Madrid, 11 y 12 de marzo de 2014March 11-12, 2014

SIMPOSIO INTERNACIONALInternational Symposium

Fronteras purinérgicas:de la ciencia básica a losretos clínicos

Purinergic frontiers: from basic scienceto clinical challenges

Introducción

El área científica purinérgica comprende el estudio de los mecanismos esenciales de la transmisión de la señal por purinas y otros compuestos estructuralmente relacionados. Lo que incluye los mecanismos de almacenamiento y liberación de nucleótidos, su acción mediada por receptores específicos y su degradación enzimática extracelular. Además, es necesario recalcar que los mecanismos básicos purinérgicos realizan su función fisiológica de modo secuencial y que son dependientes del tiempo y del contexto, esta idea implica no solamente considerar el tipo específico de cada célula, sino también una amplia variedad de circunstancias fisiopatológicas. Asimismo, esta área científica presta atención a los múltiples mecanismos fisiológicos que están regulados por nucleósidos, fundamentalmente adenosina, y nucleótidos, los cuales influencian el funcionamiento normal de los sistemas: neural, vascular, inmune, renal, respiratorio, y digestivo, contribuyendo por lo tanto al buen funcionamiento y bienestar del organismo. En los últimos años, la participación de los mecanismos de señalización purinérgica en procesos patológicos fue demostrada mediante técnicas de biología molecular y el desarrollo de nuevos utensilios farmacológicos, algunos de los cuales han demostrado ser fármacos muy poderosos y utilizados actualmente en farmacología humana.

El principal propósito de este simposio es ofrecer una visión panorámica de la situación actual del área purinérgica, donde los avances en ciencia básica han permitido comprender la fisiopatología de la enfermedad y como consecuencia han generado nuevas posibilidades de transferencia para su aplicación clínica. Entre los temas relevantes están: la inflamación, el dolor crónico, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y otros, que serán analizados por los expertos en sus áreas respectivas.

El simposio comienza con la conferencia de apertura impartida por Geoffrey Burnstock, quien primero descubrió y

acuñó el término de señalización purinérgica en la década de 1970. Es por lo tanto una ocasión única para aprender la historia viva del área al mismo tiempo que destacando los recientes avances en el potencial terapéutico de la señalización purinérgica.

Las conferencias posteriores proporcionarán, sin duda, una rigurosa comprensión del papel de la señalización purinérgica en la función neural y las enfermedades neurológicas y neurodegenerativas profundizando en los siguientes aspectos: 1) el desarrollo del sistema nervioso y la diferenciación de las células madre del sistema nervioso adulto de mamíferos a neuronas durante toda su vida, 2) la interacción entre neuronas y glía a través de la denominada sinapsis tripartita, 3) la progresión de la enfermedad de Huntington y la validación terapéutica de fármacos que actúan sobre dianas purinérgicas, 4) el procesamiento de la APP y la reversión de las placas de amiloide en la enfermedad de Alzheimer mediada por receptores metabotrópicos e ionotrópicos de nucleótidos, 5) nuevas ideas sobre la fisiopatología de la esclerosis múltiple implicando receptores purinérgicos y su aplicación a nuevos tratamientos, 6) Aspectos emergentes en la fisiopatología del estatus epilepticus con implicación de receptores purinérgicos y posibles dianas en el control de las crisis y neuroprotección.

Otro grupo de conferencias se centrará en el papel de los receptores purinérgicos en el dolor e inflamación. Será analizada la neuroplasticidad patológica, tanto a nivel central como periférico, de las vías nociceptivas, las cuales finalmente conducen al dolor neuropático. Este tipo de dolor se asocia recientemente con la variabilidad genética de los receptores expresados en la microglía reactiva localizada en la médula espinal. No obstante una serie de compuestos nucleotídicos han sido descritos como muy eficaces en el tratamiento de los procesos inflamatorios oculares y úlceras corneales que son muy dolorosas. Un tipo diferente de

patología ocular como es el glaucoma también puede ser remediado por diversos compuestos nucleotídicos.

