GLUCONEOGENESIS

• Proceso anábolico

•Habitualmente el hígado es el único órgano capaz de producir glucosa. En condiciones de ayuno prolongado también el riñón es capaz de producir glucosa.

•Los sustratos utilizados en la gluconeogénesis para producir glucosa son aminoácidos (no todos), el ácido láctico, el glicerol y todos los intermediarios del ciclo del ácido cítrico.

•Tres enzimas de la glicolisis tiene G negativos, lo que las hace ser irreversibles. Estas reacciones de la vía glicolítica son evadidas por medio de rodeos metabólicos, o bien con la presencia de otras enzimas.

Hexoquinasa, Fosfofructokinasa y Piruvato kinasa

Dos reacciones de la glicólisis pueden ser evadida por simples reacciones de hidrólisis

H O

OH

H

OHH

OH

CH2OH

H

OH

HH O

OH

H

OHH

OH

CH2OPO32

H

OH

HH2O

1

6

5

4

3 2

+ Pi

glucose-6-phosphate glucose

Glucose-6-phosphatase

Hexokinasa (glicólisis) cataliza

Glucosa + ATP glucosa-6-fosfato + ADP Glucosa-6-fosfatasa (gluconeogenesis) cataliza

Glucosa-6-fosfato + H2O glucosa + Pi

Fosfofructokinasa (glicólisis) cataliza

Fructosa-6-fosfato + ATP fructosa 1,6-bisfosfato + ADP

Fructosa1,6-bisfosfatasa (gluconeogensis) cataliza

Fructosa 1,6-bisfosfato + H2O fructosa-6-fosfato + Pi

fructose-1,6-bisphosphate fructose-6-phosphate

Fructose-1,6-bisphosphatase

CH2OPO32

OH

CH2OH

H

OH H

H HO

OCH2OPO3

2

OH

CH2OPO32

H

OH H

H HO

OH2O

6

5

4 3

2

1

+ Pi

Bypass de Piruvato kinasa

Piruvato kinasa (glicólisis) cataliza

Fosfoenolpiruvato + APD piruvato + ATP

Fosfoenolpiruvato (PEP) tiene un G de hidrólisis altamente negativo que el del ATP.

Bypass of Piruvato Kinasa (2 reacciones):

Piruvato Carboxilasa (Gluconeogenesis) cataliza:Piruvato + HCO3

- + ATP oxaloacetato + ADP + Pi

PEP Carboxikinasa (Gluconeogenesis) cataliza:oxaloacetato + GTP PEP + GDP + CO2

C

C

CH 2

O O

O PO 32

C

C

CH 3

O O

O

A T P A D P + P i C

CH 2

C

C

O

O O

O O

HC O 3

G T P G D P

CO 2

p y r u v a te o x a lo a c e ta te P E P

P y ru v a te C a rb o x y la s e P E P C a rb o x y k in a s e

Piruvato Carboxilasa utiliza biotina como grupo prostético

CHCH

H2CS

CH

NHC

HN

O

(CH2)4 C NH (CH2)4 CH

CO

NH

O

biotin

N subject to carboxylation

lysine residue

O P O

O

OH

C O

O

carboxyphosphate

CHCH

H2CS

CH

NHC

N

O

(CH2)4 C NH (CH2)4 CH

CO

NH

O

CO

-O

carboxybiotin

lysine residue

CHCH

H2CS

CH

NHC

N

O

(CH2)4 C NH R

O

CO

-OC

C

CH3

O O

O

C

CH2

C

C

O

O O

OO

CHCH

H2CS

CH

NHC

HN

O

(CH2)4 C NH R

O

carboxybiotin

pyruvate

oxaloacetate

biotin

Carboxybiotina + piruvato

biotin + oxaloacetato

Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose

Gluconeogenesis Glycolysis

pyruvate fatty acids

acetyl CoA ketone bodies oxaloacetate citrate

Krebs Cycle

Piruvato Carboxilasa (piruvato oxaloacetato) es alostericamente activada por acetyl CoA.

[Oxaloacetato] tiende a ser limitante para el ciclo de Krebs

Cuando gluconeogenesis es activada en el hígado, oxaloacetato es derivado a la formación de glucosa. Deplecion de oxaloacetate hace que acetyl CoA entre al ciclo Krebs. El incremeto en [acetyl CoA] activa Piruvato Carboxilasa para producir oxaloacetato.

El origen de piruvato and oxaloacetato para gluconeogenesis durente ayuno o falta de carbohidratos es principalmente catabolismo de aminoacidos.

Algunos aminoacidos son catabolizados a piruvato, oxaloacetato, o precursores de estos.

Piruvato

Lactato

Intermediarios del ciclo de Krebs

Aminoácidos

Glicerol

oxaloacetato Glucosa

Piruvato

Piruvato

Oxaloacetato

Malato

Malato

Oxaloacetato PEP

Piruvato

Lactato

Piruvato

Oxaloacetato

PEP

Citosol

Mitocondria

Piruvato carboxilasa

Malato deshidrogenasa

Malato deshidrogenasa

Piruvato carboxilasa

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Lactato deshidrogenasa

Aspartato

Aspartato

Aspartato amino transferasa

Aspartato amino transferasa

Glicolisis & Gluconeogenesis son procesos espontaneos. Si ambas vías son simultaneamente activadas en la célula, esto puede constituir un “ciclo fútil” que puede perder energía.

Glicolisis: glucosa + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi

2 piruvato + 2 NADH + 2 ATPGluconeogenesis: 2 piruvato + 2 NADH + 4 ATP + 2 GTP glucosa + 2 NAD+ + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi

Regulación de glicólisis y gluconeogenesis

El regulador alostérico fructose-2,6-bisfosfato es sintetizado y degradado por una enzima bi-funcional que incluye 2 dominios catalíticos

PFK2/FBPase2 homodimer PDB 2BIF

PFK-2 domain

FBPase-2 domain

with bound fructose-6-P in active site