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2. colaboradores Preliminares.indd 1 6/21/11 5:57:35 PM

4. MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO Editor Laurence L. Brunton, PhD Professor of Pharmacology and Medicine School of Medicine, University of California, San Diego La Jolla, California Editores asociados Bruce A. Chabner, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Director of Clinical Research Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Bjrn C. Knollmann, MD, PhD Professor of Medicine and Pharmacology Oates Institute for Experimental Therapeutics Division of Clinical Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee Traduccin: Alma Rosa Higuera Murillo Ana Mara Prez Tamayo Ruz Germn Arias Rebatet Jos Luis Gonzlez Hernndez Jos Rafael Blengio Pinto Preliminares.indd 3 6/21/11 5:57:35 PM

5. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor de desarrollo: Norma Leticia Garca Carbajal Composicin y formacin: Ediciones y Recursos Tecnolgicos, S.A. de C.V. Supervisora de produccin: ngela Salas Caada Nota La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeri- rn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra per- sona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales. GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA TERAPUTICA Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2012, respecto a la decimosegunda edicin en espaol, por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736 ISBN: 978-607-15-0641-2 Translated from the Twelfth English edition of: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Copyright 2011, 2006, 2001, 1996, 1990, 1985, 1975, 1970, 1965, 1955, 1941 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-162442-8 DVD: 978-0-07-175306-7 1234567890 119876543210 Impreso en Mxico Printed in China Preliminares.indd 4 6/21/11 5:57:36 PM

6. En memoria de Keith L. Parker (1954-2008) Preliminares.indd 5 6/21/11 5:57:36 PM

8. Colaboradores xi Comit de revisin tcnica xvii Prlogo xix Prefacio a la primera edicin xxi Reconocimientos xxiii SECCIN I Principios generales 1 1.Invencin de frmacos e industria farmacutica ..............3 Suzanne M. Rivera y Alfred Goodman Gilman 2.Farmacocintica: dinmica de la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de frmacos ....................................................................17 Iain L. O. Buxton y Leslie Z. Benet 3.Farmacodinmica: mecanismos moleculares de accin de los frmacos ..............................................41 Donald K. Blumenthal y James C. Garrison 4.Toxicidad e intoxicacin por frmacos ..........................73 Kevin C. Osterhoudt y Trevor M. Penning 5.Transportadores de membrana y respuesta a los frmacos ................................................................89 Kathleen M. Giacomini y Yuichi Sugiyama 6.Metabolismo de los frmacos ......................................123 Frank J. Gonzlez, Michael Coughtrie y Robert H. Tukey 7. Farmacogentica ..........................................................145 Mary V. Relling y Kathleen M. Giacomini SECCIN II Neurofarmacologa 169 8.Neurotransmisin: sistemas nerviosos autnomo y motor somtico..........................................................171 Thomas C. Westfall y David P. Westfall 9.Agonistas y antagonistas de los receptores muscarnicos ................................................................219 Joan Heller Brown y Nora Laiken 10.Anticolinesterasas ........................................................239 Palmer Taylor 11.Frmacos que actan en la unin neuromuscular y en los ganglios autnomos ........................................255 Ryan E. Hibbs y Alexander C. Zambon 12.Agonistas y antagonistas adrenrgicos .........................277 Thomas C. Westfall y David P. Westfall 13. 5-hidroxitriptamina (serotonina) y dopamina ..............335 Elaine Sanders-Bush y Lisa Hazelwood 14. Neurotransmisin y el sistema nervioso central ..........363 Perry B. Molinoff 15. Tratamiento farmacolgico de la depresin y de los trastornos por ansiedad ................................................397 James M. ODonnell y Richard C. Shelton 16. Farmacoterapia de la psicosis y la mana .....................417 Jonathan M. Meyer 17. Hipnticos y sedantes ..................................................457 S. John Mihic y R. Adron Harris 18. Opioides, analgesia y tratamiento del dolor .................481 Tony L. Yaksh y Mark S. Wallace 19. Anestsicos generales y gases teraputicos ..................527 Piyush M. Patel, Hemal H. Patel y David M. Roth 20. Anestsicos locales .......................................................565 William A. Catterall y Kenneth Mackie 21. Farmacoterapia de las epilepsias ..................................583 James O. McNamara 22. Tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central .........................................609 David G. Standaert y Erik D. Roberson 23. Etanol y metanol ..........................................................629 Marc A. Schuckit 24. Adiccin y abuso de drogas .........................................649 Charles P. OBrien SECCIN III Modulacin de las funciones cardiovasculares 669 25. Regulacin de la funcin renal y el volumen vascular .........................................................................671 Robert F. Reilly y Edwin K. Jackson Contenido Preliminares.indd 7 6/21/11 5:57:37 PM

9. viii CONTENIDO 26. Renina y angiotensina ..................................................721 Randa Hilal-Dandan 27. Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensin ......................................................745 Thomas Michel y Brian B. Hoffman 28. Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva ......................................................789 Bradley A. Maron y Thomas P. Rocco 29. Antiarrtmicos ..............................................................815 Kevin J. Sampson y Robert S. Kass 30. Coagulacin sangunea y anticoagulantes, fibrinolticos y antiplaquetarios....................................849 Jeffrey I. Weitz 31. Farmacoterapia de la hipercolesterolemia y la dislipidemia ...........................................................877 Thomas P. Bersot SECCIN IV Inflamacin, inmunomodulacin y hematopoyesis 909 32. Histamina, bradicinina y sus antagonistas ...................911 Randal A. Skidgel, Allen P. Kaplan y Ervin G. Erds 33. Autacoides derivados de los lpidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas ............................................................937 Emer M. Smyth, Tilo Grosser y Garret A. FitzGerald 34. Antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos; farmacoterapia de la gota .............................................959 Tilo Grosser, Emer M. Smyth y Garret A. FitzGerald 35. Inmunodepresores, tolergenos e inmunoestimulantes ................................................1005 Alan M. Krensky, William M. Bennett y Flavio Vincenti 36. Farmacologa pulmonar .............................................1031 Peter J. Barnes 37. Frmacos hematopoyticos: factores del crecimiento, minerales y vitaminas .................................................................1067 Kenneth Kaushansky y Thomas J. Kipps SECCIN V Hormonas y antagonistas hormonales 1101 38. Introduccin a la endocrinologa: eje hipotlamo-hipfisis .............................................1103 Keith L. Parker y Bernard P. Schimmer 39. Tiroides y frmacos antitiroideos ...............................1129 Gregory A. Brent y Ronald J. Koenig 40. Estrgenos y progestgenos .......................................1163 Ellis R. Levin y Stephen R. Hammes 41. Andrgenos ................................................................1195 Peter J. Snyder 42. ACTH, esteroides suprarrenales y farmacologa de la corteza suprarrenal ............................................1209 Bernard P. Schimmer y John W. Funder 43. Pncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia .............................................1237 Alvin C. Powers y David DAlessio 44. Frmacos que modifican la homeostasis de iones minerales y el recambio seo ......................1275 Peter A. Friedman SECCIN VI Frmacos que modifican la funcin gastrointestinal 1307 45. Farmacoterapia de la acidez gstrica, lceras ppticas y enfermedad por reflujo gastroesofgico ........................................1309 John L. Wallace y Keith A. Sharkey 46. Tratamiento de los trastornos de la motilidad intestinal y del flujo de agua; antiemticos; frmacos utilizados en las enfermedades biliares y pancreticas ................................................1323 Keith A. Sharkey y John L. Wallace 47. Farmacoterapia de la enfermedad intestinal inflamatoria ................................................................1351 John L. Wallace y Keith A. Sharkey SECCIN VII Quimioterapia de enfermedades microbianas 1363 48. Principios generales del tratamiento antimicrobiano .....1365 Tawanda Gumbo 49. Tratamiento farmacolgico del paludismo .................1383 Joseph M. Vinetz, Jrme Clain, Viengngeun Bounkeua, Richard T. Eastman y David Fidock 50. Tratamiento farmacolgico de las infecciones por protozoarios: amebosis, giardiosis, tricomoniosis, tripanosomiosis, leishmaniosis y otras infecciones por protozoarios .........................................................1419 Margaret A. Phillips y Samuel L. Stanley, Jr. 51. Tratamiento farmacolgico de las helmintosis ..........1443 James McCarthy, Alex Loukas y Peter J. Hotez 52. Sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y frmacos para las infecciones urinarias .....................................................................1463 William A. Petri, Jr. 53. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos lactmicos ...............................................................1477 William A. Petri, Jr. 54. Aminoglucsidos .......................................................1505 Conan MacDougall y Henry F. Chambers 55. Inhibidores de la sntesis de protenas y diversos antibacterianos ..........................................1521 Conan MacDougall y Henry F. Chambers 56. Quimioterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el complejo de Mycobacterium avium y la lepra ..........................................................1549 Tawanda Gumbo Preliminares.indd 8 6/21/11 5:57:37 PM

10. ix CONTENIDO 57. Antimicticos .............................................................1571 John E. Bennett 58. Antivirales (no retrovirales) .......................................1593 Edward P. Acosta y Charles Flexner 59. Antirretrovirales y tratamiento de la infeccin por VIH ......................................................................1623 Charles Flexner SECCIN VIII Tratamiento farmacolgico de las enfermedades neoplsicas 1665 60. Principios generales del tratamiento antineoplsico ............................................................1667 Bruce A. Chabner 61. Frmacos citotxicos .................................................1677 Bruce A. Chabner, Joseph Bertino, James Cleary, Taylor Ortiz, Andrew Lane, Jeffrey G. Supko y David Ryan 62. Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citocinas ...........1731 Bruce A. Chabner, Jeffrey Barnes, Joel Neal, Erin Olson, Hamza Mujagic, Lecia Sequist, Wynham Wilson, Dan L. Longo, Constantine Mitsiades y Paul Richardson 63. Productos naturales en la quimioterapia del cncer: hormonas y frmacos relacionados ...............................................................1755 Beverly Moy, Richard J. Lee y Matthew Smith SECCIN IX Farmacologa de aparatos y sistemas especiales 1771 64. Farmacologa ocular ...................................................1773 Jeffrey D. Henderer y Christopher J. Rapuano 65. Farmacologa dermatolgica ......................................1803 Craig Burkhart, Dean Morrell y Lowell Goldsmith 66. Anticoncepcin y farmacoterapia de los trastornos obsttricos y ginecolgicos ..........................................................1833 Bernard P. Schimmer y Keith L. Parker 67. Toxicologa ambiental: cancergenos y metales pesados ......................................................1853 Michael C. Byrns y Trevor M. Penning Apndices I. Principios de la redaccin de prescripciones mdicas (recetas) e instrucciones para el apego del paciente a la prescripcin ......................1879 Iain L. O. Buxton II. Diseo y optimizacin de regmenes posolgicos: datos farmacocinticos ...............................................1891 Kenneth E. Thummel, Danny D. Shen y Nina Isoherranen ndice alfabtico 1991 Preliminares.indd 9 6/21/11 5:57:38 PM

