Fisiopatología de las fluctuaciones Fisiopatología de las fluctuaciones motoras en la Enfermedad de motoras en la Enfermedad de

ParkinsonParkinson

Fisiopatología de las fluctuaciones Fisiopatología de las fluctuaciones motoras en la Enfermedad de motoras en la Enfermedad de

ParkinsonParkinson

Dr Alex Espinoza Giacomozzi.Dr Alex Espinoza Giacomozzi.

Neurología USACHNeurología USACH

DIPRECA.DIPRECA.

Dr Pedro Chaná.Dr Pedro Chaná.

Dr Alex Espinoza Giacomozzi.Dr Alex Espinoza Giacomozzi.

Neurología USACHNeurología USACH

DIPRECA.DIPRECA.

Dr Pedro Chaná.Dr Pedro Chaná.

Neuronas espinudas medias del Neuronas espinudas medias del putamen.putamen.

Neuronas espinudas medias del Neuronas espinudas medias del putamen.putamen.

Fisiopatología.Fisiopatología.Fisiopatología.Fisiopatología.

Función de los ganglios basales.Función de los ganglios basales.Función de los ganglios basales.Función de los ganglios basales.

Motor.Motor. Oculomotor.Oculomotor. Asociativa.Asociativa. Límbico.Límbico.

Neuropéptidos:Neuropéptidos:

– Vía directa: dinorfina y sustancia P.Vía directa: dinorfina y sustancia P.

– Vía indirecta: encefalina.Vía indirecta: encefalina.

La pérdida de neuronas dopaminérgicas inicia una La pérdida de neuronas dopaminérgicas inicia una serie de cambios en la función neuronal que resulta en serie de cambios en la función neuronal que resulta en temblor, bradiquinesia y rigidez.temblor, bradiquinesia y rigidez.

El TTO con levodopa es lo más costo – beneficioso. El TTO con levodopa es lo más costo – beneficioso. Pero su uso crónico está complicado por el desarrollo Pero su uso crónico está complicado por el desarrollo de fluctuaciones motoras y diskinesias.de fluctuaciones motoras y diskinesias.

Este riesgo ha sido asociado a:Este riesgo ha sido asociado a:– Edad.Edad.

– Dosis de L – dopa.Dosis de L – dopa.

– Severidad de la enfermedad.Severidad de la enfermedad.

Hipótesis:Hipótesis:

– El TTO que ofrezca más estimulación continua El TTO que ofrezca más estimulación continua dopaminérgica puedría disminuir el desarrollo de dopaminérgica puedría disminuir el desarrollo de fluctuaciones motoras y diskinesiasfluctuaciones motoras y diskinesias

Fisiología de los ganglios basales.Fisiología de los ganglios basales.Fisiología de los ganglios basales.Fisiología de los ganglios basales.

Existen 2 vías que regulan a través de diferentes Existen 2 vías que regulan a través de diferentes segundos mensajeros.segundos mensajeros.

D1, estimula la adenilciclasa que sintetiza AMPc.D1, estimula la adenilciclasa que sintetiza AMPc. D2, inhibe a esta enzima, D2, inhibe a esta enzima, los niveles de AMPc. los niveles de AMPc.

Los niveles de AMPc regulan la actividad de la protein Los niveles de AMPc regulan la actividad de la protein kinasa AMP c – dependiente, la cual fosforila canales kinasa AMP c – dependiente, la cual fosforila canales iónicos y modula la expresión génica.iónicos y modula la expresión génica.

La dopamina regula diferencialmente la vía directa e La dopamina regula diferencialmente la vía directa e indirecta, las cuales trabajan juntas en la regulación indirecta, las cuales trabajan juntas en la regulación del movimiento.del movimiento.

La vía directa favorece el movimiento, La vía directa favorece el movimiento, la inhibición la inhibición tónica del output de los ganglios de la base, la indirecta tónica del output de los ganglios de la base, la indirecta lo disminuye lo disminuye la inhibición por medio del output. la inhibición por medio del output.

