guía práctica de uso de los isglt2 en diabetes mellitus tipo 2

Autores:

Carlos Miranda Fernández-SantosMª Isabel Egocheaga Cabello

EN REPRESENTACIÓN DEL GRUPO DE TRABAJO DE DIABETES DE LA SEMG

Guía Práctica de uso de los iSGLT2en diabetes mellitus tipo 2

Guía Práctica de uso de los iSGLT2en diabetes mellitus tipo 2

Autores:

Carlos Miranda Fernández-SantosCentro de Salud Buenavista. Toledo

Mª Isabel Egocheaga CabelloCentro de Salud Isla de Oza. Madrid

EN REPRESENTACIÓN DEL GRUPO DE TRABAJO DE DIABETES DE LA SEMG

© 2020 SEMG

Coordinación Editorial: Farmalia Comunicación, S.L.

Depósito legal: M-14634-2020

ISBN: 978-84-940447-9-3

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ningunaforma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema derecuperación de almacenaje de información, sin permiso escrito del titular del copyright.

Índice

Presentación 5

1. Introducción 5

2. Mecanismo de acción 6

3. Indicaciones 7

4. Algoritmos de tratamiento 7

5. Eficacia de los iSGLT2 10

6. Beneficios cardiovasculares 11

7. Beneficios renales 11

8. Seguridad 12

9. iSGLT2 comercializados en España 13

10. Contraindicaciones y/o precauciones especiales de empleo. Uso seguro de los iSGLT2 14

11 Perfil del paciente que se puede beneficiar especialmente de un iSGLT2 17

12. Perfil del paciente de alto riesgo para la prescripción de un iSGLT2 17

13. Conclusiones 17

Bibliografía 19

1. Introducción

En el momento del diagnóstico de la DM2se ha descrito una pérdida del 80% de la fun-cionalidad de las células beta pancreáticas,de tal manera que el abordaje terapéutico delos pacientes supone un reto importante y, porello, han surgido nuevas estrategias terapéuti-cas con acción en diferentes órganos diana1.

Además de la DM2, es muy habitual quelos pacientes sufran otras patologías concomi-tantes, fundamentalmente obesidad. Los resul-tados del estudio di@betes 2018 nos mues-tran que las tasas de sobrepeso y obesidaden España están entre las más altas de Euro-pa y, por ello, es posible que la incidencia yprevalencia de la diabetes aumente en lospróximos años, tal como está sucediendo enpaíses de nuestro entorno.

5

PresentaciónOs ofrecemos una guía práctica de utilización de los inhibidores del cotransportador sodio-glu-cosa tipo 2 (iSGLT2) en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). El objetivo es facili-taros una herramienta útil en la atención al paciente diabético.

Los iSGLT2 van escalando posiciones en las guías de tratamiento elaboradas por las principa-les Sociedades Científicas en función de la nueva evidencia publicada, con mejoras que vanmás allá de la simple bajada de la HbA1c (peso, presión arterial, beneficios cardiovasculares[CV] y renales).

El buen uso de los iSGLT2 aporta otro recurso para un mejor control de la diabetes, disminuyendolas complicaciones crónicas de la enfermedad, generando mejor calidad de vida y reduciendocostes a largo plazo.

Grupo de Diabetes de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia

Figura 1. Beneficios de la pérdida moderada de peso (~ 10 kg).

Mortalidad• ↓ Mortalidad total 20-25%• ↓ Muertes relacionadas con diabetes 30-40%• ↓ Muertes por cánceres relacionados con exceso de peso del

40-50%

Diabetes• ↓ Del riesgo de diabetes > 50%• ↓ Glucemia basal de 30-50%• ↓ HbA1c del 15%

Presión arterial• ↓ PAS y PAD de 10 y 20 mmHg, respectivamente• ↓ Medicación antihipertensiva

Angina• ↓ Síntomas 91%• ↑ Tolerancia al ejercicio 33%

El descenso de ~10 kg de peso se asocia con importantes reducciones de mortalidad y riesgo de diabetes, entre otros beneficios

Lípidos• ↓ Colesterol total del 10%• ↓ Colesterol LDL del 15%• ↓ Triglicéridos del 30%• ↑ Colesterol HDL del 8%

Jung RT, Br. Med. Bull, 1997; 53:307-21

Por ello, las terapias farmacológicas queactúan sobre la bajada de peso tienen un pa-pel importante, así como aquellas que dismi-nuyen los eventos cardiorrenales (figura 1).