12. Edward P. Acosta, PharmD Professor of Clinical Pharmacology University of Alabama, Birmingham Peter J. Barnes, DM, DSc, FRCP, FMedSci, FRS Professor and Head of Respiratory Medicine National HeartLung Institute Imperial College, London Jeffrey A. Barnes, MD, PhD Fellow in Hematology-Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Leslie Z. Benet, PhD Professor of Bioengineering and Therapeutic Sciences Schools of Pharmacy and Medicine University of California, San Francisco John E. Bennett, MD Chief of Clinical Mycology National Institute of Allergy and Infectious Diseases Bethesda, Maryland William Bennett, MD Professor (Emeritus) of Medicine and Pharmacology Oregon HealthScience University, Portland Thomas P. Bersot, MD, PhD Professor of Medicine; Associate Investigator Gladstone Institute of Cardiovascular Disease University of California, San Francisco Joseph R. Bertino, MD Professor of Medicine and Pharmacology Robert Wood Johnson Medical School University of MedicineDentistry of New Jersey New Brunswick Donald K. Blumenthal, PhD Associate Professor of PharmacologyToxicology College of Pharmacy University of Utah, Salt Lake City Colaboradores Viengngeun Bounkeua, PhD Medical Scientist Training Program, School of Medicine University of California, San Diego Gregory A. Brent, MD Professor of Medicine and Physiology Geffen School of Medicine University of California, Los Angeles Joan Heller Brown, PhD Professor and Chair of Pharmacology University of California, San Diego Craig N. Burkhart, MD Assistant Professor of Dermatology, School of Medicine University of North Carolina, Chapel Hill Iain L. O. Buxton, PharmD Professor of Pharmacology University of Nevada School of Medicine, Reno Michael C. Byrns, PhD Fellow in Pharmacology University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia William A. Catterall, PhD Professor and Chair of Pharmacology University of Washington School of Medicine, Seattle Bruce A. Chabner, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School Director of Clinical Research, Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Henry F. Chambers, MD Professor of Medicine and Chief of Infectious Diseases San Francisco General Hospital University of California, San Francisco Jrme Clain, PharmD, PhD Research Fellow in Microbiology and Immunology College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York Preliminares.indd 11 6/21/11 5:57:38 PM

13. xii colaboradores James M. Cleary MD, PhD Attending Physician Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Michael W.H. Coughtrie, PhD Professor of Biochemical Pharmacology Division of Medical Sciences University of Dundee, Scotland David DAlessio, MD Professor of Endocrinology and Medicine University of Cincinnati, Ohio Richard T. Eastman, PhD Fellow in Microbiology Columbia University, New York Ervin G. Erds, MD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Illinois-Chicago David A. Fidock, PhD Associate Professor of Microbiology and Medicine College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York Garret A. FitzGerald, MD Professor of Medicine, Pharmacology and Translational Medicine and Therapeutics; Chair of Pharmacology University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Charles W. Flexner, MD Professor of Medicine, Pharmacology and Molecular Sciences, and International Health The Johns Hopkins University School of Medicine and Bloomberg School of Public Health Baltimore, Maryland Peter A. Friedman, PhD Professor of Pharmacology and Chemical Biology School of Medicine University of Pittsburgh, Pennsylvania John W. Funder, AO, MD, BS, PhD, FRACP Professor of Medicine, Prince Henrys Institute Monash Medical Centre Clayton Victoria, Australia James C. Garrison, PhD Professor of Pharmacology, School of Medicine University of Virginia, Charlottesville Kathleen M. Giacomini, PhD Professor and Chair of Biopharmaceutical Sciences School of Pharmacy University of California, San Francisco Alfred G. Gilman, MD, PhD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical School Chief Scientific Officer, Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Dallas Lowell A. Goldsmith, MD, MPH Professor of Dermatology, School of Medicine University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina Frank J. Gonzalez, PhD Chief, Laboratory of Metabolism Center for Cancer Research, National Cancer Institute Bethesda, Maryland Tilo Grosser, MD Assistant Professor of Pharmacology Institute for Translational Medicine and Therapeutics University of Pennsylvania, Philadelphia Tawanda Gumbo, MD Associate Professor of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Stephen R. Hammes, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of Endocrinology and Metabolism School of Medicine and Dentistry University of Rochester, New York R. Adron Harris, PhD Professor of Molecular Biology; Director, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research University of Texas, Austin Lisa A. Hazelwood, PhD Research Fellow, Molecular Neuropharmacology Section National Institute of Neurological Disorders and Stroke Bethesda, Maryland Jeffrey D. Henderer, MD Professor and Chair of Ophthalmology Temple University School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Ryan E. Hibbs, PhD Research Fellow, Vollum Institute Oregon HealthScience University, Portland Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego Brian B. Hoffman, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, VA-Boston Health Care System Boston, Massachusetts Peter J. Hotez, MD, PhD Professor and Chair of Microbiology, Immunology, and Tropical Medicine George Washington University Washington, DC Preliminares.indd 12 6/21/11 5:57:39 PM

14. xiii colaboradores Nina Isoherranen, PhD Assistant Professor of Pharmaceutics, School of Pharmacy University of Washington, Seattle Edwin K. Jackson, PhD Professor of Pharmacology and Chemical Biology School of Medicine University of Pittsburgh, Pennsylvania Allen P. Kaplan, MD Clinical Professor of Medicine Medical University of South Carolina, Charleston Robert S. Kass, PhD Professor and Chair of Pharmacology Vice Dean for Research College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York Kenneth Kaushansky, MD Dean, School of Medicine and Senior Vice President of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York Thomas J. Kipps, MD, PhD Professor of Medicine, Moores Cancer Center University of California, San Diego Ronald J. Koenig, MD, PhD Professor of Metabolism, Endocrinology and Diabetes Department of Internal Medicine University of Michigan Health System, Ann Arbor Alan M. Krensky, MD Senior Investigator, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland Nora Laiken, PhD Lecturer in Pharmacology and Medicine University of California, San Diego Andrew A. Lane, MD, PhD Fellow, Dana-Farber Cancer Institute Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Richard J. Lee, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Ellis R. Levin, MD Professor of Medicine; Chief of Endocrinology Diabetes and Metabolism University of California, Irvine, and Long Beach VA Medical Center, Long Beach Dan L. Longo, MD Scientific Director, National Institute on Aging National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Alex Loukas, PhD Professor of Public Health, Tropical Medicine and Rehabilitation Sciences James Cook University, Cairns, Australia Conan MacDougall, PharmD, MAS Associate Professor of Clinical Pharmacy School of Pharmacy University of California, San Francisco Kenneth P. Mackie, MD Professor of Neuroscience Indiana University, Bloomington Bradley A. Maron, MD Fellow in Cardiovascular Medicine Harvard Medical School and Brigham and Womens Hospital Boston, Massachusetts James McCarthy, MD Associate Professor of Clinical Tropical Medicine University of Queensland Brisbane, Australia James O. McNamara, MD Professor and Chair of Neurobiology Director of Center for Translational Neuroscience Duke University Medical Center Durham, North Carolina Jonathan M. Meyer, MD Assistant Adjunct Professor of Psychiatry University of California, San Diego Thomas Michel, MD, PhD Professor of Medicine and Biochemistry Harvard Medical School Senior Physician in Cardiovascular Medicine Brigham and Womens Hospital Boston, Massachusetts S. John Mihic, PhD Professor of Neurobiology Waggoner Center for AlcoholAddiction Research Institute for Neuroscience and CellMolecular Biology University of Texas, Austin Constantine S. Mitsiades, MD, PhD Professor of Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School Boston, Massachusetts Perry Molinoff, MD Professor of Pharmacology, School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia Dean S. Morrell, MD Associate Professor of Dermatology University of North Carolina, Chapel Hill Beverly Moy, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Massachusetts General Hospital, Needham Preliminares.indd 13 6/21/11 5:57:39 PM

15. xiv colaboradores Hamza Mujagic, MD, MR. SCI, DR. SCI Visiting Professor of Hematology and Oncology Harvard Medical School Massachusetts General Hospital, Needham Joel W. Neal, MD, PhD Assistant Professor of Medicine-Oncology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California Charles P. OBrien, MD, PhD Professor of Psychiatry, School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia James ODonnell, PhD Professor of Behavioral Medicine and Psychiatry School of Medicine West Virginia University, Morgantown Erin M. Olson, MD Fellow in Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Taylor M. Ortiz, MD Clinical Fellow in Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Kevin Osterhoudt, MD, MSCE, FAAP, FACMT Associate Professor of Pediatrics School of Medicine, University of Pennsylvania; Medical Director, Poison Control Center, Childrens Hospital of Philadelphia, Pennsylvania Keith L. Parker, MD, PhD (fallecido) Professor of Internal Medicine and Pharmacology Chief of Endocrinology and Metabolism University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Hemal H. Patel, PhD Associate Professor of Anesthesiology University of California, San Diego Dean, School of Medicine and Senior Vice President of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York Piyush M. Patel, MD, FRCPC Professor of Anesthesiology University of California, San Diego Trevor M. Penning, PhD Professor of Pharmacology Director, Center of Excellence in Environmental Toxicology School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia William A. Petri, Jr, MD, PhD Professor of Medicine; Chief, Division of Infectious Diseases University of Virginia, Charlottesville Margaret A. Phillips, PhD Professor of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Alvin C. Powers, MD Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Christopher Rapuano, MD Director, Cornea Service and Refractive Surgery Department, Wills Eye Institute Philadelphia, Pennsylvania Robert F. Reilly, Jr, MD Professor of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Chief of Nephrology VA-North Texas Health Care System, Dallas Mary V. Relling, PharmD Chair of Pharmaceutical Sciences St. Jude Childrens Research Hospital Memphis, Tennessee Paul G. Richardson, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Clinical Director, Lipper Center for Multiple Myeloma Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Suzanne M. Rivera, PhD, MSW Assistant Professor of Clinical Sciences University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas Erik Roberson, MD, PhD Assistant Professor of Neurology and Neurobiology University of Alabama, Birmingham Thomas P. Rocco, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School VA-Boston Healthcare System Boston, Massachusetts David M. Roth, MD, PhD Professor of Anesthesiology University of California, San Diego VA-San Diego Healthcare System David P. Ryan, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Kevin J. Sampson, PhD Postdoctoral Research Scientist in Pharmacology Columbia University, New York Elaine Sanders-Bush, PhD Professor (Emerita) of Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt University Nashville, Tennessee Preliminares.indd 14 6/21/11 5:57:40 PM

