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Fundación Lautaro te NecesitaOrganización de la sociedad civil argentina que lucha contra las leucodistrofias.

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Colaboración de Traductora pública Marcela Maggio

diseño integral: zy diseño gráfico

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Adeline Vanderver (ab*), Morgan Prust (a), Davide Tonduti (cd), Fandy Mochel), (e) Heather M. Hussey (f) Guy Helman (a), James Garben (8), Florian Eichler (h), Pierre Labauge (i), Patrick Aubourg (j), Diana Rodriguez (k), Marc C. Petterson (l), Johan L. K. Van Hove (m), Johanna Schmidt (a), Nicole I. Wolf (n), Odile Boespflug-Tanguy (o.p), Raphael Schiffmann (q), Majo S. van der Knaap (n), en nombre del Consorcio CLIA.

(a) Departamento de Neurología y Centro de Investigación de Medicina Genética, Hospital de Niños, Washigton DC, Estados Unidos de América.(b) Departamento de Biología de Sistema Integrado, Universiad George Washington, Facultad de Medicina, Washigton DC, Estados Unidos de América.(c) Unidad de Neuropsiquiatría del Niño, Departamento del Comportamiento y Cerebro, Universidad de Pavia, Italia.(d) Departamento de Neurología del Niño, Fundación IRCCS, Instituto Neurológico “Carlo Besta”, Milán, Italia.(e) NSERM U 1127, cnrs umr 7225, Universidad de SORBONNE, UPMC, Universidad de París, 06 UMR S 1127, Instituo du Cerveau et de la Moelle épiniére, ICM y APHP, Departamento de Genética, Grupo HospitalarioPitié-Salpétriére-Charles Foix, París, Francia.(f) Escuela de Salud Pública del Instituto Milken, Universidad George Washington, Washington DC, Estados Unidos de América.(g) Universidad de Rochester, Rochester, New York, Estados Unidos de América.(h) Hospital General de Massachusets , Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, USA.(i) Departamento de Neurología, CHU Montpellier, Francia.(j) Departamento de Neurología Pediátrica-Inserm U986, Hospital Bicetre, 78 avenue du Général Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicetre, Francia.(k) APHP, Servicio de Neuropediatría, Hospital Armand Trusseau, Universidad UPMC, París 06, Inserm U676, París, Francia.(l) Departamento de Neurología, Pediatría y Genética Mèdica, Clínica Mayo, Rochester, MN, Estados Unidos de América.(m) Sector de Genética, Departamento de Pediatría, Universidad de Colorado, Aurora, CO, Estados Unidos de América.(n) Departamento de Neurología del Niño, Centro Médico Y Campus de Neurociencia de la Universidad VU, Amsterdam, Holanda.(o) Departamento de Neurología Pediátrica y Alteraciones Metabólicas, Centro de Referecia Francés para leucodistrofias, Hospital Robert Debré, París, Francia.(p) Inserm UMR1 141 Nueroprotect, Universidad de Diderot de París, Ciudad de Sorboonne, París, Francia.(q) Insituto de Enfermedad Metabólica, Instituto de Investigación Baylor, Dallas, Texas, Estados Unidos de América.

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Información sobre el artículo

Historia del Artículo:Recibido el 14 de Octubre del 2014Recibido en forma de revisión el 21 de enero del 2015Aceptado el 21 de enero del 2015Disponible on line desde el 29 de enero del 2015---------------------------------------------------------Palabras Claves:LeucodistrofiaGliaMielinaLeucoencéfalopatía genética

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ÍNDICEContenidos

RESUMEN

1. Introducción 2. Métodos 2.1. Panel de expertos y método Delphi modificado 2.2. Diseño de encuestas e implementación 3. Resultados 3.1. Definición de leucodistrofia 3.2. Clasificación de trastornos 3.3. Aplicación de la definición en circunstancias especiales 4. Debate Autoría y contribuciones Conflictos de interés Recursos financieros

Reconocimientos Apéndice A. Datos suplementarios

Referencias

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Objetivo: Una definición aprobada del término leucodistrofia no existe en la actualidad. La falta de definición precisa, obstaculiza que se realicen esfuerzos para estudiar la epidemiología y la relevancia de trastornos en la materia blanca genéticos para la salud pública.

Método: 13 expertos en múltiples instituciones participaron de consensos interactivos elaborando encuestas para llegar a una definición y clasificación de leucodistrofias, utilizando el enfoque de Delphi modificado.

Resultados: Se logró llegar a una definición, y se clasificó un total de 30 trastornos en virtud de la misma. Asimismo, se clasificó como leucoencefalopatías genéticas (glE) a un grupo de trastornos separadados con anormalidades de materia blanca hereditarios aunque no cumplen con los criterios como para ser considerados leucodistrofia, debido a un involucramiento primario neuronal presunto y manifestaciones sistémicas prominentes.

Interpretación: Una definición de leucodistrofias y una clasificación de trastornos de materia blanca hereditarios permitirá realizar estudios epidemicológicos más detallados sobre dichos trastornos.

