENSO MEXICANO

15 OTROS TRATAMIENTOS

15.1 Psicoterapia12

Las psicoterapias de soporte empírico son alternativas de potenciación en combinación con medicamentos antidepresivos. Las psicoterapias pueden tener beneficios particulares en ciertos pacientes deprimidos, como las mujeres embarazadas, quienes prefieren evitar la medicación.

La psicoterapia interpersonal (PTI) es un tratamiento de tiempo limitado enfocado en el diagnóstico que ha de-mostrado en repetidos ensayos controlados aleatorizados que tiene eficacia tanto en el tratamiento agudo como en el de mantenimiento para los trastornos de depresión mayor (Weissman et al., 2000). La terapia se focaliza en la conexión existente entre el humor del paciente y las circunstancias interpersonales de vida. Se ha demostrado que ésta no sólo alivia los síntomas depresivos, sino que también refuerza las habilidades sociales.

La TIP ha mostrado beneficios mas modestos en el caso del trastorno distímico (Browne et al., 2002; Markow-itz et al., 2005). Un extenso ensayo ha indicado la eficacia de una adaptación de la TIP (Terapia Interpersonal Social de Ritmos) como un tratamiento adjunto para el trastorno bipolar (Frank et al., 2005). Otros estudios han encontrado que la asesoría interpersonal, que es una versión corta y derivada de la TIP, alivia los síntomas de la depresión subsindrómica (Weissman et al., 2000).

Tomando en cuenta su desempeño en ensayos controlados de eficacia, la psicoterapia interpersonal conjunta-mente con la terapia cognnoscitiva y las terapias conductuales (TCC), deben ser incluidas en los algoritmos de tratamiento estándar para los trastornos depresivos. La TIP y las TCC ya han sido incluidas en numerosas guías de tratamiento racional y profesional (por ejemplo, Karasu et al., 1993).

15.2 Terapia Electroconvulsiva (TEC)13 en el tratamiento de la depresión

La terapia electroconvulsiva consiste en la inducción segura de crisis convulsivas usando técnicas de estimu-lación de pulsaciones breves bajo anestesia y relajación muscular. Es obligatorio el consentimiento informado del paciente o de su cuidador. La excelente efectividad terapéutica de este método ha sido descrita en nume-roso estudios desde sus primeras publicaciones (Abrams, 2002; Baghai et al., 2005; ECT review group, 2003).

15.2.1 TEC como tratamiento de primera línea

En caso de rechazo a la ingesta de alimento y bebidas y de retardo psicomotor severo, la TEC ha demostrado ser una de las opciones terapéuticas mas segura y con el más rápido alivio de síntomas (Gangadhar et al., 1982). Por esta razón, el estupor depresivo y la inanición, como en el caso de la depresión melancólica y/o psicótica, pueden ser una indicación de primera línea para la TEC antes de prescribir otros tratamientos. Si se debe a otras

12Para mayor información detallada ver Anexo 1.13Ver sección 11.11.2. Para información más detallada consultar la “Guía de la APAL para el tratamiento de la depresión”.

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condiciones, por ejemplo, síntomas psicóticos severos y/o alto riesgo suicida, es crucial para el paciente lograr una mejoría rápida, para lo cual debería considerarse la TEC antes que otras opciones terapéuticas (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001).

En la depresión psicótica el índice de remisión para la TEC se aproxima al 90%, experimentándose alivio en un plazo de 10 a 14 días (Petrides et al., 2001). Los riesgos de suicidio que caracterizan a las enfermedades psiquiátricas severas son mitigados rápidamente por la TEC, aunque es esencial prestar atención a los tratamien-tos de continuación para apoyar sus beneficios (Kellner et al., 2005).

Asimismo, otros síndromes psiquiátricos agudos, como excitación severa, por ejemplo en manía delirante y catatonía grave, que caracterizan las enfermedades sistémicas como el lupus eritematoso, el síndrome neu-roléptico maligno y la toxicidad medicamentosa, pueden requerir de la TEC como primera línea de tratamiento (Abrams, 2002; Baghai et al., 2005).

La TEC intensiva, que con frecuencia se aplica diariamente, alivia el alto índice de mortalidad asociado con la catatonía grave y manía delirante (Fink, 1999; Fink et al., 2003). Los casos en que la TEC puede ser utilizada como tratamiento de primera línea de la depresión incluyen:

Rechazo al alimento,•Rechazo a la ingesta de líquidos,•Retardo psicomotor severo,•Alto riesgo suicida,•Primer trimestre del embarazo y lactancia.•

15.2.2 TEC como tratamiento de segunda línea

La TEC se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de pacientes con los que no se ha logrado la remisión a traves de la medicación o en los que la toxicidad de la misma interrumpió el curso del tratamiento (Abrams, 2002; Baghai et al., 2005). No obstante, los pacientes rara vez reciben la TEC después de las primeras dos fallas del tratamiento con medicamentos, que con frecuencia se usa como criterio de resistencia a la farmacoterapia (Möller, 1997; Prudic et al., 1996; Sackeim, 2001; Warneke, 1993).

El uso de la TEC aumenta el índice de respuesta significativamente (Davidson et al., 1978; Folkerts et al., 1997; Kroessler, 1985). Esto es cierto especialmente en pacientes que sufren de depresión psicótica, aun cuando se hayan utilizado terapias antipsicóticas adecuadamente (American Psychiatric Association Committee on Elec-troconvulsive Therapy et al., 2001; Folkerts et al., 1997).

Los efectos secundarios intolerables de los medicamentos antidepresivos, las comorbilidades somáticas que emergen durante el tratamiento farmacológico (American Psychiatric Association Committee on Electroconvul-sive Therapy et al., 2001; Rasmussen et al., 2002), o la complicación de síntomas depresivos, incluyendo el riesgo de suicidio severo durante una farmacoterapia con antidepresivos, también pueden ser la causa para iniciar un tratamiento con TEC (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001).

15.2.3 TEC de Continuación ECT (TEC-C)14

Como se describió en las secciones 12 y 12.2, además de las terapias de continuación farmacológica y psico-terapéutica, especialmente después de que falla el tratamiento farmacoterapéutico, la TEC también puede ser un instrumento profiláctico eficaz (Kellner et al., 2005; Sartorius et al., 2005a; Sartorius et al., 2005b), aun cuando

14Los términos continuación del tratamiento y TEC de continuación (TEC-C) son utilizados preponderantemente para caracterizar al tratamien-

to de mantenimiento posterior a un tratamiento exitoso en la fase aguda. Algunas veces se hace una distinción entre ellas debido a conside-

raciones teóricas acerca del cambio a un tratamiento profiláctico para prevenir nuevos episodios depresivos (Sartorius et al., 2005a). Debido

a que en la actualidad no puede ser definido con precisión en un paciente en particular, en el resto del texto solo se utiliza el término TEC-C.

