fisiop dm

FISIOPATOLOGIA DE LA FISIOPATOLOGIA DE LA

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

Edwin P. MACHACA Y.

Endocrinólogo – HR”MNB” Puno


Síndrome caracterizado Síndrome caracterizado por hiperglucemia, por hiperglucemia, alteración del alteración del metabolismo de metabolismo de carbohidratos, lípidos, carbohidratos, lípidos, proteínas y un riesgo proteínas y un riesgo incrementado de incrementado de complicaciones complicaciones vascularesvasculares

Clínicamente se clasifica en:Clínicamente se clasifica en:

Diabetes Tipo 1 (DM1).Diabetes Tipo 1 (DM1). Diabetes Tipo 2 (DM2).Diabetes Tipo 2 (DM2). Diabetes Gestacional Diabetes Gestacional

(DMG)(DMG) Otros Tipos Específicos Otros Tipos Específicos

de Diabetes.de Diabetes.

DM Tipo 1DM Tipo 1

Comienzo: pubertad. LADAComienzo: pubertad. LADASintomatología florida y alarmante. Cetosis.Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.Reducción marcada y luego ausencia de Células Reducción marcada y luego ausencia de Células de los de los

Islotes de Langerhans.Islotes de Langerhans.Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticélulas Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticélulas . .

Insulitis. Virus Coxsakie B.Insulitis. Virus Coxsakie B.Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía,

neuropatía periférica, cataratas, alteraciones neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)cerebrovascular y vascular periférica)

Historia Natural de DM 1Historia Natural de DM 1

ANTICUERPOSANTICUERPOS

Graham et al. Diabetes. May 2002.

Mecanismo Patogénico de la destruccion de la Cel. beta

DM tipo 2DM tipo 2

Secreción de Insulina Secreción de Insulina ↓↓ o inadecuada. Defectos función célula o inadecuada. Defectos función célula ..

Resistencia Insulina en células blanco, (músculo, adipocitos y Resistencia Insulina en células blanco, (músculo, adipocitos y hepatocitos.)hepatocitos.)

Hiperisulinemia. Hiperisulinemia. Predisposición GenéticaPredisposición Genética..

Obesidad y Sedentarismo frecuentes.Obesidad y Sedentarismo frecuentes.

Aparición: después de 35 – 40 años.Aparición: después de 35 – 40 años.

La incidencia se incrementa con la edad.La incidencia se incrementa con la edad.

Factores de riesgo asociados : SMFactores de riesgo asociados : SM

Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).(enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).

Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con poca tendencia a la cetoacidosis.poca tendencia a la cetoacidosis.

DIABETES GESTACIONAL – DMGDIABETES GESTACIONAL – DMG - - Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los

embarazos. Predisposición genética.embarazos. Predisposición genética. En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las

hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina.insulina.

Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales.Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales. Después del parto un porcentaje variable desarrolla Después del parto un porcentaje variable desarrolla

Diabetes Tipo 2.Diabetes Tipo 2.

OTROS TIPOS DE DIABETES OTROS TIPOS DE DIABETES Diabetes y Desnutrición.Diabetes y Desnutrición. Pancreatopatias: pancreatitis aguda y crónica. Pancreatopatias: pancreatitis aguda y crónica.

Pancreatectomia. Tumores pancreáticos.Pancreatectomia. Tumores pancreáticos. Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia. Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia.

Hipertiroidismo.Hipertiroidismo. Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides,

T3 – T4, Tiazídicos.T3 – T4, Tiazídicos. Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o

distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader – Willi. Tesaurismosis. Sindrome de Prader – Willi. Tesaurismosis. Porfirias. HemocromatosisPorfirias. Hemocromatosis


INSULINAINSULINA FUNCIÓN CLAVE:FUNCIÓN CLAVE:Regulación metabolismo Regulación metabolismo

de HC y A. Grasosde HC y A. Grasos

Hormonas asociadas que Hormonas asociadas que se oponense oponen

Tejido nervioso y Tejido nervioso y glóbulos rojos glóbulos rojos NONO poseen receptor de poseen receptor de insulina:insulina:

Dependen de la Dependen de la glucosa circulanteglucosa circulante

ACCIONES INSULINAACCIONES INSULINA

METABOLISMO HIDROCARBONADOMETABOLISMO HIDROCARBONADO

•↑ transporte de glucosa a la célula muscular y tej.adiposo

•Inducción de transportadores específicos de glucosa.