2015 Elsevier Inc. Todos los derechos resevados

RESUMEN

defini-ción

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Las leucodistrofias son un grupo de alteraciones heterogéneas con manifestaciones clínicas y mecanis-mos patológicos altamente variables. Ellas están agru-pados ligeramente, usualmente en base a hallazgos de anormalidades de la materia blanca en el Sistema Ner-vioso Central (CNS), y están históricamente basados en una patología grosera, y en la actualidad, en neuroimá-genes. Nunca ha existido, sin embargo, una definición o una clasificación formal para este grupo de alteracio-nes. El término leucodistrofia se refiere desde el punto de vista técnico a trastornos con deterioro (distrofia) de materia blanca del cerebro (leuco) y se reserva tradicionalmente para trastornos hereditarios, aunque sin embargo, no existe un consenso con respecto a la forma en la que se debería aplicar este término. Aún más, complicando la definición de leucodistrofias, el término relacionado aunque distinto de la misma, “leucoencéfalopatía”, existe también dentro de la literatura. Se ha aplicado este término característica-mente a trastornos vistos en el contexto de procesos injuriosos infecciosos o vasculares adquiridos tóxicos, asi como también a alteraciones hereditarias. Asimis-mo, términos diparatados com hipomielinalización, desmielianización y dismielinización, están en uso y son causa de confusión. Dada la existencia de modernas técnicas histopa-tológicas, genéticas y de neuroimágenes, buscamos alcanzar una definición más precisa de los términos y definiciones de los mismos y de las clasificaciones de aquellos trastornos a los que se los aplica. Una defi-nición de caso es un elemento esencial de cualquier estudio epidemiológico en un grupo de alteraciones. Esto tal vez parezca ser un objetivo esotérico al comparárselo con la necesidad abrumadora de lograr

un entendimiento mejorado de mecanismos de la enfermedad y estrategias terapéuticas potenciales en el caso de esos trastornos devastadores. Sin embargo, el número de estudios fundamentados en cuanto a leucodistrofia es pequeño en la actualidad, parcial-mente debido a la rareza con la que se percibe a esas alteraciones, y si bien estudios recientes (1) sugieren que la incidencia de las leucodistrofias puede ser más alta que lo que se pensaba con anterioridad, la falta de un esquema de clasificación hace que sea difícil llegar a cálculos conclusivos. Por lo tanto, hay una necesidad presionante de estudio de la distribución de leucodis-trofias, con el objeto de justificar el apoyo a la investi-gación de dichas alteraciones, en base a la relevancia para la salud pública. Aquí, informamos los resultados de un esfuerzo construido en base a consenso interactivo entre el panel de expertos en leucodistrofia, con el propósito de establecer la definición, términos descriptivos, criterios de inclusión y de exclusión que caracterizan a las leucodistrofias. Asimismo, este grupo identificó en forma comprensiva aquellas alteraciones que cumplen con la definición establecida, en base al entendimiento actual de los mecanismos de la enfermedad. Nosotros también definimos el término “leucoencéfalopatía genética” (gLE) al describir alteraciones que son here-ditarias y que son el resultado de anormalidades en la materia blanca pero que no necesariamente cumplen con los criterios estrictos de la leucodistrofia. Cabe destacar, que las leucodistrofias son leucoencéfalopa-tías genéticas, pero que no todas las leucoencefalopa-tías genéticas califican como leucodistrofias. Nosotros también debatimos aplicaciones específicas de esta definición y de la clasificación, así como también las limitaciones del sistema propuesto.

Introducción

Las leucodistrofias son un grupo de alteraciones heterogéneas con manifestaciones clínicas y mecanismos patológicos altamente variables.

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encuesta2.1 Panel de expertos y el método Delphi modificado

Los expertos en trastornos hereditarios de la materia blanca del cerebro se encuentran en todo el mundo. Por este motivo, este estudio utilizó el método Delphi modificado, una postura basada en un internet sistemática, que logró alcanzar consenso en lo que respecta a un tema específico, utilizando encuestas interactivas de opiniones de expertos (2,3). Esta postura permite la construcción de un consenso en circunstancias donde los grandes grupos de trabajo presenciales “face-to-face” no son posibles.

Los expertos fueron seleccionados en base a un registro de sus publicaciones y sus experiencias reconocidas entre sus pares en lo que respecta a trastornos de la materia blanca hereditarios. Se enviaron invitaciones a quince expertos en el campo de la leucodistrofia, y se eligieron trece para que participaran. Cada miembro del panel se comprometió a participar completamente en todas las etapas del proceso de la encuesta, hasta llegar a la conclusión del proyecto.

2.2. Diseño e implementación de la encuesta

Se generaron encuestas usando SurveyMonkey (www.SurveyMonkey.com, LLC Palo Alto, California, Estados Unidos de América), una herramienta para encuestas en base a la web. Los participantes respondieron las encuestas, las cuales sintetizó luego un coordinador que no participó de las mismas. En base a este resumen, las encuestas posteriores se generaron y sintetizaron, cada una de las cuales le permitió a los miembros del panel revisar las respuestas previas y converger en un consenso.

En la encuesta inicial, se invitó a los encuestados a suministrar una definición textual libre del término “leucodistrofia”. Las respuestas a dichas preguntas fueron codificadas para cuantificar la la frecuencia de las palabras claves tales como “hereditario”, “genético”, “mielina”, “materia blanca”, y “progresivo”. En base a esas respuestas, el coordinador de la encuesta generó una definición preliminar y se les solicitó a los encuestados que manifestaran en qué estaban de acuerdo o desacuerdo, y que realizaran un comentario. A los encuestados, se les solicitó que ofrecieran un comentario final abierto sobre un posible criterio de inclusión y exclusión para leucodistrofias. Fue necesario efectuar cuatro tandas de encuestas para lograr consenso en la definición de leucodistrofias e ítems relacionados con las mismas. Una vez que se llegó a un consenso, la definición final fue revisada por todos los participantes, en el formato de este manuscrito. Se usaron encuestas adicionales para revisar la clasificación de leucodistrofias particulares y trastornos relacionados con las mismas. Se generó una lista depurada de trastornos, usando la investigación PubMed para los términos “leucodistrofia” y “leucoencefalopatía”, así como también en textos establecidos para esos trastornos (4,5). Finalmente, se le ofreció al panel la oportunidad de agregar trastornos en la revisión del grupo. Se logró un consenso en la primera vuelta de encuestas en cuanto a una pequeña proporción de trastornos. Una segunda ronda de encuestas se usó para lograr consenso en cuanto a una gran cantidad de trastornos. En una proporción menor, no se llegó a un consenso en formato de encuesta y se utilizaron versiones del texto por email como fórum para el debate sobre la clasificación.

