FE DE ERRATAS

En relación con la presente monografía «Pers-pectivas terapéuticas en la esclerosis múltiple»,advertimos de la existencia de algunos datos in-completos que procedemos a completar.

Págs. 5 y 77

En el capítulo «Aspectos psicológicos y psiquiá-tricos de la esclerosis múltiple» deben figurarcomo autores:

M. MUNÁRRIZ, A. ADAM, R. MIRA e I. PALAZÓN

Págs. 84 y 85

Se reproducen las siguientes citas bibliográficasen las que faltaban datos.

13. Rao SM, HammekeTA, McQuillen MP, Khatri BO,Uoyd D. Memory disturbance ¡n chronic progres-sive múltiple sclerosis. Arch Neurol 1984; 41 :652-631.

39. Spítzer RL, Endicott J, Robins E. RDC Criteriosdiagnósticos de investigación. Barcelona, Edito-res Médicos, S.A., 1982.

43. Boyd JH, Weissman MM. Epidemiology. En: Pay-kel ES. Handbook of affective disorders. Edimbur-go, Churchill Livingstone, 1982; 109-125.

51. RaoSM, GlattS, Hammeke ThA et al. Chronic pro-gressive múltiple sclerosis. Relationship betweencerebral ventricular size and neuropsychologicalimpairment. Arch Neurol 1985; 42: 678-682.

MONOGRAFÍAS DR. ANTONIO ESTEVE

PERSPECTIVASTERAPÉUTICAS

EN LA ESCLEROSISMÚLTIPLEJ. Matías-Guiu, J. Bigorra

FUNDACIÓN • Q g ^ K ANTONIO

'"' 1989, Fundación Dr. Antonio EsteveISBN 84-404-5620-4Depósito legal: B-37.886-89Coordinación y producción:Ediciones Doyma, S.A.Travesera de Gracia, 17-21/08021 BarcelonaImpreso en España por Gráficas AlmogávaresPrinted in Spain

La Fundación Dr. Antonio Estevecontempla como objetivo prioritarioel estímulo del progreso de la terapéuticapor medio de la comunicacióny la discusión científica.La Fundación quiere promoverla cooperación internacional en lainvestigación farmacoterapéutica y, a talfin, organiza reuniones internacionalesmultidiscipfinarias donde gruposreducidos de investigadores discutenlos resultados de sus trabajos.Estas discusiones son recogidasen las publicaciones de los «EsteveFoundation Symposia».Otras actividades de la FundaciónDr. Antonio Esteve incluyenla organización de reuniones dedicadasa la discusión de problemas de alcancemás local, así como las conferenciasperiódicas «Dr. Antonio Esteve» y otrasformas de apoyo a las ciencias médicas,farmacéuticas y biológicas.

Perspectivas terapéuticasen la esclerosis múltiple

J. MATÍAS-GUIU Y J. BIGORRA

Introducción

A. GARCÍA MERINO

Mecanismos patogénicosen la esclerosis múltiple 11

J. HONORATO

Problemas que se plantean en el diseñode ensayos de eficacia terapéuticaen la esclerosis múltiple 17

I. BONAVENTURA

Marcadores biológicos de la evoluciónde la esclerosis múltiple 23

0. FERNANDEZ

Terapéutica con ACTH y corticoidesen la esclerosis múltiple 31J. OLIVELLA y V. FELIP

Terapéutica inmunosupresora conciclofosfamida en la esclerosis múltiple 41

J. DESOLA

Utilización de oxigenoterapia hiperbáricaen el tratamiento de la esclerosis múltiple 47P. DE CASTRO

Plasmaféresis en la esclerosis múltiple 57G. IZQUIERDO

Otras opciones terapéuticas en cursode evaluación en la esclerosis múltiple 63J. MATÍAS-GUIU

Fármacos que actúan sobre laconducción de las fibras desmielinizadas 71M. MUNARRIZ

Aspectos psicológicos y psiquiátricosde la esclerosis múltiple 77J. BAGUNYA

Papel de las asociaciones de enfermosen la esclerosis múltiple: contribucióna una aproximación pluridisciplinariay social 89

Relación de participantes T ARBIZU* * Servicio de Neurología

Hospital Princeps d'EspanyaFeixa Llarga, s/n08907 L'HospItalet de Llobregat(Barcelona)

J. BAGUNYÁInstituí GuttmannGarcilaso, 5708027 Barcelona

J. BlGORRADepartamento MédicoQuímica Farmacéutica Bayer, S.A.Calabria, 26808029 Barcelona

I. BONAVENTURAHospital Virgen de la CintaCrta. Simpática, s/n43500 Tortosa (Tarragona)

J. BURGUERAServicio de NeurologíaHospital La FeAvda. del Campanar, 2146009 Valencia

M.D. DE LA CALZADAServicio de Neurofisiología ClínicaHospital General de la Valí d'HebronP° Valí d'Hebron, s/n08035 Barcelona

A. CAMPOSSección de InmunohematologíaFacultad de MedicinaUniversidad de Alicante03690 San Vicente de Raspeig(Alicante)

P. DE CASTRODepartamento de NeurologíaClínica UniversitariaApartado 19231080 Pamplona

C. CERVERAServicio de NeurologíaHospital General de la Valí d'HebronP° Valí d'Hebron, s/n08035 Barcelona

J. DESOLACRISUnidad de Terapéutica HiperbáricaHospital de la Cruz RojaDos de Mayo, 30108025 Barcelona

R.M. ESTRANYAsociación Española de EsclerosisMúltipleEntenza, 96 entlo. 3a

08015 Barcelona

V. FELIPServicio de NeurologíaHospital de la Cruz RojaDos de mayo, 30108025 Barcelona

O. FERNÁNDEZServicio de NeurologíaHospital Regional de MálagaAvda. Carlos Haya, s/n29010 Málaga

A. GARCÍA MERINOServicio de NeurologíaClínica Puerta de HierroSan Martín de Porres, 428035 Madrid

S. GIMÉNEZ ROLDANServicio de NeurologíaHospital General Gregorio MarañónDr. Esquerdo, 4628007 Madrid

A. GlMENO ÁLAVAServicio de NeurologíaHospital Ramón y CajalCrta. Colmenar Viejo, km. 9,10028034 Madrid

D. HERNÁNDEZAsociación Española de EsclerosisMúltipleLey va, 4008014 Barcelona

J. HONORATOServicio de Farmacología ClínicaClínica Universitaria de NavarraApartado, 19231080 Pamplona

G. IZQUIERDOServicio de NeurologíaHospital UniversitarioAvda. Dr. Frediani, s/n41009 Sevilla

J. MATÍAS-GUIUServicio de Medicina InternaDivisión de NeurologíaHospital Virgen de los LiriosPolígono Caramanxel, s/n03800 Alcoi (Alicante;

J. MIRÓ JORNETServicio de Medicina InternaHospital Marqués de ValdecillaAvda. Valdecilla, s/n39011 Santander

T. MIRÓ VILALaboratorios Dr. Esteve, S.A.Avda. Virgen de Montserrat, 22108026 Barcelona

F. MOYADepartamento de MorfologíaFacultad de MedicinaUniversidad de Alicante03690 San Vicente de Raspeig(Alicante)

M. MUNÁRRIZUnidad de PsiquiatríaHospital Virgen de los LiriosPolígono Caramanxel, s/n03800 Alcoi (Alicante)

X. NAVARRODepartamento de FisiologíaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Barcelona08193 Bellaterra (Barcelona)

J. OLIVELLAServicio de NeurologíaHospital de la Cruz RojaDos de mayo, 30108025 Barcelona

N. RUBIOInstituto Cajal del CSICVelázquez, 14428006 Madrid

A. SAINZAsociación Española de EsclerosisMúltipleLagasca, 121, 5°, dcha.28006 Madrid

E. TOLOSAServicio de NeurologíaHospital Clínic i ProvincialVillarroe!, 17008036 Barcelona

Introducción

Existen pocas enfermedades que afecten alsistema nervioso central que estén merecien-do recientemente tanto interés como la escle-rosis múltjple. Aunque fue descrita patológica-mente hace más de 100 años por Charcot, unode los padres de la neurología clínica, y era co-nocida con anterioridad, con descripciones quese remontan incluso a la Edad Media, la escle-rosis múltiple sigue siendo una dolencia de etio-logía desconocida, diagnóstico difícil, curso im-predecible en muchas ocasiones y sin unaterapéutica eficaz, que afecta a la población jo-ven, produciendo indudables repercusiones fí-sicas, psíquicas y sociales.

Sus características epidemiológicas tan pecu-liares como la descripción de áreas geográficasde mayor prevalencia, de zonas donde la en-fermedad se comporta simulando una epide-mia, o las referencias que sugieren que su inci-dencia se está elevando en los últimos años,juntamente con los hallazgos que avalan un me-canismo de base inmunologica han llamado laatención de los neurocientíficos hacia la enfer-medad reforzando la búsqueda por el clínico derespuestas adecuadas para un enfermo con se-cuelas neurológicas de evolución crónica y conuna esperanza de vida en muchas ocasionesprácticamente normal.

A pesar de ello, los distintos hallazgos que losdiferentes grupos de investigación han ido des-cribiendo no han permitido la comprensión dela enfermedad, sugiriéndose a cada nueva apor-tación soluciones alternativas. Así, por ejemplo,la demostración de anticuerpos contra determi-nadas estructuras del sistema nervioso centralpuede ser simplemente el reflejo de un desor-den inmune global, y no la causa del proceso.Es evidente que esta incertidumbre etiopatogé-nica conlleva la inexistencia de pautas de tra-tamiento aceptadas por todos los investigado-res, soluciones dogmatizadas basadas enabordajes simplistas de la enfermedad e inclu-so el nihilismo terapéutico.

Es destacable que sólo en dos ocasiones laprestigiosa revista Neurology —probablementela publicación neurológica de mayor difusión enel mundo— ha publicado números monográfi-cos en los últimos 10 años, y en ambos casosla motivación fue la reproducción de dos reu-niones de expertos sobre esclerosis múltiple.Una de estas reuniones, destinada a analizarlas opciones terapéuticas sobre la enfermedad,presentaba los mismos objetivos que la presentemonografía e intentaba dar respuesta a esta si-tuación. De igual modo la Fundación Dr. Anto-nio Esteve ha permitido la discusión del trata-miento de la enfermedad desde todos lospuntos de vista posibles —la biología molecu-lar, los modelos experimentales, la inmunolo-gía, la farmacología, la clínica, la psicología y elenfermo— evitando un planteamiento segmen-tario que pudiera conducir a conclusiones par-ciales. Los pros y los contras de las distintasacciones, tanto tradicionales como de investi-gación, han sido abordados desde la experien-cia y a través de la discusión, de la cual nos he-mos enriquecido todos los participantes ypodrán hacerlo, sin duda, los lectores de estamonografía. Es evidente que el importante es-fuerzo realizado por la Fundación Dr. AntonioEsteve y especialmente por su director, el Prof.Sergio Erill, dejan como resultado no un sim-ple texto científico sino un reflejo escrito del aná-lisis de la experiencia y de la literatura sobre elabordaje terapéutico de la esclerosis múltipledesde los distintos campos de conocimiento quela afectan.

