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Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 199

Recomendaciones de la EASL para el tratamiento de la Hepatitis C 2015European Association for the Study of the Liver*

Guías de Práctica Clínica

IntroducciónLa infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causas principales de la enfermedad hepática crónica en todo el mundo [1]. El impacto a largo plazo de la infección por VHC es muy variable, desde cambios histológicos mínimos hasta fibrosis avanzada y cirrosis, con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). Se estima que el número de personas infectadas crónicamente en todo en mundo es de aproximadamente 160 millones, pero muchas desconocen que están infectadas. La implementación de criterios generales para el screening del VHC está sujeto a debate entre los diferentes actores implicados. El abordaje clínico para pacientes con enfermedades relacionadas con VHC ha avanzado considerablemente durante las últimas dos décadas, gracias a la mejora del conocimiento de la patofisiología de la enfermedad y al desarrollo en los procedimientos diagnósticos y las mejoras en terapia y prevención. Estas Recomendaciones de la EASL para el Tratamiento de la Hepatitis C están destinadas a ayudar tanto a los médicos y otros profesionales sanitarios, como a pacientes y a otros interesados en el proceso de toma de decisiones clínicas, mediante la descrip-ción del manejo óptimo actual de los pacientes con infección por VHC agudas y crónicas. Estas recomendaciones se aplican a las terapias que se han aprobado en la Unión Europea en el momen-to de su publicación.

El estándar de cuidado hasta 2014El objetivo primario de la terapia frente al VHC es curar la in-fección. La respuesta virológica sostenida (RVS) se define como ARN del VHC indetectable a las 12 semanas (RVS12) o a las 24 semanas (RVS24) desde la finalización del tratamiento. La in-fección se cura en más del 99% de los pacientes que alcanzan RVS. La RVS generalmente está asociada con la resolución de la enfermedad hepática en pacientes sin cirrosis, mientras que los pacientes con cirrosis continúan en riesgo de complicaciones graves, potencialmente mortales; sin embargo la fibrosis hepática puede revertir y el riesgo de complicaciones como el fallo hepá-tico y la hipertensión portal se reducen. Datos recientes sugieren que el riesgo de CHC y su mortalidad se reducen significativa-mente, pero no se eliminan, en pacientes cirróticos que aclaran el VHC en comparación con pacientes no tratados y pacientes con respuesta no sostenida [2,3]. El VHC puede también afectar

a la neurocognición y la supresión viral efectiva se asocia con la reversión de las anormalidades de la resonancia magnética cere-bral [4]. Hasta 2011, el tratamiento aprobado para la hepatitis C crónica era la combinación del interferón pegilado A (PegIFN) y ribavi-rina durante 24 o 48 semanas [5]. Con este régimen, los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC tenían tasas de RVS de aproximadamente 40% en Norteamérica y 50% en Europa Oc-cidental. Se obtuvieron tasas de RVS más elevadas en pacientes infectados por genotipos 2, 3, 5 y 6 (hasta alrededor de 80%, y más elevadas en genotipo 2 que en genotipos 3, 5 y 6) y tasas de RVS intermedias en los pacientes con VHC genotipo 4 [6]. En 2011, se aprobaron telaprevir y boceprevir para su uso en la infección por VHC genotipo 1. Estos dos fármacos son antivi-rales de acción directa (AAD) de primera generación y primera oleada. Ambos tienen como diana la serín-proteasa NS3-4 por lo que se conocen como inhibidores de la proteasa. Tanto telaprevir como boceprevir han de ser administrados en combinación con PegIFN-α y ribavirina. En los ensayos fase 3 de tratamiento de VHC genotipo 1 en pacientes naïve, la triple terapia alcanzó tasas de RVS superiores a la doble terapia con PegIFN-α y ribaviri-na, del rango de 65-75% [7,10]. Sin embargo, el perfil de efectos secundarios de estas terapias triples y el coste para conseguir la RVS en pacientes con fibrosis avanzada es tal que no deben ser utilizados más para el tratamiento de pacientes infectados con VHC genotipo 1 si están disponibles otras opciones más eficaces y mejor toleradas. Durante 2014 han sido aprobados en la UE tres nuevos AAD para usarlos en combinación para la infección por VHC. Sofosbuvir, un análogo de nucleótido pangenotípico inhibidor de la polime-rasa de ARN dependiente del ARN del VHC fue aprobado en enero de 2014. Simeprevir, inhibidor de la proteasa NS3-4A de primera generación y segunda oleada, activo frente genotipos 1 y 4 fue aprobado en mayo de 2014. Daclatasvir, un inhibidor pan-genotípico de la NS5A, fue aprobado en agosto de 2014.Cada uno de estos tres AAD puede usarse como componente de un régimen triple en combinación con PegIFN-α y ribavirina, obteniendo tasas de RVS del 60-100% dependiendo del AAD uti-lizado, el genotipo del VHC, la presencia de mutaciones preexis-tentes que confieran resistencia al AAD usado y la gravedad de la enfermedad hepática. Aunque estas combinaciones se toleran mejor que la triple combinación con telaprevir o boceprevir, el perfil de efectos secundarios y su manejo siguen siendo un reto por el uso de PegIFN-α y de ribavirina.Con los tres nuevos AAD aprobados, las combinaciones libres de interferón han sido ampliamente usadas en Europa en 2014, inicialmente como parte de programas de acceso avanzado, es-pecialmente en pacientes con enfermedad hepática avanzada (grado de fibrosis METAVIR F3 o F4). La combinación de sofos-

Recebido 25 de marzo de 2015; aceptado 25 de marzo de 2015

*Coordinador: Jean-Michel Pawlotsky; Miembros de panel: Alessio Aghemo (EASL Junta Directiva), David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Massimo Puoti, Christoph Sarrazin.*Correspondencia: EASL Office, 7 rue des Battoirs, CH 1205 Ginebra, Suiza. Tel.: +41 22 807 0360; fax: +41 22 328 0724.*Correo electrónico: [email protected]

Disclaimer: The Spanish version of this guide is a translation of the original English version and is provided for information purposes only. In case of any discrepancy,

the English original will prevail. EASL makes no warranty of any kind with respect to any translated guide.

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buvir y ribavirina está indicada en pacientes infectados por VHC genotipo 2 (12 semanas) o 3 (24 semanas), alcanzando tasas de RVS del orden de 80-95%. Las combinaciones libres de IFN de sofosbuvir y simeprevir con o sin ribavirina han sido utilizadas basándose en los resultados del pequeño estudio fase II COS-MOS en pacientes infectados con el genotipo 1 que alcanzaron RVS en el 93-100% de los casos [11]. Los resultados preliminares con cohortes de vida real de pacientes norteamericanos mostra-ron tasas de RVS ligeramente por debajo de los pacientes del es-tudio COSMOS en pacientes con infección por genotipo 1: 82% de RVS a las 12 semanas en el estudio TRIO y 89% de RVS a las 4 semanas en el estudio TARGET [12,13]. La combinación de sofosbuvir y daclatasvir, con o sin ribavirina ha sido también ampliamente utilizada en pacientes con enfermedad hepática avanzada en Europa, basándose en los resultados de un estudio de fase II en pacientes infectados con genotipo 1, obteniéndose tasas de RVS de entre 95 y 100% [14]. Esta combinación fue bien tolerada durante el transcurso de la terapia en el ensayo, y los datos en vida real siguen pendientes.Este panel reconoce la heterogeneidad de los ingresos per capita y los Sistemas Sanitarios por Europa y otras regiones, y por tanto la posible necesidad de seguir utilizando regímenes con PegI-FN-a y ribavirina, con o sin telaprevir y boceprevir (inhibidores de la proteasa de primera oleada y primera generación). Sin em-bargo, la llegada de los nuevos AAD implican que estos regíme-nes no estén recomendados en 2015. Se espera que la publicación de la actualización de las recomendaciones guíe el reembolso (y el descuento de los costes de los fármacos) para armonizar los tratamientos entre diferentes países y regiones.

MetodologíaEstas recomendaciones de la EASL han sido preparadas por un panel de expertos elegido por el Consejo de Gobierno de la EASL. Las recomendaciones fueron aprobadas por el EASL Go-verning Board. Las recomendaciones se han basado en la medi-da de lo posible en la evidencia de las publicaciones existentes y presentaciones en reuniones internaciones, y si la evidencia no estaba disponible, en la experiencia personal y la opinión de los expertos. Cuando ha sido posible, se ha citado el nivel de evi-dencia y la recomendación. Éstas se han clasificado en base al sistema Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE). En consecuencia, la fuerza de las reco-mendaciones refleja la calidad de la evidencia subyacente. Se han publicado los principios del sistema GRADE [15]. La calidad de la evidencia en las recomendaciones ha sido clasificada en uno de estos tres niveles: alta (A), moderada (B) o baja (C). El sistema GRADE ofrece dos grados de recomendación: fuerte (1) o dé-bil (2) (Tabla 1). Las recomendaciones, por tanto, consideran la calidad de la evidencia: cuanto mayor es la calidad de la eviden-cia, más probable que esté justificada una recomendación fuerte; cuanto mayor es la variabilidad de los valores y las preferencias, o cuanto mayor es la incertidumbre, más probable es que estéjustificada una recomendación más débil. Estas recomendaciones se basan en los fármacos aprobados actualmente. Se irán actualizando regularmente, posteriormente a la aprobación de nuevos fármacos por la Agencia Europea del Medicamento.

RecomendacionesDiagnóstico de hepatitis C aguda y crónica El diagnóstico de la infección por VHC aguda y crónica se basa en la detección del ARN del VHC mediante un método molecu-lar sensible (límite de detección inferior <15 unidades internacio-nales [IU]/ml). Los anticuerpos anti-VHC se detectan mediante inmunoensayo enzimático (ELISA) en la mayoría de pacientes con infección por VHC, pero los resultados del ELISA pueden ser negativos en la hepatitis C aguda temprana y en pacientes profundamente inmunodeprimidos. Después del aclaramiento del virus, espontáneo o inducido por tratamiento, no hay ARN del VHC y persisten anticuerpos anti-VHC, pero pueden dismi-nuir y finalmente desaparecer en algunos individuos [16,17].El diagnóstico de la hepatitis C aguda puede realizarse con se-guridad solo si la seroconversión a anticuerpos anti-VHC puede ser documentada, ya que no existe un marcador serológico que pruebe que la infección por VHC está en la fase aguda de novo. No todos los pacientes con hepatitis C aguda tendrán anti-VHC positivos en el diagnóstico. En estos casos, la hepatitis C aguda se sospecha si los signos y síntomas son compatibles con hepati-tis C aguda (alanina aminotransferasa [ALT]>10 veces el límite superior de la normalidad, ictericia) y ausencia de enfermedad crónica hepática u otras causas de hepatitis aguda y/o si se puede identificar una posible fuente de transmisión. En todos los casos, el ARN del VHC se puede detectar durante la fase aguda aunque pueden producirse breves intervalos de ARN del VHC indetec-table. El diagnóstico de la hepatitis C crónica se basa en la detección de anticuerpos anti-VHC y ARN del VHC y en la presencia de signos biológicos o histológicos de hepatitis crónica. En el caso de una infección por VHC reciente, el aclaramiento viral espon-táneo es poco común más allá de los 4 o 6 meses de infección. A partir de ese periodo, se puede realizar el diagnóstico de hepatitis C crónica.

Recomendaciones

• Losanticuerposanti-VHCsonlaprimeralíneadiagnósticaparalainfecciónporVHC(A1)

• En el caso de sospecharHepatitis C aguda o en paciente in-munocomprometido,elARNdelVHCdebeformarpartedelaevaluacióninicial(A1)

• Sisedetectananticuerposanti-VHC,sedebedeterminarelARNdelVHCmedianteunmétodomelecularsensible(A1)

• En los individuos con anticuerpos anti-VHC positivos y ARN-VHCnegativo,sedebevolveraanalizarelARN-VHCtresmesesmástardeparaconfirmarlacuración(A1)

Cribado de Hepatitis C crónicaDebido a la aprobación de los nuevos tratamientos para el VHC de alta eficacia, se debe ampliar el acceso a la terapia. Una parte sustancial de los pacientes con hepatitis C crónica desconoce que está infectado. Además, se necesitan datos más precisos de pre-valencia e incidencia para analizar la magnitud de la pandemia en diferentes regiones y diseñar intervenciones de salud pública. En consecuencia, la prueba de hepatitis C es necesaria para iden-tificar personas infectadas, involucrarlas en la asistencia sanitaria y el tratamiento, y se debe implementar el cribado de marcadores

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de infección por VHC. Los grupos de alto riesgo de infección por VHC se deben identificar y someter a diagnostico. También se deben cribar a las poblaciones de riesgo, según la epidemiología local de infección por VHC. Además del ELISA, los test de diag-nóstico rápido (TDR) se pueden usar para detectar anticuerpos anti-VHC. Los TDR utilizan varias matrices, incluyendo suero y plasma, también sangre capilar, y en algunos fluido oral (gingi-val), facilitando el cribaje sin la necesidad de punciones venosas, centrifugación de la muestra, refrigeración y mano de obra cua-lificada. Los TDR son simples de realizar a temperatura ambiente sin instrumentación específica ni una amplia formación.

Recomendaciones

• ElcribadodelainfecciónporVHCdebeserrecomendadoapo-blacionesespecíficasdefinidassegúnlaepidemiologíalocaldelainfeccíonporelVHC,idealmenteenelmarcodeplanesnacio-nales(A1)

• ElcribadodelainfecciónporVHCdebebasarseenladeteccíondeanticuerposanti-VHC(A1)

• Laspruebasdediagnósticorápidopuedenutilizarseenlugardelinmunoensayoenzimáticoclásicoparafacilitarladeteccióndeanticuerposanti-VHCymejorarelaccesoalaatenciónmé-dica(B1)

• SedebvolveranalizarelARNdelVHCenlosindividuosconanti-cuerposanti-VHCpositivosyARNdelVHCnegativo,paraconfir-marcuración(A1)

Objetivos y metas de la terapia para el VHCEl objetivo del tratamiento es curar la infección por VHC, con el fin de prevenir las complicaciones hepáticas y extra-hepáticas re-lacionadas con el VHC, incluyendo necroinflamación hepática, fibrosis, cirrosis, cirrosis descompensada, CHC, manifestaciones extrahepáticas graves y muerte. La meta de la terapia es la RVS, definida por ARN-VHC inde-tectable 12 semanas (RVS12) o 24 semanas (RVS24) después del final de la terapia, según la evaluación por método molecular sensible, con un límite inferior de detección de ≤15 UI/mL. Tan-to RVS12 y RVS24 han sido aceptados como metas de la terapia por las agencias reguladoras en los EE.UU. y Europa, dado que su concordancia es del 99% [18]. Los estudios de seguimiento

a largo plazo han demostrado que una RVS corresponde a una cura definitiva de la infección por VHC en más del 99% de los casos [19].

Recomendaciones

• El objetivo del tratamiento es curar la infección porVHC paraprevenirlacirrosishepática,ladescompensacióndelacirrosis,elCHC,lasmanifestacionesextrahepáticasseverasylamuerte(A1)

• ElobjetivodelaterapiaesobtenerARN-VHCindetectableme-dianteensayosensible(≤15UI/ml)alas12semanas(RVS12)y24semanas(RVS24)despuésdelfinaldeltratamiento(A1)

• Enlospacientesconfibrosisavanzadaycirrosis,laerradicacióndelVHCreducelatasadedecompencaciónyreduce,aunquenoelimina,elriesgodeCHC.Enestospacientessedebeconti-nuarlavigilanciaparaelCHC(A1)

• En lospacientesconcirrosisdescompensada, laerradicacióndelVHCreducelanecesidaddeuntransplantehepático.NoseconoceelimpactodelaeradicacióndelVHCylasupervivenciaalargoplazodeestospacientes(B2)

Evaluación preterapéuticaSe debe establecer la relación causal entre la infección por el VHC y la enfermedad hepática, evaluar la gravedad de la enfermedad hepática, y los parámetros virológicos basales, que serán de utili-dad para la elección de la terapia adecuada.

Búsqueda de otras causas de enfermedad hepáticaOtras causas de enfermedad hepática crónica, o factores que pue-dan afectar a la historia natural o la progresión de la enfermedad hepática, deben ser investigadas sistemáticamente y en todos los pacientes se debe buscar otros virus hepatotropos, especialmen-te el virus de hepatitis B (VHB), y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El consumo de alcohol debe ser evaluado y cuan-tificado, y se debe ofrecer consejo específico para evitar cualquier consumo de alcohol. Se deben evaluar posibles comorbilidades, incluyendo alcoholismo, enfermedades autoinmunes, genéticas o enfermedades hepáticas metabólicas (como por ejemplo, hemo-cromatosis hereditaria, diabetes y obesidad) y la posibilidad de hepatotoxicidad inducida por fármacos.

Tabla 1. Grado de evidencia utilizado (adaptado del sistema GRADE).

Calidad de la evidencia

Notas Grado

Alta Esimprobablequemásinvestigacióncambielaconfianzaatribuidaalaestimacióndelefecto A

Moderata Esprobablequeunamayorinvestigacióntengaunainfluenciaimportanteenlaconfianzaatribuidaalaestima-cióndelefectoypuedamodificarla

B

Baja Esmuyprobablequemásinvestigacióntengaunainfluenciaimportanteenlaconfianzaatribuidaalaestima-cióndelefectoyesprobablequepuedamodificarla.Todaestimacióndelefectoesincierta

C

Recomendación Notas Grado

Fuerte Losfactoresqueinfluyenenlafuerzadelarecomendación,incluyenlacalidaddelaevidencia,resultadosprinci-palesenelpaciente,ycoste

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Débil Hayvariabilidadenpreferenciasyvalores,ounamayorincertidumbre.Larecomendaciónsehaceconmenoscerteza,mayorcosteoconsumoderecursos

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Evaluación de la gravedad de la enfermedad hepáticaSe recomienda evaluar la gravedad de la enfermedad hepática al antes de comenzar la terapia. La fibrosis en puente o fibrosis avan-zada es de particular importancia, ya que el pronóstico después del tratamiento depende del grado de fibrosis. La ausencia de fibrosis significativa también puede tener implicaciones importantes para la estratificación de la enfermedad y, posiblemente, el momento de la terapia. La evaluación del estadío de la fibrosis no es necesario en pacientes con evidencia clínica de cirrosis. Los pacientes con cirrosis necesitan vigilancia de CHC. Como un grado de fibrosis significativo puede estar presente en pacientes con valores de ALT repetidamente normales, la evaluación de la gravedad de la enfer-medad se debe realizar independientemente de los niveles de ALT.La biopsia hepática ha sido durante muchos años el método de referencia para la clasificación de la actividad y la progresión his-tológica (estadiaje) de la enfermedad. En la hepatitis C crónica, la evidencia sugiere que actualmente se pueden utilizar los mé-todos no invasivos en lugar de la biopsia hepática para evaluar la gravedad de la enfermedad hepática previa a la terapia con un nivel seguro de predictibilidad. La medición de la rigidez hepáti-ca se puede utilizar para evaluar la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica, siempre y cuando se tenga en cuenta los factores que pueden afectar negativamente a su función como la obesidad. También se pueden aplicar paneles bien establecidos de biomarcadores de la fibrosis. Tanto la medición de la rigidez del hígado como los biomarcadores determinan bien la identificación de cirrosis o no fibrosis, pero no determinan tan bien en grados intermedios de fibrosis. La combinación de biomarcadores sanguíneos o la combinación de medición de la rigidez hepática y un análisis de sangre mejo-ran la precisión y reducen la necesidad de biopsia hepática para resolver las dudas diagnósticas [20,21]. Estas pruebas son de par-ticular interés en pacientes con trastornos de coagulación, aunque la biopsia hepática transyugular también puede ser utilizada con seguridad en esta situación, con la ventaja de que también se pue-de evaluar la presión portal. En caso de resultados contradictorios con marcadores no invasivos, puede estar indicada la biopsia he-pática. Además, la histología puede ser necesaria en casos conoci-dos o sugestivos de etiologías mixtas (por ejemplo, coinfección por VHC con VHB, síndrome metabólico, alcoholismo o enfermeda-des autoinmunes).

Detección/cuantificación del ARN del VHC y determinación del genotipo. La detección/cuantificación del ARN del VHC está indicada para el paciente candidato a un tratamiento antiviral. La cuantificación debe ser realizada por un ensayo sensible fiable, y los niveles de ARN del VHC deben expresarse en UI/mL.El genotipo del VHC, incluyendo el genotipo subtipo 1, también debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento. El genotipado/subti-pificación se debe realizar con un ensayo que discrimine con pre-cisión el subtipo 1a del 1b [22].No es necesario realizar pruebas de resistencia de VHC antes de la terapia de primera línea. De hecho, la presencia de variantes preexistentes asociadas con resistencia detectadas por secuencia-ción de la población no tiene un gran impacto en los resultados de la terapia y no debe influir en la decisión de tratamiento (con la

excepción de los efectos de la sustitución Q80K en pacientes con infección por el subtipo 1a tratados con la combinación de PegI-FN-α, ribavirina y simeprevir, ver más abajo).

Determinación de la genética del huéspedEl genotipado IL28B ha perdido valor predictivo con los nuevos regímenes de tratamientos altamente eficaces libres de IFN. Por lo tanto, el genotipado IL28B sólo es útil en entornos donde sólo estén disponibles PegIFN-α y ribavirina o para seleccionar las opciones de tratamiento rentables en entornos con restricciones económicas.

Recomendaciones

• Sedebeestablecer la relacióncausalentre la infecciónporelVHCylaenfermedadhepática(A1)

• Sedebeevaluarlacontribucióndelascomorbilidadesenlapro-gresióndelaenfermedadhepáticaeimplementarlasmedidascorrectivasadecuadas(A1)

• Lagravedaddelaenfermedadhepáticadeberíaevaluarseantesde la terapia.La identificacióndepacientesconcirrosisesdeparticularimportancia,yaquesealterasupronósticoysepue-detenerqueadaptarsutratamiento(A1)

• Elgradodefibrosispuedeserevaluadoinicialmenteporméto-dosnoinvasivos,reservandolabiopsiahepáticaparaloscasosenlosquehayincertidumbreuotraspatologíasconcomitantes(A1)

• LadetecciónycuantificacióndelARNdelVHCsedebehacermedianteunensayosensibleconunlímiteinferiordedetección≤15UI/ml(A1)

• ElgenotipodelVHCyelsubtipodelgenotipo1(1a/1b)debenserevaluadosantesdeiniciareltratamientoyaquedetermina-rálaeleccióndelaterapia(A1)

• ElgenotipadoIL28BnotieneningúnpapelenlaindicacióndetratamientodelahepatitisCconlosnuevosAAD(A1)

• El test de resistencia deVHC no se debe realizar antes de laterapia,debidoaquelastasasdeRVSsonmuyaltastantoenpacientesconysincantidadesdetectablesdelasvariantesaso-ciadasalaresistenciasecuenciadasenlapoblaciónaliniciodelestudio(aexcepcióndelospacientesinfectadosconelsubtipo1aquerecibenlacombinacióndePegIFN-α,ribavirinaysime-previr) (A1)

Contraindicaciones a la terapiaIFN-α y ribavirinaEl tratamiento de la hepatitis C crónica con regímenes que conten-gan PegIFN-α y ribavirina está absolutamente contraindicado en los siguientes grupos de pacientes: depresión, psicosis o epilepsia incontrolada; mujeres embarazadas o parejas que no estén dis-puestos a utilizar anticonceptivos adecuados; enfermedades gra-ves concomitantes y comorbilidades incluyendo enfermedad de la retina, enfermedad tiroidea autoinmune o enfermedad hepática descompensada. El uso de PegIFN-α no se recomienda en pacientes con recuen-to absoluto de neutrófilos <1.500/mm3 y/o de plaquetas <690.000/mm3. El tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática avanzada cuyos parámetros queden fuera de las recomendaciones de la ficha técnica puede ser factible en centros con experiencia bajo un control exhaustivo y consentimiento informado.