2. Mecanismo de acción

El cotransportador SGLT2, situado en el tú-bulo contorneado proximal de la nefrona (figura 2), es responsable del 90% de la reabsorción de la glucosa filtrada.

En las personas con DM2, estos cotrans-portadores se encuentran aumentados en nú-mero y en actividad, de tal forma que se veincrementada la capacidad reabsortiva del ri-ñón, agravándose la hiperglucemia (aumentodel umbral renal [URG] de 180 mg/dL hasta,aproximadamente, 240 mg/dL).

Los iSGLT2 actúan uniéndose a dichosSGLT2, de tal manera que inhiben la reabsor-ción de glucosa, disminuyendo así el URG yeliminando la glucosa por la orina2.

La excreción urinaria de glucosa (EUG)varía en función de cada iSGLT2, y por tan-to, la pérdida calórica asociada a dicha eli-minación de glucosa.

Existen cuatro iSGLT2 comercializados afecha de esta publicación (abril 2020) condiferentes dosis3-6:

• Dapagliflozina (10 mg): excreta 70gramos de glucosa al día (280kcal/día).

• Empagliflozina (10 y 25 mg): elimina78 gramos de glucosa al día (312kcal/día) en su dosis de 25 mg.

Guía Práctica de uso de los iSGLT2 en diabetes mellitus tipo 2

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Figura 2. Mecanismo de acción de los iSGLT2.Adaptada de Chao E C. et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9(7):551-9.

• Canagliflozina (100 y 300 mg): elimi-na 77-119 gramos de glucosa al día(308-476 kcal/día) en función de ladosis empleada.

• Ertugliflozina (5 mg y 15 mg): elimina68 gramos de glucosa al día (272kcal/día).

Además de la EUG, que tiene una conse-cuencia directa sobre la disminución de laHbA1c, el peso y la glucemia en ayunas(GPA), los iSGLT2, debido a la diuresis osmó-tica, también pueden proporcionar una ma-yor reducción de la presión arterial, sin quepor ello se vea afectada la frecuencia cardia-ca de los pacientes3-6.

Canagliflozina 300 mg, administrado an-tes de la comida principal del día, tiene unapropiedad diferencial dentro de su clase, alpoder inhibir de manera transitoria y local losSGLT1 situados en el intestino. Esta acción setraduce en una disminución de la glucemiapostprandial (GPP), sin haberse descrito porello efectos malabsortivos3.

3. Indicaciones

En DM2, los iSGLT2 pueden emplearse:

• En monoterapia: cuando la dieta y elejercicio no proporcionan un controlglucémico adecuado y la metforminano se tolera o está contraindicada.

• En combinación con otros antidiabéti-cos, tanto orales como inyectables (en-tre ellos la insulina). La única excepciónen este sentido es dapagliflozina, queno debe emplearse conjuntamente conpioglitazona, por un posible riesgo decáncer de vejiga4.

De los cuatro iSGLT2, empagliflozina, ca-nagliflozina y dapagliflozina tienen en sus fi-chas técnicas recogidos los beneficios CVtras la publicación de sus estudios de seguri-dad CV (ver apartado 6. Beneficios cardio-vasculares).

En dichos estudios se incluyen pacientescon enfermedad CV establecida (prevenciónsecundaria). Sin embargo, canagliflozina ydapagliflozina incluyen también pacientes sinenfermedad CV establecida que son los máshabituales en las consultas de Atención Prima-ria (prevención primaria).

El ensayo VERTIS-CV ha estudiado la segu-ridad y la eficacia de la ertugliflozina en pa-cientes con DM2 con enfermedad CV esta-blecida, incluidos pacientes de edad avanza-da, con enfermedad renal y con insuficienciacardíaca (ver tabla 3).

4. Algoritmos de tratamiento

Los grupos de trabajo de las SociedadesCientíficas más influyentes proponen la utili-zación de fármacos del grupo iSGLT2 endiabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovas-cular o renal, independientemente del valorde la HbA1c, tras los resultados de los estu-dios.

