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Fulvestrant: Nueva alternativa en el Fulvestrant: Nueva alternativa en el
tratamiento del cáncer de mama
metastásico
Dra. Lucía Bronfman F.
GOCCHI, CSM
Consenso Cáncer de Mama, Coquimbo, Chile Agosto, 2009
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• Aspectos generales
– Receptor de estrógeno
– Mecanismo de acción de antiestrógenos
• Fulvestrant
– Estudios preclínicos
– Estudios clínicos
– Dosis de carga – Escalar dosis
– Combinaciones con terapias biológicas
– Combinaciones con otros IA
– ¿Y en adyuvancia?
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Aspectos generales
• Principal objetivo en pacientes con cáncer de mama avanzado: paliación de síntomas y mantención de calidad de vida
• Importancia entonces de tratamiento bien tolerado
• Terapia endocrina tiene el mejor perfil de tolerancia �
tratamiento de elección en esta etapa
• 70-75% de los cánceres de mama diagnosticados expresan el receptor alfa de estrógeno (RE α) � son susceptibles de respuesta a terapia hormonal
Estructura del receptor de estrógeno
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Moduladores selectivos de receptores de
estrógeno (SERMs)
• Terapia más común para el cáncer REα-positivo
• Compiten con el estradiol en la unión al dominio de unión del
ligando (LBD)
• Son agonistas mixtos: bloquean señales estrogénicas de
crecimiento en algunos tejidos (mama), manteniendo
respuestas estrogénicas en otros (hueso)
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Inhibidores de aromatasa (IAs)
• La otra gran clase de compuestos antiestrogénicos � inhibidores de aromatasa (IA)
• Bloquean enzima aromatasa CYP19 codificada, que convierte andrógenos a estrógenos � le quita el sustrato al LBD del RE desde un ligando activador
• Sólo se utilizan en mujeres postmenopáusicas � principal fuente de producción de estrógeno por acción de aromatasa en tejidos periféricos (mama) (producción ovárica ha cesado)
• Inhibidores de aromatasa de tercera generación
• No esteroidales: anastrazol y letrozol (bloquean conversión periférica de andrógenos a estrógenos por inhibición de la porfirina heme de aromatasa)
• Esteroidal: exemestano (unión irreversible a sitio de unión de andrógeno , estructuralmente diferentes de Ios no esteroidales)
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Mecanismo de acción de
tamoxifeno e inhibidores de
aromatasa
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• La mayoría de pacientes con cáncer de mama avanzado
progresarán durante tratamiento con terapia específica
• Proporción significativa de pacientes con cáncer de mama
temprano, recidivarán
Por esto se requieren agentes terapéuticos para continuar el
tratamiento al momento de progresión o recidiva
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Fulvestrant
Antagonista del receptor de estrógeno
Se une al RE de manera competitiva
Tiene afinidad comparable al estradiol
Además de bloquear, degrada al RE � produciendo “downregulation” de RE Además de bloquear, degrada al RE � produciendo “downregulation” de RE
� reduce expresión del receptor de progesterona
• Fulvestrant es un nuevo antagonista del RE sin actividad agonistaWakeling AE, Dukes M, and Bowler J: Cancer Res 51:3867-3873, 1991
• Al unirse induce rápida degradación de RE y RPgDeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI, et al: Cancer Res 54:408-414, 1994; Robertson JFR, Nicholson RI, Bundred NJ, et: Cancer Res 61:6739-
6746,2001
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Estructuras Químicas
FulvestrantFulvestrant
OHOH
HOHO (CH(CH22))99SO(CHSO(CH22))33CFCF22CFCF33
77
EstradiolEstradiol
OHOH
HOHO
RaloxifenoRaloxifeno
HOHOSS
OHOH
OO OO
NN
TamoxifenoTamoxifeno
OONMeNMe22
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EstradiolEstradiol
OHOH
HOHO
FulvestrantFulvestrant
OHOH
HOHO (CH(CH )) SO(CHSO(CH )) CFCF CFCF
77
Estructuras Químicas
HOHO HOHO (CH(CH22))99SO(CHSO(CH22))33CFCF22CFCF33
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y… ¿qué pasa in vivo?y… ¿qué pasa in vivo?