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AAD aprobados Sobre la base de los conocimientos existentes, no existen contra-indicaciones absolutas a los AAD aprobados en la UE en 2015. Se necesita con el uso de sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que todavía se está estudiando el efecto de la insu-ficiencia renal en el aclaramiento de metabolitos derivados de so-fosbuvir. La combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir está evaluándose en pacientes con cirrosis descompensada Child-Pugh B y está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada Child-Pugh C. Existen estudios en curso para evaluar la farmacocinética y seguridad de simeprevir en cirrosis descompensada.

Indicaciones de tratamiento: ¿Quién debe ser tratado?Deben considerarse para la terapia todos los pacientes naïve y pre-tratados con hepatopatía crónica compensada o descompensada relacionada con el VHC, que estén dispuestos a ser tratados y que no tengan contraindicaciones al tratamiento. Debido a que no to-dos los pacientes infectados por el VHC podrán ser tratados en menos de un año, es necesaria la priorización (Tabla 2). El panel reconoce que las prioridades pueden ser moduladas de acuerdo a consideraciones locales y/o sociales.La prioridad de tratamiento debe basarse en el estadío de fibrosis, el riesgo de progresión hacia enfermedad más avanzada, la presen-cia de manifestaciones extrahepáticas de la infección por el VHC y el riesgo de la transmisión del VHC. El tratamiento debe ser una prioridad en los pacientes con fibrosis avanzada (puntuación ME-TAVIR F3 a F4), incluidos los pacientes con cirrosis descompensa-da con contraindicaciones para el uso de IFN-α, pero que puedan ser tratados de forma segura con los regímenes libres de IFN. De hecho, los datos de los ensayos clínicos y cohortes de vida real in-dican que estos pacientes podrían beneficiarse más con la cura de la infección por VHC a corto plazo, debido a que se han observado disminuciones sustanciales en las puntuaciones de Child-Pugh y MELD y reducciones en la incidencia de eventos clínicos. Sin em-bargo, la evidencia de una perspectiva de mejora es aún limitada en pacientes con puntuaciones de Child-Pugh por encima de 12 y MELD superiores a 20. El tratamiento libre de IFN en pacientes con enfermedad descompensada sólo debe realizarse en centros con experiencia hasta que se reúnan más datos de eficacia y segu-ridad. Los grupos de alta prioridad incluyen pacientes con VIH o VHB, pacientes pre o post trasplante hepático, pacientes con manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (por ejemplo, vasculitis sintomática asociada con crioglobulinemia mixta relacionada con el VHC, nefropatía mediada por complejos inmunes y linfoma no Hodgkin de células B), y pacientes con fati-ga debilitante, independientemente de su fase de fibrosis hepática.El tratamiento se justifica en pacientes con fibrosis moderada (puntuación METAVIR F2). El momento y la naturaleza de la te-rapia para los pacientes con fibrosis mínima o nula (puntuación METAVIR F0-F1) y sin manifestaciones extrahepáticas graves es discutible, y se puede considerar el aplazamiento de acuerdo con el paciente. La decisión de aplazar el tratamiento en un paciente específico debe considerar la preferencia del paciente y las priori-dades, la historia natural y el riesgo de progresión, la presencia de comorbilidades, y la edad del paciente. En los pacientes en los que se difiere el tratamiento se debe evaluar de forma regular la eviden-cia de progresión, para reconsiderar la indicación de tratamiento, y discutir nuevas terapias a medida que surjan o sean disponibles

y asequibles.El tratamiento no se recomienda en pacientes con esperanza de vida corta, debido a las comorbilidades no relacionadas con enfer-medad hepática.

Recomendaciones

• Todoslospacientesnaïveypretratadosconenfermedadhepá-ticacrónicacompensadaodescompensadaporelVHCdebenserconsideradosparalaterapia (A1)

• El tratamiento sedebepriorizaren lospacientescon fibrosissignificativaocirrosis(puntuaciónMETAVIRF3aF4) (A1)

• Lospacientesconcirrosisdescompensada(Child-PughByC)debensertratadosconurgenciaconunrégimenlibredeIFN (A1)

•Eltratamientosedebepriorizar,independientementedelesta-díodefibrosis,enpacientesconcoinfecciónVIHoVHB,pacien-tespreoposttransplantehepático,pacientesconmanifesta-cionesextrahepáticasclínicamentesignificativas(porejemplo,vasculitis sintomática asociada con crioglobulinemia mixtarelacionadaconelVHC,nefropatíamediadaporcomplejosin-munesylinfomanoHodgkindecélulasB),ylospacientesconfatigadebilitante (A1)

• El tratamientosedebepriorizar, independientementedeles-tadíode fibrosis,para laspersonasen riesgode transmitirelVHC,incluyendolosusuariosactivosdedrogasporviaparen-teral,loshombresquetienensexoconhombresconprácticassexualesdealtoriesgo,lasmujeresenedadfértilquedeseanquedarseembarazadas,pacientesdehemodiálisis,ypersonasprivadasdelibertad (B1)

• Eltratamientoestájustificadoenpacientesconfibrosismode-rada(puntuaciónMETAVIRF2)(A2)

• En los pacientes sin enfermedad o enfermedad leve (pun-tuaciónMETAVIRF0-F1) y sinmanifestacionesextrahepáticasantesmencionadas, la indicaciónyelmomentode laterapiapuedeserindividualizado (B1)

• Eltratamientonoserecomiendaenpacientesconesperanzadevidacortadebidoacomorbilidadesnohepáticas (B1)

Fármacos disponibles en la Unión Europea en 2015Los fármacos para el VHC disponibles en la Unión Europea se enumeran en este párrafo y en la Tabla 3. Las interacciones conocidas entre fármacos también se enumeran. Para obtener una lista más completa de las interacciones fármaco-fármaco, consulte la Tablas 4A-F y www.hep-druginteractions.org. PegIFN-α. El PegIFN-α2a se debe utilizar a la dosis de 180 g /semana, mientras que PegIFN-α2b debe usarse en función del peso en dosis de 1,5 g/kg/semana. Ribavirina. La dosis de ribavirina debe ser de 1000 o 1200 mg/día, según el peso corporal (<75 kg o 75 kg, respectivamen-te)..Sofosbuvir debe administrarse a la dosis de 400 mg (un compri-mido) una vez al día. Aproximadamente el 80% de sofosbuvir se excreta por vía renal, mientras que 15% se excreta en las he-ces. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir que se recupera en la orina es el metabolito defosforilado derivado de nucleósido GS-331007 (78%), mientras que 3,5% se recupera como sofos-buvir. Esto indica que el aclaramiento renal es la principal vía de eliminación de GS-331007 con una gran parte secretada ac-


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tivamente. En la actualidad, no existe recomendación de dosis de sofosbuvir para pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [FGe] <30 ml/min/1,73m2) o con enfermedad renal terminal debido a exposiciones más altas (hasta 20 veces) de GS-331007. La exposición a sofosbuvir no se modifica significativamente en pacientes con insuficien-cia hepática leve, pero se incrementa 2,3 veces en aquellos con insuficiencia hepática moderada.Sofosbuvir se tolera bien durante 12 a 24 semanas de admi-nistración. Los efectos adversos más comunes (20%) obser-vados en combinación con ribavirina fueron fatiga y dolor de cabeza. Los efectos adversos más comunes (20%) observados en combinación con PegIFN-α y ribavirina fueron fatiga, dolor de cabeza, náuseas, insomnio y anemia. También se observaron elevaciones leves de la creatina quinasa, amilasa y lipasa sin re-percusión clínica. Sofosbuvir no se metaboliza por el citocromo P450, pero es

transportado por la glicoproteína-P (Gp-P). Los fármacos que son potentes inductores de Gp-P disminuyen significativamen-te las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y pueden dar lugar a una disminución del efecto terapéutico. De este modo sofosbuvir no debe administrarse con inductores conocidos de la Gp-P, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína o la hier-ba de San Juan. Otras interacciones potenciales podrían ocurrir con rifabutina, rifapentina y modafinilo. No se han reportado otras interacciones fármaco-fármaco significativas, en particu-lar, con todos los agentes antirretrovirales probados, incluyen-do emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, efavirenz, darunavir/ritonavir y raltegravir, y no hay posibilidad de interacciones medicamentosas con los antirretrovirales restantes. La admi-nistración conjunta de amiodarona (y posiblemente droneda-rona) con sofosbuvir en combinación con daclatasvir, simepre-vir o ledipasvir está contraindicado debido a un grave riesgo de bradicardia sintomática (se ha reportado un caso letal). El

Tabla 2. Indicaciones para el tratamiento de la hepatitis C crónica en 2015: ¿Quién debe ser tratado, y cuándo

Prioridaddetratamiento Grupodepacientes

Eltratamientoestáindicado • Todoslospacientesnaïveypretratadosconenfermedadhepáticacompensadaodescompensada

Eltratamientodebeserpriorizado

• Lospacientesconfibrosissignificativa(F3)ocirrosis(F4),incluyendocirrosisdescompensada• ‘PacientesconcoinfecciónporVIH• ‘PacientesconcoinfecciónporVHB• ‘Pacientesconindicacióndetrasplantehepático• ‘PacientesconVHCrecurrentedespuésdetrasplantehepático• ‘Pacientesconmanifestacionesextrahepáticasclínicamentesignificativas• ‘Pacientesconfatigadebilitante• IndividuosconriesgodetransmitirVHC(usuariosactivosdedrogasporvíaparenteral,hombresquetienensexoconhombresconprácticassexualesdealtoriesgo,mujeresenedadfértilquedeseanquedarseembarazadas,pacientesdehemodiálisis,individuosencarcelados)

Eltratamientoestájustificado • Pacientesconfibrosismoderada(F2)

Eltratamientosepuedediferir • Lospacientessinenfermedadoconenfermedadleve(F0-F1)ysinningunadelasmanifestacionesextrahepáti-casantesmencionadas

Tratamientonorecomendado • Pacientesconesperanzadevidalimitadaporcomorbilidadesnohepáticas

Tabla 3. Fármacos aprobados en la Unión Europea en 2015

Producto Presentación Posología

PegIFN-α2a Soluciónparainyecciónquecontiene180,135o90µgdePegIFN-α2a

Inyecciónsubcutáneasemanalde180µg(omenossihayquereducirladosis)

PegIFN-α2b Soluciónparainyecciónquecontiene50µgpor0.5mldePegIFN-α2b

Inyecciónsubcutáneasemanalde1.5µg/kg(omenossihayquereducirladosis)

Ribavirina Cápsulasde200mgderibavirina Doscápsulasporlamañanay3porlatardesipesocorporal<75kgoTrescápsulasporlamañanay3porlatardesipesocorporal≥75kg

Sofosbuvir Comprimidosde400mgofsofosbuvir Uncomprimidounavezaldía(porlamañana)

Simeprevir Cápsulasde150mgofsimeprevir Uncomprimidounavezaldía(porlamañana)

Daclatasvir Comprimidoscon30o60mgdedacla-tasvir

Uncomprimidounavezaldía(porlamañana)

Sofosbuvir/ledipasvir Comprimidoscon400mgdesofosbuviry90mgdeledipasvir

Uncomprimidounavezaldía(porlamañana)

Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir

Comprimidoscon75mgdeparitaprevir,12.5mgdeombitasvirand50mgderitonavir

Doscomprimidosunavezaldía(porlamañana)

Dasabuvir Comprimidoscom250mgdedasabuvir Uncomprimidodosvecesaldía(mañanaynoche)

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mecanismo de interacción, así como el papel de otros medica-mentos concomitantes es desconocido y requiere investigación. La bradicardia se ha observado en cuestión de horas a días de comenzar las AAD, pero en algunos casos se han observado incluso 2 semanas después de iniciar el tratamiento contra el VHC.Sofosbuvir y ledipasvir están disponibles en una combinación prefijada que contiene 400 mg de sofosbuvir y 90 mg de ledi-pasvir en un solo comprimido. La dosis recomendada de la combinación es de un comprimido por vía oral una vez al día con o sin alimentos. La principal vía de eliminación de ledipas-

vir es la excreción biliar del fármaco sin cambios, con elimina-ción renal como vía menor (aproximadamente 1%), mientras que sofosbuvir es excretado principalmente por vía renal, como se señaló anteriormente. Las vidas medias terminales media-nas de sofosbuvir y de su metabolito predominante GS-331007

Tabla 4A. Interacciones entre AAD para el VCH y antiretrovirales para el VIH

SIM DCV SOF SOF/LDV

3D

ITIAN

Abacavir • • • • •

Didanosina • • • • •

Emtricitabina • • • • •

Lamivudina • • • • •

Estavudina • • • • •

Tenofovir • • • • •

Zidovudina • • • • •

ITINAN

Efavirenz • • • •* •

Etravirina • • • • •

Nevirapina • • • • •

Rilpivirina • • • •* •

Inhibi-doresdelapro-

teasa

Atazanavir;ataza-navir/ritonavir • • • •* •

Darunavir/ritonavir;daru-navir/cobicistat • • • •* •

Fosamprenavir • • • •* •

Lopinavir • • • •* •

Saquinavir • • • •* •

Inhibido

resde

la

integrasa

Dolutegravir • • • • •

Elvitegravir/cobicistat • • • •* •

Maraviroc • • • • •

Raltegravir • • • • •

SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y da-sabuvir.*Puede incrementarse las concentraciones de tenofovir con regímenes po-tenciados y con efavirenz o rilpivirina en tratamiento con sofosbuvir ledipas-vir: precaución y control renal frecuente.Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de ho-rario de administración o monitorización adicional Rojo: Estos fármacos no deben ser coadministrados.• Algunos fármacos pueden requerir modificaciones de dosis según la

función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco para una correcta dosificación.

• El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clí-nico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginte-ractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicio-nales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.

Tabla 4B. Interacciones entre AAD para el VCH y drogas de uso recreativo.SIM DCV SOF SOF/

LDV3D

Anfetamina • • • • •

Cannabis • • • • •

Cocaína • • • • •

Heroína • • • • •

Diazepam • • • • •

Gammahidroxibutirato • • • • •

Ketamina • • • • •

MDMA(éxtasis) • • • • •

Metanfetamina • • • • •

Fenilciclidina(PCP) • • • • •

Temazepam • • • • •

SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y da-sabuvir Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significati-va. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: Estos fármacos no deben ser coadministrados.• Algunos fármacos pueden requerir modificaciones de dosis según la

función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco para una correcta dosificación

• Elsímbolo(verde,ámbar,rojo)utilizadoparaclasificarelsignificadoclí-nico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginte-ractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicio-nales y otros fármacos, la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.

Tabla 4C. Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos para el colesterol

SIM DCV SOF SOF/LDV

3D

Atorvastatina • • • • •

Bezafibrato • • • • •

Ezetimiba • • • • •

Fenofibrato • • • • •

Fluvastatina • • • • •

Gemfibrozilo • • • • •

Lovastatina • • • • •

Pitavastatina • • • • •

Pravastatina • • • • •

Rosuvastatina • • • • •

Simvastatina • • • • •

SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, más ombitasvir y dasabuvir.Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significati-va. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional Rojo: Estos fármacos no deben ser coadministrados.• Algunosfármacospuedenrequerirajustesdedosissegúnlafunciónhe-

pática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosifica-ción

• Elsímbolo(verde,ámbar,rojo)utilizadoparaclasificarelsignificadoclí-nico de las interacciones entre fármacos se basa en www.hep-druginte-ractions.org Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicio-nales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente.


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después de la administración de sofosbuvir/ledipasvir son de 0,5 y 27 h, respectivamente. Ni sofosbuvir ni ledipasvir son sustratos para los transportadores de recaptación hepáticos; GS-331007 no es un sustrato para transportadores renales..La exposición plasmática a ledipasvir (AUC) fue similar en los pacientes con deterioro hepático grave y los pacientes control con función hepática normal. El análisis farmacocinético po-blacional realizado en pacientes infectados por el VHC indicó que la cirrosis (incluyendo cirrosis descompensada) no tiene efectos clínicamente relevantes en la exposición de ledipasvir.Si bien no se requiere ajuste de dosis de sofosbuvir y ledipas-vir en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la seguridad de la combinación sofosbuvir-ledipasvir no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia renal grave (FGe <30 ml/min/1,73 m2) o en enfermedad renal terminal que requiere hemodiálisis. En comparación con los pacientes con

función renal normal (FGe> 80 ml/min/1,73 m2), el AUC de sofosbuvir fue de 61%, 107% y 171% mayor en los pacien-tes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, mientras que el AUC de GS-331007 fue de 55%, 88% y 451% más altos, respectivamente. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, pero no existe actualmente recomendación de dosis para pacientes con insuficiencia renal grave (FGe <30 ml/min/1,73 m2) o con enfermedad renal terminal.Las reacciones adversas más comunes reportadas con esta combinación fueron fatiga y dolor de cabeza. Dado que la combinación contiene ledipasvir y sofosbuvir, cualquier interacción identificada con los fármacos indivi-duaes ocurrirá en la combinación.Las (limitadas) interacciones potenciales con sofosbuvir se han esbozado anteriormente. Dado que tanto ledipasvir como sofosbuvir son transportados por la Gp-P y proteínas de re-sistencia del cáncer de mama (BCRP), los fármacos adminis-

Tabla 4D. Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos que actúan en el sistema nervioso central

SIM DCV SOF SOF/LDV

3D

Antidep

resivo

s

Amitriptilina • • • • •

Citalopram • • • • •

Duloxetina • • • • •

Escitalopram • • • • •

Fluoxetina • • • • •

Paroxetina • • • • •

Sertralina • • • • •

Trazodona • • • • •

Trimipramina • • • • •

Venlafaxina • • • • •

Antipsicótic

os

Amisulpirida • • • • •

Aripiprazol • • • • •

Clorpromazina • • • • •

Clozapina • • • • •

Flupentixol • • • • •

Haloperidol • • • • •

Olanzapina • • • • •

Quetiapina • • • • •

Risperidona • • • • •

SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, más ombitasvir y dasabuvir.Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significati-va. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos no deben ser coadministrados. • ‘Algunosfármacospuedenrequerirajustesdedosissegúnlafunciónhe-



Tabla 4E Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos cardiovascu-lares

SIM DCV SOF SOF/LDV

3D

Antiarrítm

icos Amiodarona • • • •

Digoxina • • • • •

Flecainida • • • • •

Vernakalant • • • • •

Antiplaqu

eta

-riosyan

ti-a-

gulantes Clopidogrel • • • • •

Dabigatrán • • • • •

Warfarina • • • • •

Betablo-

queantes

Atenolol • • • • •

Bisoprolol • • • • •

Propranolol • • • • •

Bloq

uean

tes

deloscana

les

decalcio Amlodipino • • • • •

Diltiazem • • • • •

Nifedipino • • • • •

Agen

tesan

tihiper-

tensivos

Aliskiren • • • • •

Candesartan • • • • •

Doxazosina • • • • •

Enalapril • • • • •

SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y da-sabuvir.Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significati-va. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos no deben ser coadministrados.• Algunosfármacospuedenrequerirajustesdedosissegúnlafunciónhe-



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trados conjuntamente que son potentes inductores de Gp-P disminuirán tanto las concentraciones de sofosbuvir en plas-ma como las de ledipasvir, lo que conlleva a una disminución del efecto terapéutico. Aunque la administración conjunta con fármacos que inhiban la Gp-P y/o la BCRP puede aumen-tar la exposición de sofosbuvir y ledipasvir, las consecuencias clínicas son poco probables. Una de las áreas importantes en cuanto a las interacciones de ledipasvir es la inhibición de la Gp-P y/o BCRP donde ledipasvir podría aumentar la absor-ción intestinal de los fármacos administrados conjuntamente. Por lo tanto, se recomienda precaución con sustratos cono-cidos de Gp-P como la digoxina y dabigatrán, pero también, potencialmente, con otros fármacos que son, en parte, trans-portados por estas proteínas (por ejemplo aliskirén, amlodipi-no, buprenorfina, carvedilol, ciclosporina). La administración conjunta de amiodarona (y posiblemente dronedarona) con sofosbuvir/ledipasvir está contraindicado debido a un grave riesgo de bradicardia sintomática (ver arriba, mecanismo de interacción desconocido).Tampoco se recomienda el uso de rosuvastatina (debido a la inhibición de la OATP por ledipasvir) y no se pueden ex-cluir las interacciones con otras estatinas. Es importante vi-gilar cuidadosamente las reacciones adversas de las estatinas. Como la solubilidad de ledipasvir disminuye a medida que aumenta el pH, los medicamentos que aumentan el pH gástri-co (antiácidos, antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones) podrían disminuir las concentracio-nes de ledipasvir. Los antagonistas del receptor H2 se pueden dar simultáneamente o con 12 h de separación a una dosis equivalente a 40 mg de famotidina y los inhibidores de la bomba de protones se pueden administrar simultáneamente a una dosis equivalente a 20 mg de omeprazol. Ledipasvir/sofosbuvir se puede dar con todos los antirre-trovirales. Sin embargo, podrían aumentar la concentración de tenofovir cuando un potenciador farmacocinético (rito-navir o cobicistat)está en un régimen antirretroviral, por lo que se deben utilizar con precaución estas combinaciones

(por ejemplo: atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopi-navir/ritonavir, elvitegravir/cobicistat, darunavir/cobicistat, en combinación con tenofovir/emtricitabina), con control de función renal frecuente si no están disponibles otras al-ternativas. Actualmente no hay datos de seguridad y eficacia de la combinación de sofosbuvir y ledipasvir administrados con regímenes que contengan inhibidores de la proteasa del VIH potenciados y la interacción no se reduce por la admi-nistración con 12 horas de separación. Tenofovir también se incrementa en regímenes que contienen efavirenz por lo que se requiere precaución.Simeprevir debe administrarse a la dosis de 150 mg (una cáp-sula) una vez al día. Simeprevir se une mucho a las proteínas plasmáticas (>99,9%), principalmente a la albúmina. Sime-previr principalmente se metaboliza por el sistema hepático de CYP3A. La eliminación ocurre a través de la excreción bi-liar, mientras que la excreción renal es insignificante.El AUC media en el estado estacionario de simeprevir es 2,4 veces mayor en los sujetos no infectados por VHC con insufi-ciencia hepática moderada (Child-Pugh B) y es 5,2 veces más alta en los sujetos no infectados por VHC con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Simeprevir no se ha estudiado extensamente en estos pacientes, pero se ha utilizado en vida real. Sin embargo, se producen exposiciones de sime-previr sustancialmente más altas en este grupo, por lo que no se recomienda en estos pacientes.No es necesario ajustar la dosis de simeprevir en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La seguridad y eficacia de simeprevir no se han estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min o con en-fermedad renal terminal, incluyendo pacientes en diálisis. Sin embargo, como simeprevir se une mucho a proteínas plasmá-ticas, es poco probable que la diálisis pueda eliminar signifi-cativamente simeprevir.Las reacciones adversas con al menos un 3% de frecuencia en pacientes que reciben simeprevir en combinación con PegI-FN-α y ribavirina fueron erupción cutánea (incluyendo foto-sensibilidad), prurito y náuseas. Debido a que simeprevir es un inhibidor leve de los transportadores hepáticos OATP1B1 y MRP2 [23], se observó hiperbilirrubinemia transitoria sin cambios en otros parámetros hepáticos en aproximadamente el 10% de los casos.Debido a que la principal enzima implicada en el metabo-lismo de simeprevir es CYP3A4, no se recomienda la admi-nistración conjunta de simeprevir con sustancias inductoras o inhibidoras moderadas o fuertes de CYP3A4, ya que po-dría conducir a una menor o mayor exposición significativa de simeprevir, respectivamente. Una serie de fármacos están contraindicados en los pacientes que reciben simeprevir, in-cluyendo anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína), antibióticos (eritromicina, claritro-micina, telitromicina), antituberculostáticos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), antimicóticos administrados por vía sistémica (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, fluconazol, voriconazol), dexametasona administrada vía sistémica, ci-saprida, productos a base de hierbas (cardo mariano, hierba de San Juan) y algunos fármacos antirretrovirales, incluyen-do fármacos potenciados por cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir, y cualquier inhibidor de la proteasa del