Métodos

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3.1. Definición de Leucodistrofia Se logró llegar a la siguiente definición, logrando consenso de todos los autores participantes. Las leucodistrofias son enfermedades hereditarias que afectan la materia blanca del sistema nervioso central con o sin involucramiento del sistema nervioso periférico. Esos trastornos tienen en común alteraciones en las células gliales o anormalidades en la capa de la mielina. Como ya sabemos, la neuropatología se caracteriza primariamente por el involucramiento de células olegodendrocitos, astrocitos y otros tipos de células no neurales, aunque en muchos trastornos el mecanismo de la enfermedad continua siendo desconocido, y en otros casos se sospecha que incluye una patología axonal significativa.

En las leucodistrofias, en las imágenes de resonancias magnéticas (MRI), la hiperintensidad T2 en la materia blanca afectada está presente, y la señal T1 puede ser variable. Una señal de T1 ligeramente hiperintensa/ iso /o hipointensa relacionada a la corteza puede ser consistente con la leucodistrofia con hipomielenización. La leucodistrofia con desmielenización conduce a una señal T1 hipointensa. Las leucodistrofias no incluyen trastornos de mielina del CNS adquiridos, tales como esclerosis múltiple y procesos de desmielienización relacionados con la misma, daños de la materia blanca por infecciones o daños posteriores a infecciones, lesiones tóxicas y accidentes vasculares no genéticos. Asimismo, las enfermedades del CNS en las cuales la neuropatología muestra un involucramiento primario de las neuronas en la corteza cerebral o en otras estructuras de materia gris, no deberían ser caracterizadas como leucodistrofias. Incluso los errores innatos del metabolismo, en los cuales predominan las manifestaciones clínicas de la enfermedad sistémica, tales como el hígado, músculos, el corazón, aunque las MRI del cerebro puedan detectar anormalidades significativas de materia blanca, no deberían ser caracterizadas como leucodistrofias.

3.2.Clasificación de trastornos

Se revisaron los trastornos con anormalidades de la materia blanca hereditarios (n= 91 trastornos, Tablas 1 y 2), a fin de determinar si cumplen con los criterios de esta nueva definición. En un subgrupo de trastornos (n = 10) inmediatamente surgió consenso con respecto a favor de la clasificación como leucodistrofias (Tabla 1). Otros trastornos, descritptos más recientemente, requirieron un debate más profundo para definir características que cumplieran o no con criterios de inclusión o exclusión (Tabla 1 para una lista completa de trastornos clasificados como leucodistrofias y porcentaje de los que han respondido y los han clasificado como leucodistrofias en encuentas anteriores). Todos los trastornos clasificados como leucodistrofias, en definitiva contaron con un gran consenso completo.

Un segundo grupo de “leucoencefalopatías genéticas” (Tabla 2) surgió con el objeto de representar, trastornos con anormalidades significativas, si no primarias, de la materia blanca que no encontraran criterio para ser incluídas como leucodistrofias. Características específicas que condujeron a esta clasificación fueron: fuerte evidencia de involucramiento neuronal primario y manifestaciones sistémicas primarias que restaron importancia a las anormalidades de materia blanca (ver Tabla 2 suplementaria para obtener una descripción de dichas características).

3.3.Aplicación de la definición en circunstancias especiales Una regla importante de definición es suministrar la posibilidad de categorizar trastornos en forma potencial. Por lo tanto, los autores ilustran la aplicación de la definición a ciertas situaciones específicas.

RESULTADOS

Las leucodistrofias son enfermedades hereditarias que afectan la materia blanca del sistema nervioso central con o sin involucramiento del sistema nervioso periférico.

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Trastornos relacionados con el Pol III (síndrome 4H hipomielización, hipodoncia, hipogonadismo hipogonadotrópico).

Síndrome menos 18q.

Adrenoleucodistrofia de tipo X (X-ALD)*.

Leucodistrofia manifestada en adulto con esferoides neuroaxonales , HDLS, y tipo pigmentario de leucodistrofia ortocromática con guía pigmentada, POLD).

Síndrome Aicardi-Goutiéres (AGS).

Enfermedad de Alexander (AxD).

Leucodistrofia dominante autosomal con enfermedad autonómica (ADLD)*.

Enfermedad de Canavan*.

Xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) .

Leucodistrofias relacionadas a Cloride Ion Canal 2 (CIC-2) con edema intramielínico.

Trastornos relacionados con el F2B (Enfermedad de desaparición de materia blanca o ataxia durante la niñez con hipermielinización del sistema nervioso central (CACH)).

Fucosidosis .

Leucodistrofia de células globoide (“Krabbe”).

Hipiermielización con artrofia de ganglios basales y cerebelo (H-ABC).

Hipermielización con tronco encefálico e compromiso de la columna vertebral y espasticidad de las piernas (HBSL)*.

Hipermielización con catarata congénita (HCC).

