Capítulo 18:Trastornos

cromosómicos

Alumnas: Delgado Martinez PaulinaGarcía Castro Isis Karina

Dr. Islas

Incidencia de anomalías cromosómicas Las anomalías cromosómicas están presentes en al menos el 10% de los espermatozoides y en el 25% de los óvulos maduros. Entre el 15 y el 20% de todos los embarazos conocidos terminan en aborto espontaneo, y un número mucho mayor de cigotos y embriones son tan anormales que su supervivencia, más allá de unos pocos días o semanas, resulta imposible.

Anomalía Incidencia (%)Trisomia 13 2

Trisomia 16 15

Trisomia 18 3

Trisomia 21 5

Otras trisomías 25

Monosomia X 20

Triploidia 15

Tertraploidia 5

Otras 10

Anomalía Incidencia por 10,000 nacimientos

Autosomas Trisomia 13Trisomia 18Trisomia 21

2315

Cromosomas sexualesNacimientos de mujeres45,X47, XXX

1-210

Naciemientos de varones 47, XXY47XYY

1010

Otras recombinaciones desequilibradas Reconosimientos equilibradas

1030

Total 90

Trastorno Proporcion con aborto espontaneo (%)

Trisomía 13 95

Trisomía 18 95

Trisomía 21 80

Monosomía X 98

Sindrome de Down (trisomía 21) El nombre proviene del DR. LANGDON DOWN, fue el primero en describirlo en la CLINICA LECTURE REPORTS del Hospital de Londres en 1866. La base cromosómica de este síndrome fue establecida en 1959 por Lejeune et al, en París.

Incidencia:En Reino Unido 1 de cada 1,000 del cribado neonatal y 60% de los casos se detectan en la fase prenatalEn Estados Unidos 1 de cada 800

Caracteristicas clinicas:

Los razgos faciales, con las hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, las orejas pequeñas y la lengua sobresaliente. Las cardiopatías están frecuentes en un 40-45% de recién nacidos. Hay 3 lesiones mas frecuentes:

•Defectos del canal auriculoventricular

•Los del septo ventricular

•Persistencia del ducto arterioso Es un hermosa

Historia natural• Problemas en su capacidad intelectual que oscila entre el 25- 75• En adultos y jóvenes su CI es de 40- 45 aprox• Son alegres y muy cariñosos• La esperanza de vida promedio es 50-60 años• Los adultos desarrollan Alzheimer en sus últimos años

Hallazgos Cromosómicos• El 90% de los casos el cromosoma adicional es de origen materno, debido a la no disyunción en

la meiosis I materna.• La translocacion Robertsoniana es la responsable en el 4% de los casos.

Riesgos de frecuencia• Se relaciona con la edad materna y suele ser del orden 1 de cada 200 a 1 de cada 100.• En las translocaciones, las cifras son similares si ninguno de los progenitores es portador • En translocación familiar del 1 al 3 % para portadores varones y del 10 al 15% para mujeres

portadoras • A excepción de la translocación 21q21q (muy raros) que tienen una recurrencia del 100%

Sindrome de Patau (trisomía 13) ySindrome de Edwards (trisomía 18)

Se describieron por primera vez en 1960 comparten muchas características

Incidencia:1 de cada 5,000. Se

eleva a medida que la edad materna aumentaEl cromosoma adicional

es de origen materno

La mayoría de los niños muere en los primeros días o las primeras semanas de vida. Si hay supervivencia a largo plazo presentará graves dificultades de aprendizaje

Al menos el 40% de los casos tienen cardiopatía

congénita

Deleccion cromosómica y síndromes de microdelección

Las porciones termianales del cromosoma 4 y 5 causan el síndrome de Wolf-Hirschhorn y el síndrome del Maullido de Gato.

Es causada por una deleccion muy sutil mediante hibridizacion in situ por fluoresencia usando sondas especificas para locus.

En los dos casos se suele presentar:• Graves dificultades de aprendizaje • Retraso en el desarrollo físico• El “maullido de gato” se debe a una insuficiencia en el

desarrollo de la laringe

Incidencia:1 de cada 50,000 nacimientos

Microdelecciones Mediante la combinación del bandeo en prometafase de alta resolución se ha demostrado que muchos síndromes antes inexplicados se deben a delecciones submicroscópica o a “micro” delecciones.