•Inhibición de la producción hepática de glucosa.

•↑ síntesis de glucógeno.

•Inducción de las enzimas para la glucogenogénesis: glucokinasa, piruvatokinasa, fosfofructuokinasa.

•Estímulo oxidación y consumo de la glucosa, glucólisis.

•Inhibición gluconeogénesis.


METABOLISMO PROTEICOMETABOLISMO PROTEICO

• ↑ transporte a.a. al medio intracelular.

• ↑ de la síntesis proteica. Efecto anabólico.

• ↑ Transcripción y Traslación de RNAm.

• Inhibición proteolisis.

• ↓ concentración plasmática de aminoácidos.

• Inhibición de la conversión de a.a. a glucosa

(inhibición gluconeogénesis)


METABOLISMO LIPÍDICO

•Inhibición de lipólisis por inhibición de lipasas.

•Inhibición de hidrólisis de triglicéridos aumento de la síntesis.

• ↓ de concentraciones de glicerol y ácidos grasos libres, sustratos para la producción de cuerpos cetónicos y la provisión de energía para la gluconeogénesis.

•Inhibe formación de cuerpos cetónicos.

•↓ hiperlipemia.

•↑ trascripción de lipoprotein-lipasa en los capilares (hidroliza VLDL y quilomicrones y ↓ hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia).


METABOLISMO ELECTROLÍTICO

• Estímulo del ingreso de K+ a las células.

• Inhibición salida del Ca++ intracelular.

• Inducción de ↑ intracelular de Mg+ y fosfatos

inorgánicos.

HÍGADOHÍGADO MÚSCULOMÚSCULO TEJIDO ADIPOSO TEJIDO ADIPOSO

Inhibe producción Inhibe producción hepática de glucosa hepática de glucosa por disminución de la por disminución de la Gluconeogénesis y Gluconeogénesis y Glucógenolisis Glucógenolisis

Estimula captación Estimula captación de glucosa de glucosa

Estimula captación de Estimula captación de glucosa (< proporción que glucosa (< proporción que en músculo) en músculo)

Inhibe flujo de Inhibe flujo de precursores de precursores de gluconeogénesis al gluconeogénesis al hígado (Alanina, hígado (Alanina, Lactato, Piruvato)Lactato, Piruvato)

Inhibe flujo de Inhibe flujo de precursores de precursores de gluconeogénesis al hígado gluconeogénesis al hígado (Glicerol reduce sustrato (Glicerol reduce sustrato energético para energético para gluconeogénesis gluconeogénesis hepática (Ácidos grasos no hepática (Ácidos grasos no esterificados)esterificados)

Estimula la captación Estimula la captación hepática de glucosahepática de glucosa

ACCIONES HIPOGLUCEMIANTES DE LA ACCIONES HIPOGLUCEMIANTES DE LA

INSULINAINSULINA

ESTRUCTURA INSULINAESTRUCTURA INSULINAsintetizada en los ribosomas del RER de células de los islotes, como pre-proinsulina, 109 aa

sintetizada en los ribosomas del RER de células de los islotes, como pre-proinsulina, 109 aa

pierde algunos aa y proinsulina de 83 aa

pierde algunos aa y proinsulina de 83 aa

insulina en ap.de Golgi de células y péptido conector o péptido C, de 32 aa (se acumula en gránulos secretorios del Golgi)

insulina en ap.de Golgi de células y péptido conector o péptido C, de 32 aa (se acumula en gránulos secretorios del Golgi)

Los gránulos con insulina y péptido C, son liberados por emiocitosis, con participación del calcio como activador de los microtúbulos + K+ y Zn.

Los gránulos con insulina y péptido C, son liberados por emiocitosis, con participación del calcio como activador de los microtúbulos + K+ y Zn.

La proinsulina tiene acciones similares a insulina, el péptido C, carece de acciones

La proinsulina tiene acciones similares a insulina, el péptido C, carece de acciones

InsulinaInsulina La insulina circula en plasma formando dímeros o La insulina circula en plasma formando dímeros o

hexámeros, que se separan en moléculas hexámeros, que se separan en moléculas individuales para activar el receptor.individuales para activar el receptor.