16. xv colaboradores Bernard P. Schimmer, PhD Professor (Emeritus) of Medical Research and Pharmacology University of Toronto, Ontario Marc A. Schuckit, MD Distinguished Professor of Psychiatry University of California, San Diego Director, Alcohol Research Center VA-San Diego Healthcare System Lecia Sequist, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Keith A. Sharkey, PhD Professor of PhysiologyPharmacology and Medicine University of Calgary, Alberta Richard C. Shelton, MD Professor of Psychiatry and Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt University Nashville, Tennessee Danny Shen, PhD Professor and Chair of Pharmacy Professor of Pharmaceutics, School of Pharmacy University of Washington, Seattle Randal A. Skidgel, PhD Professor of Pharmacology and Anesthesiology College of Medicine, University of Illinois-Chicago Matthew R. Smith, MD, PhD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, Massachusetts General Hospital, Boston Emer M. Smyth, PhD Research Assistant, Professor of Pharmacology University of Pennsylvania, Philadelphia Peter J. Snyder, MD Professor of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia David Standaert, MD, PhD Professor of Neurology Director, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics University of Alabama, Birmingham Samuel L. Stanley, Jr, MD Professor of Medicine and President SUNY Stony Brook, New York Yuichi Sugiyama, PhD Professor and Chair of Molecular Pharmacokinetics University of Tokyo, Japan Jeffrey G. Supko, PhD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Massachusetts General Hospital, Boston Palmer W. Taylor, PhD Professor of Pharmacology, School of Medicine Dean, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences University of California, San Diego Kenneth E. Thummel, PhD Professor and Chair, Department of Pharmaceutics University of Washington, Seattle Robert H. Tukey, PhD Professor of Pharmacology and Chemistry/ Biochemistry University of California, San Diego Flavio Vincenti, MD Professor of Clinical Medicine Medical Director, Pancreas Transplant Program University of California, San Francisco Joseph M. Vinetz, MD Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases University of California, San Diego Mark S. Wallace, MD Professor of Clinical Anesthesiology University of California, San Diego John L. Wallace, PhD, MBA, FRSC Professor and Director, Farncombe Family Digestive Health Research Institute McMaster University, Hamilton, Ontario Jeffrey I. Weitz, MD, FRCP(C), FACP Professor of Medicine, Biochemistry and Biomedical Sciences McMaster University Executive Director, ThrombosisAtherosclerosis Research Institute, Hamilton, Ontario David P. Westfall, PhD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Nevada School of Medicine, Reno Thomas C. Westfall, PhD Professor and Chair of Pharmacological and Physiological Science St. Louis University School of Medicine, Missouri Wyndham Wilson, MD, PhD Senior Investigator and Chief of Lymphoid Therapeutics Section, Center for Cancer Research, National Cancer Institute Bethesda Maryland Tony L. Yaksh, PhD Professor of Anesthesiology and Pharmacology University of California, San Diego Alexander C. Zambon, PhD Assistant Professor of Pharmacology University of California, San Diego Preliminares.indd 15 6/21/11 5:57:40 PM

18. Dr. Antonio Aguilar Ros Departamento de Farmacologa Facultad de Farmacia Universidad San Pablo CEU Madrid (Espaa) Prof. Jordi Camarasa Garca Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica Facultad de Farmacia Universidad de Barcelona Barcelona (Espaa) Prof. Lourdes Carbonell Bardera Departamento de Patologa y Teraputica Experimental Facultad de Medicina Universidad de Barcelona Barcelona (Espaa) Prof. Juan Jos Criado lvarez Departamento de Medicina Centro de Estudios Universitarios Universidad de Castilla la Mancha Toledo (Espaa) Prof. Francisco Javier Egea Miquez Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid Madrid (Espaa) Prof. Leandro Fernndez Prez Departamento de Ciencias Clnicas Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Gran Canaria (Espaa) Prof. Mara Jos Garca Barrado Departamento de Fisiologa y Farmacologa Facultad de Medicina Universidad de Salamanca Salamanca (Espaa) Prof. M Teresa Iglesias Lpez Departamento de Enfermera Universidad Francisco de Vitoria Madrid (Espaa) Dra. M Carmen Iglesias-Osma Departamento de Fisiologa y Farmacologa Facultad de Medicina Universidad de Salamanca Salamanca (Espaa) Prof. Luis Martn Arias Departamento de Farmacologa Universidad de Valladolid Valladolid (Espaa) Prof. Severiano Risco Acedo Departamento de Farmacologa Facultad de Farmacia Universidad de Granada Granada (Espaa) Dr. en C. Jos Luis Alvarado Acosta Profesor-Investigador del Doctorado en Farmacologa Unidad de Medicina Humana. UAZ Dr. en Educacin Cirilo Rosas Espinoza Mdico anestesilogo adscrito al servicio de urgencias IMSS. Veracruz Maestra en Programacin neurolingustica Maestra en Ciencias forenses Maestra en Investigacin clnica DC Guillermo Muoz Zurita Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina Benemrita Universidad Autnoma de Puebla, Mxico Comit de revisin tcnica Preliminares.indd 17 6/21/11 5:57:41 PM

19. xviii Jos Sergio S. Melndez Mdico anestesilogo Profesor de Tiempo Completo de la Universidad Regional del Sureste Dra. Rosa Luca Reynoso Salazar Mdico Anestesilogo. Coordinadora del Departamento de Farmacologa y Toxicologa. Universidad Autnoma de Guadalajara, Jalisco, Mxico Dra. Lourdes Garza Ocaas Profesor Titular de la Ctedra de Farmacologa y Toxicologa Jefe del Departamento de Farmacologa y Toxicologa, Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, N. L., Mxico Comitderevisintcnica Preliminares.indd 18 6/21/11 5:57:41 PM

20. Prlogo La publicacin de la decimosegunda edicin de esta obra es un testamento a la visin e ideales de los autores originales Alfred Gilman y Louis Goodman, quienes en 1941 establecieron los principios que guiaron esta obra a lo largo de 11 ediciones: correlacionaron la farmacologa con las ciencias mdicas para reinterpretar las acciones y usos de los frmacos a la luz de los avances en la medicina y en las ciencias biomdicas bsicas; para hacer nfasis en las aplicaciones de la farmacodinmica en el tratamiento y para crear una obra que sea til para estudiantes de farmacologa y para mdicos. Estos preceptos continuaron como gua de esta edicin. Al igual que con las ediciones a partir de la segunda, expertos han contribuido en captulos individuales. Una obra de este tipo con varios autores y adiciones impone retos a los editores, pero ofrece informacin valiosa al lector. As, parte de la edicin previa persiste en la edicin actual y el editor desea reconocer la contribucin de los editores y autores previos, muchos de los cuales observarn un texto que parece familiar. Sin embargo, esta edicin difiere en forma notable de su predecesora inmediata. Alrededor de 50 cient- ficos nuevos, lo que incluye varios provenientes de fuera de Estados Unidos, han participado como colaboradores y los captulos se han actualizado de manera extensa. El objetivo de los principios bsicos contina, con nuevos captulos relacionados con la invencin de frmacos, mecanismos moleculares de la accin farmacolgica, toxicidad medicamentosa y envenenamientos, principios de tratamiento antimicrobiano y farmacologa de trastornos obsttricos y ginecolgicos. Las figuras se presentan a todo color. Los editores han conti- nuado la estandarizacin de los captulos; as, los estudiantes encontrarn con facilidad las bases fisiolgicas, bioqumicas y farmacolgicas para un tipo en particular; se resaltan aspectos importantes en el texto; los mdicos y los expertos encontrarn detalles en los encabezados de los ttulos. El texto completo, actualizaciones y revisiones de frmacos aprobados en fechas recientes, animaciones de acciones farmacolgicas e intervnculos a textos relevantes en las ediciones previas se encuentran disponibles en la seccin de GoodmanGilman en las pginas electrnicas de McGraw- Hill, AccessMedicine.com y AccessPharmacy.com. El libro contiene un CD que permite utilizar los cuadros y figuras para presentaciones. El proceso de edicin trajo a la luz hechos, teoras y observaciones notables. Tres sobresalen: la invencin de nuevas clases de frmacos ha disminuido a cifras mnimas; la teraputica apenas ha iniciado la capitalizacin de la informacin obtenida del proyecto del genoma humano y el desarrollo de resistencia a antimicrobianos, principalmente por su uso excesivo en medicina y agricultura, pone al ser humano en riesgo de regresar a la edad previa a la existencia de los antibiticos. Se cuenta con la capacidad e ingenuidad para corregir estos inconvenientes. Muchas personas, adems de los colaboradores, me- recen el agradecimiento por su trabajo en esta edicin; los reconocimientos se presentan en otra pgina. Adems, el autor desea agradecer a los profesores Bruce Chabner (Har- vard Medical School/Massachusetts General Hospital) y Bjrn Knollmann (Vanderbilt University Medical School) por aceptar participar como editores asociados en esta edicin hasta ltimo momento, lo que fue necesario por la defuncin del colaborador y amigo Keith Parker a finales del ao 2008. El Dr. Parker y el editor trabajaron en conjunto en la undcima edicin y la planificacin de esta decimosegunda edicin. Anticipando su trabajo editorial, el Dr. Parker envi sus captulos antes que cualquier otro colaborador y justo unas cuantas semanas antes de su defuncin; as, l est bien representado en este volumen, el cual se dedica a su memoria. Laurence L. Brunton San Diego, California Diciembre 1, 2010 Preliminares.indd 19 6/21/11 5:57:41 PM