Las conferencias dedicadas al sistema inmune aportarán el descubrimiento en macrófagos de un nuevo mecanismo de acción de las prostaglandinas capaz de controlar la señalización purinérgica, lo que presumiblemente ofrece nuevas facetas de la respuesta inmune innata. En este punto debemos recordar que la primera línea de defensa contra las infecciones por patógenos intracelulares implica la estimulación de la inmunidad innata. A este respecto, la participación del sistema purinérgico y su señalización ha sido confirmada en respuesta a infección por protozoos como: Plasmodium, Leishmania y Trypanosoma, los cuales son los agentes causantes de enfermedades prevalentes de las consideradas olvidadas y es de especial interés su discusión en este simposio.

La identificación de nuevas dianas potencialmente relevantes para el tratamiento de enfermedades específicas tiene que ir acompañada por los esfuerzos de la química médica para conseguir compuestos capaces de interaccionar con tales dianas. Los primeros compuestos purinérgicos empleados en terapéutica fueron análogos de las bases y nucleósidos naturales cuya utilización en quimioterapia contra el cáncer, o tratamientos antivíricos fue posible gracias a su capacidad de ser sustratos de los transportadores específicos de membrana. Actualmente, ligeras modificaciones de las estructuras químicas puede permitir su transporte y distribución a través de barreras epiteliales y células diana, lo que se traduce en avances significativos en la farmacocinética y farmacodinamia de múltiples compuestos que actúan sobre la señalización purinérgica. Por añadidura, el conocimiento de la estructuras de los receptores purinérgicos mediante la cristalografía de rayos-X, ha permitido el diseño de compuestos muy selectivos para los receptores acoplados a proteínas G, como los de adenosina y nucleótidos P2Y y recientemente para los de receptores ionotrópicos P2X. Estos esfuerzos han cuajado en

fármacos muy útiles en la terapia de infecciones virales, las enfermedades inflamatorias, como la inflamatoria intestinal, sin olvidar una nueva generación de antitrombóticos, la posibilidad de fármacos de remodelación vascular y nuevos compuestos antiestrés genotóxico y neuroprotectores.

Estas son las fronteras del universo purinérgico actual. Al reunir investigadores de todas las partes del mundo, este simposio ofrece la oportunidad de adquirir información de primera mano para comprender este campo en continua expansión y predecir su brillante futuro en lo que se refiere al desarrollo de nuevos fármacos innovadores en la terapéutica.

Introduction

The purinergic field of science deals with the basic

mechanisms of signal transmission by purines and structurally-

related compounds. It includes the mechanisms of storage

and release of nucleotides, their actions via specific receptors

as well as their extracellular enzymatic degradation. In

this regard, it should be emphasized that basic purinergic

mechanisms are characteristically time- and context-dependent,

this notion implying consideration not only to the particular cell

type concerned but also to a variety of pathophysiological

circumstances. Likewise, this scientific field also pays attention

to the multiple physiological processes that are regulated

by nucleosides, mainly adenosine, and nucleotides, which

influence the normal functioning of the neural, vascular,

respiratory, digestive and immune systems, hence contributing

to the organism’s wellbeing. Within the past years, the

participation of purinergic mechanisms in a diversity of

pathological processes has also been demonstrated, such

that the development of pharmacological tools directed

to purinergic targets is currently in the agenda of the most

innovative pharmaceutical companies.

The main purpose of this symposium is to offer an updated

view of the purinergic field, in which advances in basic

research have paved the way for a better understanding

of the pathophysiology of a variety of diseases and, as a

consequence, have generated new possibilities for clinical

interventions. Among the topics that will be covered are

inflammation, chronic pain, cancer, and neurodegenerative

diseases.

The symposium will start with an opening lecture by Geoffrey

Burnstock, the scientist who discovered –and also coined the

term– purinergic transmission in the 1970s. It is, therefore, a

unique occasion to learn the living history of this area while

emphasizing the recent advances regarding the therapeutic

potential of purinergic signaling.