La revisión ADA 2020 (figura 3) destacaque los beneficios cardiovasculares de fárma-cos como los inhibidores del cotransportadorde sodio-glucosa 2 (iSGLT2) o de los análo-gos del receptor del péptido-1 similar al glu-cagón (arGLP1) no dependen de la reduc-ción de la HbA1c, por lo que pueden serconsiderados en pacientes DM2 con ECV oelevado riesgo cardiovascular independiente-


7


8

Figura 3. Algoritmo de tratamiento ADA 2020

mente del objetivo de HbA1c, planteandodos opciones terapéuticas7:

a. Si el paciente ya está en terapia convarios hipoglucemiantes pero no coniSGLT2 o arGLP1, considerar cambiara uno de estos agentes con el fin deobtener el beneficio CV.

b. Introducir el iSGLT2 o el arGLP1 en lospacientes con ECV aunque estén en ci-fras objetivo de HbA1c para obtenerun beneficio cardiovascular.

Para pacientes con o sin ECV ateros-clerótica establecida, pero con ERC(eGFR 30 a ≤ 60 ml/min/1,73 m2 oUACR > 30 mg/g, particularmenteUACR > 300 mg/g), el nivel de bene-ficio es mayor para los inhibidores deSGLT2.

Entre los pacientes con ICC, considerar uniSGLT2 para reducir el riesgo de hospitaliza-ción por ICC y que los arGLP1 no han de-mostrado beneficio en este sentido.

Igualmente lo consideran así las actualiza-ciones de las principales guías y recomenda-ciones de expertos en diabetes tanto naciona-les como internacionales8,9.

También en nuestro país, el Grupo de tra-bajo de diabetes mellitus de la Sociedad Es-pañola de Cardiología (SEC) junto con elGrupo de trabajo de nefropatía diabética(GEENDIAB) de la Sociedad Española deNefrología (SEN), han publicado reciente-mente un algoritmo10 en el que, para pacien-tes diabéticos en prevención secundaria,aconsejan elegir el antidiabético en funcióndel beneficio CV. Recomiendan, con un filtra-do glomerular (FG) > 60, el tratamiento conmetformina + empagliflozina o canagliflozi-na. Alternativamente, el tratamiento puede sermetformina + liraglutida. Si el FG se sitúa en-tre 60 y 45, la recomendación inicial seríametformina + liraglutida o, alternativamente,metformina + empagliflozina/canagliflozina(tabla 1).


9

TFGe: tasa de filtración glomerular estimada (ml/min/1,73m2)CAC: cociente albúmina/creatinina en orina

* Si se necesita un control adicional de la glucemia, se puede considerar la posibilidad de añadir otro antihiperglucémico

Tabla 1. Empleo de iSGLT2 en insuficiencia renal.

ISGLT2INICIO

MANTENIMIENTO

INTERRUPCIÓN

CANAGLIFLOZINATFGe ≥ 60 (Puede intensificarse a ladosis de 300 mg)

45 a < 60(Solo la dosis de 100 mg)*

30 a < 45 y CAC > 300mg/g(Solo la dosis de 100 mg)*

Continuar con la dosis de100 mg si ya iniciado enlos supuestos anteriores*

Diálisis o trasplante renal*

DAPAGLIFLOZINATGF ≥ 60

TFGe ≥ 45

TFGe < 45 ml/min

EMPAGLIFLOZINATGF ≥ 60

(Puede intensificarse a ladosis de 25 mg)

TFGe ≥ 45Dosis de 10 mg

TFGe < 45 ml/min

ERTUGLIFLOZINATGF ≥ 60

(Puede intensificarse a ladosis de 15 mg)

TFGe ≥ 45Dosis de 5 mg

TFGe < 45 ml/min

5. Eficacia de los iSGLT2

A continuación se muestra un cuadro resumen(tabla 2) publicado por Ghani A y De Fronzo

RA11 en relación a la disminución de la HbA1cen función del mayor efecto observado con cual-quiera de las dosis comercializadas. En términosde glucemia en ayunas, peso y presión arterial,se pudieron observar disminuciones medias


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Estudio de seguridadCV

Perfil del paciente

Objetivo primario:MACE

Objetivo primario:Combinación deMuerte CV uhospitalización por IC

Objetivo secundario:Combinación deMuerte CV uhospitalización por IC

Objetivo secundario:Hospitalización por IC

EMPAGLIFLOZINA

EMPA-REG

> 99% de pacientescon enfermedad CVestablecida

Disminución del 14%

–

Disminución del 34%(excluyendo el ictusmortal)

Reducción del 35%

DAPAGLIFLOZINA

DECLARE-TIMI 58

59,4% en prevenciónprimaria (pacientescon DM2 y 1 o másFRCV)

No alcanza lasignificaciónestadística


–

Reducción del 27%

CANAGLIFLOZINA

CANVAS

35% en prevenciónprimaria (pacientescon DM2 y 2 o másFRCV)

Disminución del 14%(coherente y consistente en las tres variables)

–


Reducción del 33%

ERTUGLIFLOZINA

VERTIS

> 99% de pacientescon enfermedad CVestablecida


–


Reducción del 30%

Tabla 3. Resumen de los cuatro estudios de seguridad cardiovascular de los iSGLT2.