J. Matías-Guiu* y J. Bigorra**'División de Neurología.

Hospital Virgen de los Lirios.Departamento de Medicina.

Universidad de Alicante.** Departamento Médico.

Química Farmacéutica Bayer, S.A.Barcelona.

Mecanismos patogénicos en la esclerosis múltipleA. García Merino

Servicio de Neurología. Cl'nica Puerta de Hle'ro. Madrid.

Introducción

En el momento actual existen pocas dudassobre la naturaleza inmunopatogénica de las le-siones de la esclerosis múltiple (EM). No estáclaro, en cambio, que la enfermedad sea real-mente autoinmune, esto es, secundaria a auto-rreactividad contra componentes antigénicosdel sistema nervioso central (SNC). Siguen exis-tiendo enormes lagunas de conocimiento sobreun gran número de aspectos relativos a la etio-patogenia de la EM, pero en los últimos añosel avance de la inmunología ha ampliado con-siderablemente la información sobre la enfer-medad. Las técnicas de clonaje celular, lahibridación in situ, los nuevos anticuerpos mo-noclonales, la citometría de flujo, entre otrosnuevos métodos de estudio, están permitiendouna mejor comprensión de algunos de los enig-mas que plantea la enfermedad.

En el presente trabajo mencionaremos en pri-mer lugar algunos de los aspectos más desta-cables de las anomalías de las células T enlesiones, sangre periférica y líquido cefalorra-quídeo (LCR), de la inmunidad humoral, de laregulación inmune y de otras células como lasNK y los macrófagos. En un segundo punto serevisará la lista de los presuntos antígenos con-tra los que se piensa que se establece la res-puesta inmune. Un tercer apartado comentarála posible secuencia de acontecimientos queconduce a la formación de las lesiones. Despuésse avanzarán algunas de las hipótesis relativasa la falta de remielinización de las lesiones. Porúltimo, se expone qué niveles patogénicos po-drían ser teóricamente abordables a la terapéu-tica de la EM.

Anomalías inmunológicas

Es bien sabido que la posibilidad de que laEM sea una enfermedad de naturaleza inmu-nológica se planteó en los años treinta sobre labase de criterios morfológicos por ¡a presenciade inflamación, daño parenquimatoso y ausen-cia de tóxico conocido o agente infeccioso1. Enlas lesiones de EM existe un infiltrado inflama-torio perivascular y parenquimatoso compues-

to sobre todo de células T y macrófagos. Los es-tudios iniciales con anticuerpos monoclonalesrevelaron, entre otras cosas, que la presenciade células T4 + estaba asociada a actividad delas lesiones2, y que astrocitos y células endo-teliales expresaban antígeno de clase II (la + ),necesarios para la presentación de antígeno3.Estudios recientes con mareaje doble de célu-las revelan la presencia predominante del feno-tipo de células T CD2, 3, 8, esto es, supresor-citotóxico, con escasos antígenos de activacióny que la expresión de antígenos de clase II estárestringida a células macrofágicas, al tiempoque se comprueba que las células endotelialesexpresan sobre todo antígeno de clase I delcomplejo mayor de histocompatibilidad4.

En sangre periférica pueden detectarse diver-sas anomalías de las células T:

1. Rápida migración de células al SNC des-de la sangre periférica de pacientes con EM cró-nica progresiva, lo que sugiere que la actividadde la enfermedad está asociada a dicho tránsi-to acelerado5'6.

2. Anomalías de la ¡nmunorregulación con-sistentes en pérdida de la supresión funcionalen relación con la actividad clínica7. Dicha pér-dida se supuso que estaba relacionada con ladesaparición transitoria de las células T8 +circulantes8, algo que no se pudo comprobaren estudios con citometría de flujo9. Hoy día seacepta que la pérdida de la función supresora(que también se detecta en otras enfermeda-des inmunológicas como el lupus eritematososistémico) no se asocia con la presencia oausencia global de células CD8 + . Estudios re-cientes han demostrado en EM crónica progre-siva la disminución de una población de célu-las T inductora-supresora, CD4+ 2H4 + 10. Enformas recidivantes-remitentes se ha observa-do una correlación entre la actividad clínica yla reducción de células CD4+ y CD45 + , sinapreciar un descenso global de las célulasCD4+ u.

3. Las células del LCR consisten fundamen-talmente en CD4+ con descenso de lasCD8 + 12. A diferencia de las células obtenidasen las lesiones, presentan mínimamente recep-

11

J. MATIAS-GU U - J . B GORRA

tor de interleucina-2, lo cual sugiere que las cé-lulas obtenidas en el LCR no reflejan adecua-damente los acontecimientos inflamatorios delparénquima. Por otra parte, son selectivamen-te refractarias a la estimulación por vía de CD2pero no por CD3, a diferencia de las células desangre periférica6. Las células del LCR expre-san abundantemente antígeno de activación Tal,lo cual sugiere activación a largo plazo de célu-las T. Los estudios de donalidad de células Tdel LCR han revelado células T oligoclonales,esto es, derivadas de un pequeño número decélulas T progenituras, lo que puede indica' li-mitada especificidad antigénica en las célulasT del LCR en formas crónicas-progresivas deEM, y que pudieran representar clones auto-rreactivos contra antígenos relevantes en la pa-togenia de la desmielinización6.

Con respecto a anomalías humorales en la EMlas características de las inmunoglobullnas sonbien conocidas, sobre todo en LCR (pararevisión13), donde se detecta incremento por-centual de IgG, que se sintetiza localmente yque presenta restricción de heterogeneidad(subclases, cadenas ligeras, alotipos, movilidadelectroforética). Es característico encontrar ban-das oligoclonales de IgG en LCR de la mayoríade enfermos, con un patrón que difiere entreenfermos y que suele persistir sin cambios a lolargo de la vida del paciente, sin relación conla actividad clínica. En su mayoría, se desconocela especificidad de la IgG anómala del LCR su-poniéndose que representa e. producto decélulas confinadas en el SNC y activadas pormecanismos desconocidos. En las placas des-mielinizadas también se encuentra IgG, sobretodo IgGl. Asimismo, se han descrito anoma-lías referentes a IgA e IgM.

En la EM se han detectado inmunocomple-jos circulantes en suero y LCR, pero tambiénen otras enfermedades neurológicas y su papelen la patogenia de la enfermedad es Incierto.Desde una perspectiva teórica pudiera ser degran interés la identificación del antígeno liga-do a la inmunoglobulina. Estudios efectuadosno han identificado un antígeno específico deenfermedad1^.

Con respecto a otras células inmunes, se haestudiado repetidamente la citotoxicidad natu-ral (NK) en la EM con resultados contradicto-rios15. La citotoxicidad dependiente de anti-cuerpos también ha sido objeto de dVersosestudios, si bien existen importantes dudas so-bre los resultados debido a cuestiones metodo-lógicas. Los monocitos/macrófagos se observanen abundante número en las lesiones. Expre-

san antígeno de clase II y son efectoresde des-mie inización probablemente en relación con lainteracción entre receptores de Fe de los ma-crófagos e ¡nmunoglobulinas contra componen-tes de la mielina16.

¿Existe un antígeno propio o extrañoen el SNC contra el que se establecela respuesta inmune?

Desde los años treinta se sabe que puede ¡n-ouc'rse enfermedad inflamatoria del SNC conla inyección repetida de tejido nervioso17, en-fermedad denominada encefalomielitis alérg¡-ca experimental (EAE). El conocimiento cada vezmás profundo de este modelo experimental, laidentificación de la proteína básica de mielina(PBM) como principal agente encefalitógeno—entre otros—, de un lado, y de otro la suge-rencia epidemiológica de la importancia de unagente exógeno y los resultados de los prime-ros ensayos serológicos en EM contra virus18,han conducido a la realización de innumerablesestudios tendentes a demostrar reactivicad es-pecífica frente a componentes de la substanciablanca y diversos agentes infecciosos, funda-mentalmente virus. Se han realizado ensayosfren:e a tejido cerebral, mielina completa, ex-tractos de mielina, oligodentrocitos, gangliósi-dos, galactocerebrósido, proteolípido, glucopro-teína asociada a la mielina y, sobre todo, conmucha diferencia, PBM. La mayoría de estasinvestigaciones se ha centrado en la búsquedade anticuerpos específicos en sangre, LCR o le-siones, mediante diferentes técnicas, entre ellasinmunofluorescencia indirecta, radioinmunoa-nálisis y ELISA. Desafortunadamente no se hapodido concluir que en la EM exista una res-puesta humoral específica deenfermedac, pesea que los pacientes presentan por lo general unatasa de anticuerpos frente a distintos antígenosmás elevada que los controles sanos u otros pa-cientes neurológicos.

En relación a la presunta etiología vírica, elímpetu inicial de los estudios que demostrabantasas aumentadas de anticuerpos antivíricosfrente a algunos agentes, como el sarampión ola rubéola pronto se vio frenado por la demos-tración de que los anticuerpos, fundamental-mente de clase G, parecían corresponder aactivación pollclonal inespecifica de clones decélulas B atrapados en el SNC y pre-programa-dos contra virus comunes19. Un nuevo impul-so a los estudios sobre anticuerpos víricos ensangre y LCR de pacientes con EM ha venidodado recientemente por la demostración de an-

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MECANISMOS PATOGÉNICOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

ticuerpos contra los retrovirus HTLV I, II y III enestos pacientes20. Las esperanzas que este ha-llazgo parecía aportar sobre el conocimiento dela etiología de la EM, en particular tras la de-mostración de que algunas enfermedades neu-rológicas, como la paraparesia espástica tropi-cal, están causadas por retrovirus, pronto se handisipado, ya que estudios posteriores no han en-contrado diferencias significativas entre pacien-tes y controles21. Otros estudios víricos sobreaislamiento en fluidos o tejido cerebral e inocu-lación han resultado negativos o inconsistentes,La hibridación in situ ha revelado genoma víri-co del virus del sarampión y del herpes simpleen encéfalo de algunos enfermos y controles,lo que indicaría persistencia de material víricosin ninguna repercusión etiológica22.