La glucosa es el secretagogo más importante de la La glucosa es el secretagogo más importante de la insulina , activa un receptor de membrana en la insulina , activa un receptor de membrana en la célula beta, glucorreceptor. célula beta, glucorreceptor.

Los agentes que activan el AMPc intracelular, ya Los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activación de la adenilciclasa (glucagon, sea por activación de la adenilciclasa (glucagon, estim. beta), o por inhibición de la fosfodiesterasa estim. beta), o por inhibición de la fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secreción de (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secreción de insulina.insulina.

RECEPTOR INSULINARECEPTOR INSULINA

LocalizadoLocalizado en membrana de células de Hígado, en membrana de células de Hígado, músculo esqueléticomúsculo esquelético y tejido adiposo y tejido adiposo

Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de serina Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de serina de proteinas intracelulares que estimulan síntesis de de proteinas intracelulares que estimulan síntesis de enzimas para la gluconeogenesis, glucogenólisis y enzimas para la gluconeogenesis, glucogenólisis y otros proceso metabólicosotros proceso metabólicos

Estimulación de insulina Estimulación de insulina Traslocación de transportadores de glucosa desde el Traslocación de transportadores de glucosa desde el

depósito depósito endosomalendosomal a la membrana plasmática de a la membrana plasmática de músculo y tejido adiposomúsculo y tejido adiposo

captación de glucosacaptación de glucosa

receptor de la insulinareceptor de la insulina glucoproteína de membrana PM 360 000glucoproteína de membrana PM 360 000 función primaria: reconocimiento insulina. función primaria: reconocimiento insulina. estructura similar a las inmunoglobulinasestructura similar a las inmunoglobulinas 2 subunidades alfa (PM125000) y 2 beta 2 subunidades alfa (PM125000) y 2 beta

(PM90000) (PM90000) Las subunidades alfa se ligan entre sí por Las subunidades alfa se ligan entre sí por

puentes de disulfuro (responsables de la puentes de disulfuro (responsables de la afinidad)afinidad)

Las subunidades beta (actividad intrínseca), por Las subunidades beta (actividad intrínseca), por puentes disulfuro, se unen a cada subunidad alfapuentes disulfuro, se unen a cada subunidad alfa

insulina

S

S SS S

S

Se ña l tra nsm e m b ra na

Tra nsp o rte d eg luc o sa

Fo sfo rila c ió n /d e fo sfo rila c ió nd e p ro te ína s

Ac tiva c ió n einh ib ic ió n d e

e nzim a s

Sín te sis d ep ro te ína s

Sín te sis d e ADNC re c im ie n to c e lula r

Facilita T.glucosa porque favorece la traslocación hacia superficie de transportadores de glucosa

Facilita T.glucosa porque favorece la traslocación hacia superficie de transportadores de glucosa

Se une a subuds alfa del R y estimula tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una cascada de acciones:

Estimulación del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos

Activación trasnporte de glucosa e iones.

Activación transcripción genética

Se une a subuds alfa del R y estimula tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una cascada de acciones:

Estimulación del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos

Activación trasnporte de glucosa e iones.

Activación transcripción genética

Receptor de insulina: en membrana celular de hígado, músculo y tejido adiposo

Receptor de insulina: en membrana celular de hígado, músculo y tejido adiposo

receptor de la insulinareceptor de la insulina Luego de la interacción insulina_subunidades alfa, Luego de la interacción insulina_subunidades alfa,

ocurre desplazamiento lateral de los R, con una ocurre desplazamiento lateral de los R, con una agregaciónagregación de los mismos, indispensable para la acción de los mismos, indispensable para la acción biológica de la insulina. biológica de la insulina.

Luego de la agregación el complejo R-insulina sufre la Luego de la agregación el complejo R-insulina sufre la INTERNALIZACIÓNINTERNALIZACIÓN o o endocitosisendocitosis. que solo ocurre . que solo ocurre en lugares especiales llamados “hoyos tapizados o en lugares especiales llamados “hoyos tapizados o revestidos” (coated pits), con una proteína llamada revestidos” (coated pits), con una proteína llamada clatrinaclatrina. .