Tabla 2. Descenso en HBA1c con diferentes iSGLT2 en monoterapia y en combinación.

TERAPIAS BASE

NAIVE A FÁRMACO

METFORMINA

SULFONILUREA

PIOGLITAZONA

INSULINA

CANAGLIFLOZINA

–1,03

–0,93

–1,03

NT

–0,73

DAPAGLIFLOZINA

–0,66

–0,54

–0,59

–0,55

–0,55

EMPAGLIFLOZINA

–0,69

–0,71

–0,60

–0,61

–0,62

de 20-30 mg/dL, 2-5 kg y 4-7 mmHg, respecti-vamente12. En relación a la glucemia postpran-dial, canagliflozina 300 mg demostró reducir58,5 mg/dL.

6. Beneficios cardiovasculares

Los cuatro iSGLT2 comercializados enprimer lugar a fecha de publicación de estaguía han comunicado ya sus estudios de seguridad CV (EMPA-REG Outcomes, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y VERTIS) (tabla 3).

Los cuatro estudios no son comparables,pues el perfil de los pacientes participanteses muy diferente. EMPA-REG13 y VERTIS14

contaron con más del 99% de pacientescon enfermedad CV establecida, mientrasque el Programa CANVAS15 incluyó un 35%de pacientes en prevención primaria (pa-cientes con DM2 y 2 o más FRCV, sin enfer-medad CV establecida) y esta proporciónde pacientes en DECLARE16 ascendió hastaun 59,4%.

En cuanto a objetivos primarios, tantoEMPA-REG como CANVAS alcanzan unadisminución del riesgo de sufrir un eventoadverso CV mayor (MACE) del 14% (infartode miocardio no fatal, ictus no fatal o muer-te CV) mientras que en DECLARE y VERTIS lareducción no alcanza la significación esta-dística. Solo en el caso de canagliflozina,los pacientes en prevención primaria se be-neficiaron también de la protección CV mos-trada en el programa CANVAS.

Dapagliflozina tenía otro objetivo prima-rio que era la combinación de muerte CV uhospitalización por IC.

7. Beneficios renales

Conforme se van publicando evidenciascon los iSGLT2 se aprecia que no solo noafectan al buen funcionamiento del riñón, sinoque puede haber un efecto renoprotector co-mo sugieren los estudios EMPA-REG13, CAN-VAS15, DECLARE16 y más recientemente se hademostrado con el estudio CREDENCE17. Noha sucedido lo mismo en VERTIS.

Los principales hallazgos son una reducciónmantenida de albúmina, la prevención de laprogresión de albuminuria e, incluso, favorecersu regresión y la reducción de eventos renales.

El ensayo CREDENCE, con canagliflozina100 mg, es el primer ensayo con objetivo re-nal en casi 20 años en el que un fármaco ob-tiene resultados positivos para demostrar enpaciente DM2 y enfermedad renal crónica unretraso en la progresión renal, frenando la en-trada en diálisis o trasplante.

Queda formalmente probado que canagli-flozina reduce en un 30 % el riesgo de enfer-medad renal terminal, duplicación de la crea-tinina sérica, o muerte renal o CV y lo hacede una forma segura.

El número necesario de pacientes a tratar(NNT) para evitar un evento renal en pacien-tes tratados con canagliflozina durante 2,5años es de 22 pacientes, siendo de tan solo16 cuando se tratan a pacientes con filtradosentre 45-30 mL/min/1,73 m2

En posicionamientos como el de la Socie-dad Española de Endocrinología y Nutrición(SEEN) se propone el uso de canagliflozinaen FG superiores a 30 mL/min/1,73 m2 conllamada de atención en cuanto a estar, demomento, fuera de ficha técnica18.


11

8. Seguridad

Los iSGLT2 son fármacos con un buenperfil de tolerabilidad.

• Infecciones micóticas genitales

Entre los efectos adversos que podríanpresentarse con mayor frecuencia destaca-rían las infecciones micóticas genitales, másprevalentes al inicio del tratamiento, que tien-den a remitir con el uso continuado y quesuelen resolverse con facilidad mediante elempleo de antifúngicos tópicos.