La demostración de reactividad de las célu-las T ha sido mucho más compleja por razonestécnicas, como el número escaso de células enLCR o tejido y la posibilidad de que las clonasrelevantes de sangre periférica quedaran ocul-tas en el conjunto de las células T estudiadas.Las técnicas actuales de expansión clona! per-miten una valoración mucho más fiable de laproliferación celular frente a antígenos. Los es-tudios de reactividad de células clonadas no sonnumerosos por el momento. Uno de ellos, utili-zando clonas derivadas de sangre periférica,LCR y placas desmielinizantes, no encontróreactividad frente a PBM o proteolípído, a dife-rencia de lo que sucedía con las clonas de unpaciente con encefalomielitis postinfecciosa,que proliferaban frente a PBM, avalando la hi-pótesis avanzada hace años de que esta últi-ma enfermedad se establece por sensibilizaciónfrente a PBM, lo cual hace que la EAE y la en-cefalomielitis postinfecciosa sean enfermedadesvirtualmente idénticas6'23. Con respecto a laPBM es Importante reseñar que en individuosnormales es posible encontrar clonas reactivas,lo cual plantea una serie de cuestiones relati-vas a la autotolerancia que escapan al proposi-to de esta revisión.

Posible secuencia de acontecimientosque conducen a la EM

La mayoría de lo que sabemos sobre la pato-genia de la EM proviene de los modelos experi-mentales de desmielinización autoinmune, porlo que resulta obligado referirse a ellos, si biensomeramente. El modelo más Importante es laEAE, inducida por antígeno, en general PBM,en coadyuvante completo de Freund. La varian-

te crónica-recidivante de EAE reúne numerosassimilitudes con la EM, lo que la hace un mode-lo óptimo: existe un curso fluctuante, hay Im-portante desmielinización, se detectan bandasoligoclonales, hay retraso en la conducción ner-viosa centrai, etc. (para revisión24'25). Se sabeque la EAE es una enfermedad producida poruna población de células T helper-inducer sen-sibilizadas contra PBM y que pueden provocarla enfermedad en experimentos de transferen-cia pasiva. Pese a tratarse de un modelo pura-mente producido por células T, los anticuerposcontra el tejido nervioso parece que desempe-ñan cierto papel complementario que incremen-ta la desmielinización26. Un punto de capltaimportancia en la comprensión de la secuen-cia de acontecimientos que originan el daño ce-rebral es la identificación del lugar donde inte-raccionan las células de la sangre para producirrotura de la barrera hematoencefálica (BHE)normalmente impermeable al paso de células.Los estudios iniciales supusieron que el reco-nocimiento del antígeno se efectuaría a nivel delas células endoteliales de la substancia blan-ca que, mediante la expresión de antígenos declase II, presentarían el antígeno PBM pasiva-mente difundido desde el parénquima. Estaidea se ha visto cuestionada recientemente alno poder demostrarse células endoteliales la +en la EAE, lo cual implica un mecanismo de in-teracción distinto con antígenos de clase I abun-dantemente expresados por dichas células27.De modo semejante, tampoco se ha podido de-mostrar una significativa expresión de antíge-nos de clase II en células endoteliales de lesio-nes activas de EM, como ya se comentóanteriormente4. Es posible que en EM las cé-lulas CD8+, que predominan en el infiltrado le-sional, adquieran función citotóxica sin partici-pación de señal helper, como está descrito28 yque se activen por presentación del antígeno re-levante en el endotelio, ¡nielando una cadenade acontecimientos no bien conocidos, pero queimplicarían enzimas proteolíticas, mediadorasde la inflamación, linfocinas, prosíaglandinas,leucotrienos, histamina, y otras substancias,todo lo cual provocaría la rotura de la BHE, ex-travasación de fluido rico en proteínas y pasode células. De este modo, se originaría amplia-ción de la inflamación con substancias como lasprostaglandinas que modulan fenotipos de cé-lulas T, presentación de antígeno en el paren-quima por los macrófagos, y acaso por la pro-pia glía, y desmlelinizaclón. La denudación dela mielina se lleva a cabo por macrófagos qui-zás en relación con anticuerpos. A este respec-

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J, MATIAS-GJIU - J . BIGORRA

to es interesante la observación de la pertenen-cia de los anticuerpos contra PBM en EM a dossubclases de IgG, IgGl e lgG3 citofílicas paramacrófagos, lo que pudiera sugerir un papel enla fagocitosis dependiente de anticuerpos29.

Las hipótesis patogénicas sobre la EM máscomúnmente aceptadas1'25 suponen que la en-fermedad se inicia tras la exposición a un agentevírico de tipo mixo, paramixo, herpes o poxavi-rus que ocurre en la infancia, determina unasensibilización subumbral de células T y B acomponentes de la mielina central, implicandocélulas de memoria, y provoca encefalomielitislimitada a la substancia blanca que no se su-prime en individuos con inmunorregulación ge-néticamente anormal. Tras un período de lateri-cia de 10 a 20 años el proceso se reactiva porla intervención de factores desconocidos (aca-so infecciones, estrés, etc.) que hacen que serebase el umbral de tolerancia y se presente an-tígeno en las células endoteliales de la substan-cia blanca. Las células específicas pasan alparénquima donde reconocen el antígeno pre-sentado y producen mediadores que alterancompletamente la BHE. Otras células inflama-torias se reclutan ¡nespecíficarnente, amplián-dose la inflamación que culmina con la produc-ción de anticuerpos locales y fagocitosis de lamielina. A ello sigue la producción de daño hís-tico, fibrosis vascular, hipertrofia glial y deple-ción de oligodendrocitos con desmielinizaciónsecundaria por los macrófagos. Tiempo despuésoperan mecanismos supresores y cesan losfenómenos efectores, siguiéndose gliosis del te-jido desmielinizado y produciéndose en el bor-de de la lesión una pequeña zona de remieii-nización25.

La hipótesis antes expuesta tropieza, sin em-bargo, con graves dificultades: se ignora porcompleto el modo de interacción del presuntovirus en la inducción de autorreactividad; nose sabe si el presunto antígeno es un compo-nente estructural de la mielina o si ésta se afec-ta secundariamente; se desconocen los facto-res relacionados con las recaídas clínicas, asícomo con el paso de células de fenotipo res-tringido.

Papel de la oligodendroglia e hipótesissobre el fallo de la remielinización

Aunque oligodendrocito y mielina forman unaunidad estructural, la mayor parte de la eviden-cia disponible indica que no es dicha célula elobjeto del ataque inmune. Contrariamente a loque se venía suponiendo, los oligodendrocitos

sobreviven y proliferan en lesiones activas deEM30, sin que tampoco exista mucho daño oli-godendroglial en la EAE. No obstante, hay opi-niones discrepantes que suponen que la causade la enfermedad sería la lesión de las célulasprogenituras de los oligodendrocitos31.

La rotura de la BHE crea nuevas condicionesque cambian por completo el entorno de estascélulas, exponiéndolas a enzimas, mediadores,hormonas, frente a los que el oligo tiene un re-pertorio distinto de respuesta. Pese a sobrevi-vir ¡nicialmente en las lesiones de EM, el fallode la remielinización podría explicarse por trestipos de razones32: alteración de la interacciónaxono-oligodendroglial; trastorno de la interac-ción astroglial-ollgodendroglial, y expresión enla superficie celular de determinantes que ex-presan inmadurez y determinarían agresión in-mune. Hay evidencia experimental de que lamanipulación inmune previene o induce la re-mielinización en modelos animales. Por ejem-plo, se sabe que determinados anticuerpos con-tra componentes de la substancia blancapueden bloquear la mielinización, y que cabeinducir remielinización en EAE crónica tratan-do a los animales con derivados mielínlcos33.Recientemente se ha descrito remielinización enanimales infectados con el virus de la encefali-tis murina de Theiler, un modelo de desmieíini-zación autoinmune inducida por virus, tratán-dolos con anticuerpos dirigidos contra elhomogeneizado de medula espinal, todo elloquizás en relación con la presencia de anticuer-pos antiidiotipo y que pudiera ser de interés teó-rico en la EM34.

Niveles patogénicos abordablesterapéuticamente

Por lo que antecede, la EM pudiera ser obje-to de invervención terapéutica a los siguientesniveles:

1. Sangre periférica. La información dispo-nible sobre EAE y sobre la propia EM indica laexistencia de un papel patogénico desempeña-do por las células T, que desde la sangre ingre-san en el SNC para iniciar y establecer las le-siones. En consecuencia, la EM parece unaenfermedad sistémica, no restringida al SNC,en la que fármacos que actúen sobre dichas cé-lulas, aun sin atravesar la BH E, podrían ser efi-caces en el control de la enfermedad. En estepunto caben, al menos, dos posibilidades: eli-minación de la subpoblación teóricamente pa-togénica o corrección de las anomalías de la in-munorregulación.

14

MECANISMOS PATOGÉNICOS EN LA ESCLEROSIS MJLTIP'.E

2. Barrera hematoencefálica. El incrementode la permeabilidad parece un requisito nece-sario para la ampliación de la inflamación ini-cial y posterior reclutamiento ¡nespecífico de cé-lulas inflamatorias, plasma, etc. En este aspectoparecen actuar los antünflamatorios inespecífi-cos. De interés terapéutico sería disponer debloqueantes selectivos de mediadores localesde la inflamación.

3. Lesiones. En este punto sería eficaz el blo-queo de la generación de células citotóxicas, lasupresión de la inflamación y el bloqueo de losmacrófagos y, por tanto, de la desmielinización.

4. Retraso de la conducción. Es bien sabidoque en fases iniciales, éste está relacionado conla presencia de edema. En lesiones estableci-das la manipulación farmacológica iría destina-da a mejorar la conducción en las fibras des-mielinizadas.

5. Remielinizacíón. Existe evidencia de quela desmielinización podría no ser una situaciónirreversible. Las líneas de actuación en este casoconsistirían en eliminación de anticuerpos blo-queantes de la remielinización; administraciónparenteral de derivados de la mielina; adminis-tración parenteral de anticuerpos estimulado-res de !a mielinización, e implantes de oligoden-drocitos.

BIBLIOGRAFÍA

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DISCUSIÓN

J. MATIAS-GUIU: Desearía preguntar al Dr. Gar-cía Merino y también al Dr. Rubio su opiniónsobre los modelos experimentales de escle-rosis múltiple. ¿Hasta qué punto estos mode-los, tanto el de la encefalomielitis alérgica ex-perimental como otros modelos animales,pueden ser útiles en la valoración terapéuti-ca de las distintas opciones que se plantean?

J. GARCÍA MERINO: Creo que sí pueden ser úti-les. Como saben, en la encefalomielitis alér-gica experimental uno de los hallazgos inicia-les es la aparición de edema. Por tanto, eiestudio de mediadores y de bloqueantes delos mediadores de la inflamación puede serde gran utilidad a todos los niveles, por ejem-plo, en la manipulación inmunológica de ladesmielinización. Sin embargo, se descono-ce hasta qué punto estas observaciones sonaplicables en humanos, puesto que los siste-mas inmunes son distintos.