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CONSENSO MEXICANO

la evidencia científica sobre el uso de la TEC como tratamiento de mantenimiento sea limitada, debido a la falta de estudios controlados.

La TEC de continuación debería ser considerada en casos de recurrencias de síntomas depresivos, especial-mente cuando falla la terapia farmacológica adecuada. Cuando la historia de un paciente particular muestra un alto riesgo de recurrencia de depresión durante la farmacoterapia continuada que incluye tanto antidepresivos como estabilizadores del humor, la TEC-C debería formar parte del plan de tratamiento (Frey et al., 2001; McCall, 2001; Rabheru et al., 1997).

El procedimiento clínico usual incluye prolongar los intervalos de tratamiento según los requerimientos clínicos individuales. Durante el tratamiento agudo un paciente recibe con frecuencia dos o tres tratamientos semanales. Posteriormente se aplica un tratamiento semanal de entre cuatro a ocho semanas, luego un tratamiento cada dos semanas y, finalmente, un tratamiento cada cuatro semanas. Esta frecuencia se debería mantener al menos durante seis meses.

Una estrategia alternativa usada con frecuencia (el llamado estilo de cafetería) es la decisión individual, es decir, se aplica un tratamiento TEC-C cuando se registran los primeros signos de recurrencia de síntomas depresivos (Abrams, 2002; Fink et al., 1996a).

Las evaluaciones semanales regulares, ayudan a decidir si es necesario reducir los intervalos libres de tratamien-to sobre un sustento individual. La misma evaluación es necesaria cuando se intenta suspender el tratamiento con TEC despues de seis meses. Tan pronto como vuelvan a ocurrir los síntomas depresivos se debería aplicar una prolongación del TEC-C.

15.2.4 Efectos secundarios

15.2.4.1 Efectos secundarios somáticos

Los efectos desagradables inmediatos de mayor frecuencia de la TEC son cefalea, náusea y vómito (varían con el uso de la anestesia). Es preferible tratar la cefalea y la náusea sintomáticamente y, si son severas, cambiando los medicamentos para inducir la anestesia. Otras complicaciones raras de la TEC pueden ser los eventos cardiovasculares que surgen también por el uso de la anestesia. En raras ocasiones la convulsión se prolonga más allá de los 30 a 80 segundos esperados (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001). El anestesiólogo o psiquiatra tratante manejará la convulsion a través de la administración de benzodiazepinas intravenosas (por ejemplo, diazepam), anestésicos u otros anticonvulsivantes.

15.2.4.2 Efectos secundarios cognitivos

Todos los pacientes están confundidos al despertarse después de una convulsión. La duración y la severidad de la confusión postconvulsión varían según la edad del paciente (los de mayor edad tienen periodos más prolon-gados más severos), la dosis y el tipo de anestésico, y las características de los medicamentos, tanto psiquiátri-cos como no psiquiátricos, que pueden ser indicados a los pacientes. Se debe prestar especial atención a los sedantes y ansiolíticos, a los antipsicóticos y al litio, que pueden aumentar el síndrome confusional.

Las alteraciones cognitivas transitorias son más frecuentes en la TEC bilateral que en la unilateral y cuando se utilizan dosis altas de energía (ECT Review Group, 2003). El índice de alteraciones cognitivas depende de la dosis y de la aplicación de la estimulación eléctrica (Devanand et al., 1991; Krystal et al., 1997). En ocasiones, los pacientes experimentan una pérdida de memoria profunda y sostenida, lo suficiente como para interferir con su habilidad de regresar a trabajar. Estos casos son extremadamente raros, pero son el factor principal de las quejas en contra del uso de la TEC (Abrams, 2002; Ottoson et al., 2004).

No obstante, las recientes mejoras en el uso de la TEC incluyen métodos que mantienen una buena eficacia terapéutica junto a una mayor tolerabilidad en lo que respecta a las alteraciones cognitivas. Si a pesar de estas

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precauciones aún ocurren alteraciones cognitivas, en la mayoría de los casos se puede observar una rápida mejoría en el palzo de una y hasta cuatro semanas (Ghaziuddin et al., 2000). Las investigaciones de seguimiento mostraron reversibilidad completa de los efectos secundarios cognitivos después de una sesión de TEC (Baghai et al., 2005; Ghaziuddin et al., 2000) o, incluso, una mejoría en comparación con el intervalo de tiempo anterior al tratamiento con TEC (Baghai et al., 2005).

15.2.5 Precauciones clínicas y consideraciones especiales

Después de muchas décadas de experiencia clínica y de investigación se han desarrollado protocolos para el tratamiento seguro de los pacientes con TEC, independientemente de la edad, el estatus médico o el estado físico. No se conocen contraindicaciones absolutas, pero si es necesario realizar un análisis individual e inter-disciplinario de riesgo/beneficio, si dichos riesgos se encuentran presentes se debe informar a los pacientes y familiares, o a los responsables de la custodia legal, sobre la relación riesgo/beneficio para contribuir a una decisión compartida. Las distintas condiciones que requieren atención especial, según las describen Abrams (2002) y Baghai y colaboradores (2005), se resumen en el Cuadro 16.

Cuadro 16Condiciones clínicas que requieren de atención especial después y durante una TEC (tomado de Baghai et al., 2005)

Categoría Condición clínica

Presión intracraneal aumentada* Presente

Infarto cerebral* No mayor a los tres meses

Infarto de miocardio* No mayor a los tres meses

Tumor intracerebral* Incluyendo edema intracerebral

Riesgo letal por anestesia* Presente

Trastornos cardiovasculares Arritmias cardiacas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio (no mayor a 3 meses), miocardiopatía restrictiva, insuficiencia valvular, hiper o hipotonía no suficientemente tratada, aneurisma aórtico.

Trastornos médicos Interrupción de la coagulación sanguínea, enfermedades hepáticas severas, enfermedades pulmonares graves, feocromocitoma.

Trastornos neurológicos Neoplasia intracerebral, hemorragia intracraneal, malformaciones vasculares intracerebrales, isquemia cerebral, edema cerebral, hidrocefalia, demencias, enfermedades de los ganglios basales, craneotomías, traumas cerebrales severos.

Trastornos ortopédicos Osteoporosis

Hernia esofágica Riesgo elevado de aspiración; se recomienda intubación.

Tratamiento farmacológico concomitante Si aumentan los riesgos por TEC o se reduce la eficacia con TEC.