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12
Mecanismo
activación
receptor de
estrógeno
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14
Mecanismo acción SERMs
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Mecanismo de acción
Fulvestrant
15
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Estudios preclínicos y clínicosEstudios preclínicos y clínicos
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Efecto Uterotrófico y Anti-Uterotrófico de Fulvestrant
en la Rata Inmadura
Peso del útero
(mg/100g peso corporal)
150
200
250
TamoxifenoTamoxifeno + estradiol
FulvestrantFulvestrant + estradiol
ControlEstradiol
150
200
250
Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51: 3867–3873
Control 0.01 0.1 1 10
Peso del útero
(mg/100g peso corporal)
Dosis Tamoxifeno (mg/kg)
0
50
100
150
0
50
100
150
Control 0.025 0.05 0.1 0.2 0.5
Dosis Fulvestrant (mg/kg)
Wakeling A, Bowler J. Endocrinology 1987; 112: R7–R10
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600
Pro
me
dio
(mm
3)
Estradiol800
1000
1200
Efecto del Retiro de Estrógeno, Tamoxifeno y
Fulvestrant en el Crecimiento Tumoral de MCF-7
Adaptado de: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750
0
200
400
600
Vo
lum
en
Tum
ora
l
0 100 200 300 400
Días
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Efectos en niveles de RE (A)
y RPg (B) celular con fulvestrant
(inyección única 250 mg) y
tamoxifeno (20 mg/d por 14-21 ds)
Robertson, J. F. R. Oncologist 2007;12:774-784
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RE Pre y Post-Tratamiento con Tamoxifeno y
Fulvestrant
Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746
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Estudios 0020 y 0021: Reclutamiento entre mayo 1997 agosto 1999
Estudio 0020: Internacional, randomizado 1:1, abierto, grupoparalelo
Estudio 0021: Norteamericano, randomizado 1:1, doble-ciego, doble-dummy, grupo paralelo
Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con tratamiento
hormonal previo para cáncer de mama precoz
Anastrazol 1mg día, oral
Estudio 0020: (n=229)
Estudio 0021: (n=194)
n= 423
Fulvestrant 250mg i.m. mensual
Estudio 0020: 1 x 5ml (n=222)
Estudio 0021: 2 x 2.5ml (n=206)
n= 428
Análisis después de 340 eventos(Objetivo principal: tiempo a progresión)
Características de las pacientes similares ambos grupos
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Estudios 0020 y 0021
Tiempo a Progresión (TTP)
TTP promedio:
Fulvestrant 5.5 meses (n=222)
Anastrozol 5.1 meses (n=229)
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
pro
gre
sió
n
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 TTP promedio:
Fulvestrant 5.4 meses (n=206)
Anastrozol 3.4 meses (n=194)
Fulvestrant 250mg
Anastrozol 1mg0020 0021
Hazard ratio (95% CI): 0.92 (0.74–1.14); p=0.43Hazard ratio (95% CI): 0.98 (0.80–1.21); p=0.84
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 6 12 18 24
Tiempo a progresión (meses)
Pro
po
rció
nsi
n p
rog
resi
ón
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 6 12 18 24 30 36
Tiempo a progresión (meses)
Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403
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Análisis Prospectivo Combinado (Estudios 0021 y 0020)
Tiempo a ProgresiónP
rop
orc
ión
sin
pro
gre
sió
n
Fulvestrant 250 mg
Anastrozol1mg0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
TTP promedio: Fulvestrant 5.5 meses
Anastrozol 4.1 meses
Hazard ratio (95.14% CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48
Tiempo a progresión (meses)
Pro
po
rció
n s
in p
rog
resi
ón
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0 6 12 18 24 30 36
Howell A et al. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 5): 9, Abstr 0–24
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Análisis Prospectivo Combinado: Objetivos Secundarios
20 (4.7) 11 (2.6)
62 (14.5) 59 (13.9)
Respuesta Completa (RC)
Respuesta Parcial (RP)
Número de pacientes (%)
Enfermedad estable 24 sem
Beneficio clínico(RC + RP + EE 24 sem)
104 (24.3) 103 (24.3)
186 (43.5) 173 (40.9)
*Odds ratio (95.14% CI):1.21 (0.84–1.74); p=0.31Howell A et al. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 5 ): 9, Abstr 0–24
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Tasas generales de respuesta a terapia endocrina (IAs o Acetato de
Megestrol) después de Progresión en Fulvestrant— Estudios 0020 y
0021
n=4 Progresión
Respuesta parcial
Enfermedad estable >24 semanas
Vergote I et al. Breast Cancer Res Treat 2003; In press.
Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 173P
n=21n=29
Beneficio clínico 46%
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Estudio 0025: Fulvestrant vs Tamoxifeno como tratamiento de primera
línea para enfermedad avanzada
Fulvestrant 250mg i.m. Tamoxifeno
Pacientes post menopáusicas con cáncer de mama avanzado* y
tumores RE+/RPg+ o RE/RPg desconocido
Estudio doble ciego, randomizado, multinacional,
multicéntrico, grupo paralelo, comparativo
� Objetivo principal: Tiempo a progresión
� Objetivos secundarios: Respuesta tumoral
Duración de respuesta
Tiempo a falla de tratamiento
T Tiempo a muerte
Tolerancia/QoL
Fulvestrant 250mg i.m.
mensual
Tamoxifeno
20mg/día
* sin terapia endocrina previa
(excepción de tamoxifeno adyuvante suspendido ≥≥≥≥ 12 meses previo a randomización)
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9Grupos de características similares
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Estudio 0025: Tasas de Tiempo a Progresión, Respuesta Objetiva
y Beneficio Clínico
Análisis Prospectivo Predefinido
n (% población total) 313 (100) 274 (100)
Objetivo Fulvestrant Tamoxifeno p
n (% población total) 313 (100) 274 (100)
TTP promedio (meses) 6.8 8.3 0.09
Respuesta objetiva (%) 31.6 33.9 0.45
Beneficio clínico (%) 54.3 62.0 0.03
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
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Estudio 0025: Tiempo a Progresión
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Mediana de seguimiento 14.5 meses
TTP promedio: Fulvestrant 6.8 meses
Tamoxifeno 8.3 meses
Fulvestrant
Tamoxifeno
Pro
po
rció
n s
in p
rog
resi
ón
Hazard ratio = 1.18; CI 0.98–1.44; p=0.0876
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Tiempo a progresión (días)
Pro
po
rció
n s
in p
rog
resi
ón
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Estudio 0025: Duración de Respuesta para pacientes con
respuesta objetiva
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Mediana de seguimiento 14.5 meses
Pro
po
rció
n r
esp
on
die
nd
o
DR promedio: Fulvestrant 13.8 meses
Tamoxifeno 13.9 meses
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Fulvestrant
Tamoxifeno
Tiempo a respuesta (días)
Pro
po
rció
n r
esp
on
die
nd
o
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Estudio 0025: Respuesta por Estado de Receptor
Hormonal
Fulvestrant
Porcentaje de pacientes
Tamoxifeno p
*
n (% población total) 247 (78.9) 212 (77.4)
TTP promedio 8.2 8.3 0.39TTP promedio 8.2 8.3 0.39
Respuesta objetiva 33.2 31.1 0.64
Beneficio clínico 57.1 62.7 0.22#
n (% población total) 131 (41.9) 114 (41.6)
TTP promedio 11.4 8.5 0.31
Respuesta objetiva 44.3 29.8 0.02
Beneficio clínico 67.9 60.5 0.23
Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640
Howell A et al. JCO 2004; 22:9
* Análisis prospectivo predefinido; # Análisis retrospectivo
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Estudio 0025: Conclusiones — Fulvestrant
• Efectivo y bien tolerado en primera línea de tratamiento de cáncer
de mama avanzado receptores hormonales positivos en mujeres
post menopáusicas
• Similar eficacia que tamoxifeno
– Tasa de Respuesta 32% – Tasa de Respuesta 32%
– Tasa de Beneficio Clínico 54%
– Mediana de duración de respuesta desde randomización 17.3 meses
• En análisis retrospectivo, la respuesta con fulvestrant fue
significativamente mayor en tumores RE y RPg +
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¿El cambio de esquemas de dosis, aumenta la efectividad de
Fulvestrant?