N. RUBIO: En relación con los modelos experi-mentales, quisiera referirme a la hipótesis ví-rica de la esclerosis múltiple. Nosotros hemoscomparado medíante el radioinmunoanálisis,la estructura antigénica de la proteína básicade mielina, probablemente el neuroantígenomás interesante, y diversos virus, concreta-mente el virus de Theiler que inyectado intra-cranealmente en ratón produce un modelo ex-perimental de esclerosis múltiple, el virus del

sarampión que es clásicamente el primer sos-pechoso, y en tercer lugar el SV-5 (simianvirus-5) implicado recientemente al detectartítulos elevados de este virus y los correspon-dientes anticuerpos en líquido cefalorra-quídeo.El radioinmunoanálisis con las proteínas puri-ficadas mediante HPLC de la cubierta de es-tos virus no reveló ningún tipo de comunidadantigénica entre las proteínas víricas y la pro-teína básica de mielina. Por tanto, pienso quela hipótesis vírica tiene que ser encaminadaen otras direcciones, pero probablementecabe descartar, ya de un modo claro, que laesclerosis no sea debida a una respuesta con-tra un virus que indirectamente cause lesio-nes en los componentes de la mielina.En cualquier caso, nuestro modelo experimen-tal, que es sencillo y muy directo, consiste enla inyección intracraneal del virus en los rato-nes, los cuales desarrollan desmielinizaciónmarcada al cabo de unos meses.

J. GARCÍA MERINO: Pienso que este es un mode-lo óptimo, ya que cursa con una importantedesmielinización. La encefalomielitis alérgicaexperimental tiene el problema de que, a me-nos que se consiga la forma crónica recidivan-te, se trata de un modelo con escasa desmie-linización. Este problema es bastante serio ala hora de valorar tratamientos en reiación conia desmielinización porque no la hay.

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Problemas que se plantean en el diseñode ensayos de eficacia terapéutica

en la esclerosis múltipleJ. Honorato

Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

Introducción

Ei primer problema que plantea el diseño deun ensayo clínico para valorar la eficacia de unadeterminada terapéutica es el de saber si ver-daderamente está justificado llevarlo a cabo. Setrata de una consideración previa de tipo ge-nera!, pero que debe plantearse desde una pro-funda reflexión fundamentada sobre los datosde que ya se dispone y ponderando los conoci-mientos que se desean obtener, teniendo muyen cuenta que en medio de ellos está el en-fermo.

Si se llega a la conclusión de que el ensayoclínico está justificado es preciso establecer unprotocolo planteándose,, entre otros, los siguien-tes aspectos-, objetivos, tipo de ensayo, selec-ción de pacientes, observaciones, organización,dotación, controles, interpretación de resulta-dos, etc.

El principal objetivo de un ensayo clínico sueleser comparar la eficacia y seguridad de una ac-tuación terapéutica nueva frente a otra ya co-nocida para obtener como conclusión cuál delas dos presenta mayores ventajas para el pa-ciente. Evidentemente a la hora de la prácticaesta forma de actuar puede presentar nume-rosas variantes, pero la esencia última de la si-tuación experimental suele ser la misma.

Ahora bien, el término «comparar» supone elpoder disponer de un punto de referencia conel que contrastar los resultados de una pautade actuacl'ón. Expresado de otra manera, su-pone el hecho de disponer de un modelo com-parativo que reúna determinadas condicionesentre las que figuran: definición, homogeneidad,reproductibilidad, estabilidad o conocimientoclaro de sus formas de evolución, posibilidad dedeterminar los factores que han incidido en suproducción o cuáles pueden modificarlo, etc.

Ensayos terapéuticos en la esclerosismúltiple

Si tomamos a los pacientes con esclerosismúltiple (EM) como modelo para estudiar en unensayo clínico partimos ya de una dificultad bá-sica, cual es la de no disponer de un modelodefinido con que poder comparar. Tampoco co-nocemos bien cómo funciona el nuevo modeloque estamos tratando de comparar.

No disponemos de un modelo básico porqueprácticamente no reúne ninguna de las condi-ciones señaladas anteriormente.

En primer lugar, no conocemos la etiología dela enfermedad y, por lo tanto, no está claro sidistintos factores etiológicos pueden conducira similares o diversas formas clínicas.

Tampoco disponemos de unos criterios diag-nósticos suficientemente definidos, y si bien enla mayor parte de los casos no resulta extraor-dinariamente difícil calificar a un paciente conun diagnóstico de EM ya no lo resulta tanto pre-cisar en qué estadio evolutivo se encuentra ycuál va a ser su pronóstico en un intervalo detiempo concreto1.

Los esfuerzos que se han hecho para tratarde sistematizar la clasificación de los pacientescon EM han sido muy numerosos y, por el mo-mento, aunque algunos criterios tienen gran di-fusión y aceptabilidad, ninguna de las sistema-tizaciones propuestas ha sido aceptada deforma universa!, lo que supone una dificultadanacida a la hora de establecer modeloscomparativos24.

El desconocimiento de fondo de la enferme-dad junto con su evolución crónica suponentambién una seria desventaja para la realizacióndel ensayo clínico. La investigación sobre suetiología y los parámetros en torno a los que fun-'damentar un diagnóstico es constante. Ello trae

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J. MATIAS-GUIU - J. BIGORRA

como consecuencia que los criterios de diag-nóstico, clasificación, pronóstico, etc. estén evo-lucionando de forma continua y rápida57. Evi-dentemente esto es positivo desde muchospuntos de vista, pero con respecto a la realiza-ción del ensayo clínico representa una dificul-tad añadida por cuatro razones:

1. Una de las garantías más Importantes dela calidad de un ensayo clínico reside en ajus-tarse de forma lo más precisa posible a un pro-tocolo de estudio preestablecido. El curso pro-longado de la enfermedad hace necesario quelos ensayos clínicos sean también prolongadosy la adquisición de nuevos conocimientos sobreella puede hacer que no resulte suficientemen-te ético, en algunas ocasiones, mantener a unpaciente dentro de las condiciones prefijadasen un protocolo sin aplicarle medidas diagnós-ticas o terapéuticas que se hayan revelado re-cientemente como eficaces.

2. Resulta prácticamente imposible la utili-zación como modelo de comparación de con-troles históricos. A ese método puede ser reco-mendable recurrir en farmacología clínicacuando resulte difícil reunir una población ho-mogénea de estudio o cuando se valoran tera-péuticas farmacológicas que actúan sobre en-fermedades crónicas8-9.

3. Los ensayos clínicos prolongados siempreconllevan una cierta pérdida de Interés, tantopor parte del médico como del paciente, quesuele aparecer más o menos tarde, peroque casi siempre termina afectando a la calidadde los mismos.

4. Resulta difícil mantener durante muchotiempo grupos de pacientes en condiciones es-tándares.

Planteamiento de protocolo

Cualquier protocolo de ensayo clínico debeplantearse, al menos, estos puntos: objetivos,tipo de ensayo, selección de pacientes, obser-vaciones a realizar, organización, dotación, con-troles e interpretación de resultados.

A continuación, analizaremos muy somera-mente qué dificultades presentan algunos de es-tos apartados en el estudio de pacientes conEM10.

Objetivos

En principio, los objetivos deben ser pocos yclaros. Dado que la evolución en brotes consti-tuye una de las características más definltoriasde la EM, uno de los objetivos que se valoran

con respecto a la eficacia de una terapéuticafarmacológica puede ser su efecto preventivo,tanto cualitativo como cuantitativo, sobre la apa-rición de brotes. Puede ser también que una vezestablecido el brote se trate de observar si la me-dicación que debe ser estudiada ejerce algúnefecto sobre su evolución. En definitiva, se tratade estudiar si el efecto de un fármaco se produ-ce de forma más o menos Importante sobre lafase estacionaria, lo que trae consigo un largoperíodo de observación no inferior a un año, osi su Influencia se ejerce en las fases de: empeo-ramiento, estabilización o remitencia del brote.

Otro posible objetivo puede ser esclarecer quéefecto tiene el fármaco sobre la evolución ge-neral del proceso o valorar la posible mejoríaque el fármaco puede producir sobre los défi-cit ya establecidos en el paciente.

La importancia de precisar bien los objetivoses fundamental, puesto que condiciona de for-ma clara el resto del protocolo y, por supuesto,la dificultades con que se va a tropezar duran-te el estudio. Por ejemplo, no es lo mismo valo-rar la eficacia de un fármaco sobre un brote,lo que es relativamente más fácil dada la riquezasintomatológica que presenta el paciente enesta circunstancia que valorar su eficacia en lafase estacionaria durante la que no es posiblecuantiflcar demasiados parámetros.

Tipo de ensayo

Ya hemos señalado la dificultad de utilizarcontroles históricos. El tipo de ensayo más de-seable debe ser aquel con carácter controladoy randomizado. Es difícil poder conseguir unatécnica a doble ciego, por lo que merece la penaser muy realista al tomar una decisión sobre esteaspecto11.

La necesidad de reunir una población lo máshomogénea posible trae como consecuencia elmantenimiento de unos criterios de definicióny clasificación de los pacientes muy estrictos.Por ello, resulta difícil conseguir un número depacientes elevado en un solo centro y no haymás remedio que recurrir, generalmente, a larealización de un ensayo multicéntrico con todala problemática que ello implica, como porejemplo, uniformidad de métodos, adherenciaal protocolo, participación de otros especialis-tas, comité organizador, investigador indepen-diente, etc. En todo caso parece oportuno quesi se trata de un ensayo multicéntrico se reali-ce una randomizaclón en cada centro, ya quede esta manera se eliminan bastantes facto-res de error12.

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PROBLEMAS QUE SE PLANTEAN EN EL DISEÑO DE ENSAYOS DE EFICACIATERAPÉUTICA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Selección de pacientes

Es imprescindible que la muestra sea lo máshomogénea posible, especialmente en todos losfactores que puedan modificar el curso y el pro-nóstico de la enfermedad con el fin de que losresultados puedan ser comparables al mayornúmero posible de pacientes13.

Quizá la mayor dificultad para lograr esta ho-mogeneidad en el caso de la EM resida en laevolución en brotes de la enfermedad, brotesque son imprevisibles tanto cuantitativa comocualitativamente y que restan estabilidad y re-productibilidad a los modelos comparativos.

Existen varias posibilidades, todas ellas pro-blemáticas, de minimizar este problema. Unade ellas consiste en tomar los mismos brotescomo parámetros de comparación. Sin embar-go, tampoco disponemos de datos muy clarosque nos permitan valorar tanto el grado de evo-lución como la importancia del brote mismo.