Los niveles disminuidos de dopamina, producen una Los niveles disminuidos de dopamina, producen una alteración en el normal funcionamiento de los ganglios alteración en el normal funcionamiento de los ganglios basales, produciendo una acción estimulatoria a nivel basales, produciendo una acción estimulatoria a nivel del output.del output.

– Existe una tendencia de la descarga neuronal a sincronizarse Existe una tendencia de la descarga neuronal a sincronizarse en los 20 Hz (en la ausencia de TTO) y > de 70 Hz (en TTO).en los 20 Hz (en la ausencia de TTO) y > de 70 Hz (en TTO).

El mecanismo por el cual el TTO con L – dopa altera el El mecanismo por el cual el TTO con L – dopa altera el patrón de descarga de neuronas dopaminérgicas es patrón de descarga de neuronas dopaminérgicas es desconocido.desconocido.

– No se sabe si las fluctuaciones motoras se debe a denervación No se sabe si las fluctuaciones motoras se debe a denervación crónica de neuronas dopaminérgicas, efecto de TTO crónico de crónica de neuronas dopaminérgicas, efecto de TTO crónico de l – dopa o ambos.l – dopa o ambos.

Estudios a nivel celular han demostrado que la Estudios a nivel celular han demostrado que la adaptación celular al TTo crónico con L – dopa incluye:adaptación celular al TTo crónico con L – dopa incluye:

– Cambios en neurotransmisión. Cambios en neurotransmisión. Alt funcionales enAlt funcionales en

– Expresión de receptores. Expresión de receptores. proteínas de transducción.proteínas de transducción.

Adaptaciones celulares en la Adaptaciones celulares en la Enfermedad de Parkinson.Enfermedad de Parkinson.

Adaptaciones celulares en la Adaptaciones celulares en la Enfermedad de Parkinson.Enfermedad de Parkinson.

Los cambios a largo plazo son dependientes de Los cambios a largo plazo son dependientes de alteraciones en la expresión génica.alteraciones en la expresión génica.

La activación del receptor dopaminérgico La activación del receptor dopaminérgico los los niveles de AMPc niveles de AMPc la activacuión de la activacuión de la PKA la PKA la activación de CREB. la activación de CREB.

Esto culmina en la activación de un factor de Esto culmina en la activación de un factor de transcripción preexistente o formación de novo.transcripción preexistente o formación de novo.

Factores de transcripción:Factores de transcripción:– Proteínas que se unen a sitios específicos de DNA que se Proteínas que se unen a sitios específicos de DNA que se

encargan de regular la expresión de ciertos genes.encargan de regular la expresión de ciertos genes.

– Esta unión puede aumentar o disminuir la expresión de un Esta unión puede aumentar o disminuir la expresión de un gen.gen.

CREB, que pertenece a una familia de factores de CREB, que pertenece a una familia de factores de transcripción (leucine ziper), es activado por la transcripción (leucine ziper), es activado por la fosforilación de PKA.fosforilación de PKA.

El CREB fosforilado regula la expresión río debajo de El CREB fosforilado regula la expresión río debajo de genes target como genes target como fosfos..

– Los niveles de c – fos, c – jun y otros están relacionados con Los niveles de c – fos, c – jun y otros están relacionados con IEGs (genes inmediatamente precocez).IEGs (genes inmediatamente precocez).

El RNA mensajero fos, es traducido a proteina c – fos, El RNA mensajero fos, es traducido a proteina c – fos, que está asociada a la familia Jun, formando un que está asociada a la familia Jun, formando un complejo que se une a una secuencia de DNA conocida complejo que se une a una secuencia de DNA conocida como activador de proteina – 1.como activador de proteina – 1.

Se ha reportado en modelos animales que los niveles de Se ha reportado en modelos animales que los niveles de IEGs, neuropéptidos y receptores de neurotransmisores IEGs, neuropéptidos y receptores de neurotransmisores están alterados en PD.están alterados en PD.

– Es claro en la depleción de dopamina.Es claro en la depleción de dopamina.

– Tb se ha visto que en TTO con agonistas cambian los patrones Tb se ha visto que en TTO con agonistas cambian los patrones de expresión génica.de expresión génica.

