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  • Fármacos y hemostasis Departamento de Farmacología y Terapéutica

    EUTM 2020

  • Esquema teórico

    1. Introducción: hemostasis

    2. Antiagregantes plaquetarios: AAS, clopidogrel

    3. Anticoagulantes: heparinas, warfarina, anticoagulantes orales directos

    4. Procoagulantes: factor VIII y IX plasmáticos, aFVIIr recombinante

  • Introducción

    Hemostasis: mecanismo para impedir la pérdida de sangre luego de la lesión

    de un vaso.

    Etapas:

    1. Hemostasia primaria

    2. Hemostasia secundaria

    3. Fibrinolisis

  • HEMOSTASIA PRIMARIA:

  • HEMOSTASIA SECUNDARIA:

  • ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

  • Fármacos con la capacidad de interferir en distintas fases de la activación plaquetaria, modulando o bloqueando alguno de sus mecanismos.

    HEMOSTASIA PRIMARIA

  • Según mecanismo de acción:

    Inhibidores de la COX-1: ácido acetil salicílico (AAS) y trifusal.

    Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa: ● Por inhibición de mecanismos dependientes de ADP: clopidogrel. ● Antagonistas del complejo.

    Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc: ● Por modulación de ciclasas: prosaciclina (PCI2). ● Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.

    Clasificación

  • La eficacia a nivel clínico difiere mucho entre los distintos antiagregantes

    plaquetarios

  • Ácido acetil salicílico (AAS)

  • ● Inhibición irreversible de COX (1 y 2) por acetilación, disminuyendo síntesis de tromboxano A2 generada a partir de ácido araquidónico

    liberado de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria. Esto reduce su

    acción potenciadora sobre la agregación.

    ● Plaquetas NO TIENEN CAPACIDAD DE SINTETIZAR COX, por lo que al ser inhibidas de forma irreversible el efecto dura toda la vida de las plaquetas

    (10 días).

    Mecanismo de acción

  • ● Buena absorción en tracto digestivo. ● Vida media corta: 30-40 min. Pero acción inhibidora de COX-1 es

    irreversible como vimos y el efecto dura 10 días. Fundamento de su

    administración 1 vez al día.

    Características farmacocinéticas

  • Efectos adversos ● El principal efecto adverso es la hemorragia, sobretodo GI, la cual es

    dosis dependiente. Al administrar dosis bajas se maximiza su eficacia y se minimiza la toxicidad.

    ● Otros efectos adversos a nivel gastrointestinal: epigastralgia, dispepsia, náuseas, vómitos.

    ● Se debe prestar atención cuando se administra junto con otros fármacos gastrolesivos como por ejemplo otros AINEs (ibuprofeno, ketoprofeno, etc), corticoides sistémicos; otros antiagregantes como clopidogrel; anticoagulantes orales o parenterales; antecedentes de enfermedad gastrointestinal como gastritis o pacientes añosos porque en estas situaciones aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

  • Clopidogrel

  • Mecanismo de acción

    ● Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no competitiva la agregación plaquetaria provocada por ADP, por bloqueo de receptores P2Y12 de ADP situados en la membrana plaquetaria, disminuyendo la agregación plaquetaria.

    ● La acción antiagregante máxima del clopidogrel tarda 4-7 días en alcanzarse.

  • Características farmacocinéticas

    ● Absorción: profármaco. ● Metabolismo y eliminación:

    ○ Metabolismo hepático por CYP2B6 y 3A4. ○ t1/2 8-10 hs. ○ Eliminación renal 50%.

  • Efectos adversos

    ● Perfil de seguridad similar al AAS, pero presenta menos sangrados GI. ● Se ha descrito algunos casos de púrpura trombótica trombocitopénica. ● Puede causar diarrea, a veces grave.

  • ANTICOAGULANTES

  • Clasificación: según vía de administración

    ● Anticoagulantes parenterales indirectos: ○ Heparinas ○ Inhibidores sintéticos del factor Xa (fondaparinux).

    ● Anticoagulantes parenterales directos (no se utilizan). ● Anticoagulantes orales:

    ○ Antagonistas de la vitamina K (warfarina) ○ Inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) ○ Inhibidores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán)

  • Heparinas

  • CARACTERÍSTICAS GENERALES: ● Pertenece a familia de glucosamino-glucanos. ● Unidades repetitivas de disacáridos. ● Heparina no fraccionada (HNF) y heparinas de bajo peso molecular

    (HBPM).

    MECANISMO DE ACCIÓN: ● Unión a antitrombina (AT), lo que provoca aceleración de la velocidad con

    la que AT inactiva varias enzimas de la coagulación.