Tabla 4F. Interacciones entre AAD para el VHC e inmunosupresoresSIM DCV SOF SOF/

LDV3D

Azatioprina • • • • •

Ciclosporina • • • • •

Etanercept • • • • •

Everolimus • • • • •

Micofenolato • • • • •

Sirolimus • • • • •

Tacrolimus • • • • •

SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y da-sabuvirLeyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significa-tiva Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos no deben ser coadministrados.• Algunosfármacospuedenrequerirajustesdedosissegúnlafunciónhe-




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VIH, potenciada o no por ritonavir. Raltegravir, maraviroc, rilpivirina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina y abacavir no tienen interacciones con simeprevir y por lo tanto se pueden usar de forma segura en pacientes que reciben este medica-mento. Es necesario ajustar la dosis con algunos antiarrítmi-cos, warfarina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibi-dores de la HMGCo-A reductasa y sedantes o ansiolíticos. No se requieren cambios de dosis cuando se utiliza en com-binación con los inmunosupresores tacrolimus y sirolimus, aunque se recomienda una monitorización rutinaria de las concentraciones sanguíneas del inmunosupresor. Por el con-trario, la administración de simeprevir con ciclosporina pro-dujo el aumento significativo de las concentraciones plasmá-ticas de simeprevir (debido a la inhibición del transportador de captación hepática), por lo que no se recomienda la admi-nistración conjunta de los medicamentos.Daclatasvir debe administrarse en dosis de 60 mg (un com-primido), o 30 mg (un comprimido) cuando se necesita una dosis reducida, una vez cada día. Aproximadamente el 90% de daclatasvir se elimina por las heces (la mitad sin metabolizar) y menos del 10% se excreta en la orina (principalmente sin me-tabolizar). La farmacocinética de daclatasvir en sujetos infec-tados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) in-dican que la exposición de daclatasvir total (libre y unido a proteínas plasmáticas) es menor en sujetos con insuficiencia hepática. Sin embargo, la insuficiencia hepática no tiene un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de fármaco libre. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de daclatasvir para los pacientes con insuficiencia hepática re-nal leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). La farmacocinética de daclatasvir después de una dosis única oral de 60 mg se ha estudiado en sujetos no infectados por el VHC con insuficiencia renal. El AUC de daclatasvir no unido se estimó en 18%, 39% y 51% mayor para los sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación con sujetos con función renal normal. Los sujetos que requirieron hemo-diálisis tuvieron un incremento del AUC de daclatasvir del 27% y un aumento del 20% en el AUC de daclastavir no unido en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de daclatasvir en los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.Los efectos secundarios más frecuentes de daclatasvir fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas. Daclatasvir es sustrato del CYP34A, y sustrato e inhibidor de la Gp-P. Además, es un inhibidor de la OATP1B1 y BCRP. La administración conjunta de daclatasvir con fármacos que son inductores fuertes de CYP3A4 y Gp-P y por lo tanto reducen la exposición a daclatasvir está contraindicada. Esto incluye anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital), antituberculostáticos (rifampina, rifabutina, rifapentina), dexametasona por vía sistémica y la hierba de San Juan. Los inhibidores fuertes del CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas de daclatasvir; por lo tanto se recomienda el ajuste de dosis de daclastavir. La dosis de da-clatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día con tratamien-tos antiretrovirales con atazanavir potenciado por ritonavir o cobicistat. Por el contrario, los datos recientes sugieren que no es necesario el ajuste de dosis con darunavir/ritonavir o lopi-

navir/ritonavir. En el estudio ALLY-2, con pacientes coinfec-tados por el VIH que recibieron sofosbuvir y daclatasvir, los pacientes con un régimen basado en darunavir que tomaron daclatasvir a dosis reducida de 30 mg (en base a los datos ori-ginales del estudio con atazanavir/ritonavir) tuvieron una tasa reducida de RVS12, especialmente en la rama de tratamiento de 8 semanas, señalando la necesidad de administrar la dosis estándar de daclatasvir en pacientes con inhibidor de la pro-teasa potenciado. Con efavirenz (un inductor enzimático), se recomienda aumentar la dosis de daclastavir a 90 mg. Debido a la falta de datos, esta estrategia no se recomienda con etravi-rina y nevirapina, ambos inductores enzimáticos. No hay in-teracción con tenofovir, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, estavudina, rilpivirina, raltegravir, dolutegravir o maraviroc.La dosis de daclatasvir también debe reducirse a 30 mg con los antibacterianos claritromicina, telitromicina, eritromicina y los antifúngicos ketoconazol, itraconazol, posaconazol y vo-riconazol. Se realizaron estudios con agentes antiácidos (fa-motidina, omeprazol), escitalopram y anticoncepción oral sin ajuste de dosis de daclatasvir o medicación concomitante. Sin embargo, debido a que daclatasvir inhibe algunas proteínas transportadoras, es necesario realizar seguimiento con dabi-gatrán, digoxina y otros sustratos de Gp-P.Paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabu-vir. Paritaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3-4A que se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y se administra con una dosis baja del inhibidor de CYP3A4 ritonavir, como potenciador farmacocinético. Esto permite la administración una vez al día y con una dosis más baja de lo que sería nece-sario sin ritonavir. Ombitasvir es un inhibidor NS5A admi-nistrado en un combinación de dosis fija con paritaprevir/ri-tonavir. La dosis recomendada de esta combinación es de dos comprimidos de ritonavir/paritaprevir/ombitasvir (50 mg/75 mg/12,5 mg por comprimido) tomados por vía oral una vez al día con alimentos. Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa del VHC dependiente de ARN que se admi-nistra dos veces al día en comprimidos de 250 mg adminis-trados en combinación con ritonavir/paritaprevir/ombitasvir en pacientes con genotipo 1. Paritaprevir se excreta principal-mente en las heces. Ombitasvir muestra una cinética lineal y es predominantemente eliminado en las heces. Dasabuvir se metaboliza en el hígado, y su metabolito principal se elimina principalmente a través de la excreción biliar y la eliminación fecal con mínimo aclaramiento renal.Los resultados farmacocinéticos de los estudios han de-mostrado que, en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), el AUC de paritaprevir se incrementó 9,5 veces, mientras que el de ombitasvir se redujo un 54% y el de dasabuvir se incrementó 3,3 veces. Como consecuencia, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepáti-ca leve (Child-Pugh A) y no parece que sea necesario para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). Por el contrario, esta combinación está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).El AUC de paritaprevir aumentó un 45% en pacientes con in-suficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 mL/min), la de ritonavir 114%, y dasabuvir 50%. Actualmente, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se conoce si paritaprevir, ombitas-

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vir y/o dasabuvir se eliminan parcialmente por diálisis.Los efectos secundarios más comunes reportados con la com-binación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir fueron fatiga y náuseas.Paritaprevir se metaboliza principalmente por el CYP3A4, mientras que dasabuvir se metaboliza principalmente por CYP2C8 y ombitasvir por hidrólisis. Sin embargo, tanto om-bitasvir como dasabuvir pueden ser metabolizados por el CYP3A4. Los transportadores parecen tener un papel impor-tante en la disposición de estos fármacos, ya que paritaprevir inhibe el OATP1B1/B3, la Gp-P y BCRP. Dasabuvir y ritona-vir también pueden inhibir la Gp-P y BCRP. Dado el perfil metabólico de los fármacos y la presencia de ritonavir, hay muchas interacciones farmacológicas potenciales. Se ha rea-lizado un programa de interacciones fármaco-fármaco sobre la base de directrices reguladoras tanto de la Agencia Europea de Medicamentos como de la Food and Drug Administration (USA). Es importante tener en cuenta el perfil de interacción de los fármacos en combinación (con o sin dasabuvir), ya que a que los medicamentos presentan interacciones en ambas di-recciones.El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A4; por lo tanto, la coadministración con fármacos metabolizados por esta enzima puede dar lugar a que concentraciones plasmá-ticas aumenten notablemente. Un gran número de fármacos está contraindicado ya que la exposición plasmática elevada conduciría a efectos adversos graves, incluyendo: alfuzosina, amiodarona, astemizol, terfenadina, cisaprida, derivados del cornezuelo del centeno, lovastatina, simvastatina, atorvastati-na, midazolam oral, triazolam, quetiapina, quinidina, salme-terol y sildenafilo cuando se utiliza para la hipertensión arte-rial pulmonar. También están contraindicados los inductores enzimáticos que puedan comprometer la eficacia virológica como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, la hierba de San Juan, enzalutamida, y los inhibidores de enzi-mas que podrían aumentar la exposición a paritaprevir, por ejemplo los antifúngicos azólicos y algunos antibióticos ma-crólidos.Además de las contraindicaciones, hay otros fármacos con los que hay que tener precaución y pueden requerir un ajuste de la dosis, cambio de horario de administración o monitoriza-ción adicional. La interacción con otros medicamentos debe ser considerada cuidadosamente en la coinfección por el VIH. Atazanavir y darunavir se deben tomar sin ritonavir y otros inhibidores de la proteasa están contraindicados. Efavirenz, etravirina y nevirapina están contraindicados, y rilpivirina se debe usar con precaución monitorizando con ECG repetidos. Puede aumentar la exposición de raltegravir y dolutegravir, pero no está vinculado a cuestiones de seguridad. Elvitegra-vir/cobicistat no debe utilizarse debido al efecto adicional po-tenciador.

Recomendaciones

• Sonposiblesnumerosas y complejas interacciones entre fár-macosconlosAADdeVHC,sobretodocuandoseutilizanencombinacioneslibresdeIFN.Sedebenaplicar,porlotanto,re-glasestrictas.LaguíadecontraindicacionesyajustesdedosissepuedeencontrarenlasTablas4Aa4FdeestasRecomenda-ciones y enwww.hep-druginteractions.orgdonde se actuali-zanperiódicamenteamedidaqueseacumulanlosdatos(B1)

• Elusodelosregímenesbasadosencobicistat,efavirenz,etra-virina,nevirapina,ritonavir,ycualquierinhibidordelaproteasadelVIH,potenciadoonopor ritonavir, no se recomiendaenpacientesinfectadosporelVIHquerecibensimeprevir(A1)

• Ladosisdiariadedaclatasvirdebeajustarsea30mgaldíaenpacientesinfectadosporelVIHquerecibenatazanavir/ritona-viryde90mgaldíaenlosquerecibenefavirenz(B2)

• Nosehareportadoningunainteracciónfármaco-fármacoen-tresofosbuviryantirretrovirales(A2)

• Lacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvirsepue-de utilizar con todos los antirretrovirales. Sin embargo, si esposible,nodebeserutilizadoconlacombinacióndetenofo-vir/emtricitabina con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir,lopinavir/ritonaviroelvitegravir/cobicistat osedeberealizarcontrolrenalfrecuente(B1)

• Lacombinacióndeparitaprevirpotenciadoconritonavir,om-bitasvirydasabuvirnodebeutilizarseconefavirenz,etravirinaonevirapinaylarilpivirinadebeutilizarseconprecauciónmo-nitorizandoconrepetidosECG.Atazanavirydarunavirdebentomarsesinritonaviryotros inhibidoresde laproteasaestáncontraindicadosconestacombinación.Elvitegravir/cobicistatnodebeutilizarseconesterégimendebidoalefectopotencia-doradicional(B1)

Tratamiento de la hepatitis C crónica, incluyendo pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A)A partir de 2015 los pacientes naïve y los pretratados con en-fermedad hepática compensada y descompensada se benefi-ciarán de una amplia variedad de combinaciones de fármacos. Las indicaciones dependerán del genotipo y subtipo de VHC, la gravedad de la enfermedad hepática, y/o los resultados de la terapia previa. Sin perjuicio de los costes respectivos de estas opciones, los regímenes libres de IFN son las mejores opciones si están disponibles, debido a la eficacia virológica, la facilidad de uso y la tolerabilidad. Las indicaciones son las mismas en los pacientes monoinfectados y coinfectados por VIH. Sin embargo en estos paciente se puede necesitar modifica-ciones de tratamiento o ajustes de dosis debido a las interac-ciones farmacológicas (véase más arriba, interacciones farma-cológicas).


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Recomendaciones

• LasindicacionesparaeltratamientodelVHCenpersonascoin-fectadasVHC/VIHsonidénticosalasdelospacientesmonoin-fectadosporVHC (A1)

• Sinperjuiciode los respectivos costesdeestasopciones, losregímeneslibresdeIFNsonlasmejoresopcionescuandoes-tán disponibles enmonoinfectados por VHC y en pacientescoinfectados con el VIH y sin cirrosis o cirrosis compensada(Child-PughA)odescompensada(Child-PughBoC),debidoasueficaciavirológica,lafacilidaddeusoytolerabilidad (A1)

• LosmismosregímenesdetratamientolibredeIFNsepuedenutilizarenpacientescoinfectadosporelVIHcomoenpacientessininfecciónporelVIH,yaquelosresultadosvirológicosdelaterapiasonidénticos (A1)

Para cada genotipo, las opciones disponibles se describen a continuación, seguido de un resumen de los datos disponibles para cada opción, y se resumen en los cuadros 5 y 6.

Tratamiento de infección por VHC genotipo 1Existen seis opciones de tratamiento disponibles en 2015 para los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, incluyendo dos regímenes que contienen IFN y cuatro regímenes libres de IFN. La combinación de sofosbuvir y ribavirina no debe utili-zarse en pacientes infectados por el VHC genotipo tipo 1. En los lugares donde ninguna de las opciones propuestas esté dis-ponible, la combinación doble de PegIFN-α y ribavirina, o la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boce-previr, sigue siendo aceptable para los pacientes seleccionados que puedan responder a estos regímenes hasta que los nuevos AAD estén disponibles y sean asequibles; ver las Guías de Prác-tica Clínica EASL anteriores [5,24].

Opciones con IFN. Genotipo 1, opción 1 con IFN

• Lospacientesinfectadosconelgenotipo1delVHCpuedensertratadosconunacombinacióndePegIFN-αsemanal,ribavirinadiariasegúnelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg, respectivamente),ysofosbuvirdiario (400mg)durante12semanas(A1)

Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el ensayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. La tasa global de RVS fue del 89% (259/291), 92% (207/225) en subtipo 1a y 82% (54/66) para el sub-tipo 1b. Los pacientes con cirrosis tuvieron una tasa de RVS menor que los pacientes no cirróticos (80% vs. 92%, respectivamente). Los pacientes que con fallo a este régimen no seleccionaron variantes de VHC resistentes a sofosbuvir. No hay datos de fase II con este régimen en pacientes que hayan experimentado fallo previo a tratamiento de PegIFN-a y ribavirina. Sin embargo, basándonos en las tasas de RVS en los estudios históricos y el ensayo NEUTRINO, la Food and Drug Ad-ministration predice que el 78% de los pacientes que experimentaron fallo a PegIFN-α y ribavirina lograrían RVS con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir (aunque diferentes modelos mos-traron predicciones ligeramente diferentes) [26]. Del mismo modo, no hay datos con este régimen en pacientes que experimentaron fallo a PegIFN-α, ribavirina y tratamiento con telaprevir o boceprevir. La tasa de RVS12 con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofos-buvir fue del 74% en pacientes que no alcanzaron la RVS después de recibir PegIFN-α, ribavirina y un inhibidor de la proteasa en investiga-

ción solo o en combinación con un no-inhibidor nucleósido de la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC o ledipasvir [27]. No hay datos con esta combinación en pacientes coinfectados por el VIH, y el número de pacientes con cirrosis incluido fue relativamente pequeño. No se conoce si se necesita una duración del tratamiento más larga en la población más difícil de curar. Ya se han presentado los resultados preliminares de dos grandes estu-dios americanos de vida real. En HCV TARGET 2.0 [13], la tasa global de RVS4 con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbu-vir fue del 85% (140/164; 55% eran pacientes naïve y el 45% pacientes pretratados). RVS4 se logró en el 90% (114/127) de los pacientes no cirróticos pero solo en el 70% (26/37) de los pacientes cirróticos. En el estudio de vida real TRIO, que incluyó 58% de pacientes naïve y 42% de pacientes pretratados, la RVS12 se logró en el 81% (112/138) de los pacientes naïve no cirróticos y el 81% (25/31) de los pacientes naïve cirróticos, y en el 77% (30/39) de los pacientes pretratados sin cirrosis y el 62% (53/85) de los pacientes pretratados con cirrosis (por intención de tratar). Los pacientes recibieron PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir [28].

Genotipo 1, opción 2 con IFN

• Lospacientes infectadosconelgenotipo1delVHCpuedensertratados conuna combinacióndePegIFN-α semanal, ribavirinadiariabasadaenpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente),ysimeprevirdiario(150mg)(A1)

• Estacombinaciónnoserecomiendaenpacientesinfectadosconelsubtipo1aquetienenunasubstituciónQ80KdetectableenlasecuenciadeproteasaNS3enlalíneabase,detectadamediantesecuenciacióndepoblación(análisisdelasecuenciadirecta)(A1)

• Simeprevirdebeseradministradodurante12semanasencom-binaciónconPegIFN-αy ribavirina.PegIFN-αy ribavirinadebenseradministradosolosdurante12semanasadicionales(duracióntotaldetratamientode24semanas)enpacientesnaïveyrecae-dores,incluidoslospacientescirróticos,yporunperíodoadicio-nalde36semanas(duracióntotaldeltratamientode48semanas)enrespondedoresparcialesynulos,incluidospacientescirróticos(B1)

• LosnivelesdeARNdelVHCdebensercontroladosduranteeltra-tamiento.EltratamientodebeinterrumpirsesielniveldeARNdelVHCes≥25UI/mlenlasemana4detratamiento,12o24(A2)

Comentarios: Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en los ensayos clínicos de fase III QUEST-1 y QUEST-2 en pa-cientes naïve [29,30]. Las tasas generales de RVS fueron del 80% (210/264) y el 81% (209/257), respectivamente. En un análisis combinado de ambos ensayos, los pacientes infectados con el sub-tipo 1b lograron una RVS en el 85% de los casos (228/267). Los pacientes infectados con el subtipo 1a lograron una RVS en el 84% de los casos (138/165) cuando no se detecta la sustitución Q80K en la secuencia de la proteasa NS3 al inicio del estudio. La RVS fue sólo del 58% (49/84) cuando la sustitución Q80K se detectaba al inicio del estudio mediante secuenciación de la población. La RVS se consiguió con este régimen en el 84% (317/378) de los pacientes con una puntuación METAVIR F0-F2, 73% (60/82) de los pacientes con F3, y 60% (29/48) de los pacientes con F4 (cirro-sis). Sin embargo, para los pacientes que recibieron 24 semanas de tratamiento, la tasa de RVS fue menor en aquellos con ARN del VHC detectable que en los indetectables en la semana 4 de trata-miento (69% vs. 93%, respectivamente) [29,30]. En los pacientes naïve coinfectados por VIH que recibieron este régimen de tra-tamiento, la RVS se logró en el 79% de los pacientes (42/53) [31].En los pacientes monoinfectados que previamente recayeron con la terapia basada en IFN-α y ribavirina, la RVS24 se logró en el

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Tabla 5. Recomendaciones de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica sin cirrosis, incluidos pacientes naïve y pacientes con fallo a un tratamiento basado en de PegIFN-α y ribavirina (RBV).

Pacientes PegIFN-αRBVysofosbuvir

PegIFN-α,RBVysimeprevir

SofosbuviryRBV

Sofosbuviryledipasvir

Paritaprevirpotenciadoporritonavir,ombit-asvirydasabuvir

Paritaprevirpotenciado

porritonavir,yombitasvir

Sofosbuvirysimeprevir

Sofosbuvirydaclatasvir

Genotipo1a

12sem

12sem,des-puésPegIFN-αyRBV12sem(Pacientenaïveorecaedor)o36sem(responde-doresparciales

onulos

No 8-12sem,sinRBV

12semconRBV

No 12semsinRBV 12semsinRBVGenotipo1b 12semconRBV

Genotipo2 12sem No 12sem No No No No 12semsinRBV

Genotipo3 12sem No 24sem No No No No 12semsinRBV

Genotipo4 12sem

12sem,des-puésPegIFN-αyRBVdurante12sem(pacientesnaïveorecae-dores)o36sem(respondedores

parcialesonulos)

No 12semsinRBV No 12semconRBV 12semsinRBV 12semsinRBV

Genotipo5o6 12sem No No 12semsinRBV No No No 12semanassinRBV

Tabla 6. Recomendaciones de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica con cirrosis (Child-Pugh A), incluidos pacientes naïve y pacientes con fallo en un tratamiento basado en PegIFN-α y ribavirina (RBV).

Pacientes PegIFN-a,RBVysofos-buvir

PegIFN-a,RBVysimeprevir

SofosbuviryRBV

Sofosbuviryledipasvir

Paritaprevirpotenciadoporritonavir,ombit-asvirydasabuvir

Paritaprevirpotenciado

porritonavir,yombitasvir

Sofosbuvirysimeprevir

Sofosbuvirydaclatasvir

Genotipo1a

12sem

12sem(Pacien-tenaïveorecae-dor)o24sem(respondedores

parcialesonulos)

No

12semconRBV,o24semsinRBV,o24semconRBVsipredictoresnegativosderespuesta

24semconRBV

No12semconRBV,o24semsin

RBV

12semconRBV,o24semsin

RBVGenotipo1b 12semconRBV

Genotipo2 12sem No 16-20sem No No No No 12semsinRBV

Genotipo3 12sem No No No No No No 24semconRBV

Genotipo4 12sem

12sem(Pacien-tenaïveorecae-dor)o24sem(respondedores

parcialesonulos

No


No 24semconRBV12semconRBV,o24semsin

RBV

12semconRBV,o24semsin

RBV

Genotipo5o6 12sem No No


No No No12semconRBV,o24semsin

RBV

86% (128/149) de los pacientes con subtipo 1b y en 70% (78/111) de los pacientes subtipo 1a. Entre los pacientes infectados con el genotipo 1a, la RVS24 se logró en el 78% de los pacientes sin sustitución Q80K detectable al inicio del estudio y en el 47% de las personas sin ella [32]. La tasa de RVS en pacientes recaedores coinfectados con VIH fue del 87% (13/15) en otro estudio [31].En el estudio de fase III ATTAIN, la RVS12 se logró en el 70% (101/145) de los respondedores parciales anteriores y el 44%

(102/234) de los respondedores nulos a la terapia basada en IFN-α y ribavirina tratados con la triple combinación de PegIFN-a, riba-virina y simeprevir, frente a 68% (100/146) y 46% (110/238) de los mismos grupos que recibieron telaprevir, respectivamente [33]. En los pacientes coinfectados por el VIH, el 70% (7/10) de los respondedores parciales y el 54% (15/28) de los respondedores nulos alcanzaron una RVS24 en otro estudio [31].