The following lectures will certainly facilitate a thorough

understanding of the role of purinergic signaling in neural

function and neurological and neurodegenerative diseases by

addressing issues, such as: 1) the development of the nervous

system and the differentiation of adult mammalian brain

stem cells into neurons throughout lifetime; 2) the interaction

between neurons and glia through the so-called tripartite

synapse; 3) the progression of Huntington´s disease and the

validation of purinergic drugs as therapeutic tools; 4) APP

processing and reversion of amyloid plaques in Alzheimer´s

disease by the interplay between ionotropic and metabotropic

nucleotide receptors; 5) novel pathophysiological concepts

in multiple sclerosis involving purinoceptors and new

treatment possibilities; 6) emergent purinergic actors in the

pathophysiology of status epilepticus offering new targets for

seizure control and neuroprotection.

Another group of lectures will be focused on the role of

purinergic receptors in pain and inflammation. Pathological

neuroplasticity (central and peripheral sensitization) of the

nociceptive pathway, ultimately leading to neuropathic pain,

has been associated with genetic variability of purinergic

receptors expressed by reactive spinal microglia. Moreover,

nucleotide and dinucleotide compounds have also been

described as very effective treatments in ocular painful

inflammatory processes as well as in corneal ulcers. A different

type of ocular pathology, such as glaucoma, is also being

considered by treatment with purinergic agents.

A new prostaglandin pathway controlling purinergic signaling

has been recently discovered in macrophages, which may

make possible novel interventions of the innate immune

response. It should be remembered that the first line of

defense against infections by intracellular pathogens involves

stimulation of innate immunity. In this regard, studies confirming

the participation of purinergic signaling in the response

to protozoa (Plasmodium, Leishmania and Trypanosoma)

infections causing prevalent neglected diseases, will also be

presented in the symposium.

The identification of new targets potentially relevant for

the treatment of specific diseases has to be accompanied

by medicinal chemistry studies aiming at the discovery

of compounds able to interact with such targets. The first

purinergic pharmaceuticals were analogs of natural purine

nucleosides that had application in cancer chemotherapy due

to their ability to serve as substrates of specific cell membrane

transporters. Nowadays, slight chemical modifications of these

chemical structures resulting in altered substrate-transporter

interactions along with the analysis of transporter distribution

in epithelial barriers and target cells continue to favor a

deeper knowledge of the key elements determining the

pharmacokinetics and pharmacodynamics of many purinergic

drugs. Furthermore, X-ray crystallographic analyses of G

protein-coupled receptors for adenosine and nucleotides are

providing new insights for the design of selective agents useful

for the therapy of viral infections and inflammatory diseases

(e.g., inflammatory bowel disease), or as a new generation of

antithrombotics, vascular remodeling drugs, and antigenotoxic

stress compounds.

These are the frontiers of the purinergic world today. By

bringing together international experts, this symposium offers

the opportunity to acquire first-hand information to understand

this continuously expanding field and forecast its brilliant future

with regard to therapeutic drug development.

Programa CientíficoSCIENTIFIC PROGRAM

Sede / VenueSalón de ActosFundación Ramón ArecesVitruvio, 5. 28006 Madrid

CoordinadoraMª Teresa Miras-Portugal Universidad Complutense. Madrid.Real Academia Nacional de Farmacia.

Martes / Tuesday, 11

9.30 h Bienvenida / Wellcome

Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico. Fundación

Ramón Areces.

Mª Teresa Miras-Portugal Universidad Complutense. Madrid. Real Academia Nacional de Farmacia.

PRIMERA SESIÓN / FIRST SESSION

Moderadores / Chairpersons: Mª Teresa Miras-Portugal Universidad Complutense. Madrid.

Herbert Zimmermann Goethe Universität. Frankfurt. Alemania.

10.00 h Conferencia inaugural / Opening Lecture

El potencial terapéutico de la señalización purinérgica

The therapeutic potential of purinergic signaling Geoffrey Burnstock University College Medical School. Londres. Reino

Unido.

11.00 h Nuevas dianas terapeúticas para la neurodegeneración: receptores purinérgicos y enfermedad de Huntington

Emerging therapeutic targets for neurodegeneration: Purinergic receptors and Huntington’s disease

José J. Lucas Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”.

(CSIC-UAM). Madrid.