• Infecciones del tracto urinario

Los pacientes en tratamiento con iSGLT2podrían manifestar infecciones del tracto uri-nario, aunque los casos comunicados conmayor frecuencia fueron de vías urinarias ba-jas, respondiendo bien al tratamiento con an-tibióticos.

• Depleción de volumen/diuresis osmótica

Como se ha mencionado anteriormente,habría que tener precaución en aquellos pa-cientes que puedan presentar depleción devolumen porque inicialmente, debido al fenó-meno de diuresis osmótica, podrían darseefectos adversos como deshidratación, ma-yor poliuria o polaquiuria, que tienden a re-mitir con el uso continuado.

• Cetoacidosis diabética

Un efecto adverso muy poco frecuente,pero recientemente comunicado por las au-toridades regulatorias es la cetoacidosisdiabética (CAD). No existe hasta la fecharelación causal entre administrar un iSGLT2

y la aparición de cetoacidosis. Tal y comorecomienda en una comunicación la Aso-ciación Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios (AEMPS)19, se recomien-da a los profesionales sanitarios no admi-nistrar iSGLT2 a pacientes con DM1, no re-ducir drásticamente los niveles de insulina yexplicar a los pacientes como reconocerlos síntomas sugestivos de CAD (náuseas,vómitos, dolor abdominal, anorexia, sedexcesiva, disnea, confusión, cansancio). Encaso de aparición o sospecha de CAD, sedebe interrumpir el t ratamiento con eliSGLT2 y se recomienda medir cuerpos ce-tónicos. Existen situaciones que podríanpredisponer a una CAD, como por ejemplodeshidratación, restricción de la ingesta ca-lórica, infecciones, cirugía, ingesta de al-cohol y, sobre todo, reducción de la dosisde insulina, que se deben tener en cuentaa la hora de tratar al paciente con uniSGLT220, 21.

• Amputaciones

Es un efecto adverso muy poco prevalente(≥ 1/1.000 a < 1/100 eventos por 1.000pacientes/año).

Recientemente, en el estudio CREDEN-CE17, un ensayo aleatorizado, doble ciego,conducido por eventos y controlado conplacebo añadido al “standard of care”, nose ha observado un incremento del riesgode amputaciones entre los tratados con ca-nagliflozina respecto al grupo tratado conplacebo.

El estudio CANVAS15 (quizás por ser elprimero que lo recogía sistemáticamente)mostró una incidencia de amputaciones de0,6 eventos por 1.000 pacientes/año encanagliflozina vs 0,3 en placebo. En CAN-


12

VAS, el riesgo de amputaciones es mayor enpacientes con amputación previa (x 21 ve-ces), vasculopatía periférica (x 3,11 veces) yneuropatía preexistente (x 2,12 veces). Porello, en este tipo de pacientes no parece re-comendable el uso de iSGLT2, mientras queno parece haber un riesgo relevante de am-putaciones en el resto de pacientes.

En base a esto, la Agencia Europea delMedicamento (EMA) concluyó que no eraposible confirmar si se trata de un efectoclase.

En los estudios de desarrollo clínico decanagliflozina no se observó un mayor núme-ro de amputaciones vs placebo22.

En 2018 se publicó el Observe 4D23,un estudio de vida real entre más de700.000 pacientes diabéticos tipo 2 trata-dos con diferentes antidiabéticos. En el Ob-serve se comparan los efectos de los trata-mientos en la hospitalización por IC y la in-cidencia de amputaciones de miembros in-feriores por debajo de la rodilla. La compa-ración se real iza de canagli f lozina(150.000 pacientes) frente a los otros

iSGLT2 y frente a los NO iSGLT2 (iDPP4,arGLP1, sulfonilureas y otros). Aún sin ser unensayo controlado y aleatorizado sino unobservacional, realmente es un estudio muybien hecho con todas las garantías de cali-dad, se ha realizado un ajuste por mediode “propensity score” para asegurar que lascomparaciones tienen sentido y homogenei-zar los pacientes comparados (edad, sexo,patología, tratamiento, comorbilidades, …);además, también había 44 controles nega-tivos usados en otros estudios de canagliflo-zina para identificar errores estadísticos.No se observó aumento del riesgo de am-putaciones de canagliflozina frente al restode iSGLT2 ni frente a los NO iSGLT2. Estosdatos fueron similares tanto para poblacióngeneral como para pacientes con enferme-dad CV establecida.

