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Fármacos
Inmunomoduladores en
Oncología
José Antonio López Martín
HU 12 de Octubre. Madrid
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Inmunoterapia del cáncer 1890-2011
Kirkwood JM et al. CA Cancer J Clin 2012
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El cáncer es más que un conjunto de células
tumorales
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La respuesta inmune efectiva contra el cáncer es de
tipo celular
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La respuesta inmune antitumoral tiene varias fases
potencialmente modulables
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Desarrollo de la inmunoterapia 1890-2011
“Vacunas”
Transferencia Celular pasiva
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El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos de chequeo múltiple antes de estimular la respuesta
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Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016
CTLA-4
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PD-1 / PD-L1
El tumor (o el estroma) puede suprimir la función de linfocitos activados
Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016
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El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos para asegurar que la respuesta es apropiada en lugar, intensidad y duración
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La función del linfocito T está regulada en la sinapsis inmunológica
Dustin ML. Cancer Imm Research 2 (11): 1023, 2014
Chen L et al. Nature Reviews Immunology. 2013.
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E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Múltiples receptores controlan la duración de la activación del linfocito T (moléculas de co-estímulo)
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El tumor puede inducir la expresión de moléculas inhibidoras de la función del linfocito T
Mahoney Nat Rev Drug Discov 2015
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HR 0.68/0.66
mOS 10 vs 6.4m
HR 0.72
mOS 11.2 vs 9.1m
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The Lancet 2015
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La carga mutacional se correlaciona con potencial neoantigénico
Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013
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Batlevi CL Nat Rec Clin Oncol 2016
Los receptores del linfocito T son dianas farmacológicas para la inmunomodulación
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La célula NK también posee receptores de interés farmacológico
Mahoney et al, NRDD 2016
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El estroma puede producir inmunosupresión local por mecanismos farmacológicamente modulables
Mahoney et al, NRDD 2016
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Es probable que la inmunomodulación requiera actuaciones en multiples dianas para ser más efectiva
Cortesía de BMS
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Estudios preclínicos de bloqueo doble o triple de puntos de control de la respuesta inmune
Swart. Frontiers in Oncology 2016
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Estudios preclínicos de combinación de inhibidores de checkpoints de la respuesta inmune + co-estimuladores
Swart. Frontiers in Oncology 2016
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IDO1 inhibitor
(e.g., epacadostat
[Ph 3])
Anti–LAG-3
(e.g., relatlimab [Ph 1/2])
HDAC inhibitor
(e.g., entinostat [Ph 2])
Anti-GITR
(e.g., BMS-986156
[Ph 1/2])
GITR, glucocorticoid-induced TNFR-related protein; HDAC, histone deacetylases; IDO1, indoleamine 2,3-dioxygenase 1; LAG-3, lymphocyte-
activation gene 3; PD-1, programmed death receptor-1; PD-L1, programmed death ligand 1; TNFR, tumour necrosis factor receptor.
Ascierto PA, McArthur JA. J Transl Med. 2017;15:173.
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Epacadostat potencia la acción de anti-PD-1 en melanoma – se esperan resultados de Fase 3
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Inmunoterapia celular
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Inmunoterapia celular
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https://www.biooncology.com/pipeline-molecules/cea-cd3-tcb.html
Anticuerpos bi-específicos
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Muerte celular Inmunogénica (ICD)
Antígenos asociados al tumor Antígenos específicos del tumor
Radioterapia Quimioterapia Terapias antidianas biológicas del tumor Virus Oncolíticos (Inmunoterapia)
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T-VEC: inmunoviroterapia oncolítica
ICP34.5
pA hGM-CSF CMV
ICP34.5 ICP47
CMV hGM-CSF pA
Talimogene laherparepvec (JS1/ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF)
Efecto local: lisis tumoral directa
Efecto sistémico Respuesta inmune específica de tumor
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Chen D. Nature 2017
Conclusiones
• La biología molecular ha permitido una nueva inmunoterapia
• La inmunoterapia está siendo una nueva revolución en el tratamiento de muchos cánceres, por su impacto en la supervivencia
• El conocimiento del estroma tumoral puede ayudar a diseñar mejores estrategia terapéutica
• Hay en desarrollo gran cantidad de nuevos fármacos y estrategias de combinación y secuenciación de tratamientos
• Las inmunoterapias celulares han irrumpido con éxito en algunas neoplasias hematológicas