22. Prefacio a la primera edicin Tres objetivos han guiado la redaccin de este libro: la co- relacin de la farmacologa con las ciencias mdicas relacio- nadas, la reinterpretacin de las acciones y los usos de los frmacos desde el punto de vista de los importantes avances en la medicina, as como el nfasis en las aplicaciones de la farmacodinamia a la teraputica. Aunque la farmacologa es una ciencia mdica bsica por derecho propio, toma prestado libremente de la mate- ria y la tcnica de muchas disciplinas mdicas, clnicas, as como preclnicas, y contribuye de manera generosa a ellas. Por consiguiente, la correlacin de la informacin estric- tamente farmacolgica con la medicina en su conjunto es esencial para una buena presentacin de la farmacologa a los estudiantes y los mdicos. An ms, la reinterpretacin de las acciones y los usos de agentes teraputicos estableci- dos, a la luz de los recientes avances en las ciencias mdicas, hace tan importante la funcin de un libro de texto mo- derno de farmacologa, as como la descripcin de nuevos frmacos. En muchos casos, estas nuevas interpretaciones requieren salidas radicales a partir de conceptos aceptados, pero obsoletos, de las acciones de los frmacos. Por ltimo, el nfasis a lo largo de todo el libro, como se indica en su ttulo, ha sido de tipo clnico. Esto es obligatorio porque a los estudiantes de medicina se les debe ensear farmacologa desde el punto de vista de las acciones y los usos de los medicamentos en la prevencin y el tratamiento de la enfermedad. Para el estudiante, los datos farmacolgicos por s solos tienen poco valor a menos que l o ella sea capaz de aplicar esta informacin en la prctica de la medicina. Este libro tambin ha sido escrito para el mdico en ejercicio, a quien le ofrece la oportunidad de mantenerse al corriente de los avances recientes en la teraputica y adquirir los principios bsicos necesarios para el uso racional de los frmacos en su prctica diaria. Los criterios para la seleccin de referencias biblio- grficas requieren un comentario. Es obviamente impropio, si no imposible, documentar todos los hechos incluidos en el texto. Por tanto, se ha dado preferencia a los artculos que poseen un carcter de revisin, a la literatura sobre nuevos frmacos y a las contribuciones originales en los campos de controversia. En la mayora de los casos slo se han citado las investigaciones ms recientes. Con el propsito de fomentar el uso libre de la bibliografa, las referencias corresponden sobre todo a la literatura disponible en el idioma ingls. Los autores estn en deuda con sus muchos colegas en la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale por su generosa ayuda y crtica. En particular, estamos profunda- mente agradecidos al profesor Henry Gray Barbour, cuyo aliento constante y consejos han sido inestimables. Louis S. Goodman Alfred Gilman New Haven, Connecticut 20 de noviembre de 1940. Preliminares.indd 21 6/21/11 5:57:42 PM

24. Reconocimientos Los editores agradecen la colaboracin de: Rajni Pisharody Senior Project Manager Glyph International L. Jackson Roberts II, MD Professor of Pharmacology and Medicine Vanderbilt University School of Medicine Sherri Souffrance Senior Production Supervisor McGraw-Hill Cynthia E. Stalmaster, MS, MPH Editorial Assistant University of California, San Diego James F. Shanahan Editor-in-Chief, Internal Medicine McGraw-Hill Russell A. Wilke, MD, PhD Associate Professor of Medicine Director, Genomics and Cardiovascular Risk Reduction Vanderbilt University School of Medicine Bobbi Sherg, Mike Vonderkret FedEx Office RBLCE, San Diego, CA John E. Bennett, MD Chief of Clinical Mycology National Institute of Allergy and Infectious Diseases Nancy J. Brown, MD Professor and Chair of Medicine Professor of Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Laura Collins Editorial Assistant Massachusetts General Hospital Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego Rene Johnson Executive Assistant Massachusetts General Hospital Laura Libretti Administrative Assistant McGraw-Hill Nelda Murri, PharmD, MBA Consulting Pharmacist Christie Naglieri Senior Project Development Editor McGraw-Hill Preliminares.indd 23 6/21/11 5:57:42 PM

26. CAPTULO1 Seccin Principios generales Captulo 1.Invencin de frmacos e industria farmacutica / 3 Captulo 2.Farmacocintica: dinmica de la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de frmacos / 17 Captulo 3.Farmacodinmica: mecanismos moleculares de accin de los frmacos / 41 Captulo 4. Toxicidad e intoxicacin por frmacos / 73 Captulo 5.Transportadores de membrana y respuesta a los frmacos / 89 Captulo 6. Metabolismo de los frmacos / 123 Captulo 7. Farmacogentica / 145 Capitulo 01.indd 1 6/14/11 4:39:45 PM

27. SECCINI Capitulo 01.indd 2 6/8/11 5:06:42 PM

28. Laprimeraedicindeestaobra,publicadaen1941,amenudo acredita haber organizado el campo de la farmacologa, pro- porcionndole validez intelectual y una identidad acadmi- ca. La primera edicin iniciaba: El tema de la farmacologa es amplio e incluye el conocimiento de los orgenes, propiedades fsicas y qumicas, compuestos, acciones fisiolgicas, absorcin, distribucin, excrecin y usos teraputicos de los frmacos. Un frmaco puede definirse en trminos generales como un agente qumico que afecta el protoplasma de organismos vivos y pocas sustancias podran escapar de su inclusin en esta definicin. Estas dos afirmaciones an tienen validez. La primera seccin de las 12 de esta obra proporciona las bases para estas definiciones al explorar los procesos de invencin de frmacos y su desarrollo hacia una entidad teraputica, seguida por las propiedades bsicas de las interacciones entre los frmacos y los sistemas biolgicos: farmacodinmica, farmacocintica (que incluye transporte y metabolismo de frmacos) y farmacogenmica. En las secciones siguientes se revisa el uso de frmacos como agentes teraputicos en seres humanos. Los autores utilizaron de manera intencional el trmino invencin para describir el proceso por el cual se identifi- ca un nuevo frmaco y llevado a la prctica mdica, en lugar del trmino ms convencional descubrimiento. Este cambio semntico significativo fue sugerido por Michael S. Brown, MD, colaborador de los autores, y se considera apropiado. En el pasado se descubrieron frmacos como productos naturales y se utilizaron como tales. Hoy en da, los frmacos tiles rara vez se descubren del sitio donde se ocultan en espera de ser encontrados; ms bien, son producidos y hechos realidad a travs de la experimentacin y optimizacin de muchas propiedades independientes. El trmino invencin hace nfasis en este proceso; existe poca probabilidad de que esto ocurra por accidente. DE LAS EXPERIENCIAS INICIALES CON LAS PLANTAS A LA QUMICA MODERNA La fascinacin del hombre (y en ocasiones la necedad) con los compuestos qumicos (frmacos) que alteran la funcin biolgica es muy antigua y surgi como resultado de la ex- periencia con las plantas y la dependencia con las mismas. La mayor parte de las plantas cuenta con races y muchas son capaces de sintetizar productos qumicos, produciendo compuestos nocivos con fines de defensa y que los animales han aprendido a evitar y el hombre ha adquirido los conocimientos para explotarla. En las ediciones anteriores se des- cribieron muchos ejemplos que ahora se presentan en esta obra: la observacin de un prior de un convento rabe de que el caf (cafena) modificaba la conducta de las cabras, quienes retozaban toda la noche despus de consumir ba- llas de la planta de caf; el uso de hongos o de la planta de la belladona (que contiene alcaloides de la belladona como atropina y escopolamina) por envenenadores profesionales y el uso diferente de la belladona (bella dama) para producir dilatacin de las pupilas. Otros ejemplos incluyen el uso de la hierba china ma huang (que contiene efedrina) por ms de 5000 aos como estimulante circulatorio; el uso de flechas envenenadas con curare utilizadas por varios siglos por indgenas sudamericanos para paralizar y cazar para ali- mentarse o el jugo de amapola (opio) que contiene morfina (del griego, Morfeo, el dios del sueo) para el alivio del dolor y control de la disentera. La morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas que son similares en cierta forma con otros productos naturales problemticos (recreativos) como nicotina, cocana y etanol. Muchos organismos terrestres y marinos son una fuente valiosa de compuestos naturales con diversas actividades farmacolgicas, en especial los efectos letales de los microorganismos y clulas eucariotas, y la invencin de frmacos se inclin ms hacia el uso de la qumica orgnica de sntesis, una disciplina que floreci en los ltimos 150 aos. Esta revolucin inici con la industria de los colorantes. Por definicin, los colorantes son compuestos con afinidad selectiva por tejidos biolgicos. Los estudios de estas interacciones fueron estimulados por Paul Ehrlich para postular la existencia de receptores qumicos en los tejidos que interactua- ban y fijaban los colorantes. De la misma forma, Ehrlich pens que receptores singulares en los microorganismos o parsitos podran reaccionar de manera especfica con cier- tos colorantes y que tal selectividad no incluira a los tejidos Invencin de frmacos e industria farmacutica Suzanne M. Rivera y Alfred Goodman Gilman 1captulo Capitulo 01.indd 3 6/8/11 5:06:43 PM