Leucodistrofia con tronco encefálico e involucramiento de la columna vertebral y elevación de lactato (LBSL).

Leucodistrofia con compromiso de tálamo y trónco encefálico y elevación de lactato (LTBL).

Leucodistrofia megaencefálica con quistes subcorticales (MLC)*.

Leucodistrofia metacromática (MLD) y sus variantes bioquímicas*.

Displacia oculodentodigital.

Enfermedad de Merzbacher Pelizaeus (PMD)*.

Enferemedades similares a la Merzbacher Pelizaeus (PMLD)*.

Trastornos de biogénesis Peroxisomal (incluyendo Zellweger.

Adrenoleucodistrofia neonatal con quistes subcorticales y Refsum Infantil).

Enfermedad corporal de poliglucosanos (PGBD).

TABLA 183,3%

71,4%

100%

70%

91,7%

91,7%

100%

100%

72,2%

63%

91,7%

83,3%

100%

91,7%

100%

91,7%

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81,8%

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100%

71,4%

100%

100%

70%

72,7%

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Leucodistrofias inéditas sin datos de neuropatologías pueden ser clasificadas:

En el caso de ciertos trastornos, no existen datos de neuropatologías y el grupo de trabajo no pudo establecer involucramiento de células gliales o de mielina o déficits de mielina a nivel histológico. Sin embargo, una evidencia predominante y persistente de déficit de mielina en la neuroimagen aún sin signos clínicos claros de enfermedad neuronal o evidencia de involucramiento sistémico, sugiere contundentemente la existencia de anormalidades de sustancia blanca o implicancias de células gliales. Como resultado, el grupo de trabajo sintió que esos trastornos podían ser caracterizados como leucodistrofias en base al conocimiento actual. Esta caracterización podría ser revisada si las evidencias futuras llegan a demostrar la falta de compropromiso o involucramiento de las células gliales en cualquiera de esos trastornos, en base a la existencia de datos nuevos neuropatológicos o moleculares.

La definición NO DISCRIMINA en base a que organelo está involucrado en el proceso de la enfermedad: La definición no se dirige específicamente a un involucramiento o compromiso subcelular, en la forma de organelos específicos, como ejemplos tanto de leucodistrofias específicas como leucoencefalopatías genéticas que existen para la mayoría de los compartimentos de la célula (Tabla 3). La definición SI DISCRIMINA si el proceso de la enfermedad es sistemático vs aquel que se origina en las células gliales. Por ejemplo, existen un número de defectos o errores de metabolismo en los cuales un tratamiento apropiado de la condición metabólica subyacente termina con la resolución de anormalidades de materia blanca en neuroimágenes. Por ejemplo, en trastornos tales como la Enfermedad de la Orina de Jarabe de Arce (MSUD) se ha notado la presencia de un edema de mielina en estudios múltiples, pero con el surgimiento de tratamiento, históricamente, las anomalías de mielina no juegan un rol principal en esta condición. Sin embargo, es asimismo importante notar que las anomalías en la mielina en el caso de MSUD se relacionan con una condición metabólica que es sistemática en el origen y en la expresión. Esto resulta de interés particular interés dado que varios trastornos clasificados dentro del grupo de enfermedades relacionadas a leucodistrofias (Canal 2 de Ion de Cloruro (CIC-2), enfermedades relacionadas a la GlialCAM, y Leucodistrofia Megaencefálica con quistes subcorticales (MLC) son también trastornos primarios de edema de intramielina. Cabe destacar, sin embargo, que en cada una de esas condiciones, el defecto ocurre dentro de la célula glial (astrocito) versus el defecto sistémico observado en en el caso de errores innatos de metabolismo, tales como el MSUD.

Leucofistrofia con deficiencia de T2 RNAse.

Trastornos por almacenamiento de ácido siálico (enfermedad de Salla, Enfermedad de almacenamiento de àcido siálico y forma intermedia).

Enfermades de una sola encima u oxidación beta de ácido graso.

Peroxisomal (incluyendo deficiencia de Protíana D bifuncional.

Deficiencia de Proteíana X de transporte de esterol (SCPx) y deficiencia de acilo de oxidasa-CoA, Síndrome Sjogren-Larsson*.

PCWX relacionado con SOX10, neuropatía de leucodistrofia de desmielianización perisférica, neuropatía de diesmelianización central, síndrome de Waardenburg y enferemedad de Hirsch_Sprung.

TOTAL: más de 30 leucodistrofias distintas

WM = materia blancaTrastornos marcados con un * denotan trastornos que han cumplido con un 100 % de consenso como leucodistrofia después de la primera vuelta de encuestas.

72,2%

83,3%

75%

100%

75%

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Por lo tanto, en muchos de los trastornos clasificados como leucodistrofias clásicas, aunque con una alteración en una molécula pequeña o en una gran molécula del metabolismo, es importante notar que existe un defecto en el proceso intracelular dentro de las células gliales (transporte de ácidos grasos a peroxisomas para Adrenoleucodistrofias relacionadas al cromosoma X (X-ALD), metabolismo del aspartato-acetil N (NAA) en la enfermedad de Canavan , trastornos de biognénesis peroxisomales y trastornos por almacenamiento de ácido siálico). Aquellos trastornos que resulten en sustancias tóxicas al cerebro mamífero, aunque generados en un modo sistémico y por lo tanto que afectan al cerebro, tales como aciduría hidrogiglutárica y muchos otros defectos innatos de metabolismo, no fueron considerados leucodistrofias.

Trastornos caracterizados como leucoencefalopatías genéticas (glEs).