Régimen de dosis
aprobado
250 mg 250 mg 250 mg
Día 0 Día 28 Mensual
500 mg 250 mg 250 mg 250 mgRégimen de dosis
de carga
500 mg 250 mg 250 mg 250 mg
Día 0 Día 14 Día 28
Régimen de dosis
alta
500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
Día 0
Mensual
MensualDía 14 Día 28
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Modelos farmacocinéticos para regímenes de Fulvestrant de dosis de
carga (A) y dosis alta (B)
Robertson, J. F. R. Oncologist 2007;12:774-784
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Fulvestrant: ¿cuando es mejor?
186/428
170/313
be
ne
fici
ocl
ínic
o
(%)
60
50
40
30
87/270
0020/0021
2a-línea
0025
1a-línea
Tasa
de
be
ne
fici
o
0
30
20
10
EFECT
3a/2a-línea
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FIRST (Fulvestrant fIRSt line Study comparing endocrine
Treatments)
• Comparación dosis altas de Fulvestrant vs Anastrazol en
tratamiento de primera línea para cáncer de mama
avanzado
• Estudio fase II, randomizado de dosis altas de • Estudio fase II, randomizado de dosis altas de
Fulvestrant (500 mg) vs. Anastrozol (1 mg) en pacientes
postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, sin
tratamiento previo
Ellis MJ et al; SABCS 2008, Abstr 6126
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Anastrazol 1mg
(103 pac)
Objetivo principal:
Tasa de Beneficio
clínico
Objetivos secundarios
• Tasa de respuesta objetiva
• Tiempo a progresión
• Duración de respuesta
Randomización (1:1), abierto
1a línea* pacientes postmenopáusicas HR+
con cáncer de mama avanzado
(n=200)
Fulvestrant 500mg
(102 pac)
FIST: Diseño del estudio
(103 pac) • Duración de respuesta
• Duración de beneficio clínico
• Seguridad
Seguimiento
Progresión
(102 pac)
Progresión
Seguimiento
*pueden haber completado terapia endocrina para enfermedad temprana pero al menos
12 meses antes de la randomización
Grupos comparativos y balanceados
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Características de receptores tumorales
Fulvestrant Anastrazol
500 mg n (%) 1 mg
Estado RE/RPg
RE+ y RPg+ 78 (76.5) 78 (75.7)RE+ y RPg+ 78 (76.5) 78 (75.7)
Estado HER-2
2+/3+ 19 (18.6) 19 (18.5)
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Respuesta global
(n=205)
Número (%) de Pacientes
Fulvestrant 500 mg
n = 102 (%)
Anastrozol 1 mg
n = 103 (%)
RC 0 (0) 1 (1.0)
RP 32 (31.4) 32 (31.1)
Todas la EE 57 (55.9) 48 (46.6)
EE ≥ 24 semanas 42 (41.2) 36 (35.0)
EE < 24 semanas 15 (14.7) 12 (11.7)
EP 10 (9.8) 20 (19.4)
NE 3 (2.9) 2 (1.9)
• EE<24 semanas:pacientes deben haber tenido una RC, RP, EE no confirmada al menos 10 semanas después de la randomización
• RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; EP: enfermedad en progresión; NE: no evaluable
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0.6
0.8
1.0
Pro
po
rció
n s
in p
rog
resi
ón
Fulvestrant 500 mgAnastrazol 1 mg
Tiempo a Progresión(n=205)
0 12 24 36 48 60 72 84
0.0
0.2
0.4
Pro
po
rció
n s
in p
rog
resi
ón
Tiempo (semanas)
102 96 76 46 31 17 7 5103 90 68 38 23 13 6 5
Hazard Ratio = 0.6266
95% CI (0.3929, 0.9991)
p = 0.0496
F 500 mgA 1 mg
Número en riesgo
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Tiempo a progresión(n=205)
Fulvestrant 500 mg
n=102
Anastrozol 1 mg
n=103
Pacientes (n,%) 30 (29.4%) 43 (41.7%)
Mediana (meses) No Calculable 12.5
• Un hazard ratio <1 indica que fulvestrant 500mg se asocia con un tiempo a
progresión mayor que anastrozol 1mg
Mediana (meses) No Calculable 12.5
Mediana (días) No Calculable 381