*negrillas: antiguamente se consideraban como una contraindicación absoluta, hoy en día es necesario un análisis riego/beneficio

15.2.6 Seguridad

Por lo general, la TEC es una de las terapias antidepresivas mejor tolerada, con bajo riesgo de complicaciones severas, incluso menores que por la prescripción de ATC (Abrams, 2002; American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001).

El índice de mortalidad durante los tratamientos con TEC varía entre 1 : 50,000 y 1 : 25,000 (Abrams, 2002; American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001). En menos de uno entre 10,000 tratamientos se han registrado complicaciones severas que requieren atención especial (American Psy-chiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al., 2001).

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CONSENSO MEXICANO

15.3 Tratamientos desarrollados recientemente y otros no farmacológicos

15.3.1 Introducción

Ademas de las nuevas estategias farmacológicas de tratamiento antidepresivo, se encuentran en investigación varios abordajes biofísicos recientes para el tratamiento del trastorno depresivo mayor durante la última década: la Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva (EMTr), la Estimulación del Nervio Vago (ENV), la Terapia Mag-netoconvulsiva (TMC) y, más recientemente, la Estimulación Cerebral Profunda (ECP).

Estos métodos tienen en común el hecho de que abordan directa o indirectamente las regiones cerebrales que juegan un papel en la fisiopatología de la depresión mayor. Todos los métodos, excepto la TEM, difieren de la terapia electroconvulsiva (TEC) en lo que respecta a sus presuntos mecanismos de acción, aunque con frecuen-cia estos se han discutido en compración con la TEC.

La EMTr con la ENV, la TEM y la TEP, han sido desarrolladas a través de hipótesis basadas en la visión actual de que la depresión mayor es un trastorno cerebral y afecta vías integrales que conectan áreas corticales, sub-corticales y límbicas selectivas, además de su neurotransmisor y mediadores moleculares correspondientes (Padberg et al., 2003). Sin embargo, estos métodos de estimulación cerebral hacen uso de distintas “ventanas” para tener acceso a las vías anatómicamente definidas, que muestran cambios funcionales durante el episodio agudo e intentan modular el sistema en dirección de una regulación normal del humor y las emociones.

La EMTr en la actualidad está dirigida principalmente a los sitios corticales prefrontales (George et al., 2003; Pad-berg et al., 2003), mientras que la ENV entra al sistema a través de aferentes vagales hacia el núcleo vagal y el núcleo del tracto solitario en el tallo cerebral, los cuales están conectados con las regiones del cerebro que par-ticipan en las regulaciones del humor, como la amígdala, el hipocampo y el locus ceruleus (George et al., 2003).

La TEM emplea enfoques de la TEC de inducción de convulsiones terapéuticas generalizadas para tratar la depresión. Sin embargo, el método intenta ser más focalizado en comparación a la TEC para minimizar los efec-tos secundarios y, particularmente, para ejercer sus efectos sobre las áreas corticales y subcorticales frontales y pre-frontales (Lisanby et al., 2003b).

Más recientemente se han presentado datos interesantes sobre el uso de la TEP para la estimulación de la región subgenual del cíngulo (Brodmann area 25) el cual metábolicamente es sobreactivo en la depresión re-sistente al tratamiento y muestra una normalización de su actividad después de la recuperación (Greenblatt et al., 1964; Lisanby et al., 2003b). Sin embargo, también otras regiones en el ganglio basal y sus vías a las áreas límbicas prefrontales pueden ser objetivos que se deben considerar para futuros estudios.

Las intervenciones psicoquirúrgicas, como las lesiones orbitomediales bilaterales aplicadas estereotáxicamente para la depresión severa resistente, apuntan hacia la misma dirección, sin embargo, su relevancia clínica en la actualidad es reducida (Sachdev et al., 2005).

15.3.2 Terapia convulsiva magnética (TCM)

La TCM es una variante de la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) que comparativamente utiliza parámetros de estimulación más fuertes (40% más intensidad en comparación a una EMTr estándar, frecuencia más alta y un pulso prolongado de aproximadamente 0.4 ms), con el fin de inducir intencionalmente una con-vulsión con fines terapéuticos. Existe la hipótesis de que la TCM podría ser un tipo de terapia convulsiva que retiene la eficacia terapéutica de la TEC, con un perfil de menores efectos secundarios, en vista de que la TCM debería inducir una convulsión generalizada secundaria de manera más focalizada en regiones relevantes del cerebro (Lisanby et al., 2003b) ya que el campo magnético puede penetrar el cuero cabelludo y el cráneo sin impedimento. Se han publicado estudios de animales y datos confiables de pruebas clínicas piloto que apoyan esta idea (Lisanby et al., 2001c; Lisanby et al., 2003a; Moscrip et al., 2005). Su eficacia antidepresiva se está in-

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vestigando en la actualidad y hasta ahora sólo están disponibles reportes de caso (Lisanby et al., 2001a; Moscrip et al., 2005). La TCM aún se encuentra en una etapa temprana de desarrollo (Lisanby et al., 2003a) y, por lo tanto, su uso se limita a diseños de tratamiento experimental.

15.3.3 Estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr)

La Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva (ETMr) fue introducida originalmente en 1985 por Barker y sus colaboradores como una herramienta no invasiva para estimular electromagnéticamente la corteza motora en humanos (Lisanby et al., 2003b) y se ha convertido en una poderosa herramienta de investigación en neurofi-siología y la neurociencia cognitiva.

Como intervención antidepresiva, la ETMr es dirigida usualmente a la corteza prefrontal dorsolateral basada en descubrimientos bien replicados que muestran cambios funcionales reversibles en esta región. En la mayoría de los estudios, la corteza prefrontal izquierda ha sido seleccionada basados en la asimetría observada de la función prefrontal en la depresión mayor (Lisanby et al., 2003b). Un gran número de distintos parámetros de estimulación, por ejemplo frecuencia e intensidad de la estimulación, han sido aplicados en diversos estudios (Padberg et al., 2003) y la duración usual del tratamiento ha sido de una a cuatro semanas.