9. iSGLT2 comercializados en España 3-6

Los iSGLT2 se presentan en forma de com-primidos de administración vía oral, en tomaúnica diaria, con o sin alimentos (tabla 4).


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Tabla 4. Presentaciones actualmente comercializadas de iSGLT2 en monoterapia y en combinación.

CANAGLIFLOZINA

Invokana® 100 mgInvokana® 300 mg

Vokanamet® 50/850 mgVokanamet® 50/1000 mgVokanamet® 150/850 mgVokanamet® 150/1000 mg

DAPAGLIFLOZINA

Forxiga® 10 mgEdistride® 10 mg

Xigduo® 5/850 mgXigduo® 5/1000 mgEbymect® 5/1000 mgEbymect® 5/850 mg

EMPAGLIFLOZINA

Jardiance® 10 mgJardiance® 25 mg

Synjardy® 5/850 mgSynjardy® 12,5/850 mgSynjardy® 5/1000 mg

Synjardy® 12,5/1000 mg

Glyxambi® 10/5 mgGlyxambi® 25/5 mg

ERTUGLIFLOZINA

Steglatro® 5 mgSteglatro® 15 mg

Segluromet® 2,5/850 mgSegluromet® 7,5/1000 mg

Único principio activo

Combinación con metformina

Combinación con linagliptina

• Canagliflozina debe iniciarse con ladosis de 100 mg y, en caso de necesi-tar un control glucémico más estricto,puede aumentarse a 300 mg.

• Empagliflozina debe iniciarse con ladosis de 10 mg y, en caso de necesi-tar un control glucémico más estricto,puede aumentarse a 25 mg. Ambostienen una presentación en combina-ción con linagliptina (a dosis de 5 mg).

• Dapagliflozina se presenta en dosisúnica de 10 mg. La dosis baja de 5mg no está comercializada en España.

• Ertugliflozina se presenta en dosis de 5y 15 mg. Debe iniciarse con la dosisde 5 mg y, en caso de necesitar uncontrol glucémico más estricto, puedeaumentarse a 15 mg.

Los iSGLT2 tienen presentación combina-da con metformina y, por ello, la pauta deadministración pasa a ser de dos veces al

día. Las dosis comercializadas incluyen met-formina de 850 mg y de 1.000 mg.

Según las recomendaciones del InstitutoNacional de la Excelencia para la Salud y laAtención del Reino Unido (National Institute forHealth and Care Excellence, NICE)24, enaquellos pacientes en los que el tratamientocon dapagliflozina o con empagliflozina nosea lo suficientemente eficaz, valdría la penaprobar con la dosis de 300 mg de canagliflo-zina. De esta manera es posible retrasar el ini-cio de las terapias antidiabéticas inyectables.

10. Contraindicaciones y/o precauciones especiales de empleo3-6. Uso seguro de los iSGLT2

Los iSGLT2 no deben emplearse como tra-tamiento para la DM1.


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Figura 4. Propuesta de tratamiento concomitante con diuréticos cuando un paciente inicia un iSGLT2.

Euvolemia

Hipervolemia:• Continuar diuréticos ymonitorizar PA, electrolitos, peso,evitar hipotensión• Precaución si múltiples diuréticos

Presión arterial elevada:• Continuar diuréticos y monitorizar PA, electrolitos,peso

Contracción de volumen:• Suspender diuréticos• Iniciar iSGLT2 cuando estéeuvolémico

Hipotensión:• Precaución, mantener oreducir diuréticos y reiniciarsi se quiere posteriormente

Normotensión:• Tiacidas:

- Continuar diuréticos y monitorizar• Diuréticos de asa:

- Considerar reducir la dosis en un 50% y monitorizar presión arterial y peso

- Si estable, continuar tratamiento- Si aumenta la PA, aumentar diurético- Si disminuye, suspender diuréticos

¿Cuál es el estado de volumen?

¿Cuál es el nivel de presión arterial?

• Hay que prestar especial atención alempleo conjunto de iSGTL2 con diuréti-cos de asa (furosemida, torasemida),dado que podría potenciarse la deple-ción de volumen10. El empleo conjuntocon otro tipo de fármacos diuréticos es-tá permitido. Es importante controlar lapresión arterial y la volemia y hacer losajustes de tratamiento necesarios paraevitar cuadros de hipotensión (figura 4).