29. principiosgeneralesSECCINI normales. El trabajo de Ehrlich culmin con el invento de la arsfenamina en 1907, que fue patentada con el nombre salvarsan lo que sugera la esperanza de que los compuestos qumicos podran ser la salvacin de la humanidad. Este compuesto con arsnico y otros compuestos orgnicos de arsnico fueron de gran utilidad para la quimioterapia de la sfilis hasta el descubrimiento de la penicilina. Durante este periodo y gracias a los trabajos de Gerhard Domagk otro colorante mostr ser notoriamente eficaz en el tratamien- to de infecciones estreptoccicas, el prontosil (que fue la primera sulfonamida de utilidad clnica). Haba surgido la era de la quimioterapia y la fascinacin con los colorantes se extendi a la totalidad y al espectro casi infinito de compuestos qumicos orgnicos. La colaboracin resultante de la farmacologa con la qumica por una parte y con la medicina clnica por la otra fue el principal factor que contribuy al tratamiento eficaz de las enfermedades, en especial desde mediados del siglo xx. ORIGEN DE LOS FRMACOS Las molculas pequeas son la tradicin Con excepcin de unas cuantas hormonas naturales, como la insulina, la mayor parte de los frmacos eran molculas or- gnicas pequeas (por lo comn 500 daltones [Da]) hasta que la tecnologa de DNA recombinante permiti la sntesis de protenas por diversos microorganismos (bacterias, leva- duras) y clulas de mamfero, procedimiento que inici en el decenio de 1980. El mtodo habitual para la invencin de frmacos de molculas pequeas consiste en la revisin de un grupo de compuestos qumicos (biblioteca) para compuestos con las caractersticas deseadas. Una alternati- va consiste en sintetizar y centrarse en compuestos qumicos muy relacionados de una sustancia que se sabe participa en reacciones biolgicas de inters (p. ej., molculas similares de sustratos enzimticos especficos elegidos por ser posibles inhibidores de una reaccin enzimtica), una estrategia de particular importancia en el descubrimiento de frmacos antineoplsicos. Los descubrimientos de frmacos en el pasado a menudo eran consecuencia de observaciones casuales de los efectos de extractos de plantas o compuestos qumicos individuales administrados a animales o ingeridos por el hombre, pero los mtodos actuales se basan en la deteccin de bibliotecas que contienen cientos o miles, incluso millones de compuestos por su capacidad para interactuar con objetivos moleculares especficos o para desencadenar una respuesta biolgica especfica (vase la seccin Sitio de accin del frmaco ms adelante en este captulo). Las bibliotecas qumicas se sintetizan utilizando mtodos modernos de sntesis de compuestos orgnicos usando qumica de combinacin para crear grandes colecciones de compuestos qumicos relacionados, que pueden analizarse para conocer su actividad con el uso de sistemas de alto rendimiento. Los mtodos de sntesis de orientacin diversa tambin son de utilidad o va, mientras los productos naturales (colecciones de plantas o animales marinos) son fuentes de estructuras qumicas novedosas y en ocasiones extremadamente com- plejas. Los procedimientos de revisin automtica utilizan sistemas robticos que pueden procesar cientos o incluso miles de muestras en unos cuantos das. Las reacciones se llevan a cabo en contenedores pequeos con una matriz de frascos pequeos (por lo comn 384 o 1 536). Los reactivos y muestras a las cuales se les realizar la prueba se cubren en placas o se distribuyen por medio de robots utilizando tecnologa de inyeccin de tinta. Se utilizan volmenes pequeos y de esta forma se conservan las muestras qumicas. El anlisis debe ser sensible, especfico y di- seado para producir resultados fcilmente detectables utilizando un cambio en la absorcin o en la emisin de luz (fluorescencia, luminiscencia, fosforescencia) o la alteracin de un sustrato ra- diactivo. Puede surgir la seal por la interaccin de un compuesto qumico estudiado con una protena especfica, por ejemplo una enzima o una protena que acta como receptor biolgico y que se espera que se inhiba o active con un frmaco. Puede emplearse otro mtodo en el que se utilizan mecanismos de deteccin de alto desempeo utilizando clulas. Por ejemplo, puede modificarse una clula por ingeniera gentica para que emita una seal fluorescente cuando entre Ca2+ a la clula como consecuencia de la interaccin entre un ligando y un receptor. La ingeniera gentica celular se lleva a cabo al introducir por transfeccin los genes necesarios hacia la clula, con lo que se permite que realice la fusin de inters. Es de gran utilidad que la protena especfica estudiada en un anlisis o las molculas utilizadas para la ingeniera gentica de una clula en pruebas de alto desempeo sean de origen humano, obtenidas por transcripcin y traduccin de genes humanos clonados. Los frmacos potenciales que se iden- tifican con estos blancos reaccionan con protenas humanas y no con su compuesto relacionado (ortlogo) contenido de un ratn o de otra especie animal. Diversas variables afectan la frecuencia de reacciones positivas obtenidas con estos mtodos. Entre las ms importantes se encuentran la posibilidad de que un compuesto modifique de alguna manera el sitio donde ejerce su efecto (drugability) y la dificultad del estudio en trminos de la concentracin de los compuestos que se estn anali- zando. Esto se refiere en trminos generales a la facilidad con la cual la funcin de un sitio efector puede alterarse en la forma deseada por medio de una molcula orgnica pequea. Si la protena estudiada tiene un sitio de unin bien definido para una molcula pequea (p. ej., un sitio catalti- co o alostrico), es excelente la posibilidad que se obtenga la respuesta deseada. Si el objetivo es utilizar una molcula pequea para simular o alterar la interaccin entre las protenas, el reto es mucho mayor. Del hallazgo al xito Rara vez una deteccin inicial da origen a un frmaco susceptible de ser comercializado. Los compuestos descubier- tos por primera vez a menudo tienen escasa afinidad por el Capitulo 01.indd 4 6/8/11 5:06:43 PM

30. InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1 objetivo farmacolgico y carecen de la especificidad y propiedades farmacolgicas de un frmaco exitoso. Los qumicos farmaclogos expertos sintetizan derivados de estos productos iniciales, realizando sustituciones de posiciones accesibles e iniciando de esta forma la definicin de las relaciones entre la estructura qumica y la actividad biolgica. Muchos parmetros podran requerir optimizacin, lo que incluye la afinidad por el sitio de unin, actividad agonista/antagonista, permeabilidad a travs de las mem- branas celulares, absorcin y distribucin en el cuerpo, metabolismo del frmaco y efectos indeseables. Este mtodo dependa en el pasado en gran medida de procedimientos de ensayo y error, pero los mtodos modernos para el desarrollo de frmacos con frecuencia toma ventaja del anlisis de la estructura de alta resolucin de un posible frmaco unido a su sitio de accin. La cristalografa de rayos X ofrece informacin estructural ms detallada si la protena a la cual se unir el frmaco puede cristalizarse con el frmaco unido a ella. Utilizando tcnicas de modelado molecular y qumica computacional, la estructura proporciona al qumico informacin con respecto a las sustituciones que probablemente mejoraran la afinidad del frmaco con el sitio con el que se unir (y tal vez mejor en la selectividad del frmaco de manera simultnea). La espectroscopia por resonancia magntica nuclear (NMR, nuclear magnetic re- sonance) es otra tcnica til para conocer la estructura del complejo farmacorreceptor. Los estudios de NMR se realizan en solucin, lo que tiene la ventaja de que el complejo no debe ser cristalizado. Sin embargo, las estructuras obtenidas por espectroscopia por NMR por lo general no son tan precisas como las obtenidas por cristalografa de rayos X y la protena estudiada no debe tener un tamao mayor de 35 a 40 kDa. El Santo grial de este mtodo para la invencin de frmacos se lograr cuando sea posible la creacin completamente exitosa por medio de ordenadores. Podra imaginarse una base de datos que contenga informacin qumica detallada con respecto a millones de compuestos qumicos y una segunda base de datos que contenga informacin estructural detallada con respecto a todas las protenas humanas. El m- todo por ordenador compara todos los compuestos qumicos con las protenas de inters para encontrar aquellos con interacciones de alta afinidad. El sueo se torna ms audaz si se adquiere la capacidad de comparar los compuestos qumicos que se unen al sitio de inters sobre todas las dems protenas humanas para descartar compuestos que poseen interacciones indeseables. Por ltimo, se desea predecir las consecuencias estructurales y funcionales de la unin de frmacos a su sitio efector (un reto mayor) as como todas las propiedades farmacolgicas relevantes de las molculas de inters. An se encuentra muy lejana la posibilidad de hacer realidad este sueo fabuloso; sin embargo, se ha avan- zado lo suficiente para imaginar y notar que esto podra ser una realidad algn da. Los mtodos de anlisis por ordenador han sugerido nuevos usos para frmacos antiguos y han ofrecido explicaciones para fracasos de nuevos frmacos en etapas avanzadas de desarrollo clnico (p. ej., torcetrapib; vase adelante) (Kim et al., 2010; Kinnings et al., 2009; Xie et al., 2007, 2009). Las molculas grandes cada vez son ms importantes El tratamiento con protenas era poco comn hasta el adve- nimiento de la tecnologa de DNA recombinante. La insulina se introdujo en la medicina clnica para el tratamiento de la diabetes despus de los experimentos realizados por Banting y Best en 1921. La insulina se produca en grandes cantidades por la purificacin de pncreas porcino o bovino obtenido de mataderos. Estas insulinas tenan actividad en seres humanos, aunque los anticuerpos contra protenas ex- traas en ocasiones constituan un problema. La hormona del crecimiento, utilizada para el tratamiento del enanismo hipofisario, es un caso de especificidad ms estricta entre especies: slo puede utilizarse la hormona humana obtenida de hipfisis recolectadas durante autopsias. El riesgo de este mtodo se hizo ms evidente en pacientes que sufrieron enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente en seres humanos de la enfermedad de va- cas locas) despus de haber recibido hormona humana. sta es una enfermedad neurolgica degenerativa causada por priones que contaminaban las preparaciones farmacolgicas. Gracias a la clonacin de genes y la capacidad de producir grandes cantidades de protenas por las bacterias clonadas con genes y cultivadas en biorreactores enormes (30 000 L), las protenas teraputicas utilizadas hoy en da son preparaciones altamente purificadas de protenas humanas (o humanizadas). Hoy en da es posible producir protenas poco comunes en grandes cantidades con reduccin de las acciones inmunitarias. Pueden disearse, ajustarse y optimizarse protenas utilizando mtodos de ingeniera gentica. Tambin pueden utilizarse otros tipos de macromolculas con fines teraputicos. Por ejemplo, se utilizan oligonucletidos no codificantes para bloquear la transcripcin o traduccin gnica como los RNA pequeos de inter- ferencia (siRNA). Lasprotenasutilizadasconfinesteraputicosincluyen diversas hormonas, factores de crecimiento (p. ej., eritropo- yetina, factor estimulador de las colonias de granulocitos) y citocinas as como un nmero creciente de anticuerpos monoclonales que hoy en da se utilizan ampliamente en el tratamiento de cncer y enfermedades autoinmunitarias. Los anticuerpos murinos monoclonales pueden humanizarse (al sustituir secuencias de aminocidos murinas por humanas). Otro mtodo consiste en realizar ingeniera gentica en ratones al sustituir genes murinos crticos con sus equi- valentes humanos, de forma que pueden producir anticuerpos completamente humanos. Las protenas teraputicas se administran por va parenteral y sus receptores o sitios efectores deben encontrarse accesibles en el espacio extra- celular. Capitulo 01.indd 5 6/8/11 5:06:44 PM