Prueba de Log rank Hazard Ratio =0.6266,
95% CI (0.3929, 0.9991)
p = 0.0496
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Beneficio Clínico(n=205)
Fulvestrant 500 mg Anastrazol 1 mg
% (total con BC/n)
72.5 % (74/102) 67.0% (69/103)
Odds Ratio *(95% CI) 1.302 (0.717, 2.380)
P 0.386
Diferencia Absoluta (95% CI) 5.6% (-7.8%, 15.8%)
BC proporción de pacientes tratadas que tuvieron mejor respuesta objetiva
(Respuesta Completa (RC), Respuesta Parcial (RP) o Enfermedad Estable (EE) ≥≥ 24
semanas )
Odds ratio > 1 favorece fulvestrant 500mg. Odds ratio de < 1 favorece anastrozol 1mg
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Duración del Beneficio Clínico
(n=143)0
.60
.81
.0
Pro
po
rció
n r
esp
on
die
nd
o
Fulvestrant 500 mg
Anastrozol 1 mg
0 12 24 36 48 60 72 84
0.0
0.2
0.4
Pro
po
rció
n r
esp
on
die
nd
o
Tiempo (semanas)
74 74 69 46 31 17 7 5
69 69 63 38 23 13 6 5
F 500 mg
A 1 mg
Número en riesgo
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Resumen de Eficacia
• La tasa de respuesta objetiva con fulvestrant 500mg es similar a la
obtenida con anastrazol 1mg
• El TTP para pacientes randomizados a fulvestrant 500mg fue 60% • El TTP para pacientes randomizados a fulvestrant 500mg fue 60%
mayor que el de aquellos randomizados a anastrozol 1mg
(HR=0.6266, 95% CI 0.3929, 0.9991, p=0.0496)
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Eventos Adversos*(Test de Fisher)
Categoria de EA pre-
especificados
Número (%) Pacientes con
EAs pre-especificados
PFulvestrant 500 mg
N = 101
Anastrozol 1 mg
N = 103
Alteraciones GI 28 (27.7) 23 (22.3) 0.420
Alteraciones Articulares 14 (13.9) 10 (9.7) 0.391
Bochornos 13 (12.9) 14 (13.6) 1.000Bochornos 13 (12.9) 14 (13.6) 1.000
Infección Tracto Urinario 4 (4.0) 1 (1.0) 0.210
Aumento de Peso 1 (1.0) 0 (0) 0.495
Displasia Endometrial 0 (0) 0 (0) 1.000
Alteraciones Isquémicas CV 0 (0) 1 (1.0) 1.000
Osteoporosis, Eventos
Tromboembólicos, Vaginitis
0 (0) 0 (0) 1.000
* EAs pre-especificados en base a estudios previos de fulvestrant y anastrozol, con items adicionales identificados de
AZ Plan de Manejo de Riesgo de Pacientes para fulvestrant como requirido por EMEA
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Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial
(EFECT) (EEUU/Europa/RDM)
Estudio randomizado, doble-ciego, placebo-control,
multicéntrico, fase III
Fulvestrant versus exemestano en mujeres postmenopáusicas
con cáncer de mama avanzado, RH +, en progresión o
recurrencia luego de IA no esteroidalesrecurrencia luego de IA no esteroidales
Objetivo primario: Tiempo a progresión
Uso de dosis de carga de fuvestrant
Fulvestrant: 500 mg IM, d 0, 250 mg en ds 14, 28, y 250 mg cada
28 ds
Exemestano: 25 mg VO x d
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Resultados EFECT
• n = 693 fulvestrant (351) exemestane (342)
• 60% pacientes � al menos dos terapias hormonales previas
• Tiempo a Progresión � 3.7 m en ambos grupos
hazard ratio 0.963; 95% CI, 0.819 a 1.133 (p 0.6531)
• Sobrevida Global� 7.4% vs 6.7% (p 0.736)
• Tasa de Beneficio Clínico � 32.2% v 31.5% (p 0.853)
Similares entre fulvestrant y exemestano respectivamente
• Duración media de beneficio clínico � 9.3 y 8.3 ms, respectivamente
• Tolerancia � buena para ambos, sin diferencias significativas de EA o QoL
• Farmacocinética: Fulvestrant alcanzó nivel de equilibrio el primer mes con
dosis de carga
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Pro