• En relación a la edad avanzada25: em-pagliflozina presenta margen hasta los85 años y canagliflozina y dapagliflozi-na no presentan restricción por edad.No obstante, es preciso vigilar el esta-do volémico y electrolítico del pacientea la hora de iniciar el tratamiento y co-rregirlo en caso de desequilibrio antesde instaurarlo (figura 5).

• Empleo de iSGLT2 en insuficiencia re-nal: este grupo terapéutico precisa unabuena función renal para asegurarse su

eficacia. Para iniciar el tratamiento seprecisa de un FG igual o superior a 60ml/minuto. En caso de ser necesarioun aumento de dosis por eficacia nosuficiente, canagliflozina y empagliflo-zina pueden incrementarse a la dosissuperior. Si el FG cae por debajo de60 ml/minuto, dapagliflozina, canagli-flozina, empagliflozina y ertugliflozinapueden ser mantenidos en su dosis me-nor hasta filtrados de 45 ml/min, pordebajo del cual no deben ser utiliza-dos (tabla 1).

• No es necesario ajustar la dosis en pa-cientes con insuficiencia hepática leveo moderada.

• Los iSGLT2 no deben emplearse duran-te el embarazo o lactancia.

• Manejo de las infecciones genitourina-rias26,27: informar al paciente de laadecuada higiene perineal y de la im-portancia del posterior secado.


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Figura 5. Algoritmo de tratamiento de la DM2 en el paciente anciano.

Paso 1

Paso 2

NO

NO

Paso 3

Fármacos recomendados

MetforminaiDPP4Insulina

MetforminaiSGLT2arGLP1iDPP4PioglitazonaInsulina

iDPP4Insulina

Fármacos no recomendados

SulfonilureasGlinidasPioglitazonaiSGLT2arGLP1

MetforminaSulfonilureasGlinidasPioglitazonaiSGLT2arGLP1

SulfonilureasGlinidas

¿Situación de fragilidad o dependencia?¿Demencia moderada o grave?

¿Insuficiencia renal avanzada?(FG < 30 mL/min)

¿Enfermedad cardiovascular?

Valoración geriátrica integral

¿Edad > 75 años?


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Figura 6. Ajuste del tratamiento antidiabético al inicio de iSGLT2.

Metformina o terapia basada enincretinas (iDPP4 y arGLP1)

Continuar la misma dosis diaria

Si EAs gastrointestinales:• Ajustar la dosis de metformina,iDPP4 o arGLP1• Monitorizar cetonuria ocetoanemia (preferente)

SU o insulina

¿Está el paciente recibiendo un agente antidiabético?

¿HbA1c < 8,5%(< 69 mmol/mol)?

SU:Reducir la dosis un 50%

o interrumpir*Insulina:• Reducir dosis un 20%*• Ajustar la dosis de SUo insulina según losniveles de glucosa ensangre para prevenirhipoglucemia

SU:Continuar la misma dosis

diaria*Insulina:• Continuar la misma dosisde insulina*• Ajustar la dosis de SU o insulina según los nivelesde glucosa en sangre paraprevenir hipoglucemia

¿HbA1c > 8,5%(> 69 mmol/mol)?

Figura 7. Educar al paciente diabético: consejos para los días de enfermedad aguda.

Educar al paciente diabético

El paciente diabético debe seguir unas indicaciones claras de cómo actuar en días de enfermedad

1. Consultar con su médico/enfermero si noestá seguro de lo que debe hacer

2. Hidratarse bien (3 l/día) y comer poco ycon frecuencia

3. Si no puede beber o comer debesuspender el tratamiento con iSGLT2,metformina, arGLP1 y mantener eltratamiento con insulina, controlando losniveles de glucosa cada 4 h, tambiéndurante la noche

4. Analizar los niveles de cetonas enorina/sangre si los niveles de glucosa son≥ 2 70 mg/dl. Solicitar ayuda si los nivelesson > 2+ en orina o > 3 mmol/l en sangre

5. Mantener un patrón de comidas normal sies posible. Si no es posible comer o tienepoco apetito se debe sustituir por tentempiéde hidratos de carbono o una bebida (p.ej.zumo de fruta, terrón de azúcar)6. Si el paciente vomita o está somnoliento oes incapaz de mantener los fluidos o tieneuna diarrea persistente, debe buscar ayudamédica inmediatamente

• Amputaciones– Adecuada hidratación– Revisión de las extremidades– Valorar el uso de iSGLT2 en pacien-

tes con historia previa de amputaciónde al menos 12 meses antes de ini-ciar el tratamiento o con úlceras o he-ridas curadas al menos 6 meses deiniciar el tratamiento.