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Opciones libres de IFNGenotipo 1, opción 1 libre de IFN

• Lospacientesinfectadosconelgenotipo1delVHCpuedensertratadosconlacombinacióndedosisfijalibredeIFNsofosbu-vir(400mg)yledipasvir(90mg)enunsolocomprimidoadmi-nistradounavezaldía(A1)

• Lospacientessincirrosis,incluyendopacientesnaïveypretra-tadosdebensertratadosconestacombinacióndedosisfijade12semanassinribavirina (A1)

• El tratamiento puede reducirse a 8 semanas de tratamientoenpacientesnaïvesincirrosissisuniveldeARNdelVHCba-sales inferiora6millones (6,8 log)UI/ml. Estodebehacerseconprecaución,especialmenteenpacientesconfibrosisF3,enesperadelademostracióndelaprecisióndeladeterminacióndelniveldeARNdelVHCdentrodeesterangodevaloresylaconfirmacióndevidarealque8semanasdetratamientosonsuficientesparalograraltastasasdeRVS(B1)

• Lospacientesconcirrosiscompensada, incluyendopacientesnaïveypretratadosdebensertratadosconestacombinacióndedosisfijade12semanasconribavirinaenfuncióndelpesodiario(1000o1200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respecti-vamente)(A1)

• Lospacientesconcirrosiscompensadaconcontraindicacionesomalatoleranciaalaribavirinadebenrecibirlacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvirdurante24semanassinribavirina(B1)

• Eltratamientoconlacombinacióndedosisfijadesofosbuviry ledipasvir con ribavirina puede prolongarse a 24 semanasenpacientestratadospreviamenteconcirrosiscompensadaypredictoresnegativosderespuesta,comorecuentodeplaque-tas<75x103/μl(B2)

Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados de los tres ensayos de fase III ION-1, ION-2 y ION-3 [34-36]. En el ION-1, los pacientes naïve, incluyendo 16% con cirrosis compensada, alcanzaron RVS12 en el 99% (211/214) y 97% (211/217) de los casos después de 12 semanas de la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir sin o con ribavirina, respectivamente. Las tasas de RVS12 fueron de 98% (212/217) y 99% (215/217) después de 24 semanas de la misma combinación sin o con ribavirina, respectivamen-te [34]. En ION-3 en los pacientes naïve sin cirrosis (F3 en sólo el 13% de los pacientes que fueron sometidos a biopsia hepática), las tasas de RVS12 fueron del 94% (202/215) sin ribavirina durante 8 semanas, 93% (201/216) con ribavirina durante 8 semanas y 95% (205/216) sin ribavirina durante 12 semanas. El número absoluto de recaídas post tratamiento, sin embargo, fue mayor el brazo de 8 semanas: 11/215, 9/216 y 3/216, respectivamente. El análisis post hoc indicó que sólo los pacientes con un nivel de ARN VHC<6 millones (6,8 Log) UI/ml al inicio del estudio podrían ser tratados durante 8 semanas [36]. Sin embargo, la determinación del nivel de ARN del VHC puede ser inexacta dentro de este rango de valores con los ensayos de ARN del VHC disponibles en la actualidad y se necesita confirmación para determinar que 8 semanas de tratamiento con esta combinación es suficiente. Curiosamente, las tasas de recaída fueron del 1% (1/84) y 1% (1/96) en mujeres tratadas durante 8 semanas con sofosbu-vir y ledipasvir con y sin ribavirina, respectivamente, y 8% (10/129) y 7% (8/114) en hombres, respectivamente, en el estudio ION- 3 [36]. En otro estudio de fase II, la combina-ción de sofosbuvir y ledipasvir fue administrada durante 12

semanas sin ribavirina en los pacientes con el genotipo 1 de VHC coinfectados por VIH, incluyendo 13 no tratados para el VIH y 37 que recibían antirretrovirales. Todos, menos un paciente (98%) lograron RVS12 [37]. En el ION-2, en los pacientes tratados previamente (con PegIFN-α y ribavirina o PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir, incluyendo 20% con cirrosis, las tasas de RVS12 fueron del 94% (102/109) y 96% (107/111) sin o con ribaviri-na, respectivamente. Después de 24 semanas de tratamiento, las tasas de RVS fueron del 99% (108/109) y 99% (110/111), respectivamente [37]. Un análisis integrado de 513 pacientes con genotipo 1 con cirrosis compensada tratados con la combinación fija de sofosbuvir y ledipasvir, con o sin ribavirina, en diferentes estudios fases II y III mostraron tasas generales de RVS12 de 95% (305/322) después de 12 semanas y 98% (188/191) después de 24 semanas de tratamiento [38]. Ni la duración del tratamiento, ni la ribavirina tuvieron un impacto en la RVS12 en pacientes naïve (la tasa de RVS12 fue de entre el 96% y el 100%). Por el contrario, en pacientes pretratados, las tasas de RVS12 fueron del 90% después de 12 semanas sin ribavirina, 96% después de 12 semanas con ribavirina, 98% después de 24 semanas sin ribavirina, y 100% después de 24 semanas con ribavirina. Un recuento de plaquetas <75x103/μl se asoció con una menor tasa de RVS entre los pacientes pretratados (basado en 28 pacientes) [38]. En el estudio SI-RIUS, 12 semanas de tratamiento en la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina o 24 semanas de la misma combinación sin ribavirina en pacientes con ci-rrosis compensada que no alcanzaron una RVS después del tratamiento con PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o bocepre-vir alcanzaron tasas de RVS12 de 96% (74/77) y 97% (75/77), respectivamente [39].

Genotipo 1, Opción 2 libre de IFN

• Lospacientesinfectadosconelgenotipo1delVHCpuedensertratadosconunrégimendelibredeIFNconlacombinacióndedosisfijadeombitasvir (12,5mg),paritaprevir (75mg)yrito-navir(50mg)enunasolatableta(doscomprimidosunavezaldíaconalimentos),ydasabuvir(250mg)(uncomprimidodosvecesaldía)(A1)

• Lospacientesinfectadosconelsubtipo1bsincirrosisdebenre-cibirestacombinacióndurante12semanassinribavirina(A1)

• Lospacientesinfectadosconelsubtipo1bconcirrosisdebenrecibir esta combinación durante 12 semanas con ribavirinadiariabasadaenelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente)

• Lospacientes infectadosconel subtipo1asincirrosisdebenrecibirestacombinacióndiariamentedurante12semanasconribavirinaenfuncióndelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente)(A1)

• Lospacientesinfectadosconelsubtipo1aconcirrosisdebenrecibir esta combinación durante 24 semanas con ribavirinadiariabasadaenpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente)(A1)

Comentarios: Esta Esta recomendación se basa en los re-sultados de siete ensayos de fase III. En el SAPPHIRE-I en pacientes naïve sin cirrosis tratados con esta combina-ción, junto con ribavirina durante 12 semanas, las tasas de

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RVS12 fueron del 95% (307/322) en el subtipo 1a y del 98% (148/151) en pacientes con subtipo 1b [40 ]. En el ensayo PEARL-IV, las tasas de RVS12 fueron del 90% (185/205) y 97% (97/100) en pacientes sin y con ribavirina, en pacien-tes no cirróticos pretratados infectados con el subtipo 1a. En el ensayo PEARL-III, las tasas de RVS12 fueron del 99% (207/209) y 99% (209/210) sin y con ribavirina, respectiva-mente, en pacientes naïve no cirróticos infectados con el subtipo 1b [41]. En el estudio TURQUOISE-I en pacientes naïve no cirróticos coinfectados por el VIH-1 y estable con el tratamiento antirretroviral con atazanavir o raltegravir, las tasas de RVS12 fueron del 93% (29/31) y 91% (29/32) des-pués de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente; la RVS12 se logró en el 91% (51/56) de pacientes del subtipo 1a y 100% (7/7) de pacientes del subtipo 1b [42]. En los pa-cientes pretratados no cirróticos (con PegIFN-α y ribavirina) tratados con esta combinación con ribavirina durante 12 se-manas en el SAPPHIRE-II, las tasas de RVS12 fueron del 96% (166/173) en el subtipo 1a y del 97% (119/123) en el subtipo 1b. En general, las tasas de RVS12 fueron del 95% (82/86) en los pacientes anteriormente recaedores, del 100% (65/65) en los respondedores parciales anteriores y del 95% (139/146) en respondedores nulos anteriores [43]. La RVS12 se logró en 100% (91/91) de los casos sin ribavirina y el 97% (85/88) con ribavirina en pacientes infectados con el subtipo 1b que recibie-ron esta combinación en el ensayo PEARL-II [44].En pacientes naïve y pretratados y en pacientes con cirrosis compensada, las tasas de RVS fueron del 92% (191/208) des-pués de 12 semanas y 96% (165/172) después de 24 semanas de la combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombi-tasvir y dasabuvir más ribavirina en el ensayo TURQUIOSE-II. La RVS12 se logró en el 92% (239/261) de los pacientes geno-tipo 1a y 99% (118/119) de genotipo 1b [45]. En los pacientes con un nivel de α-fetoproteína <20 ng/ml, recuento de plaque-tas ≥90x109/L y nivel de albúmina ≥35 g/L antes del tratamien-to, las tasas de recaída fueron del 1% (1/87) y 0% (0/68) después de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente; en pacien-tes con un nivel de α-fetoproteina ≥20 ng/mL y/o recuento de plaquetas <90 x 109/L y/o nivel de albúmina <35g/ L antes del tratamiento, fueron del 21% (10/48) y 2% (1/45) después de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente [45].

Genótipo 1, opção 3 sem IFN

• Lospacientesinfectadosconelgenotipo1delVHCpuedensertratadosconunacombinacíonlibredeIFNconsofosbuvir(400mg/24h)ysimeprevir(150mg/24h)durante12semanas(A1)

• SobrelosdatosconotrascombinacioneslibresdeIFN,laadi-ciónderibavirinadiariabasadaenelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente)serecomiendaenpacientesconcirrosis(B1)

• En los pacientes con cirrosis y contraindicaciones al uso deribavirina, sedebeconsiderarextender laduracióndel trata-mientoa24semanas(B1)

Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados del estudio COSMOS de fase IIb [11]. En la primera cohorte, 80 respondedores nulos a PegIFN-α y ribavirina con puntuación METAVIR de F0 a F2 fueron tratados 12 o 24 semanas, con o sin ribavirina. Las tasas de RVS12 fueron del 93% (13/14) y 96%

(26/27) durante 12 semanas de tratamiento sin y con ribaviri-na, respectivamente, y del 93% (14/15) y 79% (19/24) durante 24 semanas de la terapia sin y con ribavirina, respectivamente. En la segunda cohorte, 87 pacientes naïve y con respuesta nula previa con una puntuación METAVIR de F3-F4 fueron trata-dos 12 o 24 semanas, sin o con ribavirina. Las tasas de RVS12 fueron del 93% (13/14) y 93% (25/27) durante 12 semanas de tratamiento sin y con ribavirina, respectivamente, y del 100% (16/16) y 93% (28/30) durante 24 semanas de la terapia, sin y con ribavirina, respectivamente. Todos los fracasos virológicos se debieron a las recaídas después del tratamiento [11].Los resultados preliminares de dos estudios norteamericanos a gran escala en vida real con sofosbuvir y simeprevir indican que esta combinación es bien tolerada y produce altas tasas de RVS, que son sin embargo, inferiores a las reportadas en el estudio COSMOS, en particular en pacientes con estadíos avanzados de enfermedad hepática [13,28]. Estos estudios no son conclu-yentes en cuanto al valor de la adición de ribavirina a la com-binación sofosbuvir-simeprevir (la adición de ribavirina fue a criterio del prescriptor y puede haber sido influida por diversos parámetros de tratamiento previo). En el HCV TARGET 2.0 [13], la tasa global de RVS4 fue del 89% (269/303). La RVS4 se logró en el 92% (113/123) de los pacientes no cirróticos, el 87% (156/180) de los pacientes cirróticos, y el 75% (61/81) de los pacientes cirróticos con descompensación previa. La RVS4 fue más frecuente en los pacientes de subtipo 1b que en los pacien-tes de subtipo 1a: 95% (88/93) y 89% (47/53), respectivamente. La RVS4 se logró en el 81% (44/54) de los pacientes con fallo en un tratamiento previo con PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir, incluyendo el 85% (17/20) de los pacientes no ci-rróticos y el 79% (27/34) de los pacientes cirróticos.Los datos preliminares del estudio TRIO, con datos de vida real, mostraron que la RVS12 en el 88% (68/88) de los pacientes naï-ve no cirróticos y el 75% (41/55) de los pacientes naïve cirróti-cos; las tasas de RVS fueron del 87% (64/74) y 76% (53/70) en pacientes pretratados no cirróticos y cirróticos, respectivamen-te (por intención de tratar) [28].


• LospacientesinfectadosconVHCgenotipo1sepuedentratarconunacombinaciónlibredeIFNconsofosbuvir(400mg)aldíaydaclatasvir(60mg)aldíadurante12semanas(A1)

• SobrelosdatosdeotrascombinacioneslibresdeIFN,laadiciónderibavirinadiariabasadaenelpeso(1.000o1.200mgenpa-cientes<75kgo≥75kg,respectivamente)serecomiendaenpacientesconcirrosis(B1)

• En lospacientes concirrhosis y contraindicacionesalusoderibavirina, sedebeconsiderarextender laduracióndel trata-mientoa24semanas(B1)

Comentarios: Han sido publicados los resultados de un en-sayo en fase IIb analizando esta combinación en pacientes sin cirrosis [14]. Tras 24 semanas de tratamiento la RVS fue del 100% (14/14 y 15/15, sin y con ribavirina, respectivamente) en pacientes naïve, y 100% (21/21) y 95% (19/21) sin y con ribavi-rina, respectivamente, en pacientes que no habían respondido a la combinación de PegIFN-a, ribavirina, y telaprevir o boce-previr. Tras 12 semanas de tratamiento, la RVS alcanzó el 98% (40/41) de los tratamientos en pacientes naïve sin ribavirina (el


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paciente restante se perdió durante el seguimiento) [14]. En 2015 se presentarán datos europeos de programas de acceso temprano, con datos a gran escala en situaciones de la vida real.

Tratamiento de la infección por VHC genotipo 2 La mejor opción de tratamiento de primera línea para los pa-cientes infectados por VHC genotipo 2 es la combinación li-bre de IFN de sofosbuvir y ribavirina. Otras opciones pueden ser útiles en el pequeño número de pacientes con fallo a este régimen. En los lugares donde estas opciones no están dispo-nibles, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable, según las Guías de Práctica Clínica EASL publicadas anteriormente [5].

Genotipo 2. Opción 1

• Los pacientes infectados porVHC genotipo 2 deben ser tra-tadoscon ribavirinabasadaenelpeso (1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente),ysofosbuvir(400mgcada24horas)durante12semanas (A1)

• Eltratamientodebeprolongarsehasta16o20semanasenpa-cientesconcirrosis,especialmentesisonpretratados(B1)

Comentarios: Los resultados de los cuatro ensayos de fase III han sido publicados. En el ensayo FISSION en los pacientes naï-ve tratados 12 semanas [25], la tasa de RVS fue del 95% (69/73). La tasa de respuesta fue mejor en los pacientes sin cirrosis (97% vs. 83% en los pacientes sin y con cirrosis, respectivamente). El ensayo POSITRON incluyó pacientes considerados inelegibles o intolerantes al IFN, que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina [46]. La RVS se logró en el 93% (101/109) de los casos. Al comparar 12 y 16 semanas de terapia en el ensayo FUSION [46], la RVS se logró en 82% (32/39) y 89% (31/35) de los casos, respectivamente, 60% (6/10) y 78% (7/9) en pacientes con cirrosis, respectivamente. Esto indica que los pacientes con cirrosis podrían beneficiarse de un tra-tamiento de más de 12 semanas. En el ensayo VALENCE [47], las tasas de RVS después de 12 semanas de tratamiento fueron del 97% (29/30) en los individuos naïve no cirróticos, el 100% (2/2), en pacientes naïve no cirróticos, 91% (30/33) en pacien-tes no cirróticos pretratados, y el 88% (07/08) en los pacientes cirróticos pretratados. En otro estudio, 1 de cada 2 pacientes que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y riba-virina se retrataron 24 semanas con sofosbuvir y ribavirina y lograron RVS [48]. La combinación de sofosbuvir y ribavirina fue bien tolerada en todos los estudios. No se observaron re-brotes virológicos en los pacientes adherentes al tratamiento, y las recaídas no se asociaron con la selección de variantes resis-tentes del VHC.

Genotipo 2, Opción 2

• Los pacientes cirróticos y/o pretratados pueden ser tratadoscon PegIFN-α semanal y ribavirina diaria basada en el peso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectiva-mente),ysofosbuvir(400mg/24h)durante12semanas(B1)

Comentarios: En el estudio de fase IIb LONESTAR-2 [49], un estudio monocéntrico en el que 23 pacientes pretratados infec-tados por VHC genotipo 2, incluyendo 14 con cirrosis, recibie-

ron 12 semanas de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir, la tasa de RVS fue del 96%. En otro estudio, 4/4 pacientes que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina se retrata-ron 12 semanas con la triple combinación de PegIFN-α , ribavi-rina y sofosbuvir logrando RVS [48].


• Pacientes cirróticos y/opretratadospueden ser tratados conunacombinaciónlibredeIFNdesofosbuvir(400mgcada24h)ydaclatasvir(60mgcada24h)durante12semanas (B1)

Comentarios: Daclatasvir es activo in vitro frente al genotipo 2. En un ensayo de fase II, el 92% (24/26) de los pacientes in-fectados con el genotipo 2 logró una RVS12 tras 24 semanas de sofosbuvir y daclatasvir. Basándonos en los otros genotipos, más difíciles de curar, es probable que 12 semanas sea suficiente para este régimen que debe reservarse para los pacientes que han experimentado fallo a otras opciones.

Tratamiento de infección por VHC genotipo 3Hay tres opciones de tratamiento disponibles para los pacientes infectados con VHC genotipo 3. La combinación de sofosbu-vir y ribavirina es subóptima, en particular en pacientes con cirrosis que con fallo previo a IFN y ribavirina. Sobre los datos con otros genotipos y los resultados en un pequeño grupo de pacientes infectados por el genotipo 3, la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir parece ser valiosa. La com-binación libre de IFN con sofosbuvir y daclatasvir, con o sin ribavirina, es otra opción atractiva para los pacientes infectados por el genotipo 3 del VHC.Ledipasvir es, in vitro, considerablemente menos potente con-tra el genotipo 3 que daclatasvir; en los ensayos clínicos con ledipasvir, los roles respectivos de ledipasvir y ribavirina en combinación con sofosbuvir no pueden ser determinadas en ausencia de brazos de control con sofosbuvir y ribavirina solo. Por lo tanto, aunque esta combinación se ha utilizado, en espera de más estudios en poblaciones más grandes incluyendo brazos de control adecuados, la combinación de sofosbuvir más ledi-pasvir no se recomienda en pacientes infectados con genotipo 3. En entornos en los que ninguna de estas opciones esté dispo-nible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable, de acuerdo con las anteriores guías de práctica clíni-ca de la EASL [5].

Genotipo 3 Opción 1

• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo3puedensertrata-dosconunacombinaciónPegIFN-αsemanalyribavirina,todoslosdíassegúnpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo>75kg,respectivamente),ysofosbuvirdiario(400mg)durante12semanas(B1)

• Estacombinaciónesunaopciónvaliosaenlospacientesqueno lograronalcanzarunaRVS con tratamientode sofosbuvirmásribavirina(B1)

Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en 10 pacientes naïve no cirróticos infectados con el genotipo 3.

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Nueve de ellos lograron RVS, mientras que los restantes se perdieron durante el seguimiento [50]. Además, los datos con esta combinación en pacientes infectados por VHC de genotipo 3 están disponibles en el estudio de fase IIb LO-NESTAR-2 en pacientes pretratados [49], que alcanzaron una RVS en el 83% (20/24) de los casos, incluyendo 10/12 pacientes con cirrosis. Sin embargo, la actividad pangenotí-pica de sofosbuvir junto con las altas tasas de RVS con otros genotipos (89% (259/291) en general para los genotipos 1 y 4 a 6) indican que esta combinación puede ser utilizada con seguridad en pacientes infectados con el genotipo 3 del VHC. En otro estudio, los pacientes infectados con el genotipo 3 que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y riba-virina se retrataron con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas alcanzando una RVS en el 91% (20/22) de los casos [48].

Genotipo 3 Opción 2

• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo3sepuedentratarconribavirinadiariasegúnpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente),ysofosbuvir(400mgcadadia)du-rante24semanas(A1)

• EstaterapiaessubóptimaenpacientespretratadoscirróticosyenpacientesquenoalcanzaronunaRVSdespuésdetratamientoconsofosbuvirmásribavirina,aquienessedebeofrecerunaopcióndetratamientoalternativo(B1)

Comentarios: Los resultados de los cuatro ensayos de fase III ya han sido publicados. En el ensayo FISION en pacientes naïve tratados 12 semanas [25], la tasa de RVS fue del 56% (102/183). La tasa de respuesta fue mejor en los pacientes sin cirrosis (61% y 34% en pacientes sin y con cirrosis, res-pectivamente). El ensayo POSITRON incluyó a pacientes no elegibles o intolerantes a la terapia basada en IFN que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina [46]; la RVS se logró en el 61% (60/98) de los casos. Al comparar 12 y 16 semanas de terapia en el ensayo FUSION [46], la RVS se logró en el 30% (19/64) y 62% (39/63) de los casos, respec-tivamente, y en el 19% (5/26) y 61% (14/23) de los pacientes con cirrosis, respectivamente. En el ensayo VALENCE [51], las tasas de RVS después de 24 semanas de tratamiento fue-ron del 94% (86/92) en los individuos naïve no cirróticos, 92% (12/13), en pacientes naïve cirróticos, 87% (87 /100) en pacientes no cirróticos pretratados, y 60% (27/45) en los pa-cientes cirróticos pretratados. Estos resultados indican que 24 semanas es la duración adecuada para este régimen de tratamiento en pacientes infectados por VHC de genotipo 3, y que es subóptima en pacientes pretratados con cirrosis. En otro estudio, los pacientes infectados con el genotipo 3 que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavi-rina y se retrataron 24 semanas con sofosbuvir y ribavirina lograron una RVS en sólo el 63% (24/38) de los casos, lo que indica que este régimen es subóptimo en estos pacientes [48]. La combinación de sofosbuvir y ribavirina fue bien tolerada y muy pocos pacientes pararon la terapia. No se observaron rebrotes virológicos en pacientes adherentes al tratamiento, y las recaídas no se asociaron con la selección de variantes del VHC resistentes.


• Los pacientes infectados porVHC de genotipo 3 sin cirrosispueden ser tratados con una combinación libre de IFN consofosbuvir(400mg/24h)ydaclatasvir(60mg/24h)durante12semanas(A1)

• PacientesnaïveypretratadosinfectadosporVHCdegenotipo3 con cirrosis deben recibir esta combinación con ribavirinadiaria según peso (1.000 o 1.200mg en pacientes <75 kg o≥75kg,respectivamente)durante24semanas,enesperadenuevosdatosque comparen12 semanas con ribavirina y 24semanasconysinribavirinaenestapoblación(B1)

Comentarios: En un ensayo de fase IIb con esta combina-ción durante 24 semanas [14], la tasa de RVS fue del 89% (16/18) en pacientes no cirróticos pretratados infectados por VHC de genotipo 3. En el ensayo de fase III ALLY-3, los pacientes fueron tratados durante 12 semanas con la combi-nación de sofosbuvir y daclatasvir, sin ribavirina. Las tasas de RVS12 fueron del 97% (73/75) y 58% (11/19) en pacientes naïve no cirróticos y cirróticos, respectivamente; y fueron del 94% (32/34) y 69% (9/13) en pacientes pretratados no ci-rróticos y cirróticos, respectivamente [52]. Este régimen fue bien tolerado, con pocos eventos adversos, ninguno de los cuales dieron lugar a la suspensión del tratamiento. El im-pacto de las sustituciones preexistentes en la secuencia de la proteína NS5A conocida para conferir resistencia a daclatas-vir al inicio del tratamiento no se conoce con este genotipo.

Tratamiento de la infección por VHC genotipo 4En 2015 están disponibles seis opciones de tratamiento para los pacientes infectados por VHC genotipo 4, incluyendo dos regímenes que contienen IFN y cuatro regímenes libres de IFN. En entornos en los que ninguna de estas opciones está disponible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina si-gue siendo aceptable; ver las Guías de Práctica Clínica EASL anteriores [5].

Opciones que contienen IFNGenotipo 4, Opción 1 con IFN

• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo4sepuedentratarcon una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diariacondosisbasadaenpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente),ysofosbuvir(400mg/24h)du-rante12semanas(B1)

Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el en-sayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. La tasa de RVS en pacientes con genotipo 4 fue del 96% (27/28). El paciente que experimentó fallo en este régimen no seleccio-nó variantes de VHC resistentes a sofosbuvir. No hay datos disponibles con este régimen en los pacientes pretratados o en pacientes coinfectados por el VIH. No se conoce si hace falta una mayor duración del tratamiento en la población más difícil de tratar.