Aproximadamente 25 ensayos clínicos aleatorizados placebo controlados, incluyendo a cerca de 750 pacientes con episodio depresivo mayor, se han realizado hasta ahora para investigar la seguridad y eficacia de la ETMr como tratamiento antidepresivo (Berman et al., 2000b; Dolberg et al., 2002; Garcia-Toro et al., 2001a; Garcia-Toro et al., 2001b; Kauffmann et al., 2004; Loo et al., 2003; Miniussi et al., 2005; Mosimann et al., 2004; Nahas et al., 2003; Padberg et al., 1999; Padberg et al., 2002; Padberg et al., 2003; Pascual-Leone et al., 1996; Rossini et al., 2005). En la mayoría de estos ensayos se han observado diferencias significativas versus placebo con efectos antidepresivos que van de modestos a sustanciales. Debido a las limitaciones metodológicas de muchos de estos ensayos en cuanto al número bastante reducido de la muestra, la dificultad con ETMr placebo controlados y los cortos periodos de observación, la evaluación actual de su eficacia es más limitada después del entu-siasmo inicial sobre su potencial de tratamiento. Se han realizado varios metaanálisis (Berman et al., 2000b; Burt et al., 2002; Couturier, 2005; Dolberg et al., 2002; Ebmeier et al., 2006; Garcia-Toro et al., 2001a; Martin et al., 2003; Pascual-Leone et al., 1996; Schulze-Rauschenbach et al., 2005) que apoyan la eficacia antidepresiva de la ETMr pero se encontró que los efectos clínicos no son muy sólidos y por tanto su significado clínico puede ser cuestionable. La ETMr también ha sido comparada directamente con la TEC en cinco ensayos clínicos de diseño paralelos (Grunhaus et al., 2000; Grunhaus et al., 2003; Pridmore et al., 2000; Schulze-Rauschenbach et al., 2005), en los que se ha llegado a la conclusión de que la ETMr tiene la misma efectividad al ser comparada con la TEC en pa-cientes que sufren episodios depresivos mayores sin características psicóticas, pero es inferior en la depresión psicótica (Grunhaus et al., 2000).

Cuatro ensayos han investigado el tratamiento combinado con ETMr activa más un antidepresivo comparada con ETMr simulada más un antidepresivo para responder a la hipótesis de si la ETMr puede aumentar el efecto de la medicación antidepresiva (Lisanby et al., 2001b; Rumi et al., 2005), pero sólo un estudio donde se combinó la ETMr con amitriptilina encontró una superioridad significativa de tratamiento activo combinado (Rumi et al., 2005).

Con la excepción de algunos estudios individuales e informes de caso, es muy poco lo que se sabe en cuanto a la estabilidad de los efectos y las estrategias potenciales del tratamiento de mantenimiento (Pascual-Leone et al., 1996) y la mayor cantidad de evidencia apunta hacia efectos transitorios después de completar el tratamiento de ETMr (Pascual-Leone et al., 1996; Schüle et al., 2003). La ETMr parece ser segura y bien tolerada por pacientes dentro de un rango de parámetros definidos según un consenso (Wassermann, 1998).

En conclusión, no existe evidencia considerable de una eficacia antidepresiva de alta frecuencia de la ETMr so-bre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda aplicada entre dos y cuatro semanas y la ETMr puede ser usada con éxito como intervención antidepresiva auxiliar, teniendo en mente esa consideración.

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CONSENSO MEXICANO

15.3.4 Estimulación del nervio vago (ENV)

En la década de los 80 y los 90 del siglo pasado se desarrolló la ENV en modelos animales respecto a su pre-sunta acción anticonvulsiva y fue introducida en el tratamiento de rutina de las epilepsias focalizadas resistentes hace alrededor de una década, incluyendo la aprobación de la Adminsitración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés).

Consideraciones teóricas en cuanto a la anatomía funcional del nervio vago con posibilidad de proyectarse ha-cia áreas del cerebro relevantes para la generación y el control del humor y emociones, además de las observa-ciones sobre cambios de humor en pacientes con epilepsia que se someten a la ENV, han alentado la aplicación de ENV en trastornos depresivos (George et al., 2003). La ENV ha sido investigada en una serie de ensayos clínicos controlados y abiertos aplicados a pacientes deprimidos y recientemente la información del conjunto de ensayos completos ha sido publicada (George et al., 2005; Nahas et al., 2005; Rush et al., 2000; Rush et al., 2005b; Rush et al., 2005a; Sackeim et al., 2001).

Los resultados de un estudio piloto abierto (Rush et al., 2000; Sackeim et al., 2001) motivaron un ensayo mul-ticéntrico aleatorizado doble ciego placebo controlado incluyendo 235 pacientes que recibieron estimulación, bien sea activa o simulada, durante un periodo de diez semanas (Rush et al., 2005a). Después de completar el periodo de tratamiento, todos los pacientes recibieron tratamiento continuo y recientemente se han publicado datos a largo plazo de 205 pacientes después de una estimulación de 12 meses (Rush et al., 2005b). En el estudio agudo no se observó ninguna diferencia en las mediciones de resultados primarios y secundarios entre los grupos de tratamiento con ENV o simulación (Rush et al., 2005a). Con el fin de permitir la interpretación de la significación clínica de los datos a largo plazo en cuanto a la eficacia, se inició un estudio de comparación post-hoc con el mismo criterio de inclusión que se aplica en el estudio controlado ENV, incluyendo 124 pacien-tes que recibieron el “tratamiento usual” (TU), (George et al., 2005). Después de doce meses se encontró una respuesta clínica en 29.8% de los pacientes, incluyendo los que se encontraban en el estudio ENV, mientras que sólo 12.5% de los pacientes respondieron al estudio TU; la remisión se logró en 17.1% de los pacientes en el estudio ENV, comparados a 6.7% en el estudio TU (George et al., 2005). En cuanto a la seguridad de la ENV, los resultados fueron confirmados esencialmente en los estudios en epilep-sia, acarreando riesgos significativos a la salud, incluyendo alteraciones de la voz, tos, disnea, dolor de cuello, disfagia, laringismo, parastesia y faringitis (Rush et al., 2005a), que pueden mejorar gradualmente durante el tratamiento (Rush et al., 2005b).

Con base en los datos sobre eficacia y seguridad, el sistema de terapia de ENV fue aprobado recientemente por la FDA estadounidense como tratamiento complementario a largo plazo para la depresión crónica o recurrente en pacientes de 18 años de edad o mayores que experimentan un episodio depresivo mayor y no han tenido una respuesta adecuada en cuatro o más tratamientos antidepresivos indicados. A pesar de la aprobación, aún hoy se desconoce si la ENV ejerce efectos antidepresivos superiores a los de placebo u otros tratamientos, por lo que se necesitan ensayos adicionales de diseño paralelo controlado a largo plazo. Debido a su naturaleza invasiva, la ENV se debería reservar estrictamente para casos excepcionales donde han fracasado otras inter-venciones y es probable que haya un beneficio clínico.

15.3.5 Estimulación Profunda del Cerebro

La Estimulación Profunda del Cerebro (EPC) es un tratamiento bien establecido para la enfermedad incurable de Parkinson (EP) y otros trastornos de movimientos, donde con frecuencia se estimula el núcleo subtalámico, el globus pallidus internus o el tálamo (Mayberg et al., 2005).

Un sistema de estimulación aplicable similar al sitema de ENV se emplea para incidir en áreas relevantes del cerebro de manera estereotáxica y generar una lesión funcional en regiones que son generadoras de síntomas de EP y otros trastornos de movimiento.