11.45 h Descanso / Break

12.15 h Los receptores purinérgicos como dianas en el tratamiento de la esclerosis múltiple

Targeting purinoceptors in the treatment of multiple sclerosis

Carlos Matute Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Lejona.

13.00 h Mecanismos purinérgicos en el control de la neurogénesis

Purinergic mechanisms in the control of neurogenesis

Herbert Zimmermann Goethe Universität. Frankfurt. Alemania.

13.45 h Descanso / Break

SEGUNDA SESIÓN / SECOND SESSION

Moderadores / Chairpersons: Ana Maria Sebastiao Universidade de Lisboa. Portugal.

Javier Gualix Universidad Complutense. Madrid.

16.00 h Señalización purinérgica y dolor crónico Purinergic signaling and chronic pain Makoto Tsuda Kyushu University. Fukuoka. Japón.

16.45 h Los receptores P2X7 astrogliales: modulación y significado funcional en la señalización intercelular y la viabilidad celular

Astrogial P2X7 receptors: Modulation and functional role in intercellular signaling and cell viability

Antonio R. Artalejo Universidad Complutense. Madrid.

17.30 h Modulación por adenosina de la sinapsis tripartita

Adenosine modulation of signaling at the tripartite synapse

Ana Maria Sebastiao Universidade de Lisboa. Portugal.

Miércoles / Wednesday, 12

TERCERA SESIÓN / THIRD SESSION

Moderadores / Chairpersons: Antonio Rodríguez Artalejo Universidad Complutense. Madrid.

Esmerilda García Delicado Universidad Complutense. Madrid.

9.30 h Señalización purinérgica en la enfermedad de Alzheimer y nuevas dianas terapéuticas

Purinergic signaling in Alzheimer’s disease and new therapeutic targets

Mª Teresa Miras Portugal Universidad Complutense. Madrid.

10.15 h Transportadores de nucleósidos purínicos en Fisiología y Farmacología

Purine nucleoside transporters in Physiology and Pharmacology

Marçal Pastor-Anglada Universidad de Barcelona.

11.00 h Descubrimiento basado en la estructura de nuevos ligandos para GPCRs: adenosina y receptores P2Y

Structure-based discovery of novel ligands for GPCRs: Adenosine and P2Y receptors

Kenneth A. Jacobson Institutes of Health. Bethesda, Maryland. EE.UU.

11.45 h Descanso / Break

12.15 h La señalización purinérgica en el contexto de la infección por patógenos intracelulares

Purinergic signaling in the context of intracellular pathogens infection

Robson Coutinho-Silva Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho-UFRJ. Río

de Janeiro. Brasil.

12.45 h Inhibición por prostanoides de la señalización purinérgica de los macrófagos. Implicaciones en la regulación de la respuesta inmune innata

Inhibition of purinergic signaling by prostanoids in macrophages. Implications in the regulation of the innate immune response

Lisardo Boscá Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto

Sols (CSIC-UAM). Madrid.

13.15 h El receptor P2X7 como nueva diana en el tratamiento de la epilepsia

P2X7 receptor as potential new drug target in epilepsy

Miguel Díaz-Hernández Universidad Complutense. Madrid.

14.00 h Descanso / Break

CUARTA SESIÓN / FOURTH SESSION

Moderadores / Chairpersons: Raquel Pérez Sen Universidad Complutense. Madrid.

Makoto Tsuda Kyushu University. Fukuoka. Japón.

16.00 h Farmacología purinérgica para las patologías oculares

Purinergic pharmacology for ocular pathologies Jesús Pintor Just Universidad Complutense. Madrid.

16.45 h Conferencia de clausura / Closing lecture

Explorando los receptores purinérgicos en el diálogo entre neuronas y glía en el dolor

Exploring purinergic receptors in neuron-glia crosstalk in pain

Michael W. Salter University of Toronto. Notario. Canadá.

17.30 h Discusión general y conclusiones General discussion and closing remarks

El Simposio se realizará con interpretación simultáneaThroughout the Symposium there will be simultaneous translation

Fundación Ramón ArecesCalle Vitruvio, 528006 MadridEspaña

Inscripcionesfundacionareces.es

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