Deficiencias innatas de metabolismo.Deficiencia de desidrogenasa de fosfoglicerato-3.Deficiencia de Lasia de Adenolosuccinato.Aspartiglucosaminuria.Deficiencia de trasnporte de Folato cerebral (FOLRI).Aciduría hidroxiglutàrica D-2 (D2HGA 1 y 2).Deficiencia de reducción de deshidroproterina (DHPR).Deficiencias en la Síntesis de Glicano-N.Deficiencias en la Síntesis de Glicano-O y otras distrofias musculares congénitas.Trastornos de degradación de glicoproteína (manosidosis alfa, manosidosis beta y sialidosis, excluyendo fucosidosis).Trastornos en los Aminoácidos en Cadena Ramificados (BCAAS) y otros trastornos de aminoácidos (incluyendo aciduría propiónica no tratada, aciduría metilmalónica, aciduría isovalérica, Enfermedad Urinaria de Jarabe de Arce (MSUD) (Excluyendo la deficiencia de sub-unidad E3).Neurodegeneración asociada con Hidrolasa de Ácido Graso.Deficiencia de Hidrasa de Fumarato.Galactosemia de tipo I (GA-I).Aciduría glutática de tipo II (GA-II) o deficiencia de hidrogenasa de CoA-acilo múltiple (MADD).Gangliosidosis CM-I y CM-2, inicio infantil.Homosistunarias hereditarias.Deficienica de liasa HMG-CoA.Aciduría hidroxiglutárica.Enfermedad de Menkes.Deficiencia de co-factor molibdeno y deficiencia de oxidasa de sufito.Micolipdosis tipo IV.Muco-polisacaridosis que incluye las del tipo II MPS (síndrome Hunter) y Síndrome Sanffilipo.Deficiencia de carboxilosa múltiple que incluye deficiencia de biotinidasa y deficiencia de sintasa de holocarbohidrasa. Lipofuscinosis de ceroide neuronal.Niemann-Pick C.Hiperglicemia Nonquerótica.Fenilcetonuria (PKU).Deficiencia de Isomerasa de fosfato 5 de ribosa.Deficiencia de hidrogenasa de semialdehído de succínico (SSDH) o (Aciduría de hidroxibutírico 4).Trastornos en el cíclo de la urea (deficiencia de sintetasa de carbonilofosfáto I, deficiencia de trans-carbosilasa de Ornitina, Citrulinemia tipo I, Aciduría-Argininosuccinica, deficiencia de Arginasa, deficiencia de NAGS, síndromome HHH).

Totales: Más de 61 leucoencefalopatías genéticas dinstintas.

TABLA 2

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Enfermedades Vasculares:

Calcificación intra-cranical tipo-banda con giro simplificado y polimicrogíria, a causa de mutuaciones de OCIN, codificando proteína en una unión estrecha, expresada en endotelio en el cerebro.Arteriopatía Dominante Antosomal Cerebral Dominante con Infartos Subcorticales y Leucodistrofia (CADASIL) y Arteriopatía Recesiva Autosomal con Infartos Subcorticales y Leucodistrofia (CARASIL).Microangiopatía Retinal Cerebral con Calcificacines y Quistes o Síndrome de Coat Plus.Trastornos relacionados con COL4A1 y COL4A2.Enfermedad de las Abejas.Síndrome de Labrune o Leucodistrofia con Calfificaciones y Quistes Mitocondriales y trastornos de metabolismo de energía.Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y derrame cerebral (MELAS).Encéfalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MINGIE).Deficiencia de Caboxilasa Pyrubate (PC).Deficiencia de Hidrogenasa Pyrubate.Síndromes de agotamiento mitocondrial (POLG1 y otros).Deficienncia de Hidrogenasa Succinate.Deficienciencia Compleja I tal como NDUFS1, NUBPL.Sintetases aminoacil-trina mitocondrial FARS2 (Encéfalopatías Alpers) y MARS2 (ARSAL o Ataxia espástica Recesiva Autosomal con Leucodistrofia).

Otros:

Trastonos relacionados con ACCI.Trastornos relacionados con AIMPI.Trastornos relacionados con BCAP31 (fenotipo relacionado-X, con sordera, distonía e hipomielenización central).Sindrome Cockayne y TricotiodistrofiaCMIX (X relacionados con Diente de Charcot Marie).Trastorno relacioanado con DAG.Artrofia Dentatorubropallidoluysian (DRPLA).Linfohistositosis Hemofagocícitica Familiar y otros trastornos genéticos con síndrome de activación de macrófago.Premutuación X frágil.Neuropatía axonal gigante.Trastornos relacionados con GPR56.Trastornos relacionados con HSPD1 (O Mitchap 60).Hipomielanosis de Ito (HMI) (o limpohistocitosis y otros trastornos genéticos con síndorme de activación macrófaga.Incontinencia Pigmentaria.Trastornos relacionados con JAM3.Distrofia muscular congénita relacionada con LAMA2.Trastonos relacionados con MCT8 (SLC16A2).Distrofia miotónica (DM).Forma de neuronopatía de oesteosporósis infantil maligna.Síndrome Óculocerebronal de Lowe (OCRL).Ostiodisplacia lipomembranosa poliquística con leucodistrofia esclerosa (PLOSL) o enfermedad de Nasu Hakola.SPG11 y SPG15. Síndrome de Ravine (mutuaciones en SLC7A2).Síndrome Woodhouse Salcatai.

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Ejemplos de Leucodistrofias y otras leucoencefalopatías genéticas causadas por defectos innatos del metabolismo.