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En lo que respecta al uso de la EPC en trastornos psiquiátricos sólo se han publicado informes de casos sobre trastornos obsesivos compulsivos o de síndrome de Gilles de la Tourette (Mayberg et al., 2005). Muy reciente-mente, Helen Mayberg y sus colaboradores (2005) publicaron seis casos de pacientes tratados con EPC de la corteza cingulada subgenual, partiendo de la hipótesis generada por sus estudios previos que mostraban la consistente participación de esta región en la tristeza aguda en voluntarios sanos y los efectos del tratamiento antidepresivo en pacientes deprimidos (Kopell et al., 2004; Mayberg et al., 1999; Mayberg et al., 2005). Los autores encontraron una remisión sorprendente y sostenida de los síntomas depresivos en cuatro de los seis pacientes registrados asociados con una marcada reducción en el flujo sanguíneo cerebral local, así como cam-bios en las áreas límbicas y corticales descendentes, demostrados por una tomografía de emisión de positrones (Wu et al., 1990).

El tratamiento con EPC es hasta ahora sólo una intervención experimental en la depresión por lo que se necesita una investigación metodológica extensiva adicional para desarrollar este enfoque de manera que se convierta en un tratamiento clínico aplicable.

15.3.6 Privación de sueño total o parcial (terapia de insomnio)

La Privación de Sueño Total (PST) es una intervención no farmacológica que ejerce rápidos efectos antidepresi-vos en alrededor de 60% de los pacientes deprimidos (Wu et al., 1990). La privación del sueño tardo-nocturno (privación parcial de sueño, PPS) es tan efectiva y rápida como la PST y de mejor aceptación entre los pacientes deprimidos (Schilgen et al., 1980). Por el contrario, la PS temprano-nocturno no es efectiva en el tratamiento de la depresión (Wu et al., 1990).

La relevancia clínica de la PST es limitada porque la recaída después de la privación de sueño es un fenómeno fre-cuente observado en la mayoría de los pacientes (Wu et al., 1990). Se pueden emplear distintas estrategias para la prevención de recaídas después de PS, como la combinación con litio (Benedetti et al., 1999; Grube et al., 1990), pin-dolol (Smeraldi et al., 1999), terapia de luz brillante (Colombo et al., 2000; Neumeister et al., 1996) o la administración en serie de PSP hasta dos veces a la semana (Kuhs et al., 1996; Kuhs et al., 1998). Recientemente se ha demostrado en varios ensayos clínicos que un “avance de fase” del periodo de sueño después de PS puede ser empleado para prevenir la recaída en alrededor de 60% de los participantes (Kuhs et al., 1996; Lee et al., 1999). No obstante, debido a su efectividad general más baja en comparación a otros tratamientos antidepresivos y los efectos transitorios de la privación de sueño, esta se emplea principalmente en la clínica como estrategia de potenciación.

15.3.7 Terapia de luz brillante (luminoterapia)

En los trastornos afectivos estacionales la terapia de luz blanca brillante ejerce claros efectos antidepresivos (Lee et al., 1999; Rosenthal et al., 1985). Para otras indicaciones, tales como los TDP o la depresión bipolar, se considera que es necesario hacer más investigaciones para determinar su utilidad (Benedetti et al., 2001; Compton et al., 2000; Prasko et al., 2002). Algunos estudios registran beneficios para pacientes deprimidos que reciben terapia de luz brillante para potenciar una farmacoterapia antidepresiva (Benedetti et al., 2003; Loving et al., 2002). En informes recientes también se sugirió la fototerapia como tratamiento complementario eficaz para tratar la depresión unipolar y bipolar no estacional (Martiny et al., 2005a; Martiny et al., 2005b; Terman et al., 2005). No obstante, debido a que algunos informes sobre la eficacia de la terapia de luz no se basan en dis-eños de estudios rigurosos, se necesitan más ensayos controlados aleatorizados para evaluar adecuadamente el impacto terapéutico de la fototerapia en la depresión no estacional (Golden et al., 2005). Debido a estos re-sultados, en parte controversiales, la fototerapia es recomendada para la depresión estacional como terapia de primera línea, al tiempo que se debería tomar en cuenta en la actualidad para otras formas de depresión como estrategia de potenciación (Craft et al., 2004).

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CONSENSO MEXICANO

15.3.8 Ejercicio

Una serie de publicaciones han discutido los antecedentes teóricos de los efectos benéficos del ejercicio en el tratamiento del TDM. Además, varias revisiones incluyen y recomiendan hacer ejercicio como una prometedora intervención conductual que podría ser por lo menos un tratamiento complementario para la depresión (Craft et al., 2004; North et al., 1990). Se han registrado incluso cambios a largo plazo y efectividad antidepresiva del ejercicio durante 20 semanas de tratamiento (Singh et al., 2001). Sin embargo, en revisiones detalladas como los metanálisis se ha consignado que la efectividad del ejercicio en la reducción de síntomas de depresión no se puede determinar aún debido a debilidades metodológicas presentes en todos los estudios publicados hasta ahora sobre la depresión (Barbour et al., 2005; Lawlor et al., 2001). Por tal razón, se debe plantear que en el presente el ejercicio no se puede recomendar sino como una opción terapéutica complementaria durante el tratamiento antidepresivo. Asimismo, existe evidencia limitada que apoya la efectividad de los ejercicios de respiración de yoga como tratamiento complementario de la depresión (Jorm et al., 2002), pero en la actualidad no se puede cuantificar su posible efectividad.

15.3.9 Acupuntura

15.3.9.1 Eficacia

Debido al hecho de que el uso de terapias alternativas está presente en exceso en los pacientes que sufren de síndromes depresivos (Kessler et al., 2001), es necesario evaluar el conocimiento actual acerca de las princi-pales opciones terapéuticas en este campo.

La acupuntura tiene una amplia historia en la cultura oriental y la medicina tradicional china describe su influen-cia en el balance de la salud y la energía del cuerpo humano. La acupuntura tradicional implica la inserción de agujas en puntos activadores específicos ubicados en distintas partes del cuerpo.

A pesar de que se han publicado varios estudios en este campo, una revisión reciente muestra que la evidencia es insuficiente para determinar la eficacia de la acupuntura en comparación al tratamiento farmacológico anti-depresivo (Smith et al., 2005). También se necesitan ensayos clínicos doble ciego, junto con mediciones están-dar de resultados, antes de que se puedan hacer recomendaciones clínicas y científicas (Smith et al., 2005).