Recientemente hemos asistido a una profun-dización en el conocimiento de los marcadoresbiológicos y técnicas instrumentales que puedensuministrarnos una idea más precisa, pero aunasí el cuadro clínico en su conjunto continúasiendo el que puede definirnos de forma másaproximada la evolución de la enfermedad5 7.

Otra posibilidad de lograr una mayor homo-geneidad reside en la realización de una estra-tificación de los pacientes atendiendo diversosconceptos, ya que, por ejemplo, no es lo mis-mo la situación del paciente al comienzo del pro-ceso que cuando lleva algún tiempo de evolu-ción. Es decir, el parámetro tiempo-evolución,junto con otros como frecuencia de brotes y sugravedad, importancia de los déficit estableci-dos, etc. pueden conducirnos a una estratifica-ción aprovechable para la consecución de da-tos comparables.

Si la estratificación ha sido bien hecha, no sedebe descartar la posibilidad de extraer conclu-siones del ensayo referentes sólo a un tipo deestratificación. Es decir, puede que el ensayoclínico nos lleve a la conclusión de que un nue-vo fármaco no es eficaz en la EM en general,pero puede ser beneficioso para un determina-do tipo de pacientes o para un determinado mo-mento de evolución de la enfermedad.

Una de las técnicas que frecuentemente sehan utilizado para tratar de mejorar la homo-geneidad ha sido la agrupación por parejas delos enfermos atendiendo a diversos parámetroscomo sexo, frecuencia, y gravedad de brotes an-tes del estudio, situación basal de la enferme-dad según diferentes escalas de valoración, etc.

Teóricamente esta forma de actuar mejora laprecisión del ensayo ya que reduce la variabili-dad entre los enfermos que se comparan condistintos tratamientos. Sin embargo, también tie-ne sus inconvenientes: mayor complejidad deldiseño, aumento de la pérdida de pacientes—ya que si uno de ellos abandona el estudiopor la causa que sea su pareja debe serexcluida— y por último falta de precisión en elensayo si los criterios seguidos para establecerlas parejas no han podido definirse con abso-luta precisión, como frecuentemente suele su-ceder en el caso de la EM10.

Otra posibilidad de seleccionar mejor a los en-fermos puede ser la de llevar a cabo un perío-do de control preestudio del paciente, inclusotratándolo con placebo si las circunstancias lopermiten. Este período ayuda a definir las ca-racterísticas evolutivas del enfermo y a poderconcretar de este modo si puede ser útil su in-clusión en el ensayo para alcanzar los objetivosprevistos. Por ejemplo, si en un estudio preten-demos saber si una medicación aumenta el pe-ríodo de tiempo existente entre dos brotes, seráinútil incluir en el ensayo a un paciente que contratamiento de placebo no ha presentado ni unaexacerbación durante 2 años11.

Todas estas consideraciones llevan a unaenorme dificultad a la hora de establecer los cri-terios de inclusión y exclusión que son los que,en última instancia, contribuyen de una mane-ra definitiva a homogeneizar la muestra en es-tudio.

A nuestro juicio los criterios de inclusión enun ensayo clínico sobre EM deben comprender:diagnóstico definido, estadio evolutivo, frecuen-cia de brotes, límites de déficit establecidos, etc.

Como criterios de exclusión valdría la penatener en cuenta la falta de diagnóstico defini-do, los tratamientos recientes con el fármacoque va a estudiarse, la alteración intelectual im-portante que imposibilite la comunicación de-tallada con el paciente o el cumplimiento del tra-tamiento, la presencia de otras enfermedadescon déficit neurológicos, las enfermedades deotros sistemas que dificulten la valoración delpaciente, la enfermedad grave concomitante,el embarazo, la contraindicación del fármaco,etcétera.

Controles

El protocolo debe contemplar la frecuenciacon que hay que realizar el control de los pa-cientes y cuál va a ser la actuación en cada unode ellos; qué valorar, cuándo empezar, cómo

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J. MATIAS-GUIU - J. BIGORRA

se hace, quién debe hacerlo, qué reproducibi-lidad tienen las técnicas empleadas, etc.

Es fácil comprender que en la EM cada unade estas apreciaciones envuelve una problemá-tica muy especial a la que no son ajenos los fac-tores de sesgo que tanto por parte del médico,como por parte del enfermo pueden falsear no-tablemente las valoraciones.

Consideraciones éticas

Las consideraciones éticas que es preciso te-ner en cuenta para que un enfermo pueda serincluido en un ensayo clínico implican, por lomenos, el consentimiento informado, la compe-tencia del investigador y el diseño experimentaladecuado; asimismo el balance beneficio/ries-go también tiene una matización especial enla EM.

Todos los aspectos que hemos citado consti-tuyen una seria dificultad en el momento de es-tablecer un diseño experimental adecuado y eldesconocimiento de los factores que influyen enla evolución del proceso dificultan seriamentepoder realizar un balance beneficio/riesgo concierto carácter de exactitud14

Conclusiones

En conclusión, los problemas que plantea eldiseño de un ensayo clínico en la EM son mu-chos e importantes, pero también es verdad quees necesario progresar en el conocimiento dela terapéutica farmacológica de la enfermedady no hay más caminos que éste.

Por lo tanto, parece oportuno pensar que todoprotocolo de ensayo clínico en la EM sea reali-zado por un grupo de expertos que valoren deforma cuidadosa todos los aspectos que hemoscitado y, por supuesto, otros, quizá menos im-portantes pero no por ello insignificantes, quelas limitaciones de espacio y tiempo hacen im-posible determinar.

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DISCUSIÓN

J. BIGORRA: Desearía, en primer lugar, subrayarsu comentario sobre la inadecuación de loscontroles históricos. En la literatura se obser-va claramente que los estudios que hanutilizado controles históricos obtienen todos

ellos resultados positivos, casi espectaculares,mientras que los resultados en estudios pro-pectivos controlados son mucho menosbrillantes. Ya que hablamos de estudios con-trolados quisiera preguntarle hasta qué punto

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PROBLEMAS QUE SE PLANTEAN EN EL DISEÑO DE ENSAYOS DE EFICACIATERAPEJTICA EN LA ESCLEROSIS t/ÚLTIPLE

conviene utilizar un control con placebo, yaque se ha descrito una respuesta a placebobastante impresionante en la esclerosis múl-tiple. Concretamente, hay un ensayo con áci-do fólico donde se obtiene un porcentaje demejoría espectacular y no es conocido que elácido fólico tenga una acción en esta pato-logía.

J. HONORATO: Es evidente que en una enferme-dad en la cual no disponemos de un trata-miento eficaz claramente establecido, la utili-zación de placebo no presenta problemaséticos, es decir, creo que es valorable el em-pleo de placebo como agente de compara-ción, de forma controlada. Ahora bien esto ad-mite diversos matices. Por ejemplo, si en elcurso de un ensayo controlado a largo plazoaparece un tratamiento realmente eficaz, opi-no que se debe dejar abierta la posibilidad deque en un momento dado haya que prescin-dir del placebo.

N. RUBIO; Desearía preguntar en qué modeloexperimental en animales se ensaya una subs-tancia terapéutica antes de pasar a la fase deinvestigación clínica y concretamente qué mo-delo animal hay para probar un nuevo agen-te posiblemente útil en el tratamiento de la es-clerosis múltiple.

J. HONORATO: El modelo experimental más ade-cuado depende de cada tipo de fármaco ycada indicación concreta. De todas formas,como farmacólogo clínico quisiera insistir enque el modelo experimental tiene un valor muyrelativo ya que existen cuatro aspectos funda-mentales que impiden la extrapolación deresultados del animal al hombre. En primerlugar, el modelo biológico puede tener pará-metros de funcionamiento distintos; en segun-do, hay modelos morbosos que es imposiblereproducir en el animal; en tercer lugar, la far-macocinética puede ser completamente dis-tinta en especies animales y en el hombre, ypor último, el desconocimiento de la extra-polación de datos es siempre imprevisible.Por tanto, los modelos experimentales son ne-cesarios pero no son ni mucho menos defini-tivos.

S. GIMÉNEZ ROUDÁN: Quería reflexionar como clí-nico cuan simples somos cuando abordamoscualquier ensayo terapéutico sobre esclerosismúltiple. Nuestro enfoque se reduce a pregun-tarnos si somos capaces de reducir la frecuen-

cia de brotes o, quizá, si somos capaces deenlentecer la evolución crónica progresivade determinado estadio. Creo que debemosser muy autocríticos sobre estos objetivos entanto que no contemplemos dos hechos: lossubgrupos clínicos, que apenas están esbo-zados, y lo que es todavía más difícil, comodiría el Dr. García Merino, los subgrupos bio-lógicos, que como hemos visto estamos lejísi-mos de conocer.

J. HONORATO: Comparto totalmente esta opi-nión. Lo que también conviene subrayar cuan-do se habla de subgrupos clínicos es quecuando se plantea un protocolo con una es-tratificación de los pacientes en función deestos subgrupos no debe cerrarse la posibili-dad de obtener conclusiones distintas a lasque uno está buscando al principio. Es de-cir, que posiblemente, si establecemos unaserle de subgrupos clínicos para estudiar lafrecuencia de los brotes, no debemos descar-tar la posibilidad de que en ese mismo ensa-yo clínico lleguemos a la conclusión de queaquel fármaco que estamos estudiando pue-de no tener influencia sobre la frecuencia delos brotes, pero sí pueda tenerla sobre unadeterminada fase de la enfermedad hacien-do, por ejemplo, que el brote sea menos es-pectacular o menos importante para el pa-ciente.

E. TOUOSA: Estoy completamente de acuerdocon lo expuesto por los Dres. Honorato y Gi-ménez Roldan. Igualmente quería hacer hin-capié en la dificultad de llevara cabo estudiosa largo plazo controlados con placebo en nues-tro medio teniendo en cuenta las característi-cas de los pacientes españoles. Personalmen-te creo que uno de los problemas, aparte delos propios de los médicos, es que en nues-tro país a ios pacientes les cuesta mucho acep-tar la posibilidad de que puedan recibir un pla-cebo durante una larga temporada de tiempo.Esto no ocurre, por ejemplo, con el pacientenorteamericano medio. Quizá los médicos notransmitimos adecuadamente la información.