  • La principal diferencia en el mecanismo de acción entre HNF y

    HBPM consiste en su comportamiento frente al factor Xa y

    trombina.

    La HBPM inactiva el factor Xa en mucho mayor grado que el FIIa.

  • Diferencias farmacocinéticas entre HNF y HBPM:

    HNF HBPM

    A - No se absorbe por mucosa GI.

    - Vía de administración de elección i/v en infusión

    continua.

    - Vía subcutánea Bd 22-40%.

    - t1/2 dependiente de dosis y tiempo: mayor si se

    aumenta dosis y duración de administración.

    - Buena Bd vía subcutánea.

    - t1/2 superior a HNF.

    D - Principalmente en espacio intravascular.

    - Fijación a proteínas y endotelio vascular.

    - Escasa fijación a proteínas y endotelio

    vascular.

    - Pasa a tejidos.

    ME - Saturable a dosis bajas, no saturable a dosis altas

    (principalmente renal).

    - Excreción renal.

  • EFECTOS ADVERSOS:

    ● Más frecuente e importante: HEMORRAGIA

    Depende de varios factores: dosis terapéuticas altas, alteraciones hemostáticas

    concomitantes, uso asociado con antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos.

    ● Trombopenia: de aparición temprana, leve y reversible, o tardía (5-10 días desde comienzo de tto) y grave.

    ● Osteoporosis: aparición luego de ttos prolongados (más de 3 meses) y a dosis elevadas.

    Estos dos últimos son más frecuentes con la HNF.

    ANTAGONISTAS DE LAS HEPARINAS: ● Sulfato de protamina.

  • Antagonistas de la vitamina K:

    WARFARINA

  • ● Interviene en la síntesis de la vitamina K, fundamental para terminar de sintetizar en el hígado 4 proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y

    X.

    Existe un retraso entre el momento que se alcanza la concentración máxima en sangre y la respuesta terapéutica, debido a que debe transcurrir cierto

    tiempo para que se agoten los factores de coagulación, cuyas semividas son 6 h para el factor VII, 24 h para IX, 40 h para el X y 60 h para el II.

    Mecanismo de acción

  • ● Absorción: ○ Buena v/o. ○ t1/2 3-9 h. ○ Máxima actividad a las 72-96 H, dura 2-5 días.

    ● Distribución: ○ UPP intensa (>95%). ○ Atraviesa barrera transplacentaria.

    ● Metabolismo y eliminación: ○ Metabolización hepática: citocromo P450 (principalmente CYP2C9).

    INTERACCIONES

    Características farmacocinéticas

  • INTERACCIONES CON ALIMENTOS

    - Pueden disminuir su efecto como los vegetales verdes que poseen

    grandes cantidades de vitamina K, o el consumo crónico de alcohol que

    aumenta el metabolismo hepático. Otros: hierbas, jugo de pomelo.

    - Tabaco: disminuye los efectos de AVK.

  • Principal: hemorragia. Los mayores de 75 años presentan una incidencia anual

    de sangrado mayor, principalmente mayor riesgo de hemorragia intracraneal.

    Efectos adversos

  • Raros:

  • Monitorización paraclínica

  • Warfarina es uno de los principios activos de rango terapéutico estrecho comprendidos en la reglamentación nacional (Ordenanza del Ministerio de Salud Pública 497/002) que están excluidos de la

    obligación de prescripción por nombre genérico por razones de seguridad sanitaria. También se considera de alto riesgo sanitario,

    ya que presenta gran variabilidad.

    Esto implica que se debe prescribir por nombre comercial.

  • Anticoagulantes orales directos: DABIGATRÁN,

    RIVAROXABAN, APIXABAN

  • Efectos adversos Efectos adversos Vinculado a la prevención

    de TVP en cirugía ortopédica: Frecuente (1/100 a < 1/10): alteración de la función hepática.

    Vinculado a prevención de stroke: Frecuentes (1/100 a < 1/10): anemia, epistaxis, hemorragia gastrointestinal (GI).

    Vinculado al tratamiento de la TVP y EP Frecuentes ( 1/100 a < 1/10): epistaxis, hemorragia GI, piel y genitourinario.

    Frecuentes (≥1/100 a

  • PROCOAGULANTES

  • Factor VIII

  • Mecanismo de acción

    Unión a factor von Willebrand en la circulación sanguínea.

    La terapia aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una

    restauración temporal de la deficiencia de este factor y una corrección de la

    tendencia al sangrado.

  • Características farmacocinéticas

    Tras la administración intravenosa, la actividad plasmática del factor VIII

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