15.3.9.2 Seguridad y tolerabilidad

Se ha descrito una aceptable seguridad y tolerabilidad en general de la acupuntura. Especialmente en ensayos que comparan los ATCs con la acupuntura, los efectos secundarios típicos fueron menores en los grupos trata-dos con acupuntura (American Psychiatry Association, 1994). Aún no se han publicado estudios que comparen antidepresivos recientes y de mejor tolerabilidad.

131


16 CONCLUSIONES E IMPLICACIONES

Reservado

Las conclusiones obtenidas en esta revisión técnica serán anexadas después de recibir todas las impresiones de las conferencias

regionales y los organismos que rigen el CINP, y que hayan sido revisadas por el Task Force e

incorporadas al cuerpo del texto.

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CONSENSO MEXICANO

17a ANEXO 1

1.1 Información adicional sobre psicoterapia

Las psicoterapias son alternativas eficaces y potenciadoras cuando se combinan con medicación antidepresiva. Aunque las psicoterapias han sido estudiadas en menor proporción que las farmacoterapias, estudios controla-dos aleatorizados han demostrado la eficacia de algunas intervenciones psicosociales en tratamientos agudos y de mantenimiento, como monoterapias y en combinación con tratamientos antidepresivos. Las psicoterapias, principalmente la terapia cognitivo conductual (TCC, Beck et al., 1979), la psicoterapia interpersonal (TIP, Weiss-man et al., 2000) y la terapia conductual (TC; por ejemplo, Martell et al., 2001), presentan ventajas y desventajas en relación con la farmacoterapia, y pueden existir diferentes beneficios entre ellas.

La mayoría de las investigaciones sobre los resultados en psicoterapia han considerado a la individual, aunque las de grupo y familiares también lo han sido. Los tratamientos validados empíricamente tienen un límite de tiempo, están enfocados en el diagnóstico y dirigidos a los problemas actuales de la vida. De las muchas formas de psicoterapia existentes, sólo algunas han recibido evaluación empírica; los beneficios antidepresivos de las restantes aún no están claros.

1.1.1 Psicoterapia como tratamiento primario para los trastornos del afecto

Después de que los psicoterapeutas eludieron la investigación estructurada en la década de los años setenta del siglo pasado, los investigadores comenzaron a realizar ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) de psicoterapias en pacientes ambulatorios con trastorno depresivo mayor (TDM) no psicótico. Además de incor-porar paradigmas de investigación tomados de los ECA con farmacoterapia (por ejemplo, asignación aleatoria, estudios ciegos), los investigadores escribieron manuales para definir enfoques de tratamiento particulares, tales como la TCC y la TIP. Las sesiones de tratamiento fueron grabadas para asegurar la adherencia del tera-peuta al enfoque del tratamiento, la cual era reforzada a través de supervisiones frecuentes. Las psicoterapias se compararon gradualmente con tratamientos activos, incluso sin medicamenos antidepresivos (por ejemplo, Elkin et al., 1989a).

Estos ECA proporcionaron evidencia sobre la eficacia del TCC y TIP como tratamientos para el TDM (Hollon et al., 2002), que motivaron su incorporación a las guías de tratamiento (Depresión Guideline Panel, 1993; Karasu et al., 1993; American Psychiatric Association, 2000; Roth et al., 2004). Debido a la falta de fondos provenientes de la industria farmacéutica, los investigadores de la psicoterapia han conducido menos ECA que los investiga-dores de la farmacoterapia.

En general, las psicoterapias de apoyo han demostrado índices de respuesta y remisión similares a los de la farmacoterapia en pacientes ambulatorios con TDM. Éstas mejoran el humor y la desmoralización más rápi-damente que los síntomas neurovegetativos de la depresión, en tanto que con los antidepresivos se observa el patrón inverso. Más allá de la eficacia determinada, se ha demostrado que le TCC y la TIP ofrecen profilaxis contra la recaída y la recurrencia cuando se prescriben como tratamientos de mantenimiento con un esquema de menor frecuencia (por ejemplo, mensualmente, Frank et al., 1990; Hollon et. al., 2005a). Estudios de la TCC sugieren un efecto duradero, incluso para el tratamiento agudo con psicoterapia, lo cual es un beneficio pro-

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tector prolongado que no se observa cuando la farmacoterapia es discontinuada (Hollon et al., 2005c). Esto presuntamente indica que la psicoterapia ofrece a los pacientes métodos para manejar nuevos problemas psi-cosociales que son potencialmente activadores de episodios depresivos que surgen en su vida después de la terminación del tratamiento agudo.

La evidencia empírica de la psicoterapia empleada como monoterapia para tratar la depresión crónica es más dispersa y menos concluyente. El Sistema de Psicoterapia para el Análisis Cognitivo Conductual (CBASP por sus siglas en inglés; McCullough, 2003) fue tan eficaz como la nefazodona tanto en el tratamiento agudo como en el de mantenimiento en un estudio a gran escala (n=681) de TDM crónico; la combinación de nefazodona y CBASP fue superior a cualquiera de ellas como monoterapia (Keller et. al.,2000). Estos hallazgos requieren ser repetidos ya que es el único ensayo CBASP publicado hasta el momento.

La TCC y la TIP han registrado menos beneficios que la farmacoterapia para los pacientes distímicos (Markowitz et al., 2005; Ravindran et al., 1999). Otro estudio registró costo/eficacia de la TIP combinada con sertralina en comparación a la farmacoterapia sola (Browne et al., 2002).

1.1.2 Tratamiento de combinación con medicación antidepresiva y psicoterapia

Los estudios de tratamiento combinado con frecuencia son confusos por su validez insuficiente, diferencial reducida y otras dificultades metodológicas. Se requiere de muestras mayores para encontrar diferencias entre monoterapias activas y tratamientos combinados. No obstante, ningún ECA ha demostrado que el tratamiento combinado sea menos eficaz que la monoterapia antidepresiva (Manning et al., 1992).

1.1.3 Farmacoterapia con psicoterapia complementaria

Algunos pacientes deprimidos mejoran con medicación antidepresiva y no requieren tratamiento adicional. Otros, particularmente los pacientes depresivos crónicos, pueden mejorar de manera sintomática y, aún así, funcionar por debajo del nivel óptimo o sentirse inseguros acerca de los riesgos sociales o decisiones trascen-dentes. Tales pacientes pueden beneficiarse de una psicoterapia complementaria (Markowitz, 1993) para au-mentar su confianza social o repertorio conductual.

1.1.4 Tratamientos diferenciales

La terapia conductual ayuda a los pacientes a esquematizar actividades placenteras al tiempo de evitar las do-lorosas. La terapia cognoscitiva, que usualmente se combina con técnicas conductuales, ayuda a los pacientes a identificar distorsiones cognoscitivas con predisposición depresiva, pensamientos que son innecesariamente dolorosos, pesimistas y que inhiben la actividad potencial de hacer juicios de valor. La TIP define a la depresión como un trastorno médico y se focaliza en la conexión existente entre el humor y las situaciones sociales o cir-cunstancias de la vida; se ha demostrado que construye habilidades sociales. Como es de comprender, estas terapias pueden tener distintos atractivos y beneficios para diferentes individuos.