31. principiosgeneralesSECCINI SITIOS DE ACCIN DEL FRMACO Los primeros frmacos se obtuvieron por la observacin de los efectos de las plantas despus de su ingestin por animales. Pueden observarse al menos algunos de los efectos de los compuestos qumicos en una planta, que tienen efecto beneficioso y se sabe que el estrato de la planta tena actividad cuando se consuma por va oral. Se descubrieron frmacos tiles sin el conocimiento de sus mecanismos o sitios de accin. Este mtodo an es de utilidad (p. ej., en la bsqueda de la capacidad de productos naturales para des- truir microorganismos o clulas malignas), pero los mtodos modernos de invencin de frmacos por lo comn siguen un camino opuesto; se inicia con la propuesta (hiptesis) de que cierta protena o va desempea una funcin decisiva en la patogenia de algn proceso patolgico y que la alteracin de la actividad de una protena podra ser eficaz contra la enfermedad. Surge la pregunta crtica: Puede encontrarse un frmaco que posee el efecto deseado en el objetivo teraputico? La modulacin de la protena estudiada afecta la evolu- cin de la enfermedad? El proyecto es viable desde el punto de vista econmico? Los esfuerzos que se realizan para encontrar el frmaco deseado deben decidirse con base en el grado de confianza de las respuestas a las ltimas dos preguntas. Es el objetivo susceptible de modificacin por la accin de un frmaco (drugable)? La posibilidad de que un compuesto modifique un sitio o funcin por la accin de una molcula orgnica de bajo peso molecular depende de la presencia de un sitio de unin para el frmaco para el que tenga afinidad y selectividad considerables. Si el sitio de accin es una enzima o un receptor para un ligando pequeo, esto constituye un aliciente. Si, por ejemplo, el objetivo est relacionado con otra protena que se sabe tiene un sitio de unin para un ligando regula- dor, esto puede ser esperanzador. Sin embargo, si se sabe que el ligando es un pptido grande o protenas con un grupo amplio de contactos con su receptor, el reto es mucho mayor. Si el objetivo es alterar las interacciones entre dos protenas, podra ser necesario encontrar un punto activo que ser crucial para la interaccin entre protenas y tal re- gin podra no detectarse. La accesibilidad del frmaco a su sitio de accin tambin es fundamental. Los objetivos extracelulares son intrnsecamente de fcil acceso y en trminos generales, slo los objetivos extracelulares son accesibles a los frmacos constituidos por macromolculas. El sitio de unin ha sido validado? sta es una pregunta fundamental. Con frecuencia se obtie- ne una respuesta negativa slo despus del anlisis retros- pectivo, al realizar el anlisis de causas comunes de fracaso en la invencin de un frmaco. Con base en estudios amplios de un proceso biolgico dado, se podra creer que la protena X desempee una funcin crtica en las alteracio- nes patolgicas de un proceso. Sin embargo, los sistemas biolgicos con frecuencia contienen elementos redundantes y son adaptables. Por ejemplo, cuando se inhibe la actividad de la protena X por la accin de un frmaco, un sistema re- dundante podra permitir la compensacin. El sistema tambin podra adaptarse a la presencia del frmaco, quizs al regular la expresin del sitio de accin de ste o de la fun- cionalidad de los productos gnicos relacionados. En trminos generales, mientras ms importante sea la funcin, mayor es la complejidad del sistema. Por ejemplo, muchos mecanismos controlan la alimentacin y el apetito y ha sido muy difcil encontrar frmacos para el control de la obesidad. El descubrimiento de la hormona leptina, que suprime el apetito, se bas en mutaciones de ratones que produjeron la prdida en la produccin de leptina o en sus receptores; cualquier mutacin de este tipo produce obesidad grave tan- to en ratones como en personas. As, la leptina pareca una maravillosa oportunidad para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, los individuos obesos tenan altas concentraciones de leptina circulante y parecan bastante insensibles a su accin. Las tcnicas modernas de biologa molecular ofrecen herramientas novedosas y poderosas para la validacin de posibles objetivos farmacolgicos, hasta el grado de que los modelos de sistemas biolgicos se comportan de la misma forma que la biologa humana. Los genes pueden introdu- cirse, alterarse y modificarse en ratones. Tambin es posible crear modelos de enfermedad en animales o simular los efectos de la alteracin o activacin a largo plazo de un proceso biolgico dado. Por ejemplo, si la alteracin de un gen que codifica una enzima especfica o su receptor tiene efectos beneficiosos en un modelo murino vlido de enfermedad de seres humanos, podra creerse que se ha validado un posible objetivo farmacolgico. Las mutaciones en seres humanos tambin pueden proporcionar informacin de gran utilidad. Por ejemplo, las mutaciones de prdida de la funcin en el gen PCSK9 (que codifica la proprotena sub- tilisina convertasa/quexina tipo 9) reduce en gran medida las concentraciones de colesterol LDL en plasma y dismi- nuye el riesgo de infarto miocrdico (Horton et al., 2009). Esta observacin aislada e importante sugiere un objetivo farmacolgico bien validado. Con base en estos resultados, muchas compaas farmacolgicas buscan de manera activa inhibidores de la funcin de PCSK9. La invencin del frmaco es viable desde el punto de vista econmico? La invencin y desarrollo de frmacos es sumamente costo- sa, como se revisa ms adelante en este captulo. La realidad econmica influye en la direccin de la ciencia. Por ejemplo, las compaas que poseen sus propios investigadores por lo general no realizan esfuerzos para producir frmacos para enfermedades raras o para aquellas que son comunes Capitulo 01.indd 6 6/8/11 5:06:44 PM

32. InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1 slo en pases subdesarrollados. Los fondos para la invencin de frmacos dirigidos a enfermedades poco comunes o enfermedades que afectan principalmente a los pases en vas de desarrollo (en especial las enfermedades parasita- rias) pueden provenir del pago de impuestos o de filntro- pos; tales fondos por lo comn no vienen de inversiones privadas, que ms bien participan en compaas en busca de beneficios econmicos. INVESTIGACIN PRECLNICA ADICIONAL Siguiendo el camino que se acaba de describir puede obtenerse una molcula con actividad farmacolgica potencial que interacta con un objetivo farmacolgico validado y que altere su funcin en la forma deseada (ya sea al incrementar o inhibir las funciones del sitio donde ejerce su efecto). Na- die puede considerar todos los aspectos de la molcula en cuestin; su afinidad y selectividad para la interaccin con el sitio efector, sus propiedades farmacocinticas (absorcin, distribucin, excrecin, metabolismo), aspectos relacionados con su sntesis o purificacin a gran escala a partir de una fuente natural, sus propiedades farmacuticas (estabilidad, solubilidad, aspectos de la formulacin) y su seguridad. Los investigadores esperan poder corregir, en la medida de lo posible, cualquier deficiencia o va mediante la modificacin de la molcula o por cambios en la forma en que la molcula se presenta para su uso. Antes de su administracin a seres humanos, un posible frmaco debe ser analizado en busca de toxicidad general al vigilar la actividad de varios sistemas en dos especies de animales por un periodo prolongado. Los compuestos tambin se evalan en cuanto a su carcinognesis, geno- toxicidad y toxicidad reproductiva. Se utilizan animales en gran medida para este grupo de pruebas, aunque el valor predictivo de los resultados obtenidos en especies no humanas no es perfecto. Por lo comn se utiliza un roedor (con mayor frecuencia un ratn) y un animal no roedor (a menudo un conejo). Se utilizan anlisis in vitro y ex vivo cuando sea posible, para evitar el sacrificio de los animales y para reducir los costos. Si se observa un efecto indeseable, una pregunta obvia es si se debe al mecanismo (p. ej., causado por la interaccin del frmaco con su objetivo farmacolgico) o por un efecto no relacionado con el sitio de accin. Si ocurre esto ltimo, existe la posibilidad de reducir el efecto al optimizar la molcula. Antes de que puedan llevarse a cabo estudios clnicos en Estados Unidos de un posible nuevo frmaco (es decir, antes de que el posible frmaco pueda administrarse a un ser humano), el patrocinador debe hacer una solicitud de investigacin de nuevo frmaco (IND, Investigational New Drug) que es solicitada por la Food and DrugAdministration (FDA; vase la siguiente seccin) para obtener los permisos para administrar el frmaco a seres humanos en etapa de prueba. La solicitud de IND describe las bases y la eviden- cia preliminar para la eficacia en sistemas experimentales, as como los aspectos farmacolgicos, toxicolgicos, qumicos y de fabricacin del frmaco en seres humanos. La FDA tiene 30 das para revisar la solicitud, tiempo en el cual la agencia puede rechazar la solicitud, solicitar ms datos o permitir que se lleven a cabo las pruebas clnicas iniciales. En ausencia de objecin o despus de 30 das de realizada la solicitud, puede iniciarse un estudio clnico. ESTUDIOS CLNICOS Y PARTICIPACIN DE LA FDA La FDA es una agencia reguladora que pertenece a los U.S. Department of Health and Human Services. La misin pu- blicada indica que la FDA: tiene la responsabilidad de proteger la salud pblica al verificar la seguridad y eficacia de los frmacos, productos biolgicos, dispositivos mdicos, alimentos, cosmticos y productos que emitan radiacin para su uso con fines veterinarios y para seres humanos. La FDA tambin tiene la responsabilidad de favorecer la salud pblica al acelerar innovaciones para la produccin de medicamentos y alimentos ms eficaces, ms seguros y ms accesibles; a ayudar al pblico en general a obtener la informacin precisa, cientfica necesaria para el uso de medicamentos y alimentos con el fin de mejorar su salud (FDA, 2009). La primera legislacin relacionada con un frmaco en Es- tados Unidos fue la Federal Food and Drug Act de 1906, que revisaba slo el transporte interestatal de alimentos y frmacos adulterados o con violacin de marcas. No exista la obligacin de establecer la eficacia o seguridad de los frmacos. En 1938, se realizaron enmiendas a esta acta, despus de la muerte de 105 nios por el consumo de la solucin elixir de sulfanilamida, una solucin de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero sumamente txico que se utiliza como ingrediente en los anticongelantes. La aplicacin de la ley del acta enmendada fue asignada a la FDA. Se hicieron obligatorios los estudios de toxicidad y la solicitud de aprobacin de nuevos frmacos (NDA, New Drug Application) antes de que un frmaco pudiera ser publi- citado y distribuido. Aunque era necesario demostrar la seguridad de los nuevos frmacos, no se requeran pruebas de su eficacia. En el decenio de 1960, se introdujo en Europa la talidomida, un frmaco hipntico sin ventajas obvias sobre otros frmacos. La investigacin epidemiolgica estableci que este frmaco, cuando se consuma al inicio de la gestacin, era causante de una epidemia de defectos congnitos graves y relativamente poco comunes, la focomelia. En reaccin a esta catstrofe, el Congreso estado- unidense autoriz las enmiendas de Harris-Kefauver en la Food, Drug, and Cosmetic Act de 1962. Estas enmiendas establecieron la obligatoriedad de pruebas de eficacia as como documentar la seguridad relativa en trminos de riesgo/beneficio para el trastorno patolgico a tratar (mientras ms grave es la enfermedad se acepta un mayor riesgo). Una de las responsabilidades de la ciencia es proteger al pblico de medicamentos nocivos. Sin embargo la FDA enfrenta un reto enorme, en especial por la creencia general de que no puede cumplirse su misin con los recursos dis- Capitulo 01.indd 7 6/13/11 12:33:27 PM