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Genotipo 4, Opción 2 con IFN

• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo4sepuedentratarcon una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diariacondosissegúnelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo>75kg,respectivamente),ysimeprevir(150mg/24h)(B1)

• Simeprevir debe ser administrado 12 semanas en combina-ciónconPegIFN-αyribavirina.Después,PegIFN-αyribavirinadebenseradministradosdurante12semanas (duracióntotaldeltratamientode24semanas)enpacientesnaïveypacientesrecaedoresanteriores,incluidoslospacientesconcirrosis,du-rante36semanasadicionales (duracióntotaldel tratamientode48semanas)enrespondedoresparcialesynulos,incluidospacientescirróticos(B1)

• LosnivelesdeARNdelVHCdebensermonitorizadosduranteeltratamiento.EltratamientodebeinterrumpirsesielniveldeARNdelVHCes>25UI/mLenlasemana4,semana12osema-na24detratamiento(A2)

Comentarios: Simeprevir es activo in vitro contra el geno-tipo 4. Los datos de fase III en 107 pacientes infectados con genotipo 4 indican que la combinación de PegIFN-α, riba-virina y simeprevir es eficaz en pacientes naïve y recaedores al tratamiento con IFN, pero subóptima en respondedores parciales anteriores y respondedores nulos [53]. De hecho, la RVS12 se logró en el 83% (29/35) de los pacientes naïve, el 86% (19/22) de los pacientes con recaída anteriores, el 60% (6/10) de los respondedores parciales, y el 40% (16/40) de respondedores nulos. Ningún paciente tenía una sustitución Q80K detectable en la secuencia de proteasa NS3 al inicio del tratamiento.

Opciones libres de IFN


• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo4sepuedentratarconlacombinaciónlibredeIFNdesofosbuvir(400mg)yledi-pasvir(90mg)enunsolocomprimidoadministradounavezaldía(A1)

• Lospacientessincirrosis,incluyendopacientesnaïveypretra-tados,debensertratadosconestacombinacióndedosisfijade12semanassinribavirina(A1)

• Conbaseenlosdatosdelospacientesinfectadosporelgenoti-po1delVHC,lospacientesconcirrosiscompensada,incluyen-dopacientesnaïveypretratados,debensertratadosconestacombinacióndedosisfijade12semanasconribavirinadiariaenfuncióndelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo>75kg,respectivamente)(B1)

• Lospacientesconcirrosiscompensadaconcontraindicacionesparaelusoderibavirinaoconmalatoleranciaa la ribavirinaeneltratamientodebenrecibirlacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvirdurante24semanassinribavirina(B1)

• Conbaseenlosdatosdelospacientesinfectadosporelgeno-tipo1delVHC,eltratamientoconlacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvirconribavirinapuedeserprolongadoa24semanasenpacientestratadospreviamenteconcirrosiscompensadaypredictoresnegativosdelarespuesta,comounrecuentodeplaquetas<75x103/μl(B1)

Comentarios: El ensayo SYNERGY evaluó la eficacia y la se-guridad de la combinación de sofosbuvir y ledipasvir sin ri-bavirina en pacientes con infección genotipo 4. Después de 12 semanas de tratamiento, el 95% (20/21) de ellos lograron

una RVS (el paciente restante retiró su consentimiento en la semana 4) [54]. No está claro si se puede acortar la dura-ción del tratamiento a 8 semanas (como en ciertos pacientes infectados con el genotipo 1 basado en los resultados del estudio ION-3) debido a la falta de datos con el genotipo 4.


• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo4sincirrosispue-densertratadosconunrégimenlibredeIFNquecomprendelacombinacióndedosisfijadeombitasvir(12,5mg),paritaprevir(75mg)yritonavir(50mg)enelmismocomprimido(doscom-primidosunavezdíaconalimentos),durante12semanasconribavirinadiariaenfuncióndelpeso(1000o1200mgenpa-cientes<75kgo>75kg,respectivamente),sindasabuvir(A1)

• Lospacientes infectadosporVHCgenotipo4concirrosisde-bensertratadosconlacombinacióndedosisfijadeombitasvir(12,5mg),paritaprevir(75mg)yritonavir(50mg)enelmismocomprimido(doscomprimidosunavezaldíaconalimentos),durante24semanasconribavirinadiariaenfuncióndelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo>75kg, respectiva-mente),sindasabuvir,alaesperademásdatos(B1)

Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados del ensayo PEARL-I, en la que los pacientes naïve y pretra-tados infectados con genotipo 4 tratados durante 12 sema-nas con paritaprevir potenciado por ritonavir y ombitasvir (sin dasabuvir) con ribavirina alcanzaron RVS12 en 100% (42/42) y 100% (49/49) de los casos, respectivamente [55]. Es importante destacar que este estudio incluyó sólo pacien-tes no cirróticos. Un estudio en curso concluirá la duración del tratamiento necesaria con este régimen para los pacien-tes cirróticos infectados con el genotipo 4.


• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo4sepuedentratarconunacombinaciónlibredeIFNdesofosbuvir(400mg/24h)ysimeprevir(150mg/24h)durante12semanas(B2)

• Sobrelosdatosconotrascombinaciones,serecomiendaaña-dirribavirinadiariaaltratamientoendosisbasadaenelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectiva-mente)enpacientesconcirrosis(B2)

• En lospacientesconcirrosisycontraindicacionesa lausoderibavirina, sedebeconsiderarextender laduracióndel trata-mientoa24semanas(B2)

Comentarios: NNo hay datos con esta combinación en pa-cientes infectados por VHC genotipo 4. No obstante, dada la eficacia antiviral de sofosbuvir y simeprevir contra este genotipo, es probable que se pueda extrapolar los resultados del estudio COSMOS en pacientes infectados con el genoti-po 1 [11].

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• LospacientesinfectadosporVHCgenotipo4sepuedentratarconunacombinaciónlibredeIFNdesofosbuvir(400mg)yda-clatasvir(60mg)diariodurante12semanas(B2)

• Basándonosendatos conotras combinaciones se recomien-dalaadicióndiariacondosisbasadaenelpesoderibavirina(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg, respectiva-mente)enpacientesconcirrosis(B2)

• Enlospacientesconcirrosisconcontraindicacionesalusoderibavirina, sedebeconsiderarextender laduracióndel trata-mientoa24semanas(B2)

Comentarios: No hay datos con esta combinación en pa-cientes infectados por VHC genotipo 4. No obstante, dada la eficacia antiviral de sofosbuvir y daclatasvir ante este geno-tipo in vitro, es probable que los resultados en los pacientes infectados con el genotipo 1 pueda ser extrapolada.

Tratamiento de la infección por VHC de genotipo 5 o 6 Las tres opciones de tratamiento para los pacientes infecta-dos con los genotipos del VHC 5 ó 6 son la triple combina-ción de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir, la combinación li-bre de IFN de sofosbuvir y ledipasvir, y la combinación libre de IFN de sofosbuvir y daclatasvir. En entornos en los que ninguna de estas opciones está disponible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable [5].

Genotipo 5 o 6, opción 1

• Lospacientes infectadosporVHCgenotipo5ó6puedensertratadosconunacombinacióndePegIFN-αsemanal,ribavirinadiariasegúnelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente),ysofosbuvir(400mg/24h)durante12semanas(B1)

Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el en-sayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. El úni-co paciente con el genotipo 5 y los 6 pacientes con genotipo 6 alcanzaron RVS. No se han presentado datos con este ré-gimen en pacientes pretratados. No se conoce si se necesita mayor duración del tratamiento en la población más difícil de tratar.


• Lospacientes infectadosporVHCdegenotipo5o6puedensertratadosconlacombinaciónlibredeIFNdedosisfijadeso-fosbuvir(400mg)yledipasvir(90mg)enunsolocomprimidoadministradounavezaldía(A1)

• Lospacientessincirrosis,incluyendopacientesnaïveypretra-tados,debensertratadosconestacombinacióndedosisfijade12semanassinribavirina(B1)

• Conbaseenlosdatosdelospacientesinfectadosporelgenoti-po1delVHC,lospacientesconcirrosiscompensada,incluyen-dopacientesnaïveypretratados,debensertratadosconestacombinacióndedosisfijade12semanasconribavirinadiariacondosissegúnpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo>75kg,respectivamente)(B1)

• Lospacientesconcirrosiscompensadaconcontraindicacionesparaelusoderibavirinaoconmalatoleranciaa la ribavirinaeneltratamientodebenrecibirlacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvirdurante24semanassinribavirina(B1)

• Conbaseenlosdatosdelospacientesinfectadosporelgeno-tipo1delVHC,eltratamientoconlacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvirconribavirinapuedeserprolongadaa24semanasenpacientestratadospreviamenteconcirrosiscompensadaypredictoresnegativosdelarespuesta,comounrecuentodeplaquetas<75x103/μl(B1)

Comentarios: Ledipasvir es activo in vitro frente al genotipo 5 y 6. No hay datos disponibles con esta combinación para el geno-tipo 5. La combinación de sofosbuvir y ledipasvir, administra-do tras 12 semanas sin ribavirina en pacientes naïve y pacientes pretratados con el genotipo 6 alcanzó una tasa de RVS del 96% (24/25) [56].


• LospacientesinfectadosporVHCdegenotipo5ó6puedensertratadosconunacombinaciónlibredeIFNconsofosbuvir(400mg)ydaclatasvir(60mg)diariodurante12semanas (B1)

• Sobrelosdatosconotrascombinaciones,serecomiendalaadi-ciónderibavirinadiariacondosisbasadaenelpeso(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente)enpacientesconcirrosis (B1)

• Enlospacientesconcirrosisconcontraindicacionesalusoderibavirina,sedebeconsiderar laextensiónde laduracióndeltratamientoa24semanas (B1)

Comentarios: daclatasvir es activo in vitro frente al genotipo 5 y 6. No hay datos disponibles con esta combinación en estos geno-tipos infrecuentes.

Monitorización del tratamientoLa monitorización del tratamiento incluye seguimiento, eficacia, seguridad y efectos secundarios.

Monitorización de la eficacia del tratamientoEl seguimiento de la eficacia del tratamiento se basa en medicio-nes repetidas de los niveles de ARN del VHC. Se debe utilizar una prueba sensible y precisa con un amplio rango dinámico de


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cuantificación. La misma prueba, idealmente del mismo labora-torio, se debe utilizar en cada paciente para medir el ARN del VHC en diferentes puntos de tiempo, con el fin de asegurar la consistencia de los resultados [57-59]. Con el fin de monitorizar la eficacia del tratamiento, las me-diciones del nivel de ARN del VHC se deben realizar en puntos de tiempo específicos. Se deben hacer mediciones para evaluar la adherencia del paciente al tratamiento. Para algunos regímenes de tratamiento, los resultados obtenidos a nivel de ARN del VHC pueden determinar si el tratamiento debe ser abandonado (reglas de parada) o abreviado (terapia de respuesta guiada). En todos los casos, la monitorización del nivel de ARN del VHC indica si el tratamiento ha tenido éxito (evaluación de RVS al final del tratamiento y después del tratamiento). Se sabe poco sobre el im-pacto de la sensibilidad analítica y los límites inferiores de detec-ción o cuantificación de los diferentes ensayos de ARN del VHC para la evaluación de las reglas de parada y la determinación de la duración del tratamiento.

Recomendaciones

• UnensayobasadoenPCRentiemporealconunlímiteinferiordedetecciónde≤15UI/mlsedebeutilizarparacontrolar losnivelesdeARNdelVHCduranteydespuésdelaterapia(A1)

• EnlospacientestratadosconlacombinacióntripledePegIFN-α,ribavirinaysofosbuvirdurante12semanas,elARNdelVHCdebemedirsealiniciodelestudioyenlassemanas4,12(finaldeltratamiento),y12o24semanasdespuésdelfinaldelate-rapia(A2)

• EnlospacientestratadosconlacombinacióntripledePegIFN-α, ribavirinaysimeprevir (12semanasmás12o36semanasdePegIFN-αyribavirinasolo),elARNdelVHCdebemedirsealiniciodelestudio,en lasemana4,semana12,semana24 (fi-naldeltratamientoenpacientesnaïveyconrecaídaanterior),semana48 (finaldel tratamientoen respondedoresparcialesynulosanteriores),y12o24semanasdespuésdelfinaldelaterapia(A2)

• EnlospacientestratadosconunrégimenlibredeIFN,elARNdel VHC debemedirse al inicio del estudio, en la semana 2(evaluacióndelaadherencia),semana4,semana12o24(se-gúnel finaldel tratamiento),y12o24semanasdespuésdelfinaldelaterapia(A2)

Reglas de paradaLas reglas de parada solo han sido definidas con la combinación triple de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir.

Recomendaciones

• ConlatriplecombinacióndePegIFN-α,ribavirinaysimeprevir,eltratamientodebeinterrumpirsesielniveldeARNdelVHCes>25UI/mLenlasemana4detratamiento,semana12osemana24(A2)

• SedebeconsideraruncambioinmediatoaotrorégimenquecontengaIFNyAADounrégimenlibredeIFNsininhibidordelaproteasa(B1)

• Nohayotrasreglasdeparadadefinidasparaotrosregímenesdetratamiento(A1)

Monitorización de la eficacia del tratamientoRegímenes con PegIFN-α Después de la administración de PegIFN-α a menudo aparece síndrome pseudogripal. Se controla fácilmente con paraceta-mol y tiende a atenuarse después de 4-6 semanas de terapia. En cada visita, deben evaluarse los efectos secundarios de los pacientes, como la fatiga severa, depresión, irritabilidad, tras-tornos del sueño, reacciones cutáneas y disnea. Los niveles de tiroxina y de hormona estimulante del tiroides (TSH) y debe-rán ser medidos cada 12 semanas durante el tratamiento [60]. Los efectos secundarios hematológicos de PegIFN-α y ribaviri-na incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia y linfope-nia. Estos parámetros deben ser evaluados en las semanas 1, 2 y 4 de la terapia y en intervalos de 4 a 8 semanas a partir de entonces.

Regímenes con ribavirinaLa anemia leve puede tener lugar en los regímenes libre de IFN que contienen ribavirina; de hecho, la disminución de la he-moglobina ha sido mayor y más común cuando los AAD se combinaron con ribavirina que en regímenes sin ribavirina.Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidales sig-nificativos en todas las especies animales expuestas a la ribaviri-na. Las mujeres en edad fértil y/o sus parejas masculinas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Recomendaciones

• Lasmujeresenedadfértily/osusparejasdebenusarunmé-todoanticonceptivoeficazduranteeltratamientosicontieneribavirinayduranteunperiodode6mesesdespuésdequeeltratamientoconcluya(A1)

Regímenes con AADLos nuevos regímenes con AAD son generalmente bien tolera-dos. La frecuencia de eventos adversos graves o de alto grado que provocaron la interrupción de los regímenes libres de IFN son bajas. Sin embargo, los datos de los pacientes con cirrosis descompensada o en los receptores de trasplante de hígado son escasos. La eficacia y la toxicidad de los medicamentos conco-mitantes para las comorbilidades y las posibles interacciones entre medicamentos deben ser controlados durante el trata-miento. Simeprevir. Los pacientes que reciben simeprevir pueden expe-rimentar erupciones cutáneas y fotosensibilidad leve a modera-da; es necesario medidas de protección y limitar la exposición al sol. Se puede producir hiperbilirrubinemia indirecta, pero el incremento en las concentraciones de bilirrubina es menor en pacientes que no recibieron ribavirina. Los pacientes del este asiático muestran exposiciones superiores a simeprevir. En los ensayos clínicos, las mayores exposiciones a simeprevir se han asociado con una mayor frecuencia de reacciones adversas, in-cluyendo erupción cutánea y fotosensibilidad.En el ensayo COSMOS [11], las reacciones adversas más co-

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munes (>10%) reportadas durante 12 semanas de tratamiento con simeprevir en combinación con sofosbuvir sin ribavirina fueron fatiga (25%), cefalea (21%), náuseas (21%), insomnio (14%) y prurito (11%). Erupción y fotosensibilidad fueron re-portados en 11% y el 7% de los sujetos, respectivamente. Du-rante las 24 semanas de tratamiento con simeprevir en com-binación con sofosbuvir, se notificaron con frecuencia mareos (16%) y diarrea (16%).La seguridad y la eficacia de simeprevir no se ha estudiado en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal severa o enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina in-ferior a 30 mL/min), incluyendo los pacientes que requieren diálisisDaclatasvir. El perfil de seguridad global de daclatasvir, ya sea en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina o en com-binación con PegIFN-α y ribavirina, sugiere que las reacciones adversas más comunes relacionados con este fármaco son fati-ga, dolor de cabeza y náuseas.Sofosbuvir y ledipasvir. La proporción de pacientes que inte-rrumpió el tratamiento de forma permanente debido a eventos adversos durante el tratamiento fue del 0%, <1%, y el 1% de los pacientes que recibieron sofosbuvir y ledipasvir durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente; y <1%, 0% y 2% para los pacien-tes que recibieron sofosbuvir y ledipasvir en combinación con ribavirina durante 8, 12, y 24 semanas, respectivamente.En los ensayos clínicos, fatiga y dolor de cabeza fueron más frecuentes en los pacientes tratados con sofosbuvir y ledipas-vir que en los tratados con placebo. Cuando sofosbuvir y ledi-pasvir se administraron con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes fueron consistentes con el perfil conocido de seguridad de la ribavirina. La función renal debe ser controlada regularmente en pacientes que reciben sofosbuvir.Paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabu-vir. Basado en un análisis de seguridad integrado los eventos adversos más comunes encontrados en los ensayos clínicos con esta combinación fueron prurito, fatiga, náuseas, astenia e in-somnio. Se consideraron los efectos secundarios más frecuentes relacionados con ribavirina, pero el prurito se consideró rela-cionada con los 3 AAD. Ocurrieron efectos adversos graves en <2,5% de los casos. La discontinuidad debido a efectos adversos ocurrió en 1-2% por estudio. Las reducciones de hemoglobina fueron consistentes con la hemólisis inducida por la ribavirina, y en gran parte se resolvieron en la semana 4 post-tratamiento. La bajada de hemoglobina puede requerir reducción de la dosis de ribavirina. La elevación de ALT sérica asintomática general-mente ocurrió dentro de las primeras 4 semanas de tratamien-to, pero todas se resolvieron sin intervención y continuando el tratamiento con los AAD, ninguno de los cuales es sincrónico con elevaciones de bilirrubina. Los aumentos transitorios de la bilirrubina indirecta en suero se observaron en los pacientes que recibieron ribavirina, en relación con la inhibición de los transportadores de bilirrubina OATP1B1 y OATP1B3 por pari-taprevir y la hemólisis asociada. Se observó una mayor frecuen-cia de aumento de bilirrubina total en pacientes con cirrosis. Medicación concomitante con estrógenos se asoció con un ma-yor riesgo de elevaciones de ALT.

Recomendaciones

• Sedebeevaluarencadavisitalosefectossecundariosclínicosen los pacientes que reciban PegIFN-α y ribavirina,mientrasquelosefectossecundarioshematológicosdebenserevalua-dosenlassemanas2y4delaterapiaya intervalosde4a8semanasapartirdeentonces(A1)

• Lafunciónrenaldebesercontroladaregularmenteenpacien-tesquerecibensofosbuvir(B1)

• ConsimeprevirpuedenaparecererupcionesyelevacionesdebilirrubinaindirectasinelevacionesdeALT(A1)

• Aumentosdebilirrubinaindirectararavezseobservanconlacombinacióndeparitaprevirpotenciado con ritonavir, ombi-tasvirydasabuvir(A1)

• Nose requiereajustededosisdesimeprevir, sofosbuviry le-dispavirodaclatasvirenpacientesconinsuficienciarenalleve,moderadaograve.Ladosisapropiadadesofosbuvirpara lospacientesconFGe<30ml/min/1,73m2aúnnosehaestableci-do(B2)

• Noesnecesarioel ajustede ladosisde sofosbuvirmás ledi-pasvirodaclatasviresnecesariaparalospacientesconinsufi-cienciahepáticaleve,moderadaograve(Child-PughC)impair-ment(B2)

• Sehaobservadoexposicionesmayoresconlacombinacióndeparitaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir ydasabuviren pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que suseguridadenestegruponecesitamásestudios(B2)

Monitorización de interacciones fármaco-fármacoEs importante revisar todos los medicamentos que toma el pa-ciente, incluyendo sobre los medicamentos de venta libre y las drogas recreativas. Además, se debe preguntar lo siguiente: (i) ¿todos los medicamentos administrados conjuntamente son necesarios durante el período de tratamiento del VHC (podría ser posible detener un medicamento, como una estatina, por un período de 8 a 12 semanas)? (ii) Si no, ¿hay una alternativa en la misma clase terapéutica sin una interacción medicamen-tosa? Por último, (iii) ¿una interacción medicamentosa puede ser manejada con un cambio de la dosis o monitorización del paciente? Para interacciones farmacológicas específicas y ajus-tes de la dosis, ver arriba.

Recomendaciones

• La eficacia y la toxicidad de los fármacos concomitantes decomorbilidades y potenciales interacciones farmacológicasdebensermonitorizadasduranteeltratamiento (A1)

• Cuandoseaposible,unamedicaciónconcomitantedebepa-rarseduranteladuracióndeltratamientocontraelVHCodebecambiarseaunmedicamentoalternativoconmenos interac-ciónpotencial(B1)

Reducciones de dosisLa dosis de PegIFN debe reducirse en caso de efectos secun-darios graves, como los síntomas clínicos de depresión severa, y si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 750/mm3 o el recuento de plaquetas cae por debajo de 50.000/mm3.


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Cuando se utiliza PegIFN-α2a, la dosis se puede reducir de 180 μg/semana a 135 μg/semana, y luego a 90 μg/semana. Cuando se utiliza PegIFN-α2b, la dosis se puede reducir de 1,5 μg/kg/semana a 1,0 μg/kg/semana y luego a 0,5 μg/kg/semana. PegI-FN-α debe interrumpirse en caso de depresión marcada, si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 500/mm3 o el recuento de plaquetas cae por debajo de 25.000/mm3. Si el recuento de neutrófilos o plaquetas aumentan de esos valores nadir, el tratamiento puede ser reiniciado, pero a una dosis re-ducida. Las interrupciones del tratamiento con IFN deben ser lo más breves posibles. Cambiar a opciones libres de IFN deben ser consideradas en los pacientes que detener la administración de IFN. Si se produce anemia significativa (hemoglobina <10 g/dL), la dosis de ribavirina se debe ajustar a la baja, bajando la dosis con una cadencia de 200 mg. Una reducción más rápida de la dosis puede ser necesaria para los pacientes con rápida dismi-nución de la hemoglobina, sobre todo si la hemoglobina basal era baja. La administración de ribavirina se debe suspender si el nivel de hemoglobina cae por debajo de 8,5 g/dL [60-68]. El tratamiento debe ser detenido de inmediato en caso de una hepatitis fulminante (niveles de ALT 10 veces superior a la nor-malidad, si no está ya presente en el momento del tratamiento inicial) o si se produce una infección bacteriana grave, inde-pendientemente del recuento de neutrófilos. Cualquier síntoma visual debe ser evaluados y se debe realizar examen de fondo de ojo durante el tratamiento. No se recomienda ajustes de dosis para sofosbuvir, simepre-vir, daclatasvir, sofosbuvir-ledipasvir o paritaprevir potenciado por ritonavir/ombitasvir/dasabuvir. El tratamiento se debe pa-rar en caso de eventos adversos graves, como sepsis en pacien-tes con cirrosis descompensada. Los efectos sobre la eficacia y el número de días permitidos para pausar el tratamiento y la duración de la repetición del tratamiento en los pacientes en los que se reinicie después de la interrupción del tratamiento libre de IFN son desconocidos.

Medidas para mejorar la adherencia al tratamiento La adhesión completa a todos los fármacos se asocia con altas tasas de RVS. En contraste, la exposición a la terapia subópti-ma se asocia con rebrote virológico o recaída después del tra-tamiento y la aparición de variantes asociadas a la resistencia, especialmente durante la fase inicial del tratamiento. Se deben implementar medidas sencillas para mejorar la adherencia al tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento antiviral, los pacientes deben ser instruidos acerca de los horarios diarios de medicación y los efectos secundarios posibles (tanto de IFN y regímenes que contienen ribavirina como de los libres de IFN) a esperar du-rante el tratamiento. Los pacientes también deben ser instrui-dos acerca de las medidas preventivas y terapéuticas para mi-nimizar los efectos secundarios que se esperan del tratamiento, por ejemplo mediante el uso de antipiréticos, analgésicos, o antidepresivos si reciben IFN. Se deben programar visitas de seguimiento regulares para monitorizar el progreso del trata-miento y la gestión de los efectos secundarios. Se deben ins-tituir protocolos de recuperación de las visitas perdidas de los pacientes.