TABLA 3

Proceso celularu organelo

LISOSOMA

PEROXISOMA

mitocondria

DEFICIENCIA DE METABOLISMO INTERMEDIARIO

Trastornos clasificados comoleucodistrofia

Trastornos clasificados comoleucodistrofia genética

Leucodistrofia de células globoides (Krabbe).Leucodistrofia Metacromática.Enfermedad Salla.Fucosidosis.

Adrenoleucodistrofia.Deficiencia de Proteína.Bifuncional-D.Deficiencia SCPx.Deficiencia de Oxidasa-CoA.Perixomal.Trastornos de biogénesis.Perixomal Refsum, Adrenoleucodistrofia prenatal, Zellweger).

Leucodistrofia con compromiso del tronco encefálico y columna vertebral, elevación de lactato (LBSL) hipomielinización con tronco encefálico y leucodistrofia con compromiso del tronco encefálico y lactato alto (LTBL).

Enfermedad Canavan.Enfermedad de cuerpo con poliglucosan.Aciduría hidroxiglutárica.Xantomatosis cerebrotendinosa.

MINGIE (Manifestaciones sistemáticas severas) PDH1A, POLG1, MELAS (Compromiso de la capa cortical o neuronal).11-12 Deficiencia de hidrogenosa succinato de deshidrogenasa.Deficiencias complejas I, tales como NDUFS1, NUBPL.Sintetasas de aminoacil-trna mitocondrialincluyendo FARS2 (Encefalopatía Alpers) y MARS2.(ARSAL o Ataxia Espástica Recesiva Autosomal con Leucodistrofia).Aciduría Isovalérica, fenilcetoria yhomocistinuria.

Deciciencias de hidrogenasa de fosfoglicerato-3, en la cual la incidencia de anomalías en la materia blanca desaparecen con un tratamiento adecuado.Ver tabla 2, también para otras etiologías.Non ketotic Hiperglicinemia.

No aplicable, aunque existen trastornosde peroxisoma que no resultan en lecodistrofias.

Gangliosidosis GM1 y GM2.Lipofusinosis Ceroide Neuronal.Mucopolisacaridosis.

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Leyenda: Entre los defectos innatos de metabolismo (IEM) con anormalidades de metabolismo intermediario o aquellas de tipo lisosomal, mitocondrial y peroxisomal, aquellas que afecten al sistema nervioso de manera predominante, con trastornos de mielina o células gliales y pocos síntomas sistémicos, fueron clasificadas como leucodistrofias. Por el contrario IEM que fueron mejor identificados como leucoencefalopatías genéticas, manifestaron serias complicaciones sistémicas e incluso con riesgo de vida en algunos casos.

Reconocemos que la clasificación de este grupo complejo de trastornos, está basada en el conocimiento actual, y que puede llegar a cambiar rápidamente, dado que se identifican nuevos trastornos. En particual, aquellos trastornos con anormalidades de materia blanca y con una base mitocondrial, están siendo rápidamente identificados, y muchos que han sido identificados en los meses pasados, fueron muy recientes como para ser incluídos en el muestreo original de trastornos (13).

La definición DISCRIMINA en base a que tipo de célula està involucrada o se piensa está involucrada primariamente en el trastorno. Por ejemplo, trastor-nos neuronales o de materia gris primaria, inclusive con anormalidades de materia blanca adicionales, no están clasificadas como leucodistrofias. Ellas incluyen pacientes con malformaciones de desarrollo cerebral asociadas con distrofia muscular congénita con anor-malidades severas de materia blanca secundaria (tales como los casos de mutuaciones (LAMA2).Asimismo, también incluyen trastornos neurodegenerativos tales como variantes infantiles de gangliosidosis CM1, gangliosis CM2 y lipofucinosis ceroide neuronal (NCL), las cuales pueden tener anmalías de materia blanca prominentes en la región periventricular, que se presu-me ocurren por defectos secundarios de mielinización debido a una aparición temprana de disfunción axonal.

Otro ejempo de trastorno neuronal es la enfermedad de Sanfilipo en la cual, durante el curso de la enferme-dad, anomalías multifocales progresivas se observan mientras que la neuroimàgen inicial es usualmente normal. Estos pacientes se pueden presentar ante un neurólogo o un genetista, en los primeros años de viada para evaluación de una leucodistrofia potencial, sin embargo, el involucramiento neuronal predominante en ellos, sugiere que son mejor caracterizados como gLEs. Otros defectos innatos de metabolismo fueron clasificados como gLEs debido al compromiso neuronal severo en ellos. Asimismo, otros trastornos neuronales primarios pueden presentar defectos tempranos de mielenización (a menudo resultan en mielenización global retrasada en las neuroimágenes.). Cabe destacar que, dentro del último grupo, un número de trastronos muy limitados no pudieron ser clasificados con un consenso completo. Ellos incluyen el defecto de síntesis de serina causado por deficien-dia de desdogenasa y trastornos relacionados con el trasportador 8 de monocarbohidrato (MCT8), para los cuales hubo alguien que no prestó conformidad para lograr consenso completo. En la deficiencia de deshidrogenasa de fosfoglicerato-3, en la cual las características clínicas sugieren trastornos neuronales, con epilepsia severa, retardo mental y microencefalía, la mayoría de los encuestados, la clasificaron como gLE. En MR1, la mayoría de los pacientes afectados