33. principiosgeneralesSECCINI ponibles. Adems, los peligros por los frmacos que causan efectos adversos no esperados no constituyen el nico riesgo de un sistema imperfecto; tambin puede ocurrir dao cuando el proceso de aprobacin retrasa la comercializacin de un nuevo frmaco con importantes efectos beneficiosos. Determinar la seguridad y eficacia antes de la comercializacin masiva requiere una gran precaucin. Realizacin de estudios clnicos Los estudios clnicos (como se llevan a cabo para los frmacos) son investigaciones en seres humanos dirigidas a obtener informacin con respecto a las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de un frmaco potencial. Dependiendo de la naturaleza y fase del estudio, puede estar diseada para valorar la seguridad de un frmaco, su eficacia para el tratamiento o prevencin de trastornos especficos y su tolerabilidad y efectos secundarios. Debe demostrarse que la eficacia tiene un margen adecuado de seguridad establecida para que se apruebe la comercializacin del medicamento en Estados Unidos. Los U.S. National Institutes of Health hacen nfasis en siete reque- rimientos ticos que deben satisfacerse antes de iniciar un estudio clnico. stos incluyen utilidad social, validez cientfica, justicia y la seleccin objetiva de los sujetos, consentimiento informado, razn favorable de riesgo/beneficios, aprobacin y vigilancia por un comit revisor independiente (IRB, independent review board) y respeto por los seres humanos. Los estudios clnicos regulados por la FDA por lo comn se llevan a cabo en cuatro fases. Las primeras tres fases se disearon para establecer la seguridad y eficacia, mientras que la fase IV, que corresponde a los estudios realizados despus de la comercializacin, proporcionan informacin adicional con respecto a nuevas indicaciones, riesgos y dosis y esquemas ptimos. En el cuadro 1-1 y en la figura 1-1 se resumen caractersticas importantes de los estudios clnicos de cada fase, en especial el agotamiento de cada etapa sucesiva sobre un proceso relativamente largo y costoso. Cuando se han completado los estudios de fase III, el patrocinador (por lo comn una compaa farmacutica) solicita la aprobacin ante la FDA para la comercializacin del frmaco; esta solicitud se conoce como solicitud de un nuevo frmaco (NDA, New Drug Application) o como solicitud de licencia biolgica (BLA, Biologics License Appli- cation). Dichas solicitudes contienen informacin amplia, lo que incluye reportes de casos de cientos o miles de individuos que han recibido el frmaco durante las pruebas de fase III. Las solicitudes son realizadas por grupos de espe- cialistas y la FDA podra solicitar el auxilio de grupos de expertos externos para la valoracin de casos complejos. El uso de tales comits revisores externos incrementa en gran medida el talento disponible para ayudar en la toma de de- cisiones difciles e importantes. Bajo las previsiones de la Prescription Drug Use Fee Act (PDUFA; promulgada en 1992 y revisada en el ao 2007), las compaas farmacuticas proporcionan una parte Caractersticas tpicas de las diversas fases de estudios clnicos necesarios para la comercializacin de un nuevo frmaco Fase I Primera vez en seres humanos Fase II Primera vez en pacientes Fase III Estudio clnico multicntrico Fase IV Vigilancia despus de la comercializacin 10 a 100 participantes 50 a 500 participantes Cientos a miles de participantes Varios miles de participantes Por lo comn voluntarios sanos; en ocasiones pacientes con enfermedades avanzadas o poco comunes Sujetos que reciben el frmaco experimental Sujetos que reciben el frmaco experimental Pacientes en tratamiento con el frmaco aprobado Abierto Asignacin al azar, con grupo testigo (que puede ser un grupo testigo que recibe placebo); puede ser ciego Asignacin al azar y con grupo testigo (que puede ser un grupo testigo que recibe placebo); puede ser ciego Abierto Seguridad y tolerabilidad Eficacia e intervalo de la dosis Confirmacin de la eficacia en una poblacin ms grande Eventos adversos, apego teraputico, interacciones medicamentosas Meses a un ao Uno o dos aos Tres a cinco aos Sin duracin fija 10 millones de dlares estadounidenses 20 millones de dlares estadounidenses 50 a 100 millones de dlares estadounidenses Tasa de xito: 50% Tasa de xito: 30% Tasa de xito: 25 a 50% Cuadro 1-1 Capitulo 01.indd 8 6/8/11 5:06:46 PM

34. InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1 significativa del presupuesto de la FDA a travs del pago de honorarios, en un esfuerzo legislativo para hacer ms expe- dito el proceso de aprobacin de nuevos frmacos. PDUFA tambin ampli el programa de seguridad farmacolgica de la FDA e increment los recursos para la publicacin de anuncios televisivos de frmacos. Con el incremento en el personal de la FDA, se ha acortado el tiempo necesario para la revisin; no obstante el proceso es an prolongado. Se considera como estndar un tiempo de revisin de un ao y de seis meses si el posible frmaco ha logrado un estado de prioridad por su importancia al satisfacer una necesidad no satisfecha. Por desgracia, casi nunca se cumplen estos objetivos. Antes de que un frmaco se apruebe para comercializacin, la compaa y la FDA deben estar de acuerdo en el contenido del prospecto de envase, la informacin oficial para prescripcin. Dicho prospecto describe las indicaciones aprobadas para el frmaco e informacin farmacolgica clnica lo que incluye dosis, reacciones adversas y precau- ciones especiales (con mucha frecuencia publicadas en un recuadro negro). Los materiales promocionales utilizados por las compaas farmacuticas no deben desviarse de la informacin contenida en el prospecto de envase. Es de gran importancia que el mdico no est limitado a la informacin contenida en el prospecto de envase; un mdico en Estados Unidos puede prescribir de manera legal un frmaco para cualquier propsito que considere razonable. Sin embargo, las compaas aseguradoras por lo general no reembolsan los gastos por frmacos utilizados con indicaciones no re- conocidas a menos que el nuevo uso se apoye por al menos en uno de varios compendios como la farmacopea estado- unidense. Adems, un mdico est expuesto a demandas si aparecen efectos indeseables por el uso de un frmaco con indicacin no aprobada. Estableciendo la seguridad y eficacia Para demostrar la eficacia, la FDA requiere la realizacin de investigaciones adecuadas y bien controladas, por lo general interpretadas por medio de dos estudios clnicos que dupliquen los resultados y que habitualmente, aunque no siempre, son realizados con asignacin al azar, doble ciego y con grupo testigo que recibi placebo. Es el placebo un mecanismo de control apropiado? La declaracin de Helsinki de la World Medical Association (2000) no recomienda el uso de grupos testigos con placebo cuando se dispone de un tratamiento alternativo con fines de comparacin. Qu debe cuantificarse en los estudios clnicos? En un estudio simple, prospectivo, se mide un pa- rmetro fcilmente cuantificable (un criterio de valoracin secundario) que sea capaz de predecir resultados clnicos relevantes y se compara con los grupos que recibieron el frmaco de referencia o el placebo. Ejemplos de puntos de valoracin secundarios incluyen la concentracin de colesterol LDH como factor pronstico de infarto miocrdico, la densidad mineral sea para el pronstico de fracturas, o la hemoglobina A1c como pronstico de la diabetes mellitus. Los estudios ms estrictos requieren la demostracin de una reduccin en la incidencia de infarto miocrdico en pacientes que reciben un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatinas) u otro frmaco que reduzca las concentraciones de LDL o bien, reduccin en la incidencia de fracturas al comparar el frmaco estudiado con aquellos pacientes que reciben bisfosfonatos. El uso de criterios de valoracin reduce de manera significativa los costos y el tiempo necesario para completar los estudios clnicos, pero existen muchos factores atenuantes, lo que incluye la importancia del punto de valoracin para la enfermedad que se intenta tratar. 12 Introduccin Registro Aos Nmero de entidades qumicas Desarrollo 1 2-5 5-10 10-20 10000-25000 2 Investigacin bsica Vigilancia despus de la comercializacin Pruebas clnicas (en seres humanos) Fase IV Fase III Fase II Fase I Pruebas preclnicas (en animales) Sntesis, examen, deteccin 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Figura 1-1. Fases, lneas de tiempo y desgaste que caracterizan a la invencin de un nuevo frmaco. Vase tambin el cuadro 1-1. Capitulo 01.indd 9 6/8/11 5:06:48 PM