J. HONORATO: Estoy de acuerdo en la dificultadque plantea el paciente español para la reali-zación de ensayos controlados con placebo.Es posible que ello tenga algo que ver con lainformación facilitada, aunque es incuestiona-ble que el paciente debe estar informado dela posibilidad de ser asignado al grupo place-

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. MATÍAS-GUIU - J. BIGORRA

bo. En mi experiencia, la aceptación del pa-ciente para participar en un estudio de estetipo depende básicamente de una buena re-lación médico-enfermo. Incluso así, en nues-tro servicio, donde se realizan bastantes en-sayos clínicos a doble ciego controlados conplacebo, puedo decir que la frecuencia de re-chazo a participar oscila entre el 25 y el 30 %,lo cual representa un porcentaje considerable.Quizás esto redunde en una mejor calidad delestudio, ya que el paciente que acepta estágeneralmente dispuesto a cumplir con los re-querimientos del estudio.

C. CERVERA: Volviendo a la Intervención del Dr.Giménez Roldan, también comparto su opi-nión. Es obvio que en clínica nos limitamos aestudiar la respuesta de los brotes o la evolu-ción de las formas crónicas. Sin embargo, enla esclerosis múltiple no se conoce ningún cri-terio objetivo que permita predecir el cursoque seguirá la enfermedad,hecho que sí ocu-rre en otras patologías.Por ejemplo, actualmente es sabido que la es-clerosis lateral amiotrófica tiene una evoluciónlineal, es decir, la pérdida de unidades moto-ras es lineal, por lo cual se puede predecirhasta cierto punto la magnitud del deterioroneurológico en un determinado período. De-beríamos buscar un parámetro, ya fuese clí-nico, neurofisiológico, humoral o bioquímico,que permitiera predecir con la máxima obje-tividad posible la evolución de la esclerosis

múltiple, la cual no sería lineal sino que pro-bablemente tendría forma de curva. Las va-riaciones de esta curva permitirían evaluar losefectos de las posibles terapéuticas.

M. MUNARRIZ: Estoy de acuerdo con la ¡dea deque en los ensayos clínicos hay que contar conalgunos elementos psicológicos interpersona-les, como comentaba en su exposición el Dr.Honorato. Sin embargo, no comparto su pre-vención manifestada en los criterios de exclu-sión en el sentido de que determinadas alte-raciones intelectuales y psicológicas debanconsiderarse como tales. Particularmente,creo que las alteraciones psicológicas o las al-teraciones intelectuales en la esclerosis múl-tiple son una complicación o, al menos, unefecto colateral que deben formar parte en losestudios y ensayos clínicos, en primer térmi-no, por sus relaciones con otros parámetrosde la evolución de la enfermedad y, en segun-do, porque en definitiva son también un ele-mento importante del padecimiento de estosenfermos y determinan en gran parte su cali-dad de vida.

J. HONORATO: Me refería a que determinadas al-teraciones psicológicas pueden dificultar la va-loración del paciente. Evidentemente, cuan-do la alteración es muy marcada hay quecambiar o adaptar convenientemente el pro-tocolo. Por lo demás, estoy básicamente deacuerdo con su punto de vista.

22

Marcadores biológicos de la evoluciónde la esclerosis múltiple

J. BonaventuraHospital Virgen de la Cinta. Tortosa (Tarragona).

Introducción

La descripción de marcadores de lesión ce-rebral ha abierto una nueva vía en la evaluaciónde las enfermedades neurológicas. En los últi-mos años y a través de técnicas inmunohisto-químicas o por radioinmunoanálisis se han lo-calizado en estructuras específicas del sistemanervioso central (SNC) diferentes substanciasproteicas o enzimáticas, determinándose sucomportamiento en distintas afectaciones delSNC, tanto a nivel de dichos tejidos como a tra-vés de su liberación al líquido cefalorraquídeo(LCR) o sangre, intentando utilizarlos como mar-cadores de lesión cerebral.

En la actualidad podemos realizar la siguien-te clasificación de las principales substancias lo-calizadas específicamente en diferentes estruc-turas del SNC:

a) Marcadores de lesión de diferentes estruc-turas cerebrales. Mielina: proteína mielínica bá-sica; apoproteína-proteolípido; 2'-3 nucleótido-ciclic-3' fosfodiesterasa; glucoproteína asociadaa mielina. Astrocitos: proteína S-100; alfaeno-lasa. Neurona: gammaenolasa. Mixto: creatin-cinasa BB.

b) Marcadores de células en proliferación. Nopatológica: proteína acida fibrilar glial; timidin-cinasa. Tumoral: marcadores tumorales espe-cíficos.

Realizamos la determinación y correlación clí-nica en pacientes con esclerosis múltiple (EM)con tres de estas enzimas estudiadas en el LCR:NSE, CKBB y PMB.

La enolasa neural específica (NSE) es una en-zima que se ha aislado en las neuronas y célu-las neuroendocrinas1'2. A nivel sérico se ha uti-lizado su determinación sobre todo para eldiagnóstico y seguimiento ulterior de diversostumores de estirpe neuroendocrina3. Su deter-minación en el LCR se considera que es útilcomo marcador de lesión neuronal, habiéndo-se observado niveles elevados en pacientes conaccidente vascular cerebral, encefalitis, espon-

dilopatía cervical4, tumores metastásicos, y enmenor frecuencia en crisis comiciales, EM y al-gunas demencias5.

La creatincinasa BB (CKBB) se halla en el ce-rebro, habiéndose aislado tanto en las neuro-nas como en los astrocitos6'7. Asimismo se en-cuentra, aunque en menor proporción, en otrosórganos como el útero, próstata, riñon, intesti-nos y pulmones8, por lo que su determinaciónsérica puede hallarse elevada en múltiples y di-ferentes entidades clínicas. Se han detectadoniveles elevados en el LCR de pacientes que hansufrido accidente vascular cerebral, traumatis-mo craneal, paro cardíaco y crisis convulsivas9,considerándola como marcador de lesión agu-da neuronal o astrocitaria.

La proteína mielínica básica (PMB) constitu-ye el 30-50 % del total de las proteínas mielíni-cas del SNC y es uno de los antígenos específi-cos mejor caracterizados. La PMB se hallalocalizada exclusivamente en la mielina y su de-terminación en el LCR se ha hallado tanto en-los pacientes con esclerosis múltiple en brote,como en otros procesos que producen una le-sión aguda de la mielina; accidentes vascula-res cerebrales10, hidrocefalias11, traumatismoscraneales12 y las intervenciones neuroquirúrgi-cas13, considerándosela como un marcadorinespecífico de lesión mielínica14.

Pacientes y métodos

El grupo control incluye 59 casos, en los quese realizó la punción lumbar con extracción deLCR formando parte de la exploración diagnós-tica y en los que posteriormente se demostróla ausencia de lesiones neurológicas. El grupode EM incluye 85 pacientes, que se han dividi-do según los criterios de Rose en segura, pro-bable, y posible. Por otro lado, y según los sín-tomas clínicos en el momento de la punciónlumbar, se clasifican en: brote, intercrisis y pro-gresiva. Las secuelas neurológicas se han de-

23

J. MATIAS-GUIU - J. BIGORRA

TABLA IVALORES NORMALES DE NSE, CKBBY PMB EN NUESTRA SERIE (n = 59)

Media DE Limite superior(media • 2 DE)

NSE 7,80

CKBB 1,88

PMB 2,19

3,87

1,40

1,69

15,54

4,68

5,57Todos los valores se expresan en ng/ml.

terminado por el test de Kurtzke. En los pacien-tes con brote se valoran la afección clínica agu-da por el test de Toronto, los días desde el ini-cio de los síntomas, duración del brote y númerode brotes.

La determinación de la NSE fue realizada me-diante radioinmunoanálisis de doble anticuer-po, utilizando material de Pharmacia, S.B.®(Uppsala, Suecia). El límite inferior de sensibi-lidad se estableció en 1,5 mg/ml . La determi-nación de la CKBB se realizó mediante mate-rial comercializado por The National Institute ofRadioelements (Fleurus, Bélgica) con una téc-nica de radioinmunoanálisis por doble anticuer-po. El límite inferior de la sensibilidad se esta-bleció en 1 ng/ml. La PMB fue determinadautilizando el material de Diagnostic Systems La-boratories Inc. (Webster, Texas). Este métodode radioinmunoanálisis también de doble anti-cuerpo utiliza el fragmento B de la PMB queestá formado por la región molecular compren-

dida entre los residuos 44-89 de la misma. Ellímite inferior de sensibilidad se estableció en0,5 ng/ml.

Resultados

Mediante el estudio estadístico del grupo con-trol, formado por 59 casos, hemos determina-do en nuestra serie los valores normales de lastres variables consideradas (tabla I).

Grupo esclerosis múltiple

Correlación con diagnóstico clínico

Las tablas II-VI muestran los valores de las es-tadísticas de las variables consideradas: PMB,CKBB y NSE, según el diagnóstico clínico.

Diagnóstico precoz de la esclerosis múltiple

En 7 pacientes se comprobó un patrón dedesmielinización y posteriormente presentaronnuevos brotes, cumpliendo en la actualidad loscriterios de EM segura. En cuatro de ellos se rea-lizó un diagnóstico precoz de la enfermedad, yaque no habían presentado ningún brote ante-riormente.

Formas semiológicas de esclerosis múltiple

Cuatro pacientes de nuestra serie habían pre-sentado semiología debida a hiperexcitabilidad

PMB

25,40 ' 39,19< 0,05

PMB

10,15 <• 11,02< 0,001

PMB

9,85 '- 9,08< 0,001

VALORES

VALORES

VALORES

EN PACIENTES

CKBB

2,35 + 1,46< 0,5

EN PACIENTES

CKBB

1,76 '0,58NS

EN PACIENTES

CKBB

2,58 ' 1,40< 0,2

TABLACON EM

TABLACON EM

TABLACON EM

IISEGURA EN BROTE (n = 34)

NSE

&, 80 + 5,60< 0,10

PROBABLE EN BROTE (n = 12)

NSE

6,21 +3,18NS

IVPOSIBLE EN BROTE (n = 14)

NSE

5,39 < 3,20NS

PMB/CKBB10,80 ' 21,05

< 0,001

PMB/CKBB

8,03 '- 7,20< 0,001

PMB/CKBB5,44 * 5,77

< 0,001

24

MARCADORES BIOLÓGICOS DE LA EVOLUCIÓN DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

PMB3,70 + 1 ,

NS

PMB2,20+0,

NS

50

60

VALORES

VALORES

TABLAEN PACIENTES CON

CKBB

2,27 * 1,20NS

TABLAEN PACIENTES CON

CKBB

2,30 + 1,70NS

VEM

VIEM

PROGRESIVA (n = 16)

NSE5,62 +2,15

NS

INTERCRiTICA (n = 9)

NSE5,42 > 2,40

NS

PMB/CKBB

1,73 ( 0,80NS

PMB/CKBB0,60 » 0,17

< 0,025

por fenómenos irritativos focales o alteración dela conducción. El análisis de sus resultados nodemuestra niveles elevados de ninguno de losmarcadores, hechos que concuerdan con la noexistencia de desmielinizaclón activa.