El elemento clave para aumentar la adherencia es el acceso al equipo multidisciplinar, que generalmente incluye evaluación y monitorización clínica por especialistas clínicos y enfermería, servicios de virología, alcohol y drogas, servicio de infección por VIH, soporte psiquiátrico en algunos casos, farmacia, tra-bajo social y otros servicios de soporte (incluido soporte por pares, si disponible). Las medidas para aumentar la adherencia son interdiscipli-narias. Incluyen educación en VHC y servicios de monitoriza-ción, y particularmente la ayuda de una enfermera especialista [69, 70]. Para pacientes extranjeros, el lenguaje y las dificultades de comprensión deben abordarse antes del inicio de la terapia. El consumo de alcohol tiene un impacto en la adherencia al tratamiento [71]. Los pacientes deben ser advertidos de aban-donar o reducir el consumo de alcohol antes de comenzar el tratamiento. El tratamiento para los pacientes que no pueden abstenerse del consumo de alcohol debe ser adaptado indivi-dualmente, centrándose en su capacidad de adherirse a la me-dicación y acudir a las citas. Los pacientes con hepatitis C con consumo de alcohol continuo durante el tratamiento pueden beneficiarse del apoyo adicional durante la terapia antiviral [71-74]. Los farmacéuticos deben asesorar sobre las posibles inte-racciones entre medicamentos.

Recomendaciones

• EltratamientodelVHCdebeserentregadodentrodeunequi-pomultidisciplinario,conexperienciaenlaevaluaciónyeltra-tamientodelVHC(A1)

• SedebeaconsejaralospacientesinfectadosporelVHCsobrelaimportanciadelaadherenciaparalograrunaRVS(A1)

• En lospacientescondificultadessocioeconómicasyen inmi-grantes,losserviciosdeasistenciasocialdeberíanseruncom-ponentedelmanejoclínicodelVHC(B2)

• Enlaspersonasconconsumoactivodedrogasporvíaparente-ral,elaccesoalosprogramasdereduccióndedañoesobliga-torio(A1)

• Apoyo basado en pares debe ser evaluado como unmedioparamejorarelmanejoclínicodelVHC(B2)

• Sedebenaconsejaralospacientesqueseabstengandealco-holdurantelaterapiaantiviral.Lospacientesconconsumodealcoholcontinuoduranteel tratamientodebenrecibirapoyoadicionaldurantelaterapiaantiviral(A1)

• El tratamientodelVHCpuede ser considerado tambiénparalospacientesconconsumoactivodedrogaporvíaparenteral,siemprequedeseenrecibirtratamientoyseancapacesyestándispuestosamantenervisitasregulares.Además,sedebetenerencuentaelpotencialdeinteraccionesfarmacológicasquein-volucranlosfármacosprescritosynoprescritos(A1)

Seguimiento post tratamiento en pacientes que alcanzan RVS Los pacientes no cirróticos que logran una RVS deben reexami-nar el ARN del VHC a las 48 semanas después del tratamiento. Si el ARN del VCH sigue indetectable, la infección puede ser considerada como definitivamente curada y el ARN del VHC no tiene que ser analizado más veces. Como se puede producir hipotiroidismo después de suspender el tratamiento con IFN, se debe evaluar la tiroxina y TSH 1 y 2 años después del trata-miento si el paciente ha recibido IFN. Los pacientes con cofac-

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tores preexistentes para la enfermedad hepática (en particular, los antecedentes de consumo de alcohol y/o diabetes tipo 2) deben ser sometidos periódicamente a una evaluación clínica exhaustiva, según sea necesario. Los pacientes cirróticos que logran una RVS deben perma-necer bajo vigilancia de CHC cada 6 meses mediante ecogra-fía y de varices esofágicas mediante endoscopia si las varices estuvieron presentes en la endoscopia pretratamiento (aunque el primer sangrado por varices rara vez se observa después de RVS). La presencia de cofactores para enfermedad hepática, ta-les como antecedentes de consumo de alcohol y/o diabetes tipo 2, puede determinar si son necesarias evaluaciones adicionales. La duración exacta de la vigilancia de CHC en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis que logran una RVS es desconocido en el estado actual de conocimientos, pero es probablemente indefinida. De hecho, en los estudios de seguimiento a largo plazo después de RVS mostraron que, si bien se reduce signi-ficativamente en comparación con los pacientes no tratados o pacientes que no lograron la RVS, el riesgo de desarrollar CHC permanece en pacientes con cirrosis que eliminan el VHC [2,3]. El nivel de riesgo se determinará en estudios prospectivos. Sigue existiendo cierta preocupación de que la reinfección debido al comportamiento de riesgo recurrente o persistente pueda negar el beneficio potencial del tratamiento. Las tasas de reinfección después del éxito del tratamiento del VHC entre los pacientes de alto riesgo, como las personas que se inyectan dro-gas o los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, son bajos, con estimaciones de riesgo de 1,5% por año [75-79]. Sin embargo, la facilidad de la terapia libre de IFN puede au-mentar la probabilidad de reinfección. Con el fin de maximizar el beneficio de la terapia, y los riesgos de reinfección hay que destacar a los pacientes en situación de riesgo, y reforzar positi-vamente las modificaciones de tratamiento.

Recomendaciones

• LospacientesnocirróticosconRVSdebenser reexaminadosparaALTyARNdelVHCa las48 semanasdespuésdel trata-miento,yluegodardealtasilaALTesnormalyelARNdelVHCesnegativo(B1)

• Lospacientescirróticos,yprobablementetambiénlospacien-tesconfibrosisavanzada(F3),conRVSdebensersometidosavigilanciadeCHCcada6mesespormediodeultrasonidos(B1)

• Lasguidelinesparalagestióndelahipertensiónportalyvari-cesdebenaplicarse,aunqueelsangradoporvaricesraravezseveenlospacientesdebajoriesgodespuésdelaconsecucióndelaRVS(amenosquelascausasadicionalesdedañohepáti-coactualesténpresentesypersistan)(A2)

• LospacientesconusoactualdedrogasnodebenserexcluidosdeltratamientodelVHCporlapercepcióndelriesgoderein-fección(B1)

• Sedebeexplicarelriesgodereinfecciónalaspersonasfísicasencontinuocomportamientoderiesgo,paramodificarpositi-vamentedichasconductas(B1)

• Despuésdealcanzar laRVS,el seguimientode la reinfecciónporVHCmediantelaevaluaciónanualdeARNdelVHCdeberíarealizarseenpersonasqueseinyectandrogasyhombresquetienensexoconhombresconcomportamientoderiesgo(B2)

Retratamiento en respondedores con respuesta virológica no

sostenida Retratamiento de pacientes con fallo después de una doble combi-nación de PegIFN-α y ribavirina Varios estudios indican que los pacientes que no lograron una RVS después del tratamiento con PegIFN-α y ribavirina solos no responden de manera diferente a regímenes libres de IFN que pacientes naïve. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tra-tados de nuevo con un régimen libre de IFN de acuerdo con las recomendaciones anteriores (Tablas 5 y 6).

Retratamiento de pacientes con genotipo 1 con fallo después de una triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir (Tabla 7)Los regímenes de tratamiento libres de IFN han sido proba-dos en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC que no lograron una RVS después del tratamiento con la triple com-binación de PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir. La experiencia de la repetición del tratamiento de estos pacientes con la combinación de sofosbuvir y simeprevir, con o sin riba-virina durante 12 semanas se limita a cohortes observacionales de vida real. En el estudio de cohortes TARGET 2.0, el fracaso previo de terapia triple de combinación triple fue un predictor negativo significativo de RVS4 [13]. El papel de la presencia, en el momento del retratamiento, de variantes de resistencia de inhibidores de la proteasa es desconocida. En el estudio de vida real TRIO Network [28], la tasa de RVS12 con sofosbuvir y si-meprevir fue del 82% (27/33) en los pacientes con fallo a la tri-ple terapia de combinación, no siendo diferente de los pacientes que con fallo a PegIFN-α y ribavirina solo (80% [60/80]). Con el retratamiento con la combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir de estos pacientes se alcanzan tasas de RVS de 73% (29/40) y 67% (24/36), respectivamente [28]. En los pacientes no cirróticos con fallo a la triple terapia de combinación, en 24 semanas con la combinación de sofosbu-vir y daclatasvir alcanzaron tasas de RVS del 95% (19/21) y el 100% (21/21) sin y con ribavirina, respectivamente [14]. En el ensayo ION-2, las tasas de RVS en pacientes sin cirrosis retra-tatados con sofosbuvir y ledipasvir durante 12 semanas, con o sin ribavirina, fueron del 96% (50/52) y 100% (50/51), respec-tivamente; y fueron 97% (35/36) y 100% (38/38) después de 24 semanas de tratamiento sin y con ribavirina, respectivamente [35]. Es de destacar que en el ensayo ION-2, las tasas de RVS en pacientes cirróticos retratados con sofosbuvir y ledipasvir du-rante 12 semanas, sin o con ribavirina, fueron del 86% (12/14) y 85% (11/13), respectivamente; las tasas de RVS se incremen-taron a 100% (14/14) y 100% (13/13) después de 24 semanas de terapia sin y con ribavirina, respectivamente [35]. En el estudio SIRIUS, las tasas de RVS con sofosbuvir más ledipasvir, para 12 semanas con ribavirina o 24 semanas sin ribavirina, fueron de 96% (74/77) y 97% (75/77), respectivamente [39].

Retratamiento de pacientes que con fallo a un régimen con uno o más AAD de segunda generación (Tabla 7)Sofosbuvir tiene una alta barrera para la resistencia. Las varian-tes del VHC resistentes clínicamente significativas se han re-portado excepcionalmente con sofosbuvir, y desaparecieron rá-pidamente después de la cesación del tratamiento. Por lo tanto, las estrategias de retratamiento deben incluir sofosbuvir. Por el contrario, los pacientes expuestos a un inhibidor de la proteasa


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(simeprevir, paritaprevir), un inhibidor de NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir) o un inhibidor no nucleósido de la polimerasa del VHC (dasabuvir) que no logran alcanzar la RVS seleccionan virus con sustituciones de aminoácidos en la proteasa NS3, NS5A y las regiones de la polimerasa, respectivamente, que confieren resistencia a los medicamentos. Los virus resistentes a los inhibidores de la proteasa y, probablemente también, pero más lentamente, los virus resistentes a los inhibidores de la po-limerasa no nucleósidos disminuyen progresivamente en pro-porción hasta llegar a ser indetectables mediante medidas de la secuenciación de la población (análisis de secuencia directa) en unos pocos meses hasta 2 años después la interrupción del tratamiento. En contraste, los virus resistentes a los inhibidores de NS5A están mas adaptados y permanecen como dominan-tes durante muchos años, tal vez para siempre, después de que hayan sido seleccionadas por un régimen que incluye un inhi-bidor de NS5A [80-86].Actualmente, no hay datos que apoyen firmemente las reco-mendaciones de retratamiento, que deben basarse en pruebas indirectas (genotipo del VHC, perfiles de resistencia conoci-dos de los fármacos administrados, número de medicamentos utilizados, uso de ribavirina, duración del tratamiento). No se

conoce si la evaluación de la secuencia de los genes diana del VHC (pruebas de resistencia VHC) antes de la repetición del tratamiento es útil para tomar una decisión, así como qué de-cisión terapéutica debe hacerse sobre la base de este resultado.Intuitivamente, los pacientes que fallaron en un régimen que contiene AAD deben ser tratados de nuevo con una combina-ción libre de IFN incluyendo un fármaco con una alta barrera a la resistencia (en la actualidad, sofosbuvir), más uno o dos otros medicamentos, a ser posible sin resistencia cruzada con los medicamentos ya utilizados. Basándose en los resultados po-blaciones de pacientes difíciles de curar, el retratamiento debe realizarse durante 12 semanas con ribavirina, o extenderse a 24 semanas con o sin ribavirina (no existen datos disponibles comparando estos enfoques).Los pacientes con fallo a sofosbuvir solo o sofosbuvir más ri-bavirina o sofosbuvir más PegIFN-α y ribavirina pueden ser retratados con una combinación de sofosbuvir más simeprevir (genotipo 1 o 4), sofosbuvir más daclatasvir (todos los geno-tipos) o sofosbuvir más ledipasvir (genotipos 1, 4, 5 o 6), con paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir (genotipo 1), o con paritaprevir potenciado por ritonavir y om-bitasvir (genotipo tipo 4). En un estudio, el retratamiento con 12 semanas de sofosbuvir más ledipasvir con ribavirina pro-

Tabla 7: Recomendaciones de tratamiento para el retratamiento de los pacientes monoinfectados con VHC, coinfectados por VIH/VHC o con hepatitis C crónica que no lograron una RVS con terapia antiviral con uno o varios AAD (s) RBV: ribavirina

Tratamientofallado Genotipo SofosbuviryledipasvirParitaprevirpoten-ciadoporritonavir,

ombitasvirydasabuvir

Paritaprevirpoten-ciadoporritonavir,y

ombitasvir

Sofosbuvirysime-previr

Sofosbuvirydacla-tasvir

PegIFN-α,RBVytelapre-viroboceprevir Genótipo1 1212semconRBVс

RBV No No No 12semconRBV

Sofosbuvirsolo,encombinaciónconRBVoencombinacióncon

PegIFN-αyRBV

Genótipo112semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosis

12semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo


cirrosis


cirrosis

Genótipo2ou3 No No No No12semanasconRBVo24semanasconRBV

siF3ocirrosis

Genótipo412semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo


cirrosis


cirrosis


cirrosis

Genótipo5ou612semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo No No


cirrosis

PegIFN-α,RBVysime-previr Genótipos1ou4


cirrosisNo No No


cirrosis

PegIFN-α,RBVydacla-tasvir

Genótipo1 No No No12semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo

Genótipo2ou3 No No No No12semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosis

Genótipo4 No No No12semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo

Genótipo5ou612semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo No No


cirrosis

Sofosbuvirysimeprevir Genótipos1ou412semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo No No


cirrosis

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dujo RVS en el 98% (50/51) de los pacientes con genotipo 1 que no experimentaron fallo tratamiento previo con sofosbuvir más placebo, o sofosbuvir más ribavirina o sofosbuvir más Pe-gIFN-α y ribavirina [87]. Los pacientes con genotipo 1 y 4 que tuvieron fallo en un régi-men que combinara PegIFN-α, ribavirina y simeprevir deben retratarse con una combinación de sofosbuvir con daclatasvir o ledipasvir. Los pacientes que fallaron en un régimen que com-bina PegIFN-α, ribavirina y daclatasvir deben retratarse con una combinación de sofosbuvir y simeprevir (genotipo 1 y 4).Los pacientes infectados con el genotipo 1 o 4 que fallaron en un régimen que contienen sofosbuvir y simeprevir deben re-tratarse con una combinación de sofosbuvir con daclatasvir o ledipasvir, mientras que los pacientes que fallaron a un régi-men que contiene sofosbuvir y daclatasvir o ledipasvir deben ser retratados con una combinación de sofosbuvir y simeprevir (genotipo 1 y 4). La estrategia de retratamiento no está clara para los pacientes infectados con los genotipos 2, 3, 5 o 6 que experimentaron fallo en un régimen con sofosbuvir y daclatas-vir o ledipasvir; se puede proponer retratamiento con la misma opción, añadiendo ribavirina y/o la aumentando la duración del tratamiento a 24 semanas.Los pacientes que fallaron a la triple combinación de parita-previr potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir deben retratarse con un régimen basado en sofosbuvir. El valor y la seguridad de las estrategias de retratamiento que combinan tres medicamentos, incluyendo sofosbuvir, un inhibidor de la pro-teasa y un inhibidor NS5A, es desconocida.Los pacientes sin una necesidad urgente de tratamiento pueden esperar hasta que estén disponibles más datos y/u opciones te-rapéuticas alternativas.

Tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grave Los pacientes con cirrosis descompensada sin indicación de

trasplante hepático El objetivo principal de la terapia anti-VHC en pacientes con cirrosis descompensada fuera de la lista de espera de tras-plante es lograr la mejora de la función hepática y la supervi-vencia. Un régimen de 48 semanas de sofosbuvir y ribavirina está siendo evaluado en pacientes con cirrosis e hipertensión portal [88]. Los resultados preliminares demostraron excelen-tes respuestas de tratamiento y ligeras mejoras en las pruebas de función hepática. Los beneficios clínicos a largo plazo,y el efecto de este tratamiento sobre la presión portal no han sido reportados. Un estudio evaluó la seguridad y la eficacia de la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina duran-te 12 o 24 semanas en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh hasta 12) infectados por el genotipo 1 o 4 del VHC [89]. Las tasas de RVS fueron del 87% (45/52) y 89% (42/47) después de 12 y 24 semanas de tratamiento, respecti-vamente; el tratamiento fue igualmente eficaz en pacientes con cirrosis Child-Pugh B y Child-Pugh C. Hubo un claro efecto de la eliminación del virus en la función hepática, con mejo-ras significativas en bilirrubina, los valores de albúmina y de INR y, como consecuencia, en las puntuaciones de MELD y Child-Pugh. Las mejoras de de función hepática se reporta-ron 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. En consecuencia, será importante evaluar el beneficio de la elimi-nación del VHC en la función hepática y la supervivencia pos-terior en momentos posteriores. Estos resultados preliminares sugieren que los pacientes con cirrosis descompensada se pue-den beneficiar de este régimen de tratamiento. La indicación de tratamiento debe tener en cuenta la presencia de comor-bilidades que pueden influir en la supervivencia. Los datos en pacientes con enfermedad hepática más avanzada (Child-Pu-gh>12) son limitados.

Recomendaciones

Tabela 7 (continuação)

Tratamientofallado Genotipo SofosbuviryledipasvirParitaprevirpoten-ciadoporritonavir,

ombitasvirydasabuvir

Paritaprevirpoten-ciadoporritonavir,y

ombitasvir

Sofosbuvirysime-previr

Sofosbuvirydacla-tasvir

SofosbuvirydaclatasviroSofosbuviryledipasvir

Genotipo1 No No No12semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo

Genotipo2o3 No No No No12semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosis

Genotipo4 No No No12semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo

Genotipo5o612semconRBVo24semconRBVsiF3o

cirrosisNo No No


cirrosis

Paritaprevirpotenciadoporritonavir,ombitasvir

ydasabuvirGenotipo1


cirrosisNo No


cirrosis


cirrosis

Paritaprevirpoten-ciadoporritonaviry

ombitasvirGenotipo4


cirrosisNo No


cirrosis


cirrosis

Actualmente, hay pocos datos para apoyar firmemente las recomendaciones de retratamiento, que se basan en pruebas indirectas y consideran el genotipo de VHC, los perfiles de resistencia conocidos de los fármacos administrados previamente, el número de medicamentos que se utilizan, el uso de ribavirina, la duración del tratamiento. Por lo tanto, estas recomendaciones están sujetas a cambios cuando se disponga de más datos.


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• Lospacientesconcirrosisdescompensada(Child-PughByC,hasta12puntos)fueradelalistadeesperaparatrasplantedehígadoysincomorbilidadesconcomitantesquepodríanafec-tarasusupervivenciapodríansertratadosconlacombinacióndesofosbuviryribavirinadurante16-20semanas(genotipo2),lacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvir(genoti-pos1,4,5y6),olacombinacióndesofosbuvirydaclatasvir(to-doslosgenotipos),conribavirinaenfuncióndelpeso,durante12semanas(B1)

• Los pacientes con cirrosis descompensada con contraindi-cacionespara el usode ribavirinao conmala tolerancia a laribavirinaenel tratamientodeben recibir la combinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvir(genotipos1,4,5o6),olacombinacióndesofosbuvirydaclatasvir(todoslosgenotipos)durante24semanassinribavirina(B1)

Pacientes con CHC sin indicación de trasplante hepáticoEl VHC es la principal causa de CHC en todo el mundo y la morbilidad y la mortalidad por CHC asociado a VHC va en aumento, sobre todo en regiones con renta elevada. El CHC

se produce en una tasa anual de 1 a 7% en los pacientes con cirrosis. El riesgo está relacionado, entre otros factores, con la gravedad de la fibrosis. La RVS ha mostrado una asociación con una reducción en la mortalidad por todas las causas, la mortalidad por causa hepática y una reducción en el riesgo de CHC. Varios metaanálisis han examinado la relación entre al-canzar la RVS y la reducción en el riesgo de CHC, lo que sugie-re que la RVS se asocia con una reducción en el CHC [90,91]. Sin embargo, la mayoría de estos estudios son observacionales y retrospectivos y se basan en la RVS lograda con tratamientos a base de IFN. Como IFN ha demostrado que mejora los resultados des-pués de la ablación o resección del CHC, es posible que las altas tasas de RVS alcanzadas con nuevos regímenes libres de IFN reduzcan el riesgo de recurrencia después de la resección o ablación del CHC [92]. Si la incidencia de CHC recurrente puede ser reducida a través de esta estrategia, tasas más altas de resección o ablación más una RVS con el tratamiento antiviral, posiblemente, podrían reducir la consiguiente necesidad de

• Doentes que falharam após tratamento com combinação depegIFN-αeribavirinadevemserretratadoscomodoentesnaï-ves ao tratamento, de acordo com as recomendações acimaporgenótipodoVHC(A1)

• Doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que falharamapósumesquemade combinação tripladepegIFN-α, ribavi-rinaetelaprevirouboceprevirdevemserretratadoscomumacombinaçãosemIFNdesofosbuvireledipasvirousofosbuviredaclatasvir,comribavirinadurante12semanas(A1)

• As recomendações para retratamento após insucesso de es-quemaanti-VHCcombaseemAADde segundageração sãobaseadasemevidênciasindiretasesujeitosaalteraçõesquan-doestiveremdisponíveismaisdados(A1)

• OsdoentesquefalharamnumesquemacomAADdesegundafase,comousemPegIFN-α,comousemribavirina,devemserretratadoscomumesquemasemIFNdurante12semanascomribavirina baseada no peso. Pode equacionar-se prolongar otratamentopor24semanascomribavirina,especialmenteemdoentescomdoençahepáticaavançada,incluindofibroseex-tensa(F3)ecirrose(F4)(B2)

• Os doentes que falharam com sofosbuvir administrado indi-vidualmenteousofosbuvirmaisribavirinaousofosbuvirmaisPegIFN-αeribavirinapodemserretratadoscomumacombina-çãodesofosbuvirmaissimeprevir(genótipo1ou4),sofosbuvirmaisdaclatasvir(todososgenótipos)ousofosbuvirmaisledi-pasvir(genótipos1,4,5ou6),oucomparitaprevir,ombitasviredasabuvirreforçadoscomritonavir(genótipo1),oucompari-taprevireombitasvirreforçadoscomritonavir(genótipo4)(B2)

• Osdoentes infetadoscomogenótipo1ou4doVHCquefa-lharamnumesquemacombinandoPegIFN-α,ribavirinaesime-previrdevemserretratadoscomumacombinaçãodesofosbu-vircomdaclatasvirouledipasvir(B2)

• OsdoentesquefalharamnumesquemadecombinaçãodePe-gIFN-α,ribavirinaedaclatasvirdevemserretratadoscomumacombinaçãodesofosbuviresimeprevir(seestivereminfetadoscomogenótipo1ou4).Osdoentesinfetadoscomoutrosge-nótiposdevemserretratadoscomacombinaçãodesofosbuviredaclatasvir (genótipos2,3,5e6)oucomacombinaçãodesofosbuvireledipasvir(genótipos5e6)(B2)

• Osdoentesinfetadoscomogenótipo1ou4quefalharamnumesquemadeumacombinaçãodesofosbuviresimeprevirde-vemser retratadoscomumacombinaçãode sofosbuvir comdaclatasvirouledipasvir(B2)

• Doentesquefalharamnumesquemadeumacombinaçãodesofosbuvir edaclatasvirou sofosbuvir e ledipasvirdevemserretratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir(genótipo1e4).Osdoentes infetadoscomoutrosgenótiposdevemserretratadoscomacombinaçãodesofosbuviredacla-tasvir(genótipos2,3,5e6)oucomacombinaçãodesofosbuvireledipasvir(genótipos5e6)por24semanas(B2)

• Osdoentesinfetadoscomogenótipo1quefalharamnacom-binação tripla de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir refor-çados com ritonavir devem ser retratados comumesquemabaseadoemsofosbuvir,porexemplosofosbuviresimeprevir,sofosbuviredaclatasvirousofosbuvireledipasvir(B2)

• Osdoentesinfetadoscomogenótipo4,quefalharamnacom-binação dupla de paritaprevir e ombitasvir reforçados comritonavirdevemserretratadoscomumesquemabaseadoemsofosbuvir,porexemplo,sofosbuviresimeprevir,sofosbuviredaclatasvirousofosbuvireledipasvir(B2)

• Alternativamente,osdoentessemnecessidadeurgentedetra-tamentopodemesperaratéquemaisdadose/ouopçõestera-pêuticasalternativasestejamdisponíveis(A1)

• Aeficáciaesegurançadeumesquemadecombinação triplaincluindosofosbuvir,uminibidordaprotéaseNS3euminibi-dordaproteaseNS5AemdoentesquefalharamnumesquemacomAADsãodesconhecidas(B2)

• AutilidadedotestederesistênciadoVHC(ouseja,adetermi-naçãodasequênciadaregiãoalvoAAD)antesdoretratamentoemdoentesquefalharamemqualquerumdosesquemasdetratamentocomAADédesconhecida(B2)

Recomendaciones

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trasplante por CHC asociado a VHC. Se necesitan más datos para evaluar el impacto de los regímenes libres de IFN alta-mente eficaces en el riesgo de CHC recurrente después de la resección o ablación.