Algunos ECA han comparado directamente la TIP con la TCC (Elkin et al., 1989b; Rossello et al., 1999) o la TCC y la TC (Jacobson et al., 1996). Si bien no mostraron difrencias significativas en los resultados, sí permitieron la evaluación del resultado del tratamiento. Por ejemplo, los pacientes con concentración deficiente pueden responder mejor a la TIP que a la TCC, mientras que a aquéllos con una deficiencia en habilidades sociales les puede ir mejor con la TCC que con la TIP (Sotsky et al., 1991).

Es necesario realizar más investigación sobre las diferentes psicoterapias.

1.1.5 Comparación entre medicación y psicoterapias

Los medicamentos trabajan más rápido que las psicoterapias y son mas fáciles de administrar en poblaciones numerosas, aunque la alianza terapéutica es igualmente importante para ambas modalidades antidepresivas

134

CONSENSO MEXICANO

(Krupnick et al., 1996). Las psicoterapias de validación empírica carecen de interacciones medicamentosas, tinene pocos efectos adversos y bajo riesgo de inducir manía en pacientes con depresión bipolar. Pueden ir dirigidas a los estresores psicosociales, tales como el estrés de pareja, que potencialmente podrían activar fu-turos episodios.

Las psicoterapias tienen ventajas potenciales para las mujeres deprimidas durante el embarazo y el periodo de lactancia; pueden ser mejor aceptadas por los adolescentes, particularmente dadas las preocupaciones acerca de los inhibidores de recaptura de serotonina en este grupo de la población y, aunque no ha sido probado suficientemente, en niños deprimidos puede ser indicada siempre y cuando la medicación no haya mostrado beneficios. En algunos países pueden ser los únicos tratamientos disponibles y accesibles para el tratamiento de la depresión (Bolton et al., 2003).

Las psicoterapias adaptadas a distintas culturas deben estar dirigidas a las necesidades y sensibilidades espe-cíficas en dichas culturas.

Las psicoterapias no están diseñadas para tratar la depresión con manifestaciones psicóticas ni como mono-terapia para el trastorno Bipolar I (Frank et al., 2005; Miklowitz et al., 2003). Algunos pacientes con depresión se-vera pueden estar demasiado decaídos como para comprometerse con una psicoterapia de manera efectiva.

La preferencia del paciente anticipa el resultado del tratamiento y, por lo tanto, merece ser tomada en conside-ración para la selección del mismo.

Sobre la base de su desempeño en ECA, la TIP, LTCC y la TC deben ser incluidas en los algoritmos de tratamien-to estándar para los trastornos depresivos.

135


17b ANEXO 2

CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LA PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS PARA LA DEPRESIÓN

Las condiciones sociopolíticas actuales de un México de cambios y precisiones jurídicas en un mundo globa-lizado, en el que se hace obligatorio para el gobernado, no sólo conocer sino aplicar los lineamientos estable-cidos para el ejercicio integral de sus derechos, genera, como en el presente caso, que en un Consenso sobre el uso de los antidepresivos se considere necesario incluir un anexo en el que se aborden los aspectos legales del uso de medicamentos de manera general, sobre todo de aquéllos en que para su prescripción la Ley ha instituido parámetros especiales, como en el caso de diversos psicofármacos.

El presente texto exclusivamente resalta lo pragmático, ordinario y básico que todo médico debe de conocer y aplicar en materia de prescripción de sustancias, en particular, los antidepresivos.

En el ejercicio de nuestros derechos, la sociedad civil con mayor frecuencia exige se respeten éstos, de tal forma que hoy, se hace indispensable en la relación médico-paciente de cualquier ámbito, pero en especial en el psiquiátrico, el estricto cumplimiento de los cuatro fundamentos del acto médico, nos referimos a lo técnico, lo científico, lo ético y lo legal.

Respecto al fundamento legal, en México, la protección de la salud, por parte del Estado, se ha elevado a derecho constitucional e integrado en las garantías individuales, el más alto grado que se le puede conferir. Lo que autoriza al titular de dicho derecho su exigencia y al prestador del derecho, el Estado, su obligatoriedad en el cumplimiento. Es por ello, que en esa prerrogativa de protección integral de la salud, se debe precisar lo relativo al acto médico, en particular al tratamiento farmacológico desde una perspectiva jurídica.

En ese sentido, debemos rescatar que el acto médico en la relación médico-paciente tradicional, así como en la relación actual del prestador-usuario de los servicios de salud en las instituciones, es un acto totalmente ju-rídico, que no se trata de un acto natural o azaroso, que tiene su sustento en las leyes civiles, que definen las características de un Convenio como el acuerdo de dos o más personas para crear, transferir, modificar o extin-guir obligaciones, abordan los contratos, exigen la existencia de un consentimiento y de un objeto materia del contrato, que en este caso es la propia salud del paciente, agregando que se puede invalidar si existen vicios en el consentimiento, o incapacidad legal de alguna de las partes, o bien porque su objeto sea ilícito, afirmando que dichos contratos se perfeccionan con el consentimiento, como cuando el médico plasma su firma en la re-ceta y el paciente sigue al pie de la letra sus instrucciones, lo que obliga a los contratantes al cumplimiento de lo pactado y a sus consecuencias; ésa es la causa por lo que cuando médicamente se incumple con lo contratado somos susceptibles de una demanda legal.

El consentimiento puede ser expreso o tácito. Es expreso cuando se manifiesta verbalmente, por escrito o por signos inequívocos. El tácito resultará de hechos o de actos que lo presupongan o que autoricen a presumirlos, excepto en los casos en que por ley o por convenio la voluntad deba manifestarse expresamente, como sucede en el caso del “Consentimiento Informado” que utilizamos en la práctica médica.

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CONSENSO MEXICANO

Trasladando los conceptos anteriores al acto médico, a todas luces queda claro que lo convenido en la relación médico-paciente desde el inicio de ésta, cabe en el significado de convenio, es decir, se reúnen dos o más per-sonas para crear obligaciones en torno a la salud del paciente. El médico aporta sus conocimientos y a cambio recibirá los honorarios respectivos. Por supuesto que debe mediar un consentimiento, que de acuerdo a la práctica actual en la medicina, se denomina “Consentimiento Informado” que de la misma manera se invalida en caso de contener “vicios” o existir incapacidades. El objeto materia del contrato será siempre la salud del paciente. En medicina el contrato se perfecciona, es decir, se pacta o cierra, cuando el médico firma una receta y el paciente sigue las instrucciones médicas e ingiere el medicamento prescrito.