Días de sintomatología

20, * PMB (ng/ml)

06-10 > 10

12-i x CKBB (ng/ml)

10-

AVC

Fig. 1. Análisis de las medias (x) de las variables PMB,CKBByNSE en relación a los días transcurridos trasla lesión en los grupos esclerosis múltiple (EM) y ac-cidente vascular cerebral (AVC).

Correlación con los días de inicioclínico del brote

Se observó la existencia de diferencias en ladeterminación de estos marcadores en relaciónal tiempo transcurrido desde el inicio de los sín-tomas dentro de esta entidad, y también en re-lación a otras entidades y a los distintos meca-nismos fisiopatológicos. Así pues, mientras queen la EM se observaba únicamente un incre-mento importante de la PMB dentro de las dosprimeras semanas, conservándose los otrosmarcadores dentro de los límites normales, enlos pacientes con accidente vascular cerebral,estas enzimas variaban de forma completamen-te distinta en relación al tiempo de sintomato-logía y coincidiendo con el concepto de vulne-rabilidad isquémica selectiva (fig. 1),

Correlación con el tiempo de evolución

La media del tiempo de evolución de la EMen brote es de 3,10 años con una DE de 6,40años y un límite entre 0 y 27 años. No hay co-rrelación significativa en relación al tiempo deevolución y los valores PMB (r = 0,06), CKBB(r=0,07), NSE (r = 0,06) ni el coeficientePMB/CKBB (r = 0,07).

Correlación con déficit clínicos

El valor medio de la escala de Toronto en es-tos pacientes es de 16,08, con una DE de 7,07y un límite entre 33,5 y 2. No existe correlaciónsignificativa entre los resultados en esta escalay la PMB (r = 0,15), CKBB (r = 0,20), NSE(r=0,27) ni el coeficiente PMB/CKBB (r=0,07).

Correlación con la duración del brote

La media de duración es de 21,9 días con unaDE de 14,4 días. El rango osciló entre 7 y 60

25

J. M.ATIAS-GUIU - J, BIGORRA

DETERMINACIÓN DE

Primer brote

N-exacerbación

O-exacerbación

N

29

25

6

TABLA VilLOS VALORES DE

Resultados positivos

19

22

2

(65,5%)

(88,0%)

(33,3%)

PMB EN EM

Media

11,67 '

13,75 •'

8,66

' DE

9,78

9,87

7,27

EN BROTE

Criterios de Rose

Deficiente/probable

Deficiente

Deficiente

días. No hay correlación entre PMB (r = 0,06),CKBB (r = 0,04), NSE (r = 0,12) ni el coeficien-te PMB/CKBB (r = 0,05), con la duración delbrote.

Correlación con las secuelas

Existe una relación significativa entre el valorde PMB y el valor de la escala de Kurtzke(r = 0,38; p<0,05) . No hay correlación con laCKBB (r = 0,04), ni con la NSE (r = 0,03). El coe-ficiente PMB/CKBB está también correlaciona-do con la presencia de secuelas (r = 0,38).

Correlación con el número de brotes

No hay correlación con ninguno de los tresparámetros en estudio: PMB (r = 0,20), CKBB(r = 0,18), NSE (r = 0,25) ni el coeficientePMB/CKBB (r = 0,19).

Discusión

El valor medio de la PMB de nuestros pacien-tes en brote ha sido significativamente superiortanto en relación al grupo control, como a losotros dos subgrupos que hemos considerado enla EM (intercrítica y progresiva), hallazgos ob-servados con anterioridad1517. Cuatro de nues-tros pacientes en brote presentaron valores nor-males de la PMB, tal como veremos másadelante. En nuestra serie no encontramos di-ferencias significativas entre los otros dos pa-rámetros considerados y el grupo control, aun-que, al igual que en otros estudios, se hallanocasionales incrementos de las CK-BB18, o dela NSE5, atribuyéndolo a lesión astrocitaria oaxonal secundaria a la reacción inflamatoria porcontigüidad al área de desmielinización. A pe-sar de ello, el nivel de CKBB es siempre infe-rior al valor de PMB. De esta forma, el coefi-ciente PMB/CKBB es significativamente máselevado en los pacientes con EM brote que enel grupo control y el patrón de desmielinizaciónaparece prácticamente en todos los pacientesde nuestra casuística.

Hemos hallado una correlación significati-va entre el nivel de la PMB y el coeficientePMB/CKBB con la escala de Kurtzke, en rela-ción a la presencia de secuelas en la enferme-dad, suponiendo la existencia de una mayordesmielinización en aquellos pacientes que su-fren secuelas más severas y podemos sugerirque los valores crecientes de la PM B y del coe-ficiente se corresponden a pronósticos propor-cionalmente más desfavorables del curso evo-lutivo global de la enfermedad19.

Por otro lado, tal como ya hemos comentadocon anterioridad, no encontramos relación en-tre ninguna de las tres variables con los añosde sintomatología, número de brotes, nivel degravedad clínica aguda, tiempo de duración delbrote. Esta falta de correlación la justificaríamosdado que el brote de EM produce típicamenteuna afección multifocal, cuya clínica no depen-de de la intensidad de la desmielinización, sinode la topografía y multiplicidad de las zonasafectas, apareciendo algunas de ellas mudas clí-nicamente. En este sentido, Martin Mondiere etal20 detectaron un incremento de PMB en LCRen pacientes en brote de EM y síntomas o sig-nos no presentados previamente, sin embargono encontraron valores aumentados de estaenzima en las exacerbaciones en que única-mente hay recurrencia de los viejos signos o sín-tomas, hallazgos confirmados también pornosotros21 (tabla Vil). Así pues, la comparaciónentre los valores de PMB con o sin nuevas exa-cerbaciones muestran diferencias significativas,que deben tenerse en cuenta para diseñar co-rrectamente los protocolos clínicos de la EM. Detal forma que, aunque nuestra estadística nopermita establecer conclusiones definitivas,dada la dificultad de disponer de enfermos se-riados, nuestros datos permiten definir la exis-tencia de una variabilidad de pacientes de EM,hecho coincidente con la clínica y la evolución,lo que dificulta los intentos de utilización de laPMB como criterio válido en la valoración deltratamiento, realizado por algunos autores22.

En la serie de pacientes con EM progresivano se evidencia un aumento significativo de nin-

26

MARCADORES BIOLÓGICOS DE LA EVOLUCIÓN DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

guna de las tres variables, tal como estaba des-crito con anterioridad5'14'17-18. Sin embargo, entres de ellos se observa un incremento de laPMB por encima del límite superior del grupocontrol. De acuerdo con Biber23, nosotros ha-llamos una relación entre valores más elevadosde PMB y una rápida evolución de esta entidad,encontrando una correlación significativa entrela PMB y los años de evolución (de forma in-versa) y, por otro lado, con la severidad clínicaneurológica valorada por el test de Kurtzke (deforma directa). Como es obvio, estas formas rá-pidas presentarían una mayor desmielinizacióny podrían equivaler a la situación del brote.

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27

J. V IALAS-GUIU - J. BI30RRÍ

DISCUSIÓN

0. FERNÁNDEZ: La Dra. Bonaventura ha mostra-do una correlación lineal entre los niveles deproteína básica de mielina y la escala de in-capacidad de Kurtzke. Sin embargo, esto sólose refería a pacientes con puntuaciones de ir-capacidad comprendidas entre 1 y 5, cuan-do en cualquier serie amplía cabría esperarque hubiera una proporción de pacientes conpuntuaciones comprendidas entre 5 y 8 o 5y 7. Mi pregunta es ¿cuál era el tiempo me-dio de evolución de los pacientes en los quese determinó la proteína básica de mielina?

1. BONAVENTURA: El tiempo de evolución eraaproximadamente de 3,10 años con una des-viación estándar de unos 6 años.

X. NAVARRO: De todas formas, la correlación en-tre proteína básica de mielina y escala de Kurt-zke mostraba un coeficiente de aproximada-mente 0,38. Además, la correlación de lasrestantes enzimas mostraba una gráfica tam-bién de alguna manera lineal. Con estos coe-ficientes es relativamente difíci! afirmar queexista correspondencia con algunos de estosparámetros. En definitiva, la conclusión quesaco de su exposición es que no existe unarelación de la proteína básica de mielina cla-ra con ninguno de los parámetros que habí-tualmente se utilizan para evaluar la esclero-sis múltiple: duración, número de brotes, yposiblemente sea dudosa la relación con la es-cala de Kurtzke. Un aspecto interesarte a te-ner en cuenta es que la proteína básica demielina es probablemente el único parámetroque se ajusta al modeío de desmielinizaciony permite por tanto estudiar este fenómeno,como usted ha mostrado. Además, hay quetener en cuenta que un aspecto fundamentalen el posible incremento de la proteína bási-ca de mielina es la localización de las placas.Así, placas cercanas a los ventrículos van aproducir aumentos muy marcados, mientrasque enormes placas subcorticales no los vana producir. Otro aspecto a considerar es la po-sible correlación entre la proteína básica demielina y las imágenes de resonancia magné-tica nuclear, un aspecto actualmente en fasede investigación.

Me gustaría preguntar si alguien de los pre-sentes está intentando poner en marcha la de-terminación de proteína básica de mielina enorina. La técnica ha sido descrita en diversaspublicaciones aparecidas en el curso de les

últimos 2 años. Ello permite la recogida demuestras con mucha mayor frecuencia, sin laincomodidad de la punción lumbar para ob-tener líquido cefalorraquídeo (LCR), y se hademostrado que permite una evaluación dela agresividad o de ia actividad de la enfer-medad. Me atrevería incluso a sugerir a losgrupos que aquí disponen de la técnica de de-terminación de proteína básica de mielina enLCR que intentarán la técnica en orina, es-pecialmente para el seguimiento evolutivodel mismo paciente más que de distintos pa-cientes en diferentes momentos de la evo-lución.

E. TOLOSA: Me ha parecido entender que laDra. Bonaventura afirmaba que hay 2 gruposde pacientes en fase de brote y que éstos pue-den dife'enciarse según el nivel de proteínade mielina básica en LCR ¿Puede darnos al-guna interpretación de este hallazgo?

I. BONAVENTURA: Nosotros, de acuerdo con Mar-tin Mondiere, lo interpretamos en base a losmecanismos fisiopatológiccs, asociándolo res-pectivamente con la ausencia o presencia deuna desmielin;zación aguda. Así, en los pa-cientes que presentan una exacerbación consignos o síntomas antiguos, no se detecta laproteína mielínica básica y esto nos indicaríaque estas recurrencias responden más a fe-nómenos de bloqueo de la conducción en fi-bras ya desmielinizadas en previos ataques.Mientras que en los pacientes que presentannuevos síntomas o signos, la proteína mielíni-ca básica es elevada, asociándose con nuevadesmielinizacion. Nuestros resultados así loconfirman.