En el interior, el complejo R-insulina forma una unidad En el interior, el complejo R-insulina forma una unidad citoplasmática llamada citoplasmática llamada receptosomareceptosoma, que se liga al , que se liga al aparato de Golgi, que luego se convierte en lisosoma.aparato de Golgi, que luego se convierte en lisosoma.

receptor de la insulinareceptor de la insulina la insulina desencadena su acción fisiofarmacológica la insulina desencadena su acción fisiofarmacológica

y es degradada por proteólisis, el R, libre de insulina, y es degradada por proteólisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular.es devuelto a la membrana celular.

Los R de insulina, son sintetizados en el retículo Los R de insulina, son sintetizados en el retículo endoplásmico celular, son organizados en el aparato endoplásmico celular, son organizados en el aparato de Golgi y mediante mecanismos similares a de Golgi y mediante mecanismos similares a proteínas liberadas por células, se desplazan y ubican proteínas liberadas por células, se desplazan y ubican en la membrana celular. Otros, vuelven a la en la membrana celular. Otros, vuelven a la membrana, manteniendo su número y función.membrana, manteniendo su número y función.

Transportadores de glucosaTransportadores de glucosa

Regulación esencial en Regulación esencial en tejidos periféricos para tejidos periféricos para suministro de energíasuministro de energía

En célula En célula betabeta para para regular liberación regular liberación insulinainsulina

•Liberación insulina Liberación insulina circulación circulación portalportal higado higado circulación circulación general general

Efectos:Efectos:

•Utilización coordinada de Utilización coordinada de glucosaglucosa

•Almacenamiento de glucógeno Almacenamiento de glucógeno y ac. Grasosy ac. Grasos

•Síntesis proteicaSíntesis proteica

•Inhibición formación cuerpos Inhibición formación cuerpos cetónicoscetónicos

normalización de la insulinanormalización de la insulina La estandarización de insulina, se realiza por La estandarización de insulina, se realiza por

titulación biológica en animales de laboratorio, titulación biológica en animales de laboratorio, principalmente conejo o ratón .principalmente conejo o ratón .

La unidad internacional (u) de insulina, consiste La unidad internacional (u) de insulina, consiste en la cantidad de insulina del Standard en la cantidad de insulina del Standard Internacional de Referencia , capaz de reducir la Internacional de Referencia , capaz de reducir la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones nivel capaz de desencadenar convulsiones (glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs.(glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs.

Los preparados puros de insulina Zn cristalina, Los preparados puros de insulina Zn cristalina, tienen una potencia de 25 a 30 U/mg.tienen una potencia de 25 a 30 U/mg.

Resistencia a la insulinaResistencia a la insulinaI)I) PRIMARIA PRIMARIAInmunológicas:Inmunológicas:Anticuerpos antiinsulina (1/1000 Anticuerpos antiinsulina (1/1000

pacientes)pacientes)Anticuerpo antirreceptor insulina.Anticuerpo antirreceptor insulina.

No inmunológicas:No inmunológicas:Insulina anormalInsulina anormalMetabolismo acelerado de insulinaMetabolismo acelerado de insulina↓↓ Nº R de insulina Nº R de insulina

(autorregulación negativa).(autorregulación negativa).↓↓ afinidad de R por la insulina.afinidad de R por la insulina.Alteraciones post-receptor de los Alteraciones post-receptor de los

mecanismos efectores mecanismos efectores intracelulares.intracelulares.

II) II) SECUNDARIASECUNDARIAa. Endocrinopatías:a. Endocrinopatías:HipertiroidismoHipertiroidismoAcromegalia - GigantismoAcromegalia - GigantismoEnf. Cushing FeocromocitomaEnf. Cushing Feocromocitomab. Infecciones crónicas:b. Infecciones crónicas:TBC Septicemia TBC Septicemia Endocarditis bacterianaEndocarditis bacterianaPielonefritis crónica.Pielonefritis crónica.c. Hepatopatías gravesc. Hepatopatías gravesCirrosis HemocromatosisCirrosis HemocromatosisDiabetes lipoatróficaDiabetes lipoatróficad. Stress intenso:d. Stress intenso:Gran cirugía Politraumatismo graveGran cirugía Politraumatismo graveGrandes quemados.Grandes quemados.

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