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Inmunidad y Cáncer Fernando Darío Cuello Carrión Profesional Adjunto CPA-CONICET Laboratorio de Oncología Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU) Centro Científico Tecnológico Mendoza (CCT-Mza) Vice-Presidente Fundación Argentina para la Investigación del Cáncer (FAIC)

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Inmunidad y Cáncer

Fernando Darío Cuello Carrión

Profesional Adjunto CPA-CONICETLaboratorio de Oncología

Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU) Centro Científico Tecnológico Mendoza (CCT-Mza)

Vice-PresidenteFundación Argentina para la Investigación del Cáncer (FAIC)

Inmunología Tumoral

�1904 Paul Erlich 1er hipótesis sobre la posibilidad de que un sistema de defensas inhiba el crecimiento tumoral.

“Defensa contra lo no propio”.�Gross (1950).

�Foley (1953).

1eras evidencias experimentales.

�Antígenos Tumorales Específicos TSAs

“ Los tumores transplantables generan una respuesta inmune específica”

Antígenos Tumorales� TSAs (tumor-specific Ags o Ags específicos de tumores): ausentes en células normales pero expresados en células tumorales (productos de mutaciones, deleciones, translocaciones o inserciones virales).

� TAAs (tumor-associated Ags o Ags asociados a tumores): también presentes en células normales pero expresados en forma aberrante en células tumorales (ej: tirosinasa -melanocitos, melanomas-, MAGE -testículo normal, 40% de melanomas, 20% tumores de mama, 30% adenocarcinomas de pulmón-, CEA, α-fetoproteína -Ags oncofetales-, Ags de diferenciación).

Teoría de la Vigilancia Inmunológica

McFarlane Burnet, Lewis Thomas (1960-70)

�En un individuo se generan constantemente células malignas, las cuales son reconocidas como no propias por el huésped.

�El sistema inmune reconoce y, posteriormente, elimina dichas células transformadas.

Evidencias que apoyan la Teoría de la Inmunovigilancia

�Mayor incidencia de tumores en el período neonatal y en la vejez.

�Regresiones tumorales espontáneas.�Presencia de infiltrados linfoides peri- e intra-tumorales.

�Respuestas inmunes específicas mediadas por células T.

�Mayor incidencia de tumores en estados de depresión inmune inducida.

Evidencias que contradicen la Teoría de la Inmunovigilancia�Los ratones mutantes nude no presentan mayor incidencia de tumores que los animales normales.

�Con excepción de los linfomas, no se encontró una tasa mayor de carcinomas en pacientes inmunodeprimidos.

�La mayoría de los tumores espontáneos analizados no presentan inmunogenicidad detectable.

Inmunoestimulación del Cáncer

Richmond Prehn (1971)

�Niveles intermedios de una respuesta inmune antitumoral podrían estimular, más que inhibir, el desarrollo de algunos tipos de tumores (ciertos tumores de mama).

Inmunoestimulación del Cáncer

� 1974 Osías Stutman encuentra igual frecuencia de tumores en animales “nude” y “wild-type”: se abandona en forma transitoria a laTeoría de la Inmunovigilancia.

� 1980-1990 Resurgimiento de la Teoría de la Vigilancia Inmunológica: animales KO para RAG -1/2-, para IFN-γR, paraSTAT-1, dobles KO granzimas/Fas.

� 1990-presente Identificación de los probables MECANISMOS DE ESCAPE.

� 2002 TEORÍA DE LA INMUNOEDICIÓN DE TUMORES.

Las “Tres E” de la Inmunoedición

Dunn, Immunity 2004, 21:137.

La Respuesta Inmune

Mecanismos Inmunes Efectores Antitumorales

Respuesta Inmune EspecíficaAnticuerpos:Citotoxicidad mediada por complemento.Opsoninas.Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC).

Inmunidad Celular:Linfocitos T citotóxicos.Células asesinas activadas por linfoquinas (LAK) y células TIL.

Citotoxicidad celular dependiente de Ac(ADCC).

Mecanismos Inmunes Efectores Antitumorales

Respuesta Inmune Inespecífica

• Células NK.• Macrófagos Activados.• Células NKT.

Evasión Tumoral de la Respuesta Inmune

Mecanismos relacionados con la expresión de antígenos tumorales

• Falta de antigenicidad.• Desprendimiento de antígeno.• Modulación antigénica.• Enmascaramiento de moléculas de superficie.