Recomendaciones

• Aunquesedesconoceelbeneficioa largoplazodelaterapiaantiviralparareducirelriesgodeCHCenpacientessometidosaresecciónoablaciónporCHCasociadoaVHC,estospacien-tes con frecuencia tienen fibrosis avanzada y deben recibirtratamientoantiviraladecuadoparasuenfermedadhepática,siguiendolaspautasanteriores(B2)

Pacientes con indicación de trasplante hepático El trasplante hepático es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad hepática terminal. Sin embargo, la recurrencia de hepatitis C debido a la infección del injerto después del trasplante es universal en ausencia de prevención [93], y la vida del injerto se reduce en pacientes con hepatitis C recurrente. El tratamiento de la infección por VHC en pacientes en espera de un trasplante de hígado tiene dos objetivos comple-mentarios: la prevención de la infección del injerto después del trasplante de hígado (en todos los casos) y la mejora de la función hepática antes del trasplante (en pacientes con en-fermedad hepática compensada descomposición). Se podría argumentar que como el tratamiento de la infección por VHC se puede realizar en la gran mayoría de los pacientes después del trasplante, no hay necesidad de tratar la infección por el VHC antes del trasplante, especialmente debido a que la du-ración de la terapia antiviral no se puede predecir en un pa-ciente en la lista de espera. Sin embargo, la prevención de la infección del injerto hepático facilita considerablemente la gestión post-trasplante. Además, la mejora de la función he-pática implica la exclusión de la lista de algunos pacientes [94], una estrategia adecuada en el contexto actual de escasez de órganos [89]. Además, teóricamente el riesgo de recurrencia del CHC podría reducirse por la terapia antiviral después de la resección; por lo tanto, posiblemente se les podría ofrecer la resección a más pacientes, En un estudio recientemente publicado [95], 61 pacientes infectados por los genotipos 1 o 4 con cirrosis Child-Pugh A fueron tratados con sofosbuvir y ribavirina hasta 48 semanas antes del trasplante; 46 de ellos fueron trasplantados. La efi-cacia poblacional por protocolo consistió en 43 pacientes con un nivel de ARN del VHC<25 UI/ml en el momento del tras-plante. Entre ellos, 30 (70%) tenían RVS12 post-trasplante, es decir, sin recurrencia de la infección. La duración del ARN del VHC indetectable pretrasplante fue el mejor predictor de la respuesta (ARN VHC indetectable durante más de 30 días continuos). Esta prueba de concepto demostró que un régimen libre de IFN administrado varias semanas antes del trasplante prevenía la infección del injerto VHC en la mayoría de los pa-cientes tratados. En los pacientes infectados con el genotipo 2, la combinación de sofosbuvir y ribavirina es el tratamiento de elección, con muy altas tasas de RVS. Para otros genotipos, esta

combinación debe administrarse hasta el trasplante de hígado sólo si no hay otra opción de tratamiento disponible. El tratamiento con PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas es aceptable en pacientes con cirrosis compensa-da (Child-Pugh A) en espera de un trasplante de hígado si las combinaciones libres de IFN no están disponibles, basándose en un estudio realizado en 164 pacientes infectados con geno-tipo 1, la mitad pretratados y un tercio con cirrosis, que alcan-zaron RVS4 en el 85% de los casos [13]. La combinación de sofosbuvir y ledipasvir con ribaviri-na durante 12 o 24 semanas se evaluó en el genotipo 1 y 4 en pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A) o descom-pensada (Child-Pugh B y C, hasta 12 puntos) [89]. En los pa-cientes Child-Pugh A, los datos de este y otros estudios mos-traron tasas de RVS12 por encima del 95%, tanto en individuos naïve como pretratados, independientemente de la duración del tratamiento. En los pacientes con cirrosis descompensada, los análisis preliminares mostraron tasas de RVS12 de 88% (50/57) y 88% (37/42) en pacientes Child-Pugh B y C, respec-tivamente, independientemente de la duración del tratamien-to [89]. En la semana 4 post-tratamiento, las puntuaciones MELD habían mejorado de 1 a 8 puntos en 64% (34/53) de los pacientes Child-Pugh B y en el 70% (28/40) de los pacientes Child-Pugh C. Las puntuaciones de Child-Pugh mejoraron de 1 a 3 puntos en aproximadamente dos tercios de los pacien-tes. El perfil de seguridad de esta combinación fue bueno y los eventos adversos más graves, incluso la muerte, no estaban relacionados con los fármacos del estudio. Aunque el estudio no fue específicamente diseñado para evaluar el impacto de la terapia antiviral en pacientes en espera de trasplante hepático, los datos apoyan el uso de esta combinación en pacientes con cirrosis compensada y descompensada en lista de espera. Los datos sobre la eficacia y la seguridad de la combinación de paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir y dasabu-vir con ribavirina en pacientes cirróticos compensados infec-tados con genotipo 1 han sido publicados [45]. Los pacientes con cirrosis compensada en espera de un trasplante de hígado suelen tener enfermedad hepática más avanzada e hiperten-sión portal que los incluidos en este estudio; sin embargo, se incluyeron pacientes con niveles bajos de albúmina (<35 g/dl, 43 pacientes) y recuentos bajos de plaquetas (<100.000 células/mL, 78 pacientes). En los pacientes con un recuento de pla-quetas <100.000 células/mL, las tasas de RVS12 fueron de 89% y 97% en los brazos de 12 y 24 semanas de duración del tra-tamiento, respectivamente. Las tasas de RVS en pacientes con un nivel de albúmina <35 g/dl fueron de 84% y 89%, respec-tivamente. Por lo tanto, esta combinación se puede considerar en personas con cirrosis compensada y CHC que estén en lista de espera.La combinación de sofosbuvir y simeprevir, con o sin ribaviri-na, se ha evaluado en grandes cohortes de la vida real que in-cluyen un número significativo de pacientes con cirrosis [13]. En los pacientes con infección VHC de genotipo 1 y cirrosis compensada, las tasas de RVS4 eran del orden de 90%. Los da-tos preliminares en 81 pacientes infectados por el genotipo 1 con cirrosis descompensada mostraron una tasa de RVS4 del 75%, con un buen perfil de seguridad. Sin embargo, simeprevir


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no está indicado en pacientes con cirrosis descompensada, de-bido a que se observan concentraciones más altas delfármaco.

Recomendaciones

• Enlospacientesenlistadeesperadetrasplantedehígado,laterapiaantiviralestáindicada,yaqueevitalainfeccióndelin-jerto(A1)

• Eltratamientodebeiniciarsetanprontocomoseaposibleconelfindecompletareltratamientoantesdeltrasplanteyevaluarelefectodelaeliminacióndelvirusenlafunciónhepática,yaunamejorasignificativaenlafuncióndelhígadopuedecondu-ciracasosseleccionadosdelaexclusióndelalista(B1)

• LospacientesqueesperanuntrasplantedehígadodebensertratadosconunrégimenlibredeIFconribavirina,durante12ó24semanas,prácticamentehastaeltrasplante(A1)

• Lospacientesconlafunciónhepáticaconservada(Child-PughA) en losque la indicaciónde trasplanteesCHCpueden sertratadosconlacombinacióndesofosbuviryribavirinadurante16-20semanas(genotipo2),conlacombinacióndedosisfijadesofosbuviry ledipasvircon ribavirinadurante12semanas(losgenotipos1,4,5o6),conlacombinacióndeparitaprevirpotenciadoporritonavir,ombitasvirydasabuvirconribavirinadurante12semanas(genotipo1b)o24semanas(genotipo1a),conlacombinacióndeparitaprevirpotenciadoporritonaviryombitasvir con ribavirina durante 12 semanas (genotipo 4),con lacombinacióndesofosbuvirysimeprevirconribavirinadurante12semanas (genotipos1y4),ocon lacombinacióndesofosbuvirydaclatasvirconribavirinadurante12semanas(todoslosgenotipos)(B1)

• EltratamientoconPegIFN-α,ribavirinaysofosbuvirdurante12semanases aceptableenpacientes concirrosis compensada(Child-PughA)enesperadeuntrasplantedehígadosilascom-binacioneslibresdeIFNnoestándisponibles(B2)

• Lospacientesconcirrosisdescompensada(Child-PughBoC)enesperadeuntrasplantedehígadopuedesertratadosconlacombinacióndesofosbuviryribavirinadurante16-20semanas(genotipo2),conlacombinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvirconribavirinadurante12semanas(genotipos1,4,5o6),oconlacombinacióndesofosbuvirydaclatasvirconriba-virinadurante12semanas(todoslosgenotipos);sinembargo,losdatossonlimitadosenpacientesconcirrosisChild-PughC>12puntosoconunapuntuacióndeMELD>20(A1)

• Elmomento óptimode tratamiento (es decir, antes del tras-plante o post-trasplante) paramaximizar la supervivencia si-guesiendodiscutibleyrequiereunaevaluaciónindividual(B2)

• Debidoalacantidadlimitadadedatosdeseguridadreporta-dosenpacientesconcirrosisdescompensadaenesperadeuntrasplantedehígado,esnecesariounaevaluaciónclínicaydelaboratoriofrecuente(B2)

Recurrencia post-trasplante hepáticoLa recurrencia de la infección por el VHC es universal en pacien-tes con ARN del VHC detectable en el momento de trasplante de hígado [93]. El curso de la enfermedad hepática relacionada con el VHC se acelera en los receptores del trasplante hepático y aproximadamente un tercio de ellos desarrollan cirrosis en los 5 años después del trasplante [96,97]. Los pacientes con hepatitis colestásica aguda y en pacientes con fibrosis moderada a exten-sión o hipertensión portal, un año después del trasplante se en-cuentran en alto riesgo de pérdida del injerto, y deben recibir con

urgencia tratamiento antiviral [98,99].El tratamiento con PegIFN-α y ribavirina proporciona baja tasa de RVS y es mal tolerado en los receptores de trasplante de hí-gado. La adición de boceprevir o telaprevir aumenta las tasas de RVS a 60-70% en pacientes infectados con el genotipo 1, pero a costa de eventos adversos frecuentes. Por otra parte, los ajustes en las dosis de los inhibidores de la calcineurina son necesarios para evitar la toxicidad por fármacos debido a las interacciones entre medicamentos. Sin embargo, se ha demostrado que el acla-ramiento del VHC tiene un impacto positivo en la supervivencia del injerto y del paciente [100,101].El primer estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de un ré-gimen libre de IFN en receptores de trasplante hepático infecta-dos por el VHC utilizó una combinación de sofosbuvir y ribavi-rina durante 24 semanas [102]. La cohorte incluyó a 40 pacientes, de los cuales el 40% tenían cirrosis y el 88% fueron no respon-dedores a un tratamiento basado en IFN. Este régimen produjo una tasa de RVS12 del 70%, con un excelente perfil de seguridad (efectos adversos graves en el 15% de los pacientes, anemia en el 20% e interrupciones del tratamiento en el 5%). Los ajustes de la dosis del inhibidor de la calcineurina no fueron necesarios de-bido a la falta de interacciones significativas de sofosbuvir con tacrólimus o ciclosporina. El beneficio del aclaramiento del VHC en la función hepática y la supervivencia del paciente post-tras-plante hepático se apoya en los datos del programa de uso com-pasivo de sofosbuvir, que incluyó pacientes con recurrencia de la hepatitis C severa y una esperanza de vida sin tratamiento antivi-ral de menos de 12 meses [103]. El primer estudio en evaluar la seguridad y la eficacia de un régimen libre de IFN en receptores de trasplante hepático infectados por el VHC utilizó una combi-nación de sofosbuvir y ribavirina durante 24 semanas [102]. Los pacientes recibieron hasta 48 semanas de sofosbuvir y ribavirina con o sin PegIFN-α. La tasa de RVS12 fue del 59%. El 57% de los pacientes tuvieron una mejoría clínica significativa en la última visita de estudio, mientras que el 22% no tuvo ningún cambio, el 3% había empeorado su estado clínico y el 13% murió. Estos resultados sugieren que el aclaramiento del VHC tiene un im-pacto en la supervivencia de estos pacientes muy enfermos, es-pecialmente en aquellos con recurrencia temprana severa. En los pacientes en el estudio TARGET de vida real infectados con el ge-notipo 2, la combinación de sofosbuvir y ribavirina postrasplante hepático produjo una tasa muy elevada de RVS [13].Se presentaron los datos preliminares de un ensayo clínico en curso para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina durante 12 o 24 semanas [104]. Los pacientes incluidos fueron naïve y prin-cipalmente pacientes pretratados con infección por genotipo 1 o 4, con todas las etapas de fibrosis (F0 a F4) incluyendo pacientes con cirrosis descompensada Child-Pugh B y C. Las tasas de RVS fueron del 97% (108/111) de los pacientes F0-F3, 96% (49/51) en los pacientes Child-Pugh A, y el 84% (37/44) en los pacientes Child-Pugh B. Solo hubo datos de 8 pacientes Child-Pugh C, 5 de los cuales (62%) alcanzaron la RVS. No hubo diferencias en la eficacia entre 12 y 24 semanas de tratamiento y la combina-ción tuvo un excelente perfil de seguridad. Al igual que en pa-cientes inmunocompetentes, los puntos MELD en la semana 4 posterior al tratamiento mejoraron en la mayoría de los pacientes Child-Pugh A y B que lograron la eliminación del virus [104].La eficacia y seguridad de la combinación de paritaprevir poten-ciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir con ribavirina duran-

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te 24 semanas se ensayó en 34 receptores de trasplante de hígado con VHC genotipo 1 [105]. Todos ellos fueron naïve post-tras-plante y tenían fibrosis de F0 a F2. Todos menos uno lograron RVS12, mientras que sólo el 6% de los pacientes reportó efectos adversos graves, el 17% anemia y 1 paciente tuvo que suspender el tratamiento. Debido a las interacciones fármaco-fármaco con ritonavir y paritaprevir, se requirió ajuste de dosis de tacrolimus o ciclosporina durante el período de tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática más avanzada, los datos deben ser extrapo-lados de pacientes que no se encuentran en el pool de sujetos con recurrencia pos trasplante. Se informaron datos de cohortes de vida real con una combina-ción de sofosbuvir y simeprevir con o sin ribavirina durante 12 semanas. La RVS12 se logró en el 91% (60/66) de los pacientes infectados por el genotipo 1, la mayoría de los cuales eran pretra-tados y un tercio tenían fibrosis avanzada o cirrosis compensada. La tasa de RVS fue ligeramente menor en los pacientes con fibro-sis avanzada y genotipo 1a [28]. En el estudio de cohorte de vida real TARGET, en el que la mayoría de los pacientes fueron pre-tratados y más de la mitad tenía cirrosis, la combinación de so-fosbuvir y simeprevir alcanzó una tasa de RVS4 del 90% (61/68). Existen pocos datos disponibles con la combinación de sofosbu-vir y daclatasvir en el entorno post-trasplante, en su mayoría de pequeñas cohortes de vida real. En general, la RVS se consigue en más de 90% de los casos, incluso en pacientes con hepatitis colestásica [107], con este régimen de buena tolerancia.

Tratamiento de grupos especialesCoinfección por VHBEn los pacientes por coinfección VHC-VHB, el nivel de ADN del VHB suele ser bajo o indetectable, aunque puede fluctuar ampliamente, y el VHC suele ser el principal causante de la ac-tividad de la hepatitis crónica. El estatus replicativo de VHB y VHC debe caracterizarse cuidadosamente para cada paciente, y se debe descartar la infección por el virus de la hepatitis delta. Cuando el VHC se está replicando y causa enfermedad hepática, debe ser tratado siguiendo las mismas pautas que se aplican a los pacientes monoinfectados por VHC. Existe un riesgo potencial de reactivación del VHB durante o después del aclaramiento del VHC [108]. En ese caso, o si la replicación del VHB es detectable a un nivel significativo, está indicado el tratamiento con análogos de nucleósido/nucleótido. Simeprevir aumenta la exposición a tenofovir. Por lo tanto, en pacientes tratados con tenofovir como tratamiento anti-VHB, se debe ser monitorizar frecuentemente la FGe y la función tubular durante las dosis de tratamiento y la pauta de tenofovir debe ajustarse en consecuencia.

Recomendaciones

• LospacientesdebensertratadosconlosmismosregímenesysiguiendolasmismasreglasquelospacientesmonoinfectadosporVHC (B1)

• Si elVHB se replica enniveles significativos antes,duranteodespuésdelaclaramientodelVHC,sedebeindicarterapiacon-comitanteconanálogosdenucleósidoonucleótidos (B1)

Manifestaciones de hepatitis C crónica mediada por inmuno-complejos Manifestaciones de hepatitis C crónica mediada por inmuno-complejos Se han descrito varias manifestaciones sistémicas graves de la infección crónica por el VHC mediada por com-plejos inmunes. La crioglobulinemia mixta producida por la expansión de los linfocitos B puede causar una vasculitis sis-témica en la que pueden estar implicados diferentes órganos como resultado del depósito vascular de complejos inmunes. El tratamiento de la crioglobulinemia mixta se basa en el trata-miento de la causa (antiviral), y/o terapia inmunosupresora. El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, se ha usado para la piel y órganos implicados. Existe una asociación signicativa entre la hepatitis C y el lin-foma no Hodgkin de células B. El linfoma difuso de células B es el más común. La enfermedad se trata con el tratamiento estándar: R-CHOP; el resultado con rituximab parece mejorar aunque rituximab puede aumentar la replicación viral. Rituxi-mab se ha asociado con la posibilidad de toxicidad hepática y aumento de transaminasas, aunque el riesgo es bajo. La asociación de la infección por VHC crónica y la enferme-dad renal crónica está bien establecida. Se ha reportado un es-pectro de lesiones histopatológicas, pero la más frecuente es la glomerulonefritis proliferativa membranosa de tipo I, por lo general en el contexto de crioglobulinemia mixta tipo II. También puede producirse glomeruloesclerosis focal y seg-mentaria, con afectación vascular y nefritis intersticial. Los en-foques para la terapia de la enfermedad renal asociada al VHC incluyen terapia antiviral, corticosteroides y ciclofosfamida, terapia de depleción de células B para evitar la formación de complejos inmunes, o intercambio de plasma. Es posible, pero no está demostrado que la respuesta antiviral más eficaz y rá-pida observada con nuevos regímenes antivirales libres de IFN mejore el pronóstico. Existe alguna evidencia de tratamiento con rituximab en la enfermedad renal inducida por VHC. Sin embargo, existen dudas en cuanto a su uso seguro y óptimo junto con los AAD de acción rápida que deben abordarse. Se recomienda un enfoque interdisciplinario.

Recomendaciones

• Eltratamientodel linfomaasociadoaVHCdeberíautilizarregí-menesnuevoslibresdeIFN,peroaúnnoseconoceelefectodelaRVSenelpronósticoglobal.Elefectode lasnuevas terapiasantiviralesjuntoconladeplecióndelascélulasBrequieremáses-tudio.Serequiereunenfoqueinterdisciplinarioconunaestrechamonitorizacióndelafunciónhepática(B1)

• Laterapiaantiviraladecuadadebeserconsideradaparaeltrata-mientodelacrioglobulinemiamixtaylaenfermedadrenalaso-ciadaconlainfeccióncrónicaporelVHC.ElpapeldelrituximabenlaenfermedadrenalrelacionadaconelVHCrequiereevalua-ción.LainhibiciónmásrápidadelareplicacióndelVHCylasaltastasasdeRVSnecesitancorrelaciónconlarespuestadelalesiónrenalydelacrioglublinemia.Esimprescindiblemonitorizarestre-chamentelosefectosadversos(B1)


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Pacientes con comorbilidadesPacientes en hemodiálisisLa infección por el VHC es frecuente en la población de he-modiálisis y se asocia con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causas y relacionada con el hígado. La enfermedad cardiovascular sigue siendo, sin embargo, la principal causa de muerte en los pacientes en diálisis con independencia del sta-tus de VHC. Como en todos los ámbitos, valorar si un paciente de diálisis es candidato para recibir terapia antiviral requiere especial consideración de las comorbilidades, ya que la enfer-medad hepática puede tener poco impacto en la morbilidad y la mortalidad predicha de ese paciente. El daño hepático aso-ciado a VHC puede ser acelerado por la inmunosupresión. Por esta razón, la terapia antiviral debe ser considerada para todos los pacientes de hemodiálisis que serán candidatos a trasplante renal. El uso de la ribavirina es problemática en este contexto. Se debe individualizar la dosis de ribavirina a 200 mg/día o 200 mg tres veces por semana después de la hemodiálisis, y es esen-cial el soporte hematopoyético. No hay datos publicados que describan los datos farmacocinéticos, seguridad, dosificación y eficacia de los tratamientos actuales libres de IFN contra el VHC en pacientes en hemodiálisis. Es una necesidad urgente.