po
rció
n d
e p
aci
en
tes
lib
res
de
pro
gre
sió
n HR = 0.963, 95% CI (0.819, 1.133), p=0.6531
Análisis de Cox, p=0.7021
Fulvestrant LD0.4
0.6
0.8
1.0
Fulvestrant LD
3.7
Exemestano
3.7Mediana (meses)
EFECT: TTP (población total)P
rop
orc
ión
de
pa
cie
nte
s li
bre
s
de
pro
gre
sió
n
Tiempo (meses)En riesgo:
Fulvestrant DC
Exemestano
Fulvestrant LD
Exemestano
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0.0
0.2
0.4
351 195 96 50 25 12 4 2
342 190 98 41 21 12 8 6
0
1
0
0
Chia et al. J Clin Oncol 2007; In press
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Estudio EFECT: Conclusiones
• Demostró actividad similar para fulvestrant y exemestano en
una proporción significativa mujeres postmenopáusicas con
RH+
• Ambos agentes fueron bien tolerados• Ambos agentes fueron bien tolerados
• Los pros y cons de estos dos agentes con diferentes
mecanismos de acción, costos y formas de administración
deben ser discutidos con los pacientes por sus preferencias
personales
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nEligibilidadDiseñoEstudios
Estudios en marcha que evaluan escalación de dosis de
Fulvestrant
Reclutamiento
completado720HR+
postmenopáusicas
F 250
CONFIRM
Reclutamiento
completado204HR+
postmenopáusicas
Neoadyuvante
(16 sem)
F 250 →
Sx
F 500 →
Sx
NEWEST
completadopostmenopáusicas
1a o 2a líneaF 500
CONFIRM
F = Fulvestrant
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CONFIRM: COmparisoN of Faslodex In Recurrent or
Metastatic breast cancer
720 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RH+ luego de
falla a una terapia endocrina previa
Fulvestrant HD* Fulvestrant
Progresión Progresión
Seguimiento
c/3 meses
*500 mg mes + 500 mg d 14 mes 1
Objetivos
• TTP
• Recaidas
• BC
• Seguridad
• Sub-estudio
investigación
Inicio Q1 2005
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Raf
MEK1/2
RasGRB2 SOS
Vía PI3 Kinasa
Cbl
p110p85
Rac1 cdc42
MLK3
MKK3/6MEKK1
Citokinas inflamatorias
TNFa, IL-1
“Cross-talk”: muchas vías de señales se dirigen al RE
ERK 1/2
p90rsk
AKT
p160ERCBP
Maquinaria
Basal de
Transcripción
PP
P
MKK3/6
P38
Citokinas
de stress
c.fos c.jun
Proliferación celular
P
núcleonúcleo
vía MAPK
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“Cross-talk” y resistencia endocrina
• Aumento de señales de EGFR y HER2 se asocian con el
desarrollo de resistencia a agentes endocrinos
• Estudios preclínicos: al utilizar agentes endocrinos + anti EGFR
(doble acción sobre el RE) � retraso en inicio de resistencia
• Agentes con acción en vías de señales
– GEFITINIB (inhibidor tirosin kinasa, pequeña molécula) blanco a vía
EGFR
– TRASTUZUMAB (Ac monoclonal) blanco a vía HER2
– LAPATINIB (inhibidor kinasa dual) acción en vía EGFR y HER2-R
– TIPIFARNIB (inhibidor farnesyl transferasa inhibitor) perturba acción de
proto-oncogen Ras
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“Cross-talk” puede ocurrir entre GFR y RE
HER2EGFRTGFα
K KAKT
RNA
PoliE
AF1
E
AF1
Crecimiento
tumoral acelerado
RE
AIB1pP pp
AKT
MAPK
AF2
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HER2EGFRTGFα
K KAKT
Gefitinib
XX
Trastuzumab
Bloqueo de señales de factores de crecimiento puede
demorar desarrollo de enfermedad endocrino-resistente
X
RNA
PoliT
AF1
T
AF1
Crecimiento tumoral
acelerado
RE
AIB1pP pp
AKT
MAPK
XXX
X
X
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HER2EGFR
TGFα
K KAKT
Fulvestrant + agente anti-factor de crecimiento � ¿bloqueo
óptimo de “cross–talk” EGFR–RE?