Al considerar el acto médico en el que se recetan medicamentos, como un acto jurídico, en términos de un convenio, se especifica el porqué cuando se incumple con lo pactado en dicho convenio se es susceptible de ser reconvenido legalmente a través de una demanda legal, ya sea ante la vía penal, ya ante un Juez Civil o en el mejor de los casos ante la Comisión de Arbitraje Médico. El incumplimiento de los contratos lleva implícito alguna sanción, en el caso médico dependerá de la gravedad del daño o de los resultados obtenidos.

Por otra parte, debe señalarse que el personal de salud tiene implícito en su actuar ciertas obligaciones emana-das de la legislación sanitaria que pueden agruparse en tres categorías (Casamadrid, 1999):

Obligaciones de medios.- Obligaciones de seguridad.- Obligaciones de resultados.-

Las primeras son siempre exigibles al personal de salud y pueden definirse como la correcta aplicación de las medidas de sostén terapéutico. El facultativo está obligado a la adopción de medios de tratamiento ordinarios, en términos de su libertad prescriptiva, él mismo determinará cuales son éstos y se verá obligado a respetarlos de acuerdo a su lex artis, es decir, a los conocimientos que le son exigibles a los de su especie, la Psiquiatría por ejemplo. En caso de la falta de adopción de los mismos invariablemente será tenida como un hecho ilícito.

En el segundo grupo, las obligaciones de seguridad, consideradas como el deber de evitar daños, riesgos o lesiones al paciente cuando se le prescribe, por tanto el facultativo está obligado a conocer todos y cada uno de los efectos secundarios o indeseables de la sustancia que indica, guardando las observaciones respectivas. De la misma forma, en caso de incumplimiento se estará ante la posibilidad de un hecho contrario a la ley.

Las obligaciones de resultados, también llamadas determinadas, son menos frecuentes en cuanto al tratamiento médico, ya que difícilmente se puede obligar al personal de salud a obtener un resultado en su atención, salvo en casos como en los servicios auxiliares de diagnóstico y tratamiento, en la suministración de insumos para la salud y en la cirugía de resultados.

La exigibilidad de resultados se sustenta en la protección de los derechos de contratación de las partes. Se trata de evitar el engaño del que podría hacerse víctima a quien obtiene bienes y servicios, es decir, el facultativo está obligado a cumplir lo que prometió en la contratación de sus servicios. No obstante, debe considerarse la posibilidad de incumplimiento real por el propio paciente o la conocida “idiosincrasia” en que por razones bio-lógicas, genéticas, etc, pero siempre individuales y particularísimas el paciente no responde satisfactoriamente a pesar de medicamentos, dosis y tiempos adecuados.

Por último, hacemos referencia a la NORMA OFICIAL MEXICANA-025-SSA2-1994, que tiene como objetivo uniformar los criterios de operación, actividades, actitudes del personal de las unidades que prestan servicios de atención hospitalaria médico-psiquiátrica, la cual se proporcionará en forma continua e integral, con calidad y calidez. Dicho ordenamiento señala “que toda medicación sea prescrita por un especialista autorizado por la ley, y que ello se registre en el expediente clínico del paciente”.

Lo hasta aquí mencionado, simplemente intenta ser un recordatorio práctico al facultativo que prescribe medi-camentos psicoactivos, para que en su ejercicio profesional lo considere.

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17c ANEXO 3

BIOÉTICA EN LA PRÁCTICA MÉDICA PSIQUIÁTRICA

El psiquiatra no se encuentra exento de la confrontación con los dilemas éticos que se suscitan por el progreso de la medicina, no sólo al realizar una interconsulta, sino también en el manejo de la interacción con el paciente en psicoterapia o en la orientación que ha de ofrecer a cualquier paciente.

Además, el psiquiatra toma posiciones éticas cuando selecciona un tratamiento que ofrece a su paciente. Cada día aparecen más medicamentos para tratamiento psiquiátrico que, en general, presentan riesgos y producen efectos secundarios indeseables; en la literatura aparecen una y otra vez advertencias y alarma por el uso de algún medicamento. Alarma que a veces resulta exagerada y en otras se considera razonable por la inquietud que provoca.

Lo anterior va aparejado a la aparición de nuevas alternativas terapéuticas en la práctica médica en general y en la psiquiatría en lo particular, por lo que el facultativo ve rebasado su acervo ético y debe argumentar frente a sus colegas, frente a sus pacientes y frente a sí mismo a favor o en contra de diversas posiciones al respecto.

Para afrontar lo mencionado, al psiquiatra le será necesario un dominio de la metodología básica de la bioética, la cual establece un puente entre las ciencias de la salud y las disciplinas humanísticas. Esta metodología será necesaria no importando cuál orientación filosófica anime la postura que adopte el médico frente a un dilema determinado.

Los conocimientos de las ciencias médicas son condición necesaria para el ejercicio de la medicina; pero no son condición suficiente. Para la práctica de la medicina, que implica la interacción con un humano que piensa, que sufre, que tiene sentimientos y vinculaciones emocionales, el médico ha de poner en juego su sensibilidad y el conocimiento de los fundamentos antropológicos, ontológicos y de otras disciplinas humanísticas. Sin es-tos fundamentos lo que el médico expresa en torno a la ética de las prácticas médicas modernas no pasa de ser opinión, desde luego valiosa; pero sin fundamento, y que difícilmente será útil para sustentar éticamente la práctica de nuestra comunidad profesional; no se diga para orientar la práctica de nuestros alumnos.

Siendo la Ética la disciplina que estudia la conveniencia o inconveniencia de la conducta, al hablar de ética y psiquiatría nos hemos de referir al estudio del comportamiento del médico especialista en psiquiatría y al com-portamiento del paciente psiquiátrico en función de la condición de médico o de paciente respectivamente. En una orientación filosófica en la que la dignidad de la persona es el criterio central, la Ética considera una con-ducta como buena si conviene al crecimiento (perfeccionamiento) tanto de la persona que la ejerce como de la persona que es afectada por dicho ejercicio.

La interacción médico-paciente es representativa de cualquier relación entre personas que a través de la misma pretenden alcanzar algo significativo para ellas; deviene, como conclusión, que el hombre siempre es respon-sable frente al otro. En esta responsabilidad el hombre reconoce que es insuficiente, y reconoce que el otro hombre es también insuficiente y que por lo tanto están identificados en la responsabilidad de uno frente al otro y de uno por el otro (Levinas, 1974).

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CONSENSO MEXICANO

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Cortesía de:

guia clinica antidepresivos

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