No es claro si los cambios en el patrón de expresión No es claro si los cambios en el patrón de expresión génica produce las fluctuaciones motoras, pero ambos génica produce las fluctuaciones motoras, pero ambos eventos se han correlacionado.eventos se han correlacionado.

Inmediate Early Genes.Inmediate Early Genes.Inmediate Early Genes.Inmediate Early Genes.

La inducción de c – fos, zif268 y ortos factores La inducción de c – fos, zif268 y ortos factores transcriptores es seguido posteriormente por genes de transcriptores es seguido posteriormente por genes de expresión tardía, lo que incluye cambios en expresión tardía, lo que incluye cambios en neuropéptidos.neuropéptidos.

En modelos animales cuando se adiciona cocaína En modelos animales cuando se adiciona cocaína (agonista dopaminérgico) se indujo fos y IEGs en (agonista dopaminérgico) se indujo fos y IEGs en estriado, lo cual fue más notorio en modelos de estriado, lo cual fue más notorio en modelos de depleción de dopamina.depleción de dopamina.

En modelos de depleción de dopamina en ratas:En modelos de depleción de dopamina en ratas:

– El TTO con D1 agonista resultó en la inducción abundante de El TTO con D1 agonista resultó en la inducción abundante de IEGs. Lo que sugiere que la depleción de dopamina resulta en IEGs. Lo que sugiere que la depleción de dopamina resulta en alteraciones en la señal de mecanismos de transducción que alteraciones en la señal de mecanismos de transducción que regula la expresión génica.regula la expresión génica.

En ratas normales con TTO D1 y D2:En ratas normales con TTO D1 y D2:

– Se observaron alteraciones de comportamiento (estereotipias).Se observaron alteraciones de comportamiento (estereotipias).

– Lo niveles de c – fos se alteraron. Sinergismo?Lo niveles de c – fos se alteraron. Sinergismo?

– No se observó cuando se trataron con D1 y D2 en forma No se observó cuando se trataron con D1 y D2 en forma separada.separada.

– Los D1 agonistas produjeron una amplia expresión de c – fos. Los D1 agonistas produjeron una amplia expresión de c – fos. No en D2.No en D2.

Existe evidencia que en alteraciones en la expresión de Existe evidencia que en alteraciones en la expresión de IEGs puede explicar complicaciones clínicas en PD, IEGs puede explicar complicaciones clínicas en PD, esto dado por el hallazgo de mas de 40 IEGs inducidos esto dado por el hallazgo de mas de 40 IEGs inducidos tras el TTO con agonistas D1.tras el TTO con agonistas D1.

Cambios en IEGs de estriados normales no se ha Cambios en IEGs de estriados normales no se ha demostrado.demostrado.

Se ha postulado que las diskinesias resultan de Se ha postulado que las diskinesias resultan de una activación aberrante de IEGs, lo que una activación aberrante de IEGs, lo que produce cambios en la expresión génica al produce cambios en la expresión génica al activar receptores D1.activar receptores D1.

Neuropéptidos.Neuropéptidos.Neuropéptidos.Neuropéptidos. Cuando existe una depleción de dopamina en modelos Cuando existe una depleción de dopamina en modelos

animales de PD se ha visto: animales de PD se ha visto: – Aumento en los niveles estriatales de mRNA de Aumento en los niveles estriatales de mRNA de

preproencefalina (PPE) y disminución de preprotachykinina preproencefalina (PPE) y disminución de preprotachykinina (PPT).(PPT).

Los niveles de PPE han sido correlacionado con Los niveles de PPE han sido correlacionado con diskinesias severas.diskinesias severas.

– Esto reflejaría una anormal actividad de la vía indirecta, Esto reflejaría una anormal actividad de la vía indirecta, implicando un desbalance que explicaría las complicaciones implicando un desbalance que explicaría las complicaciones motoras.motoras.

A animales lesionados con MPTP se les trató con D2 A animales lesionados con MPTP se les trató con D2 agonistas en pulsos o en forma contínua:agonistas en pulsos o en forma contínua:

– Los tratados en forma pulsátil desarrollaron diskinesias y Los tratados en forma pulsátil desarrollaron diskinesias y elevaron niveles de PPE mRNA.elevaron niveles de PPE mRNA.