• Ajuste del tratamiento hipoglucemian-te28 (figura 6).

• Atención a los procesos agudos29 (figu-ra 7).

11. Perfil del paciente que se puedebeneficiar especialmente de un iSGLT2

• Enfermedad cardiovascular establecida• Factores de riesgo cardiovascular• Tasa de fi l trado glomerular ≥ 60

ml/min• Sobrepeso u obesidad• Vulnerabilidad a los efectos de la hipo-

glucemia• Microalbuminuria

12. Perfil del paciente de alto riesgopara la prescripción de uniSGLT2

Patologías:

• Amputación previa• Úlcera diabética en el pie• Cetoacidosis previa • Reciente cirugía mayor • Paciente frágil

Dieta:

• Trastornos de la alimentación • Ingesta excesiva de alcohol• Dieta cetogénica

Tratamiento:

• Diuréticos del asa• Fuera de indicación:

– Diabetes latente autoinmune– Diabetes debida a enfermedad pan-

creática – Diabetes tipo 1 – Diabetes de origen genético

(MODY)

13. Conclusiones

• La clase farmacológica de los iSGLT2actúa uniéndose e inhibiendo los re-ceptores SGLT2 en el riñón, de tal ma-nera que inhiben la reabsorción deglucosa, disminuyendo así el URG yeliminando la glucosa por la orina(EUG). Además de la DM2, es muyhabitual que los pacientes sufran otraspatologías concomitantes, fundamen-talmente obesidad, de ahí que seatan positiva la utilización de terapiasfarmacológicas que actúen disminu-yendo la grasa visceral cuya presen-cia es compartida por diferentes pato-logías.

• Los iSGLT2 están indicados en adultosde 18 años de edad o mayores conDM2 para mejorar el control glucémicoen monoterapia, cuando la dieta y elejercicio no proporcionan un control glu-cémico adecuado y la metformina no se


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tolera o está contraindicada, o en com-binación con otros antidiabéticos, tantoorales como inyectables (entre ellos lainsulina) en pacientes con DM2.

• Empagliflozina, canagliflozina y da-pagliflozina tienen en sus fichas técni-cas recogidos los beneficios CV. En elcaso de canagliflozina y dapagliflozi-na estos beneficios CV se han demos-trado tanto en pacientes en preven-ción secundaria como en prevenciónprimaria.

• Los pacientes DM2 y con enfermedadrenal diabética establecida ahora dispo-nen de nueva evidencia para frenar laprogresión renal, como se ha visto en elensayo CREDENCE con canagliflozinay en un futuro se dilucidará si podemoshablar de efecto de clase cuando sedispongan de los resultados de otros en-sayos con objetivo primario renal actual-mente en marcha. Ya está aprobada enEuropa la extensión de la indicación decanagliflozina 100 mg al día para eltratamiento de la enfermedad renal dia-bética, como complemento al tratamien-to de referencia (IECA/BRA)30.

• La eficacia en la bajada de glucosa escercana a un punto de descenso de laHbA1c, así como efectos positivos en

el descenso de peso y de la presión ar-terial sistólica. Los pacientes que re-quieran un mayor control glucémicopueden intensificarse a canagliflozina300 mg, por su mayor eficacia frenteel resto de iSGLT2.

• Los principales efectos adversos de losiSGLT2 son las infecciones micóticasgenitales que se suelen resolver con fa-cilidad con el empleo de antifúngicostópicos.

• Las últimas evidencias sugieren que noparece haber un aumento de las ampu-taciones por el uso de los iSGLT2; noobstante, se recomienda valorar el usode iSGLT2 en pacientes con historiaprevia de amputación de al menos 12meses antes de iniciar el tratamiento ocon úlceras o heridas curadas al me-nos 6 meses de iniciar el tratamiento.

• Los iSGLT2 juegan un papel cada vezmás importante en las guías y algorit-mos de tratamiento nacionales e interna-cionales gracias a las evidencias quevan publicando, más allá de los benefi-cios sobre la simple bajada de glucosa(peso, sistólica, beneficios CV, renales) ysu aplicación en la práctica clínica dia-ria requiere conocer sus aspectos funda-mentales en beneficio y seguridad.


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