Sindorme Cromosoma

Deleccion 1p36 1

Williams 7

Langer-Giedion 8

WAGR 11

Angelman 15

Prader- Willi 15

Rubinstein- Taybi 16

Miller- Dieker 17

Smith-Magenis 17

DiGeorge/Sedlácková/velocardiofacial 22

Lecciones de los síndromes de microdelecciónRetinoblastoma

La primera pista para la localización del gen retinoblastoma fue proporcionado por el descubrimiento de que alrededor del 5% de los niños afectados tenían otras anomalías, como dificultades de aprendizaje. La región mas superposición mas pequeña fue 13q14, que después se vio que era la posición de locus para la forma autosómica dominante de retinoblastoma. Este descubrimiento llevó a su vez a la clonación del gen y a la identificación del producto génico.

Tumor de Wilms Tambien es conocido como hipernefroma.

Los niños que desarrollan el raro neoplasma embrionario renal tienen también:

•Aniridia (ausencia del iris)

•Anomalías genitourinarias

•Retraso del crecimiento y desarrollo

Sindrome WAGR

Es causado por una deleccion intersticial del cromosoma 11p13, la pérdida de un

gen (PAX6) es el responsable de mla aniridia y la perdida de otro gen (WTI)

induce al tumor de Wilms

Sindromes de Angelman y de Prader- Willi

Sindrome de Angelman Sindrome de Prader-Willi

• Risa inadecuada o fácil• Convulsiones • Mala coordinación (ataxia)• Dificultades de aprendizaje• Microdeleccion proximal en el brazo

largo del cromosoma 15q heredado por la madre

• Extremadamente blandos (hipotónicos) en la primera infancia

• Desarrollan una marcada obesidad • Mas adelante, dificultades de

aprendizaje de ligeras a moderadas• Microdeleccion proximal en el brazo

largo del cromosoma 15q heredado por el padre

Sindrome de DiGeorge/Sedláčková/velocardiofacial

Se caracteriza por una elevada incidencia de malformaciones cardiacas, sobre todo que implican la salida de la sangre del corazón, así como hipoplasia tímica y de las paratiroides. Es debido a una microdelección que implica la región proximal del brazo largo del cromosoma 22 (22q11.2)

Duplicacion 22q11.2 No existe un fenotipo característico asociado a esta duplicación, en la actualidad esta infradiagnosticada.

Sintomas:• Dificultades aisladas de aprendizaje • Multiples anomalías con rasgos

dismorficos no específicos• Cardiopatia congénita • Paladar hendido• Perdida auditiva• Crecimiento postnatal deficiente

Sindrome de Williams Fue descrito por primera vez por Williams en 1961 y ma starde ampliada por Beuren (en ocasiones el síndrome se llama de Williams-Beuren)

Es causada por una microdelección en el cromosoma 7q11

Sintomas:• Estatura ligeramente baja• Labio inferior grueso• Hombros caidos• Son muy extrovertidos de pequeños y se

comportan como “el alma de la fiesta”• En la edad adulta se vuelven bastante

introvertidos y sensibles.• Presentan déficit intelectual

Sindrome de Smith-Magenis Es debido a la pérdida de material cromosómico en 17p11.2. En muchos casos el mecanismo de deleción implica la recombinación homóloga entre los LCR que lindan con este punto.

Sintomas:• Cardiopatía congénita• Mas de la mitad desarrollan

escoliosis al final de la infancia• Alrededor de 2/3 tienen déficit

auditivo• Tienen alterado el patrón del sueño

Síndrome de deleción 1p36 Fue descubierto en 1990. El paciente presenta:

Rasgos hipotónicos

Microcefalia

Retraso del crecimiento

Graves dificultades de aprendizaje

Epilepsia (incluyendo espasmos infantiles)

Cejas rectas características

Ojos ligeramente profundos

Hipoplasia de la región facial medial

Sondas multitelomérica y dificultades de aprendizaje Un adelanto clave en el empleo de la tecnología de la FISH ha sido un conjunto de sonjdas subteloméricas para todos los cromosoma, dichas sondas se utilizan para el estudio de las dificultades de aprendizaje con o sin rasgos dismorficos.

El raciocinio se funda en la observación de que las translocaciones desequilibradas mas viables son las pequeñas, y por lo tanto, implican a segmentos cromosómicos muy terminales (teloméricos).

En la actualidad las sondas de FISH telomericas están siendo sustituidas por una técnica basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) denominada amplificación de sondas multiples dependientes del ligamiento (MLPA). Se trata de un análisis d elaboratorio más sencillo y rápido, pero no detecta las translocaciones equilibradas.

Triploidía La triploidía (69,XXX,69,XXY,69XYY) es un hallazgo relativamente frecuente en el material cultivado a partir de abortos espontáneos, pero muy raro en los recién nacidos.