Recomendaciones

• Lospacientesenhemodiálisis,especialmenteaquellosquesoncandidatosadecuadosparaeltrasplanterenal,debensercon-sideradosparalaterapiaantiviral(B1)

• LospacientesenhemodiálisisdebenrecibirunrégimenlibredeIFN,aserposiblelibrederibavirina,durante12semanasenpacientessincirrosis,ydurante24semanasenpacientesconcirrosis(B1)

• Simeprevir,daclatasvir,ylacombinacióndeparitaprevirpoten-ciadoconritonavir,ombitasvirydasabuvirseeliminanporme-tabolismohepáticoporloquesepuedenutilizarenpacientesconenfermedadrenalgrave(A1)

• SofosbuvirnodebeseradministradoapacientesconunaFGe<30ml/min/1,73m2o con enfermedad renal terminal hastaquehayamásdatosdisponibles(B2)

• Lanecesidaddeajustesdedosispara losAADaprobadosenpacientesendiálisisesdesconocida.Nohaydatosdedosifica-ción, seguridadyeficaciadedatosdisponibleenestapobla-ción. Por lo tanto, estosmedicamentos deben utilizarse conextremaprecauciónenpacientesconenfermedadrenalgrave,ysóloensituacionesextremasqueamenacenlavidaparalospacientesendiálisis(B1)

Receptores de trasplante de órgano sólidos no hepáticosLa infección por VHC en receptores de trasplante renal puede es-tar asociada con un aumento en la tasa de progresión de la fibrosis hepática. La mayoría de los estudios de cohortes de trasplante re-nal muestran que la positividad del VHC se asocia con el injerto

• Todos los pacientes con recurrencia de la infección porVHCdespuésdeltrasplantedebenserconsideradosparalaterapia(A1)

• Lahepatitiscolestásicaagudaolapresenciadefibrosisdemo-derada a extensa o hipertensión portal, un año después deltrasplantelapredicenprogresiónrápidadelaenfermedadylapérdidadelinjertoeindicantratamientoantiviraldeemergen-cia(A1)

• Los pacientes con recurrencia deVHC post-trasplante debensertratadosconunrégimenlibredeIFNconribavirinadurante12ó24semana(A1)

• Lospacientessincirrosisoconcirrosiscompensada(Child-Pu-ghA)post-trasplantepuedensertratadosconlacombinaciónde sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas (genotipo 2),conlacombinacióndesofosbuviryledipasviradosisfijasconribavirinadurante12semanas(genotipos1,4,5o6),oconlacombinacióndesofosbuvirydaclatasvirconribavirinadurante12semanas(todos losgenotipos),sin lanecesidaddeajustesdedosisdemedicamentosinmunosupresores(A1)

• Lospacientessincirrosisoconcirrosiscompensada(Child-Pu-ghA)post-trasplantepuedensertratadosconlacombinacióndeparitaprevirpotenciadoporritonavir,ombitasvirydasabuvirconribavirinadurante12semanas(genotipo1b)o24semanas(genotipo1aconcirrosis),conlacombinacióndeparitaprevirpotenciadoporritonaviryombitasvirdurante12ó24semanasconribavirina(genotipo4sinoconcirrosis,respectivamente),ocon lacombinacióndesofosbuvirysimeprevirconribaviri-nadurante12semanas(genotipos1y4),conlanecesidaddeajustesdedosisdefármacosinmunosupresoraso,enelcasodelacombinaciónsofosbuvir-simeprevir,lanecesidaddeevitarlaciclosporinaA(B1)

• Lospacientesconcirrosisdescompensada(Child-PughBoC)puedensertratadosconlacombinacióndesofosbuviryriba-virinadurante12semanas(genotipo2),conlacombinacióndedosis fijade sofosbuvir y ledipasvir con ribavirinadurante12semanas(losgenotipos1,4,5o6),oconlacombinacióndeso-fosbuvirydaclatasvirconribavirinadurante12semanas(todoslosgenotipos).Enestospacientes,laribavirinapuedeiniciarsealadosisde600mgaldíaylaajustarladosisposteriormentedependiendodelatolerancia(B1)

• Noesnecesarioajustarladosisdetacrolimusociclosporinaconsofosbuvir-ribavirina,sofosbuvir-ledipasvirosofosbuvir-dacla-tasvir(A2)

• Noserecomiendaelusoconcomitantedesimepreviryciclos-porinaAen los receptoresdetrasplantedehígadodebidoalaumento significativo de las concentraciones plasmáticas desimeprevir en los receptores de trasplante de hígado. No serequieremodificacióndedosisdesimeprevircontacrolimusysirolimus,perodeberealizarseunseguimientoregulardesusconcentracionesensangre(A2)

• Cuando se utiliza la combinación de paritaprevir potenciadopor ritonavir, ombitasvir y dasabuvir, la dosis de tacrolimussedebeajustara0,5mgunavezporsemanao0,2mgcada3días,mientrasqueladosisdeciclosporinaAdebeserajustadaaunaquintapartedeladosisdiariapreviaaltratamientoconVHCunavezaldía;elusodeprednisonaendosis≤5mg/díaestápermitido,peronoserecomiendaelusodeinhibidoresdemTOR (A2)

Recomendaciones

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renal y la supervivencia del paciente. La menor supervivencia del injerto en parte refleja el aumento de la mortalidad del pacien-te. Además, algunas causas específicas relacionadas con el VHC como la glomerulonefritis y el mayor riesgo de la diabetes afectará el resultado del injerto. El VHC se asocia con aumento de mortali-dad por cualquier causa y relacionada con el hígado, aunque la en-fermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte de los pacientes [109]. Como la cirrosis es un importante predictor de baja supervivencia post-trasplante después del trasplante renal, es aconsejable evaluar el estadío de la fibrosis hepática en los re-ceptores candidatos a trasplante con VHC [94]. Para los pacientes con cirrosis establecida e hipertensión portal que han experimen-tado fallo (o no son adecuados para) el tratamiento antiviral de VHC, el trasplante renal aislado puede estar contraindicado y se debe considerar el trasplante hepático y renal combinado [110]. Como el tratamiento basado en IFN puede llevar al rechazo del in-jerto, existe una necesidad urgente de ofrecer a estos pacientes re-gímenes libres de IFN. Queda por determinar si los pacientes con hepatitis C crónica sin cirrosis deberían proceder óptimamente al trasplante renal, con la expectativa de que su hepatitis C se pueda curar después del trasplante para mejorar el resultado. Los datos sobre la infección por el VHC después del trasplante de corazón son escasos y controvertidos, con estudios que muestran no alteraciones o disminución de las tasas de supervivencia en los pacientes infectados por el VHC. No hay estudios sobre riesgos y beneficios de la terapia antiviral disponibles en estos pacientes y el riesgo de rechazo del injerto con tratamiento basado en IFN aún no está claro. En este contexto, el tratamiento de la hepatitis C cró-nica por infección por VHC en receptores de trasplante cardíaco debe basarse en regímenes libres de IFN y la indicación debe ser evaluada caso por caso, si la infección por VHC es una amenaza para la vida. Las directrices internacionales nombran a la infección crónica por el VHC como una contraindicación para el trasplante de pulmón [111]. El tratamiento de candidatos a trasplante de pulmón antes del trasplante ha sido recomendado por algunos autores, pero hay poca experiencia con este enfoque. No hay datos disponibles en el impacto de la infección por VHC y su tratamiento después de trasplante de páncreas o intestino delgado.

Recomendaciones

• ELtratamientodelVHCantesdeltrasplantederiñónpuedeevitarlamortalidadrelacionadaconelhígadoenelpacientedespuésdel trasplante, y puedeprevenir causas específicos delVHCdedisfuncióndelinjertorenal.Siemprequeseaposible,sedebead-ministrarterapiaantiviralalosposiblesreceptoresdetrasplanteantesdeentrarenla listaparaeltrasplanterenal.Estospacien-tesdebenrecibiruntratamientolibredeIFN,aserposiblelibrederibavirina,durante12semanasenlospacientessincirrosis,ydurante24semanasenpacientesconcirrosiscompensada(Chil-d-PughA),siguiendolasrecomendacionesanteriores.Sinembar-go,noexistendatosdeseguridadyeficaciadisponiblesenestapoblación,ylanecesidaddeajustesdedosisparalosnuevosAADesdesconocida.Porlotanto,estosmedicamentosdebenutilizar-seconextremaprecauciónysofosbuvirnodebeseradministradoapacientesconunaFGe<30ml/min/1,73m2oconenfermedadrenalterminalhastaquehayamásdatosdisponibles(B1)

• Enlosreceptoresdetrasplantedeórganosólidonohepáticos,lospacientescon indicaciónpara la terapiaanti-VHCdebenrecibirunrégimenlibredeIFN,siguiendolasrecomendacionesanterio-ressobrerégimendetratamientoygestióndelasinteraccionesfármaco-fármacoconciclosporinaytacrolimuscuandoseanece-sario(B2)

Adictos a las drogas activos y pacientes en terapia de sustitución estables Las cohortes de envejecimiento de usuarios de drogas inyecta-bles (UDIS) con hepatitis C crónica y con aceptación del trata-miento están haciendo una gran contribución a la población con enfermedad hepática avanzada y mortalidad relacionada con el hígado [112,113]. La prevalencia del VHC entre UDIS es apro-ximadamente del 65% [114-116] y > 80% entre los UDIS a largo plazo [114].El tratamiento del VHC debe ser considerado para UDIS, siem-pre que deseen recibir tratamiento y sean capaces y estén dis-puestos a mantener visitas regulares. Las guías de práctica clínica para la evaluación preterapéutica de los individuos infectados por el VHC están disponibles [5,117]. Los estudios de modeliza-ción sugieren que la aplicación del tratamiento del VHC en UDIS podría reducir su transmisión [118,119]. Las decisiones para tra-tar deben hacerse caso por caso. Los UDIS con problemas socia-les y/o con antecedentes de enfermedad psiquiátrica o con uso de drogas más frecuente durante el tratamiento corren el riesgo de baja adherencia y reduce la probabilidad de alcanzar la RVS por lo que deben ser supervisados de cerca durante la terapia, y provistos de más medidas de apoyo.El tratamiento del VHC se ha realizado con éxito en los consumi-dores de drogas a través de diversos modelos clínicos, incluyendo terapia en hospital general o clínicas de hepatitis virales, clínicas de desintoxicación de drogas, clínicas de terapia de sustitución de opiáceos, prisiones y centros de atención primaria. Las estra-tegias para mejorar la adherencia al tratamiento se discutieron anteriormente.Los programas de desarrollo clínico de AAD han excluido a los individuos con consumo de drogas activo, pero muchos estudios han incluido pacientes con terapia de sustitución de opiáceos. No se han presentado datos de seguridad ni resultados del tra-tamiento basado en AAD en subpoblaciones de individuos con terapia de sustitución de opiáceos. Los estudios de interacción fármaco-fármaco se han realizado con sofosbuvir y simeprevir y metadona [120] o buprenorfina [121] sin observar interacciones clínicamente importantes. Se están realizando estudios de inte-racción con daclatasvir y metadona/buprenorfina.Además de la terapia de sustitución de opiáceos, los pacientes con problemas de adicción utilizan con frecuencia antidepresi-vos, antipsicóticos y sedantes bajo prescripción medica o no. No se ha reportado ninguna interacción significativa con sofosbuvir. Simeprevir aumenta las concentraciones en sangre de midazo-lam administrado por vía oral y, potencialmente de triazolam. Se debe tener precaución cuando se co-administran por vía oral estos fármacos con estrecho margen terapéutico. Existen pocos datos disponibles con daclatasvir. No se han realizado estudios farmacocinéticos con drogas ilícitas y de uso recreativo.


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Recomendaciones

• EnlosUDIssedeberealizarrutinariamenteyvolunta-riamenteladeterminacióndeanticuerposfrentealVHCysiesnegativo,cada6-12meses(B1)

• LosUDIsdebenrecibirmaterialdeinyecciónestérilyaccesoalaterapiadesustitucióndeopiáceoscomopartedelosprogra-masintegralesdereduccióndedaños,inclusoenlascárceles(B1)

• La educación pre-terapéutica debe incluir discusiones detransmisióndelVHC,factoresderiesgoparalaprogresióndelafibrosis,eltratamiento,elriesgodereinfección,ylasestrategiasdereduccióndedaños(B1)

• SedebeaconsejaralosUDIsmoderarelconsumodealcohol,oabstenersesihayevidenciadeenfermedadhepáticaavanzada(A1)

• Sedebeaconsejar a losUDIsamoderarel consumodecan-nabis,oabstenersesihayevidenciadeenfermedadhepáticaavanzada(B2)

• EltratamientodelVHCparaUDIsdebeconsiderarsedeformaindividualizadayadministrarsedentrodeunequipomultidis-ciplinario(A1)

• Laevaluaciónpre-terapéuticadebeincluirunaevaluacióndela vivienda, la educación, las cuestiones culturales, el funcio-namientosocialyapoyo, lasfinanzas, lanutriciónyelconsu-modedrogasyalcohol.LosUDIsdebenestarvinculadosalosserviciosdeapoyosocialyapoyode loscompañeros, siestádisponible(A1)

• ElhistorialdeusodedrogasintravenosasyelusorecientededrogasaliniciodeltratamientonoseasocianconRVSreducidaylasdecisionesparatratardebenhacersecasoporcaso(B1)

• Consumidoresdedrogasyalcoholuotrospacientesconpro-blemassocialesy/oantecedentesdeenfermedadpsiquiátrica,yaquellosconconsumodedrogasfrecuenteduranteeltrata-miento,estánenriesgodemenoradherenciayprobabilidaddealcanzarlaRVS.Ellosdebensersupervisadosmásdecercaduranteeltratamientoylanecesitanapoyomultidisciplinariomásintensivo(B1)

• Se necesita una evaluación de la seguridad y eficacia de losnuevosregímenesconIFNylibresdeIFNenUDIs(C1)

• LosUDIsconterapiadesustituciónconopiáceosdebenrecibirunrégimenlibredeIFN(B1)

• Losregímenesanti-VHCquesepuedenutilizarenlosUDIssonlosmismosqueen losnoUDIs.Nose requierenajusteespe-cíficodeladosisdemetadonanibuprenorfina,perosedebemonitorizarsignosdetoxicidadoabstinenciaporopioides.Senecesitanmásdatoscondaclatasvir(B1)

• Sedebeapreciarqueeltrasplantehepáticoesunaopciónte-rapéutica en los pacientes conunhistoria de usodedrogasintravenosas(B1)

• Terapiadesustitucióndeopiáceosnoesunacontraindicaciónparaeltrasplantedehígadoydelosindividuosconsustitucióndeopiáceosnodebenreducirnisuspenderlaterapia(B1)

HemoglobinopatíasLa hemoglobinopatía más frecuente asociada a la hepatitis C crónica es la talasemia mayor, que requiere transfusiones de sangre frecuentes y es prevalente en los países en donde el screening de las donaciones es, o ha sido, subóptimo. La infec-ción por VHC crónica también es frecuente en individuos con anemia de células falciformes.

El tratamiento a menudo ha sido negado en estos pacientes de-bido a que tanto PegIFN-α y ribavirina puede causar anemia. No hay ensayos clínicos con terapia antiviral publicados en esta población, pero existen ensayos en curso. En ausencia de estu-dios publicados para examinar la seguridad de los regímenes de tratamiento de libre de IFN en pacientes con hemoglobi-nopatías, no hay ninguna razón para considerar que estos fár-macos están específicamente contraindicados. Por lo tanto, los regímenes de medicamentos libres de ribavirina e IFN deben utilizarse en estos pacientes, ya que tienen la gran ventaja de no agravar la anemia.

Recomendaciones

• LasindicacionesparalaterapiadelVHCsonlasmismosenpa-cientesconysinhemoglobinopatías(А1)

• LospacientesconhemoglobinopatíasdebensertratadosconunrégimenlibredeIFN,sinribavirina (B1)

• Los regímenes anti-VHCque sepuedenutilizar enpacientesconhemoglobinopatíassonlosmismosqueenlospacientessinhemoglobinopatías (B1)

• Cuando se necesita el uso de ribavirina, se recomienda unamonitorizaciónestrecha.Sepuedennecesitartransfusionesdesangre(B2)

Enfermedades hemorrágicasLa hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario causado por una deficiencia de cualquiera de los factores VIII o IX en la hemofilia A y B, respectivamente. Los pacientes sufren hemo-rragias espontáneas y traumáticas. El tratamiento se basa en la sustitución intravenosa de estos factores que, hasta hace poco, han sido obtenidas de donaciones de plasma. Los concentrados de factores de coagulación que se preparan a partir de pools de plasma que contienen hasta 30.000 donaciones y antes de 1985 se infundía en los receptores sin inactivación viral. Los hemofí-licos expuestos a concentrados no inactivados viralmente antes de 1985 tenían una probabilidad casi del 100% de infección por VHC en su primera exposición a los concentrados. Hay una se-rie trastornos de sangrado hereditarios tratados con concentra-dos, incluyendo la enfermedad de von Willebrand y deficien-cias de fibrinógeno y factores II, VII, X, XI y XIII. La progresión de la enfermedad hepática terminal en pacien-tes con hemofilia es similar a los individuos VHC positivos en la población general. El seguimiento de la enfermedad hepá-tica crónica en la hemofilia es la mismo que en individuos no hemofílicos. La biopsias hepática transyugular ha mejorado la seguridad del procedimiento. Los métodos no invasivos pue-den utilizarse para controlar la progresión de la enfermedad. La muerte por insuficiencia hepática en personas con VHC po-sitivo es una de las causas más comunes de muerte en pacientes con trastornos de la coagulación hereditarios. Con la excepción de la falta de disponibilidad de la histología hepática, el trata-miento de la hepatitis C crónica en hemofílicos es similar a la población no hemofílica. Los nuevos AAD son aplicables a los pacientes con hemofilia. Se han llevado a cabo más de 100 trasplantes de hígado en pa-cientes hemofílicos en todo el mundo. El factor VIII/IX con-

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centrado se administra inmediatamente antes de la cirugía, ya sea por inyección en bolo o infusión continua, y durante el período postoperatorio inmediato de 12 a 48 h, después de lo cual no se requiere más concentrado. La coinfección con el VIH/VHC no es una contraindicación para el trasplante de hí-gado en la hemofilia. Las indicaciones de trasplante hepático en humanos con hemofilia son los mismos que los individuos no hemofílicos, pero el procedimiento tiene la gran ventaja de producir una cura fenotípica de la hemofilia como resultado de la producción del factor VIII por el hígado trasplantado.

Recomendaciones

• LasindicacionesparalaterapiadelVHCsonlasmismasenpa-cientesconysintrastornosdelacoagulación(A1)

• Las posibles interacciones fármaco-fármaco en los pacientescoinfectadosVHC-VIH que reciben fármacos antirretroviralesrequiereunacuidadosaseleccióndelosfármacos(A1)

Seguimiento de los pacientes no tratados y de los pacientes con fracaso del tratamiento Los pacientes no tratados con hepatitis C crónica y los que no respondieron al tratamiento anterior se deben seguir con re-gularidad. La razón o razones para no tratar y el fracaso del tratamiento debe estar claramente documentado. Los pacientes no tratados deben ser evaluados cada 1 a 2 años con un método no invasivo. Los pacientes con cirrosis deben ser sometidos a la vigilancia específica para el CHC cada 6 meses.

Recomendaciones

• SedebenseguirconregularidadlospacientesconhepatitisCcrónicanotratadosyaquellosenlosquefracasóeltratamientoprevio.(A1)

• Losmétodosnoinvasivosparadeterminarelestadíodefibro-sissonlosmásadecuadosparalarealizacióndelseguimientoperiodicamente(A1)

• SedebecontinuarindefinidamentelavigilanciadeCHCenpa-cientesconcirrosis (A1)

Tratamiento de la hepatitis C aguda La mayoría de los pacientes con hepatitis C aguda son asinto-máticos, pero tienen una alta tasa de cronicidad sin tratamiento (50-90%). Se ha asociado enfermedad sintomática con ictericia, sexo femenino, edad temprana, y polimorfismos genéticos en la región del gen IL28B con aclaramiento viral espontáneo, pero ninguno de estos parámetros predice con precisión la resolu-ción espontánea a nivel individual. Los pacientes con hepatitis C aguda deben ser considerados para la terapia antiviral con el fin de prevenir la progresión a hepatitis C crónica. Se han reportado altas tasas de RVS (> 90%) en monoterapia con PegIFN, independientemente del genotipo del VHC. Se han reportado tasas de RVS más bajas con este régimen en pacientes con coinfección por el VIH. La terapia de combinación con ribavirina no aumenta la tasa de RVS en pacientes monoinfectados por VHC, sino que se uti-

liza para ser considerado durante el tratamiento en pacientes con respuesta lenta, coinfección por el VIH y otros predictores negativos de la respuesta al tratamiento [122-130]. Un estudio reportó mayores tasas de RVS después de la adición de telapre-vir a PegIFN-α y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH infectados por el genotipo 1 [131]. No hay datos disponibles de uso de los nuevos regímenes de tratamiento libre de IFN en pa-cientes con hepatitis C aguda. El momento ideal para comenzar la terapia no se ha establecido con exactitud. Algunos investi-gadores estiman que el inicio de la elevación de ALT, con o sin síntomas clínicos, puede ser el momento ideal para comenzar el tratamiento [132-135]. También se ha sugerido que se debe cuantificar el ARN del VHC cada 4 semanas y que sólo se debe tratar a los que tengan el ARN del VHC positivo a las 12 sema-nas desde el inicio [136].Las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con hepatitis aguda C sólo se pueden inferir de los resultados obte-nidos a priori de pacientes con infección crónica más difíciles de tratar. Actualmente no existe una indicación para el trata-miento antiviral como profilaxis posterior a la exposición en la ausencia de transmisión documentada del VHC.

Recomendaciones

• Conbaseenlosdatosexistentes,lamonoterapiaconPegIFN-α(PegIFN-α2a,180mg/semanaoPegIFN-α2b,1,5mg/kg/sema-na)durante12semanaspuedeserutilizadaenpacientesconhepatitis C aguda, que permitirá alcanzar la RVS en hasta el90%deloscasos(A1)

• PegIFN-α(PegIFN-α2b,180mg/semanaoPegIFN-α2b,1,5mg/kg/semana)debesercombinadoconribavirinaenfuncióndelpesocada24h(1.000o1.200mgenpacientes<75kgo≥75kg,respectivamente)durnte24semanasenpacientesconhepati-tisCagudaqueesténncoinfectadosporelVIH(B1)

• Aunquetodavíanohaydatos,losregímenesdisponibleslibresdeIFNsepuedenutilizarenestospacientesyaqueseesperalograraltastasasdeRVS.Sepuedenusarlamismadosisydura-ciónqueenlospacientesconhepatitisCcrónica,sinribavirina,hastaquelosnuevosdatosindiquensiuntratamientomáscor-toy/omenosintensivoessuficienteparalogrartasasaltasdecuración(B1)

• Nohayningunaindicaciónparalaterapiaantiviralcomoprofi-laxispostexposiciónenausenciadocumentadadetransmisióndelVHC(B1)

Nuevos tratamientosOtros regímenes de tratamiento están en fase clínica de desa-rrollo y podrían llegar al mercado en los próximos años. Inclu-yen los regímenes basados en análogos de nucleótidos; combi-naciones de tres fármacos libres de nucleótidos, cada uno con una barrera baja de resistencia, que en conjunto logran una alta barrera a la resistencia; y combinaciones dobles libres de nu-cleótidosconalmenosunode‘’segundageneración’’conunabarrera más alta a la resistencia [137,138]. Se requieren nuevos agentes pangenotípicos con mayor potencia y una barrera más alta a la resistencia para compensar la resistencia a fármacos asociados con los fracasos del tratamiento a medida que se ex-tienden los tratamientos. Por lo tanto, estas recomendaciones se actualizarán regularmente, tras la aprobación de los nuevos regímenes de medicamentos por la Agencia Europea de Medi-camentos.


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Conflicto de interesesJean-Michel Pawlotsky: Becas y apoyo a la investigación: Gi-lead. Asesorías: Abbvie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gi-lead, Janssen, Merck. Conferencias: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, y Roche.Alessio Aghemo: Asesorías: Abbvie, Gilead, Janssen, and Merck. Speaking and teaching: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, y Roche.David Back: Becas y apoyo a la investigación: Abbvie, Bris-tol- Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, and Viiv. Asesorías: Abbvie, Gilead, Janssen, and Merck. Conferencias: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, y Merck.Geoffrey Dusheiko: Becas y apoyo a la investigación: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, and Merck. Asesorías: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Gla-xoSmithKline, Janssen, and Merck. Conferencias: Abbvie, Bris-tol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, y Merck.Xavier Forns: Becas y apoyo a la investigación: Janssen. Aseso-rías: Abbvie, Gilead, and Janssen. Conferencias: Gilead y Jans-sen.Massimo Puoti: Becas y apoyo a la investigación: Gilead. Ase-sorías: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, and Merck. Conferencias: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, y Merck.Christoph Sarrazin: Becas y apoyo a la investigación: Abbott Molecular, Abbvie, Gilead, Janssen, Qiagen, Roche, and Sie-mens. Asesorías: Abbott Molecular, Abbvie, Achillion, Bris-tol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, and Merck. Conferencias: Abbott Molecular, Abbvie, Bristol- Myers Squibb, Gilead, Jans-sen, Merck, Qiagen, y Siemens.

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