35. 10 principiosgeneralesSECCINI Algunas de las dificultades se ilustran bien con experiencias recientes con ezetimiba, un frmaco que inhibe la absorcin de colesterol del tubo digestivo y reduce las concentraciones de LDL en plasma, en especial cuando se utiliza en combinacin con una estatina. Se supuso que la reduccin de LDL era un punto de valoracin apropiado para conocer la eficacia de ezetimiba en la reduccin de infarto miocrdico y apopleja como consecuencia de acumulacin del colesterol en clulas espinosas que se encon- traban por debajo del endotelio vascular. De manera sorprendente, el estudio clnico ENHANCE demostr que la combinacin de ezetimiba con una estatina no disminua el grosor de las capas ntima y media de las arterias cartidas (una medicin ms directa de la acumulacin de colesterol subendotelial) en comparacin con el grupo que recibi solamente estatinas, pese al hecho que la combinacin farmacolgica redujo las concentraciones de LDL de manera muy sustancial en comparacin con cualquiera de los frmacos solos (Kastelein et al., 2008). Los crticos del estudio ENHANCE argumentaron que los pacientes en el estudio tenan hipercolesterolemia familiar, que haban recibido estatinas por aos y que no tenan engrosamiento de las arterias cartidas al inicio del estudio. Debera aprobarse la ezetimiba? Es necesario regresar a las mediciones de los dos criterios de valoracin (p. ej., infarto miocrdico) antes de la aprobacin de frmacos que redu- cen el colesterol por mecanismos novedosos? Alguien debe pagar los costos relacionados con la realizacin de estudios amplios y costosos (los costos se revisan ms adelante en este captulo). Se est llevando a cabo un estudio de ese tipo (IMPROVE-IT) y en pocos aos se conocern los resultados de miles de pacientes incluidos en el estudio. El frmaco torcetrapib proporciona un ejemplo relacionado en la misma rea teraputica; incrementa la concentracin de colesterol HDL (colesterol bueno) y las concentraciones eleva- das de HDL tienen asociacin estadstica con disminucin en la incidencia de infarto miocrdico (un criterio de valoracin). De manera sorprendente, la administracin clnica de torcetrapib oca- sion incremento significativo en la tasa de mortalidad por eventos cardiovasculares, terminando una va de desarrollo de 15 aos de duracin con una inversin de 8000 millones de dlares (un anlisis de sistemas biolgicos por ordenador pueden explicar el fracaso, vase Xie et al., 2009). En este caso, la aprobacin de un frmaco basado en un criterio de valoracin secundario hubiera sido un error (Cutler, 2007). El concepto de seguridad farmacolgica es quiz an ms complejo (Institute of Medicine, 2007). Ningn frmaco es por completo seguro; todos los medicamentos produ- cen efectos indeseables en al menos algunas personas con la misma dosis. Muchos efectos graves e indeseables ocurren con baja frecuencia, quiz slo una vez en varios miles de pacientes, de forma que permaneceran sin deteccin en po- blaciones relativamente pequeas (unos cuantos miles) en los estudios clnicos de fase III (cuadro 1-1). Para detectar y verificar tales eventos relacionados con los frmacos, sera necesaria la administracin de un frmaco a decenas o cientos de miles de personas durante los estudios clnicos, lo que aadira enormes costos y tiempo para el desarrollo de frmacos y el retraso de posibles beneficios teraputicos. En general, el verdadero espectro e incidencia de efectos indeseables se conoce slo despus de la comercializacin del frmaco a un mercado ms amplio y el uso por grandes cantidades de personas (vigilancia despus de la comercializacin, estudios de fase IV). Los costos del desarrollo de frmacos y por tanto de los precios de los medicamentos, se podran reducir de manera sustancial si el pblico estu- viera dispuesto a aceptar mayores riesgos. Esto requerira un cambio en la forma en que se piensa con respecto a la responsabilidad de las compaas farmacuticas por daos producidos por efectos indeseables de un medicamento que no se detectaron en los estudios clnicos que parecieron ade- cuados para la FDA. Mientras que el concepto es obvio, muchos pierden de vista el hecho de que los efectos indeseables extremadamente graves de un medicamento, lo que incluye la muerte, podran parecer aceptables si su efecto teraputico es suficientemente til y singular. Tales dilemas se vuelven tema de gran debate. La suficiencia del efecto teraputico en presencia de un efecto indeseable de un frmaco puede ser bastante subjetivo. Lo que beneficia a una perso- na puede ser veneno para otro. Se han realizado grandes esfuerzos para cuantificar la razn de riesgo/beneficio, pero las respuestas con frecuencia no son simples. Existen varias estrategias para detectar reacciones adversas despus de la comercializacin de un frmaco, pero contina el debate con respecto al mtodo ms eficiente y eficaz. Los mtodos formales para la estimacin de la magnitud de una respuesta adversa a medicamentos incluye estudios de vigilancia de pacientes que recibieron un frmaco en particular; el estudio de casos y testigos, donde la frecuencia del uso del frmaco en casos de respuestas adversas se compara con un grupo de testigos y meta- anlisis de estudios realizados antes y despus de la comercializacin. Por los inconvenientes de este tipo de estudios para detectar acontecimientos relativamente poco comunes, pueden utilizarse mtodos adicionales. Los informes espontneos de reacciones adversas han demostrado ser una manera eficaz para generar sig- nos tempranos de que un frmaco podra causar eventos adversos (Aagard y Hansen, 2009). Es la nica forma prctica de detectar eventos poco comunes, eventos que ocurren despus del uso prolongado de frmacos, aquellos que aparecen de manera tarda y muchas interacciones farmacolgicas. En fecha reciente se han realizado esfuerzos considerables para mejorar los sistemas de reporte en Estados Unidos, con un procedimiento conocido como MedWatch (Brewer y Colditz, 1999; Kessler et al., 1993; vase tambin el Apndice 1). Los sistemas de reporte voluntario en Es- tados Unidos no son tan potentes como los sistemas de informacin obligatorio de otros pases. Un nmero considerable de mdicos no est consciente de que la FDA tiene un sistema de reporte de reacciones farmacolgicas adversas, incluso aunque el sistema se ha publicado de manera repetida en las principales publicacio- nes mdicas (Trontell, 2004). Relativamente pocos mdicos repor- tan en realidad respuestas farmacolgicas adversas; aqullas que se reciben con frecuencia estn incompletas o son de mala calidad, de forma que los datos no se consideran fiables (Fontarosa et al., 2004). Los reportes espontneos ms importantes son aquellos que describen reacciones graves. Los reportes sobre frmacos de comercializacin reciente (en los primeros cinco aos despus de la introduccin del medicamento) son los ms significativos, aunque los mdicos podran no tener la capacidad de atribuir una funcin causal a un medicamento en particular. Este sistema proporciona seales de alarma de efectos adversos inesperados y que pueden investigarse por medio de tcnicas ms formales. Sin embargo, Capitulo 01.indd 10 6/8/11 5:06:49 PM

36. 11 InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1 el sistema tambin sirve para vigilar cambios en la naturaleza o frecuencia de reacciones medicamentosas adversas por enveje- cimiento de la poblacin, cambios en la enfermedad misma o la introduccin de nuevos tratamientos concomitantes. La fuente pri- maria de los reportes son los mdicos alertas y responsables; otras fuentes potencialmente tiles son farmacuticos, enfermeras y estudiantes en estas disciplinas. Adems, los comits de farmacia y de teraputica en los hospitales y los comits para asegurmiento de la calidad con frecuencia se encargan de vigilar las reacciones medicamentosas adversas en pacientes hospitalizados y los reportes de estos comits deben ser enviados a la FDA. Las formas para reporte pueden obtenerse 24 horas al da, siete das a la se- mana al llamar en Estados Unidos al nmero telefnico 800-FDA- 1088; tambin pueden reportarse de manera directa utilizando la Internet (www.fda.gov/medwatch). Asimismo, los profesionales de la salud pueden establecer contacto con el fabricante farmacutico, quien est legalmente obligado a reportarlo a la FDA. Con este sistema de reporte fcil, el mdico puede actuar como centine- la en la deteccin de reacciones adversas inesperadas a frmacos. CONSIDERACIONES DE POLTICA PBLICA Y CRTICAS A LA INDUSTRIA FARMACUTICA No hay duda de que los frmacos pueden salvar vidas, pro- longar la vida y mejorar la calidad de vida de las personas.Al igual que la nutricin adecuada, las vacunas y medicamentos son de importancia para la salud pblica. Sin embargo, en una economa de libre mercado, el acceso a frmacos seguros y eficaces (o a cualquier tipo de atencin de salud) no es equitativa. No es de sorprender que exista tensin sustancial entre aquellos que desean considerar a los frmacos como bien social y aquellos que perciben a los medicamentos como productos de alta tecnologa de una sociedad ca- pitalista. Los que apoyan la posicin de los frmacos como bien social argumentan que el derecho constitucional a la vida debe garantizar el acceso a los frmacos y otras me- didas de salud y critican a las compaas farmacuticas y aquellos que obtienen beneficios de la produccin y venta de frmacos. Los que apoyan la comercializacin mencio- nan que sin un beneficio econmico, sera difcil generar los recursos e innovacin necesarios para el desarrollo de nuevos frmacos. Los medios tienden a enfocarse en las polticas pbli- cas con respecto a la tica de la realizacin de pruebas farmacolgicas, la eficacia de las regulaciones gubernamentales y el conflicto de intereses de parte de los investigadores, mdicos y otros que pueden obtener beneficios personales mediante el xito de los frmacos. Adems, en fechas recientes han ocurrido batallas legales con respecto a los frmacos experimentales (no aprobados por la FDA) y sobre las lesiones y muertes que son consecuencia del uso de frmacos experimentales y aprobados por la FDA. Es claro que el pblico tiene inters tanto en la farmacutica como en la vigilancia de dicha industria. En consecuencia, el desarrollo de frmacos no es solamente un proceso cientfico, sino que tambin tiene tintes polticos en los que las actitudes pueden cambiar con rapidez. Hace poco ms de una dcada Merck fue denominada como la compaa ms admirada en Esta- dos Unidos por la revista Fortune durante siete aos con- secutivos, un rcord que an no ha sido superado. Hoy en da, Johnson and Johnson es la nica compaa farmacutica en la lista de 50 compaas ms admiradas, lo que probablemente refleje sus ventas de productos al consumidor, como los apsitos autoadheribles del aceite para nios, ms que por el aspecto farmacutico. En las siguientes secciones se revisan algunos de l

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