– Los tratados en forma continua desarrollaron tolerancia pero Los tratados en forma continua desarrollaron tolerancia pero no diskinesias.no diskinesias.

Se ha observado que la estimulación continua con D2 Se ha observado que la estimulación continua con D2 agonistas reduce clínica de PD y los niveles de PPE agonistas reduce clínica de PD y los niveles de PPE mRNA.mRNA.

La administración de D1 agonistas produjo diskinesias La administración de D1 agonistas produjo diskinesias precoces y altos niveles de PPE.precoces y altos niveles de PPE.

– Éste se elevaría por Éste se elevaría por en la actividad glutamatérgica en la actividad glutamatérgica posterior a denervación dopaminérgica.posterior a denervación dopaminérgica.

Receptores de neurotransmisor.Receptores de neurotransmisor.Receptores de neurotransmisor.Receptores de neurotransmisor.

En monos dañados con MPTP y no tratados con l – En monos dañados con MPTP y no tratados con l – dopa, los niveles de receptores D2 o están normales o dopa, los niveles de receptores D2 o están normales o tienen leve upregulation. Mientras que los receptores tienen leve upregulation. Mientras que los receptores D1 no están claros.D1 no están claros.

Después del TTO con L – dopa u otro D2 agonista:Después del TTO con L – dopa u otro D2 agonista:– D2 sufren downregulation o están en niveles normales. D1 no D2 sufren downregulation o están en niveles normales. D1 no

afectados.afectados.

Se ha demostrado histoquímicamente que los niveles de Se ha demostrado histoquímicamente que los niveles de mRNA receptor D1 a nivel de estriado rostral están mRNA receptor D1 a nivel de estriado rostral están disminuídos y los D2 aumentados en caudal.disminuídos y los D2 aumentados en caudal.

La administración continua de D2 agonista en monos La administración continua de D2 agonista en monos MPTP indujo aumento de receptores D2 y la MPTP indujo aumento de receptores D2 y la estimulación pulsátil no.estimulación pulsátil no.

Otros han demostrado que la continua ocupancia de Otros han demostrado que la continua ocupancia de receptores D2 es requerida para mantener niveles receptores D2 es requerida para mantener niveles estables de mRNA D2.estables de mRNA D2.

Estimulación dopaminérgica Estimulación dopaminérgica continua.continua.

Estimulación dopaminérgica Estimulación dopaminérgica continua.continua.

La teoría de la estimulación dopaminérgica continua La teoría de la estimulación dopaminérgica continua sostiene que el desarrollo de fluctuaciones motoras está sostiene que el desarrollo de fluctuaciones motoras está relacionado con estimulación pulsátil no fisiológica relacionado con estimulación pulsátil no fisiológica estriatal y que el TTO continuo podría disminuir el estriatal y que el TTO continuo podría disminuir el riesgo de aparición de éstas.riesgo de aparición de éstas.

La administración continua de lisuride, apomorfina y La administración continua de lisuride, apomorfina y L – dopa disminuye dramáticamente las fluctuaciones L – dopa disminuye dramáticamente las fluctuaciones motoras en monos MPTP.motoras en monos MPTP.

Conclusiones.Conclusiones.Conclusiones.Conclusiones.

Cambios en el patrón de expresión génica ocurren Cambios en el patrón de expresión génica ocurren después de la depleción y TTO crónico de dopamina.después de la depleción y TTO crónico de dopamina.

El mecanismo de administración de l – dopa puede El mecanismo de administración de l – dopa puede jugar un rol fundamental en el desarrollo de jugar un rol fundamental en el desarrollo de fluctuaciones motoras.fluctuaciones motoras.

La estimulación continua puede ser lograda por La estimulación continua puede ser lograda por combinación de L – dopa + agonistas u otros agentes combinación de L – dopa + agonistas u otros agentes que aumenten la vida media de la L – dopa.que aumenten la vida media de la L – dopa.