Los pacientes presentan:• Grave retraso en el crecimiento

intrauterino• Crecimiento encefálico preservado a

expensas de un pequeño crecimiento del tronco

• Sindactilia del 3º y 4º dedo de la mano• Sindactilia del 2º y 3º dedo de los pies

Hipomelanosis de Ito Es un curioso trastorno en donde la piel muestra un patrón cutáneo con rayas de pigmentacion normal que se alteran con otras hipopigmentadas, en correspondencia con las líneas de desarrollo embriológico de la piel denominadas Lineas de Blaschko

Presentan:• Dificultad de aprendizaje

moderada• Convulsiones (difíciles de tratar)

A veces es posible encontrar un patrón de pigmentación cutánea similar en mujeres

con uno de los raros trastornos dominantes ligados al X, ésas mujeres pueden considerarse mosaicos, ya que algunas células expresan el gen normal,

mientras que otras expresan solo el mutante

Trastornos de los cromosomas sexuales Síndrome de Klinefelter (47,XXY)1. Tiene una incidencia de 1 de cada 1000 varones nacidos

vivos. 2. Fue descrito por primera vez en 19423. En 1959 se demostró que se debía a la presencia de un

cromosoma X adicional

Cuadro clínico

Se puede sospechar el diagnostico en la infancia, si el varón es torpe y presenta dificultades ligeras de aprendizaje

Los niños pueden tener un comportamiento bastante egocéntrico.

Los adultos tienden a ser mas altos que la media y a tener piernas largas. El 30% de los varones presentan moderada

ginecomastia y todos son infértiles, con testículos pequeños y blandos.

De adultos muestran una incidencia aumentada de ulceras de los miembros inferiores, osteoporosis y

carcinoma de mama

Los varones suelen ser infértiles debido a la ausencia de espermatozoides en el

semen(azoospermia). Pocos han conseguido ser fértiles mediante la técnica de aspiración testicular

de espermatozoides y su posterior inyección intracitoplásmica.

Hallazgos cromosómicos El cariotipo muestra un cromosoma X adicional Estudios moleculares muestran que existe la misma probabilidad que el cromosoma extra provenga del padre que de la madre.

Una pequeña proporción de casos muestra mosaicismo (46,XY/47,XXY)

En raras ocasiones se han encontrado varones con mas de dos cromosomas X, como 48,XXXY o 49, XXXXY

Síndrome de Turner

•Fue descrito por primera vez en 1938

•La ausencia de un corpúsculo de Barr, consistente con la presencia de solamente un cromosoma X, se observo en 1954 y se confirmo en 1959

•Este síndrome es frecuente en la concepción y en los abortos espontáneos.

•Su incidencia en la niñas recién nacidas es baja entre 1 de cada 5,000 a 1 de cada 10,000

Cuadro clínico Se diagnostica mas durante el segundo trimestre del embarazo, a consecuencia

del uso, de las tomografías detalladas rutinarias, que pueden mostrar desde edema generalizado (hidropesía) hasta hinchazón localizada en la nuca (quiste en la nuca o pliegue de la nuca grueso)

Muchos presentan restos de edemas intrauterinos, con

extremidades hinchadas y un pliegue en la nuca.

Puede existir también implantación baja del pelo en la nuca, aumento del ángulo del codo, cuartos metacarpos cortos , pezones muy apartados y

coartación de la aorta, que esta presente en el 15% de los casos

Los dos principales problemas médicos son la baja estatura y la insuficiencia ovárica

La estatura media de los pacientes en la edad adulta es de 1,45 m sin tratamiento con la hormona del

crecimiento.

La insuficiencia ovárica comienza en la segunda mitad de la vida intrauterina, y de forma casi invariable, produce

amenorrea primaria e infertilidad

La terapia de sustitución estrogenica debe iniciarse en la adolescencia para conseguir características sexuales

secundarias y la prevención a largo plazo de la osteoporosis

La fertilización in vitro con óvulos de donante ofrece la posibilidad de embarazo a las mujeres con este síndrome

Hallazgos cromosómicos

Se ha demostrado que el 80% de los casos el síndrome de Turner surge por la perdida de un cromosoma sexual (X o Y) durante la meiosis paterna.

Tabla 18-7 Hallazgos cromosómicos en el síndrome de Turner Cariotipo Frecuencia (%)Monosomia X: 45,X 50Mosaicismo: p. ej., 45,X/46,XX

20

Isocromosoma: 46, X(Xq) 15Anillo: 46,Xr(X) 5Deleción: 46, Xdel(Xp) 5Otros 5