carecen de deposición de mielina en las primeras etapas de la enfermedad, lo cual se atribuyó en base a las características clínicas de una disfunción neuronal primaria y un déficit secundario en la mielienización; sin embargo, la opinión disidente expresó que no había prueba suficiente como para clasificar este trastorno definitivamente. En forma similar, los pacientes con mutuaciones en MCT8, en las cuales la mielenización inicial està retardada severamnete en las neuroimág-nes, aunque continúa mejorando con el paso del tiempo, fueron clasificados como gLE por la mayoría. Aunque desde una perspectiva radiológica, el déficit de mielina parece mejorar o resolverse, se desconoce como el trasportador codificado por el MCT8 puede afectar células dentro del cerebro y cómo en definitiva este trastorno puede ser clasificado de mejor manera. Ambos trastornos fueron clasificados como glEs, en base a una opinión mayoritaria. La definición excluye trastornos con vasculopatía como trastorno principal, inclusive cuando son heredi-tarios y presentan anomalías de materia blanca signi-ficativas. La leucodistrofia con defectos en COL4A1 y COL4A2, Microangiopatía Cerebral con Calcificaciones y Quistes (CRMCC) y la Argeriopatía Domintante Auto-somal Cerebral con Infartos Subcorticales y Leucodis-trofia (CADASIL), son trastornos genéticos en los cua-les los componentes de las paredes de los vasos son anormales. En la neuropatología y neuroimàgen, estos trastornos presentan anomalías de materia blanca multifocales que recuerdan las vasculopatías clásicas, tales como angiopatía amiloide y leucoencéfalopatía hipertensa. No se las clasifica como leucodistrofias. Por el contrario, el Síndrome Aicardi Goutieres (AGS), en el cual también se observa microangiopatía, el paciente es aquel que presenta enfermedad de materia blanca difusa, con calsificaciones superpuestas. En el caso de AGS (clasificación inicial 91.7 % a favor de leucodistrofias), los encuestados notaron que aunque el entendimiento actual de los objetivos celulares en esta enfermedad limitan la clasificación definitiva, las anomalías significativas de materia blanca en las neuroimágenes, regla de expresión de interferón astro-cìtrico en la patología de la enfermedad (8-9) y signos sistemáticos limitados en este trastornos, justificaron su inclusión como leucodistrofia.

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Los autores notan que la definición no abarca exclusiones o inclusiones basadas en si el trastorno es progresivo o no. Los trastornos categorizados tanto como gLEs y leucodistrofias, ahora se reconoce que tienen progresión limitada. Esto incluye la variante remitente de MLC causada por mutuaciones de HEPACAM, caracterizadas por mejoras significativas y trastornos progresivos muy lentos tales como 4H (hipomielenización, hipodontia y síndrome de hipogonadismo hipofonadotrópico), y manifestaciones en adultos de ciertos trastornos como la enfermedad de Alexander (AxD).

Describimos un sistemático esfuerzo entre un panel de trece expertos que actualmente están trabajando en el campo de la leudodistrofia para establecer una definición completa de la misma, y para clasificar trastornos de acuerdo a esa definición. Asimismo, también buscamos caracterizar una clase de gLEs, en-fermedades hereditarias de materia blanca central con manifestaciones sistémicas y/o compromiso neural predominante que incluya a las leucodistrofias pero que a su vez incluya trastornos que no cumplan con los criterios estrictos de las mismas. Los resultados de este esfuerzo facilitarán el estudio epidemològico de estos trastornos en la población general. Si bien se logró llegar a un consenso amplio en un gran conjunto de trastornos, nuestro estudio se vió sujeto a varias limitaciones. Si bien esta definición se basa en el tipo de células involucradas, los autores reconocen que aún falta conocimiento sobre mecanis-mos de la enfermedad, e inclusive de datos neuro-patológicos primarios en estos trastornos. Hallazgos recientes y datos neuropatológicos mejores continua-rán permitiendo un refinamiento de la clasificación de la enfermedad. Asimismo, se entiende muy pobremente la regla de patología axonal y su efecto en las células gliales y el desarrollo del síntoma en las leucodistrofias. Por lo tanto, los autores reconocen que es posible que un involucramiento axonal secundario e inclusive tal vez primario podría suceder en las leudodistrofias. Un ejemplo de esto es la hipomielanizaciòn con atrofia de los ganglios basales y el cerebelo (H-ABC), en la cual un grupo rápidamente logró alcanzar consenso absoluto a favor de la clasificación como leucodistrofia. Sin embargo, la definición molecular de este trastorno coincidió con este ejercicio de construcción de concen-so, y es posible que, en defnitiva, lleguemos a entender que las mutaciones de TUBB4A, resultarán ser una disfunción neuronal primaria con trastornos de mielina secundarios. Esta misma fisiopatología compleja que afecta diferentes tipos de células en diferentes edades o basadas en diferencias de mutación, puden ser ver-dades junto con otros múltiples trastornos a los que en