X
Gefitinib
XX
Trastuzumab
Crecimiento tumoral
aceleradoXRNA
PoliE E
AIB1pP pp
AKT
MAPKXXX
CoactivadorAF2
Fulvestrant
XRE
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Trans-CONFIRM: subestudio de investigación
correlacionado al estudio clínico fase III CONFIRM
• “Cross-talk” entre vías de HER y RH
• Línes celulares HER2+/HR+ son sensibles a fulvestrant
• Fulvestrant + trastuzumab produce un efecto antitumoral más
profundo y durable
Hipótesis 1: Fulvestrant es más activo en tumores con una vía HER no
activada
Hipótesis 2: Fulvestrant 500 mg debiera ser más efectiva que Fulvestrant 250
mg si la vía HER está activada
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Nuevos estudios de combinación en curso
• Fulvestrant en combinación con gefitinib (Iressa®)
– Cáncer avanzado de mama 1a– 3a-línea, en combinación, o
con fulvestrant agregado en progresión
• Fulvestrant HD combinación con trastuzumab (Herceptina®)• Fulvestrant HD combinación con trastuzumab (Herceptina®)
• Fulvestrant en combinación con tipifarnib (Zarnestra®)
• Fulvestrant en combinación con lapatinib (Tykerb®)
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Fulvestrant con letrozol es más activo que cada uno de los
agentes aislados (cultivos de tejidos)
Letrozol (10 µg/day)
Fulvestrant (1 mg/d) Control
Fulvestrant (1 mg/d)
+ letrozol (10 µg/d)
tum
ora
lp
rom
ed
io(%
)
500
600
700
800
Jelovac et al. Cancer Res 2005; 65: 5439–5444
Ca
mb
iod
e v
olu
me
ntu
mo
ral
Semanas
0
0
100
200
300
400
500
6 12 18 24 30 36
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Estudios evaluando combinación de Fulvestrant con otro IA
Estudio Diseño Elegibilidad n
HR+ postmenopáusica
1a línea
512anastrozol
anastrozol + F
FACT
HR+ postmenopáusica
1a línea
690
HR+ postmenopáusica
2a línea
750
anastrozol → F
anastrozol + F
F
F + anastrozol
exemestano
SWOG
0226
SOFEA
F = Fulvestrant
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Diseño del estudio
Pacientes postmenopáusicas RE+ con cáncer de mama localmente
avanzado o metastásico y recurrencia o progresión en tratamiento n IA
no esteroidales
Consentir pacientes elegibles para randomización
Randomización 1:1:1
Paciente continúa tratamiento hasta progresión
Fulvestrant* +
anastrozol
(n=250)
Exemestano
(n=250)
Fulvestrant*
(n=250)
*500 mg d 0, 250 mg d 14 y 28, 250 mg/mes en adelante
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RESUMEN 1
• Fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno
que se une a este de manera competitiva con afinidad
comparable al estradiol
• Bloquea las acciones tróficas de estrógenos sin ninguna
acción agonista parcial
• Fulvestrant ha demostrado tener buen perfil de • Fulvestrant ha demostrado tener buen perfil de
seguridad y tolerancia
• Los EA más frecuentes: bochornos, náuseas y
reacciones en el sitio de la inyección
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RESUMEN 2
• Su actividad es similar a anastrazol en pacientes con
cáncer de mama avanzado sin tratamiento previo
• Su actividad es similar a tamoxifeno en pacientes con
cáncer de mama avanzado sin tratamiento previo
• Su actividad es similar a exemestano en pacientes que
fallan a IA reversibles (no esteroidales)
• La respuesta parece aumentar con el uso precoz
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RESUMEN 3
• Indicado en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas de
cualquier edad, con cáncer de mama avanzado RE + en
progresión con terapia hormonal previa o en primera línea
• Estrategias de dosis altas están siendo exploradas en estudios
clínicos randomizadosclínicos randomizados
• Combinación con IAs o terapias blanco son opciones
promisorias que esperan validación
• ¿Uso en adyuvancia?