Mecanismos relacionados con la expresión de moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I y II

Inducción de Tolerancia• Presentación de antígenos en forma tolerogénica.

• Antígenos propios en contacto con el SI durante el desarrollo.

Factores Inmunosupresores• Anticuerpos Supresores: ciertos Acs IgGs, específicos para antígenos tumorales y sin capacidad de fijar complemento.

• Factores Supresores: Prostaglandinas, TGF-β, factores liberados por linfocitos Tγδ activados in vivo por el tumor.

Evasión Tumoral de la Respuesta Inmune

Inmunoterapia

Inmunoterapia Pasiva

Terapia con anticuerpos.

Transferencia celular adoptiva.

Finn, N Engl J Med 2008;358:2704-15.

Inmunoterapia

Inmunoterapia Activa

Inespecífica

Productos biológicos o bacterias: MDP, BCG…

Citoquinas: IFN-γ, IL-2, IL-12…

Drogas: levamisol, ciclofosfamida…

Transfección de genes de citoquinas o de moléculas coestimuladoras.

Inmunoterapia

Inmunoterapia Activa

Específica

Célula tumoral + hapteno (DNP).

Célula tumoral muerta o inactivada.

Célula tumoral + genes de citoquinas o de moléculas coestimuladoras.

Ags tumorales.

Ags tumorales + células dendríticas (APCs).

Gen del Ag tumoral + células dendríticas (APCs).

Inmunoterapia con Hsps

Srivastava, Nature Rev Inmunol, 2002.

Inmunoterapia con Hsps

Vitespen (formerly Oncophage®) is a HSPs-based vaccinePramod Srivastava – Giorgio Parmiani

Srivastava, Nature Rev Inmunol, 2002.

Este nuevo abordaje terapeútico involucra:

a) La purificación de Ags tumorales mediante el uso de una columna cromatográfica con hidroxiapatita (HA) [Ca10(PO4)6(OH2)],

b) La utilización de la HA como medio de atracción al sitio de inyección de células presentadoras de antígenos profesionales (APCs), y

c) El uso de HA como vector para presentar, in vivo, a los Ags tumorales y adyuvantes a las APCs (la vacuna estaba compuesta por al menos 2 Hsps con péptidos, chaperoneados, proteínas no-identificadas provenientes del sistema de membranas celulares y partículas de HA).

Qué es lo que buscamos/deseamos?:Ags sobre la superficie celular y/o en las membranas celulares (purificación de membranas)

Carriers/adyuvantes endógenos, autólogos que faciliten la presentación de Ags (HA, Hsps)

Un buen sistema de distribución (carriers/adyuvantes) que también ayude en la purificación (HA)

Blanco: la vacuna debería estimular la inmunidad celular contra el tumor actúando primero sobre las APCs especializadas: monocitos, macrófagos, células de Langerhans, de Küpper y dendríticas.

Qué es lo que NO buscamos/deseamos:Sobrecargar al SI.

Moléculas provenientes del tumor que promuevan el desarrollo tumoral: factores angiogénicos, de crecimiento o moléculas que inhiban a la respuesta immune.

Immunoterapia con Vacunas

Vacuna, 15 días Vacuna, 30 díasPre-Vacuna

Vacuna, 60 días Vacuna, 90 días Vacuna, 180 días

PreVac PostVac PostVacPreVac

H&E

LT (CD43)

(CD45RO)

NK (CD57)

Mø (CD68)

LB (CD20)

Leuk (CD15)

Conclusiones1.-En este estudio piloto, la autovacuna testeada mostró una muy baja toxicidad (eritema, con o sin pápula y dolor en el sitio de la inyección. En 1 paciente se notó una sofocación moderada).

2.-Las dosis-esquemas del tratamiento fueron testedas exitosamente.

3.-Algunos tumores mostraron una respuesta biológica efectiva (mama, riñón, gliomas).

4.-Estos resultados apoyan el comienzo de un ensayo clínico fase I/II con tipos tumorales específicos.

Agradecimientos

1.- A los oncólogos (W. Villalobos, F. Gago, V. Chávez, …).2.- A los pacientes.3.- A los colaboradores y técnicos.

Ciocca, Frayssinet, Cuello-Carrión, Cell Stress & Chaperones 2007

CCTCCT--MendozaMendoza