la actualidad se los entiende como leucodistrofias. Este punto necesitará mayor clarificación como conocimien-to de mecanismo de avance de esos trastornos. Una limitación adicional està relacionada con la difi-cultad de categorizar ciertos pacientes en forma indivi-dual. Determinadas leucodistrofias tienen un espectro de enfermedad que incluye pacientes que normalmente no clasificarían como pacientes de leucodistrofias. Por ejemplo, pacientes mutados con PLP1 que presentan paraplejia hereditaria espástica. Pacientes afectados por la enfermedad de Alexander, que presentan un fe-notipo preodominante de tronco encefálico, o pacientes con adrenomieloneuropatía. Estos pacientes no reúnen los criterios radiólogicos inherentes como para permitir hacer una codificación de la enfermedad a fines epide-miológicos ni la clasificación clínica de individuos que pertenecen a ciertos grupos nosológicos. Por lo tanto, es importante notar que esta clasi-ficación es un esfuerzo de consenso basado en la experiencia clínica y en pruebas de que disponen los expertos en la actualidad. Inevitablemente, esta clasificación necesitarà evolucionar para acomordarse a la información que surja y la comprensión de las causas, patofisiología y patología de las leucodistrofias y leucoencefalopatías genéticas. Además, se continua-rán definiendo nuevos trastornos y nuevas anomalías de materia blanca y sus caminos en dichas condicio-nes continuarán tomando forma dentro de nuestro entendimiento de la definición y la clasificación de las leucodistrofias. Si bien no todos los trastornos hereditarios con anomalías en la materia blanca en las neuroimágenes cumplen con los criterios como para ser clasificados como leucodistrofias, esto no minimiza de ninguna manera el impacto en la salud, o la importancia de estos trastornos no considerados leucodistrofias con respecto a enfermedades de materia blanca heredita-rias, o leucoencèfalopatías genéticas en general. Previa presentaciòn a un neurólogo infantil o genetista, glEs generales puede que no se diferencien en forma inicial de las leucodistrofias.

debate

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Además, casi la mitad de los pacientes cuyos estudios de neuroimágenes indican enfermedad de materia blanca y cuyas manifestaciones clínicas sugieren una etiología genética, no reciben un diagnòsitco específico (10). Por lo tanto, las cargas generales de trastornos genéticos de materia blanca solo pueden ser apreciados si las leucodistrofias, otros glEs y trastornos hereditarios no resueltos de materia blanca están sujetos a consideración. Existen datos epidemológicos limitados disponisbles relativos al impacto de las leucodistrofias en la salud de la población. Asimismo, si bien los glEs son similares en cuanto a las cargas clínicas a las leucodistrofias, no se los considera a menudo al realizar estudios epidemiológicos de enfermedades de materia blanca. La definición propuesta y la clasificación de los trastornos puede ayudar a determinar la carga de trastornos de mateira blanca hereditarios en general. La toma de conciencia sobre la frecuencia de dichos trastornos puede aumentar asimis-mo la toma de conciencia sobre la necesitad de mayor investigación en este tipo de trastornos.

Los resultados de este esfuerzo facilitarán el estudio epidemológico de estos trastornos en la población general.

Autoría y contribuciones AV, FM, JG, FE, PL, PA, DR, MP, JLKVH, NW, RS y MSvdK participaron en la modificación de la posición de la encuesta Delphi. JLS, MP, DT, HMH y GH dieron apoyo a la moderación de la encuenta, a la investigación, creación de tablas de apoyo y revisión del manustrito. AV, NW, OBT y MSvdK hicieron la revisión crítica del manuscrito final.

Conflicto de interés MCP: Editorial; Revista de Neurología Infantil, Abierto de Neurolgìa Infantil (Jefe de Edición), Revista de Enfermedades Metabólicas Hereditarias (Editor). En otras palabras, los autores no reportan conflicto de interés.

Recursos financieros

AV: Supported by grants from the National Institutes of Health,NINDS (1K08NS060695) and the Myelin Disorders Bioregistry Project.MCP: Funding: Actelion, National Institutes of Health, NINDS(U54NS065768-02), National MS Society. Actelion Pharmaceuticals: Researchgrants; travel expenses; consulting honoraria directed to MayoClinic; Genzyme (Sanofi): Consulting; Amicus: Data Safety MonitoringBoard; Orphazyme (Denmark): Consulting; consulting honoraria directedtoMayo Clinic; Shire Human Genetic Therapies: travel expenses; consultinghonoraria directed to Mayo Clinic; Stem Cells, Inc.: Chair, Data MonitoringCommittee; honorarium retained; Up-To-Date: Section Editor;royalties retained; Journal of Child Neurology: Editorial Board (no compensation);WHO International Advisory Group on revision of ICD-10:ICNA representative (no compensation); IOM Committee to Review Adverse. Effects of Vaccines: member (no compensation) — completed.

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Reconocimientos La participación de MP y CH fue apoyada por Delman fund and y por el Programa de Neurogenética en Hospital de Niños. Asimismo, nos gustaría agradecerle a los Dres. Yanick Cros y John Livingston por sus comentarios valiosos sobre Coats Plus y CRMCC, y por las imágenes de esos trastornos. Los roles of AV, GH y JL contaron con el apoyo del Departamento de Neurologìa del Hospital de Niños y del Proyecto de Bioregistro de Trastornos de Mielina. De igual modo queremos agradecer a la Alianza de Leucodistrofia por su apoyo. GB ha recibido a un Investigador Junior 1 de Fonds de Recherche dn Quebec en Santé (FRQS). Ella desea agradecer al Hospital de Niños de Montreal y a los Institutos de Investigación de Salud de la Universidad McGill, la RMAG (Resean Medecine Genetique Appliquee), la Foundation sur les Leucodystrophies, la Foundation dn Grand Dei Pierre Lavoie, la Foundation Les Amis D Elliot, la Foundation Drdidirr le Papillon, Genome Canada y los Institutos de Investigaciòn de Salud canadienses (CIHR) por el financiamiento de su investigación sobre leucodistrofias.

Appendice a. Datos Suplementarios Se encontraran datos suplementarios sobre este artículo on line en http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.01.006.

Referencias

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Fundación Lautaro te Necesita

Organización de la sociedad civil argentina que lucha contra las leucodistrofias.

Bilbao 2.302 - CP 1406 - CABA - ARGENTINATel: +54 9 11 4634 2454

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