J. MIRÓJORNET: Desearía preguntar si los crite-rios de Kurtzke que se emplearon son los delaño 1965 o los del 1983, ya que los primerosson criterios más sociológicos puesto que es-tán valorados solamente sobre la capacidadde andar con un apoyo, dos apoyos, silla deruedas, etc. Por el contrario, los criterios deKurtzke de 1983 tienen una correlación clini-copatológica más precisa, ya que por ejem-plo un paciente puede andar perfectamentey tener un Kurtzke de 4 o 5.

I. BONAVENTURA: LOS pacientes se reclutaronaproximadamente en 5 años, se empezó en1981 y se finalizó en 1986. Por tanto, se hanutilizado los criterios de Kurzke del año 1965.

28

MARCADORES BIOLÓGICOS JE LA EVOLUCIÓN DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

J. MIRÓJORNET: Aunque la correlación es inte-resante, creo que hay que poner un interro-gante, ya que la escala de incapacidad deKurtzke de 1965 se basa como he dicho an-tes en un apoyo, dos apoyos, silla de ruedaso andar normal. En cuanto al comentario delDr. Navarro sobre la determinación de proteí-na básica de mielina en orina, comparto suopinión de que puede ser extraordinariamenteútil, siempre y cuando se confirme que real-mente es un parámetro válido para medir laactividad de la enfermedad.Otra puntualización que quería hacer es queen la literatura sobre esclerosis múltiple, la pro-teína básica de mielina se ha utilizado en mu-chos casos para confirmar el brote, no comocriterio de definición.

A. GARCÍA MERINO: Creo que a todos los aquípresentes nos ha llamado bastante la atenciónla correlación con la escala de Kurtzke. La se-rie presentada por la Dra. Bonaventura esta-ba formada lógicamente por pacientes agu-dos, ya que es sabido que la proteína básicade mielina se aclara en muy pocos días, o seaa partir del séptimo día prácticamente retor-na a los valores básales. Con respecto a ia uti-lidad, en nuestro hospital llevamos ya variosaños determinando la proteína básica de míe-lina en muchos enfermos con esclerosis múl-tiple y la impresión es un poco decepcionan-te. Hemos observado que el límite que seeleva está tan cercano a la inespecificidad oa la normalidad que realmente la utilidad dela determinación de proteína básica de mieli-na es cuestionable. En cuanto a las distintaslocalizaciones, hemos visto que, en general,la proteína básica de mielina se eleva tantomás cuanto más cercana está la lesión de laaguja que extrae el líquido, es decir en lesio-nes medulares el incremento de proteína bá-

sica de mielina es a veces bastante conside-rable, mucho más que en las localizacionesencefálicas. Por tanto, nuestra experiencia noes excesivamente favorable en cuanto a la uti-lidad que pueda tener la determinación deproteína básica de mielina desde el punto devista discriminativo.

I. BONAVENTURA: Quisiera concretar algunospuntos. Lo que se ha comentado de la locali-zación, nosotros intentamos también compa-rarlo y no encontramos una asociación claraen absoluto ni con la localización ni con el ta-maño de la lesión determinado por resonan-cia o TAC. En cuanto a las recaídas, quizálo que debería tenerse en cuenta es si se tra-ta de recaídas con nuevas exacerbacioneso no.

S. GIMÉNEZ ROLDAN: Pienso que un error de par-tida en el uso de marcadores biológicos parala detección de brotes es asumir que todo nue-vo brote es igual a un nuevo episodio de des-trucción o de daño anatómico al sistema ner-vioso. Está por ver que un paciente, en el cualpor neuroimágenes vemos múltiples placas dedesmielinización pero en el que sucesivos bro-tes repiten monosintomáticamente las mismasmanifestaciones, sufra en cada nueva recaí-da una lesión anatómica del sistema nervio-so. Está por determinar también que la recu-peración en cuestión de horas que a veces seexperimenta en un brote dependa de remie-linización. Es decir, probablemente muchosbrotes no reflejan nuevas agresiones anatómi-cas al sistema nervioso, sino activación de pro-cesos bloqueadores de la conducción, etc. Demodo que esto nos lleva a asumir que vamosa encontrar siempre productos de desecho,cuando, en realidad y a veces nada se ha des-truido.

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Terapéutica con ACTH y corticoidesen la esclerosis múltiple

0. FernándezSección de Neurología. Hospital Regional de Málaga.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedadneurológica crónica más frecuente en adultosjóvenes, siendo asimismo el trastorno desmie-linizante más frecuente que afecta al sistemanervioso central (SNC). La etiología es desco-nocida y los mecanismos patogenéticos incier-tos. Se conocen bien las lesiones de la EM, lasplacas, que son de carácter inflamatorio, cons-tituidas por un Infiltrado inflamatorio formadopor linfocitos, células plasmáticas y macrófagos,que aparentemente penetran desde la sangreal parénquima del SNC y lesionan los oligoden-drocltos, destruyendo la mielina, preservandolos axones. En la fase aguda existe edema, mástarde existe una proliferación astrocítica o glio-sis, dando lugar a la constitución de la placa,a cuyo nivel si la lesión es grave, pueden lesio-narse los axones. La locallzación de las placases característica en torno a las vénulas, en laregión perlventricular y en la región subpial, enáreas adyacentes al líquido cefalorraquídeo(LCR).

La EM afectaría a individuos predispuestos,con una constitución genética determinada, quecondicionaría una respuesta inmune alterada,de forma que frente a un agente probablemen-te banal, quizá de naturaleza vírica, se iniciaríaun proceso ¡nmunológico anómalo, que podríacontribuir a la autoperpetuación de la enfer-medad.

La EM se caracteriza, desde el punto de vistaclínico14, por episodios de disfunción neuroló-gica recurrentes o brotes de más de 24 horasde duración, correspondientes a localizacioneslesiónales diversas en el 90 % de los casos, exis-tiendo un 5-10 % de los pacientes, que desdeel comienzo de la enfermedad muestran un cur-so progresivo. A medida que evoluciona la en-fermedad, ésta comienza a cursar de forma pro-gresiva, de manera que al cabo de 10 años deevolución entre el 40-50 % de los pacientes pre-senta un curso progresivo.

En el tratamiento de la EM deben, pues, dis-tinguirse dos aspectos, en primer lugar, el tra-tamiento de los brotes y, en segunda Instancia,la prevención de los brotes y progresión de laenfermedad. Los tratamientos empleados paraIntentar conseguir estos objetivos han sido muydiversos5. Las dificultades en el control de laefectividad de los diversos regímenes terapéu-ticos empleados es muy notable6, dada la clí-nica tan irregular de la enfermedad, así comola ausencia de marcadores biológicos adecua-dos para este control. Es posible que en un fu-turo próximo el empleo de técnicas avanzadasde imagen, en particular la resonancia magné-tica, permita un mejor control de la eficacia te-rapéutica. Vamos a revisar a continuación la ex-periencia acumulada en el empleo de ACTH ycorticoides en el tratamiento de la EM.

ACTH y corticoides en el tratamientode la EM

La hormona adrenocorticotróflca (ACTH) y loscorticoides suprarrenales son agentes quimio-terapéuticos empleados en un número elevadode enfermedades, particularmente en aquellasen las que intervienen como factores patofisio-lógicos predominantes la inflamación y los fe-nómenos ¡nmunomediados7. Tanto la ACTHcomo los cortlcoides ejercen su acción a travésde su efecto antiinflamatorio e inmunosupresor(fig. 1), los mecanismos precisos de acción, asícomo la relación entre estos efectos y el con-trol de la enfermedad permanecen sin aclarar.

Dado que las lesiones de la EM, las placasde desmlellnización, se caracterizan por un fe-nómeno inflamatorio aparentemente inmuno-mediado, se ha intentado probar la eficacia dela ACTH y los corticoides en repetidas ocasio-nes, habiéndose utilizado preferentemente es-tos fármacos en el tratamiento de los brotes dela enfermedad. En 1970 se completó un estu-

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J. MATÍAS-GUIU • J. BIGORRA

Estabilización vascular Disminución de niveles

\

de inmunoglobulinasy complemento

Linfocitopenia y monocitopenia

Monocitopenia y eosinopenia

Supresión de etapasen las reacciones mediadaspor histamina

Disminución de los componentesdel complemento

Disminución del paso de inmunoglobulinasa través de las membranas Disminución de la función

de linfocitos y monocitos

Fig. 1. Efectos antiinflamatonos e inmunosupresores de la terapia con corticoides .

dio muy amplio con ACTH8 en el que se em-plearon dosis de 40 mg intramusculares (i.m.)cada 12 horas, durante 7 días, con retirada gra-dual; demostrándose mejoría en el 86 % de lospacientes al mes y medio de tratamiento, perotambién mejoró el 69 % de los pacientes con-trol tratados con placebo llegándose a la consi-deración de que la hospitalización per se habíadesempeñado un papel terapéutico, y ademásno se demostraron efectos positivos valorablesa largo plazo, por lo que se desaconsejó el tra-tamiento crónico con ACTH en la EM. Apartede estos resultados, se sabe que la respuestade la corteza suprarrenal al ACTH está muy re-ducida en algunos pacientes de EM9<10. Es poresto, que los corticoides por vía oral son consi-derados en general igual o más efectivos quela ACTH, aunque no existen estudios suficien-temente extensos como para adarar definitiva-mente este extremo. La prednisona es el corti-coide oral más utilizado, en segundo lugar, ¡aprednisolona y metilprednisolona (MP) que, aligual que la prednisona son corticoides de ac-ción corta (producen una supresión escasa deleje hipotálamo-hipofisario) y poseen un esca-so efecto mineralcorticoide. En administraciónintravenosa (i.v.) los corticoides más utilizadosson la MP y la dexametasona, esta última,

por su larga duración de acción, no se aconse-ja para uso rutinario. Se ha empleado el trata-miento con MP por vía intratecal, siendo losresultados semejantes a los obtenidos con pred-nisona oral11, habiéndose descrito complicacio-nes graves (aracnoiditis)5 lo que junto al graveinconveniente que presenta su administración,hacen que esta vía de tratamiento, esté formal-mente contraindicada en el momento actual.

La ACTH y los corticoides disminuyen la sín-tesis intratecal de IgG al cabo de unos días1215,no alterándose en general las bandasoligoclonales12'13'15, lo que hablaría a favor dela existencia de clonas celulares resistentes.Ocasionalmente se han hallado alteraciones delas bandas oligoclonales17; en cualquier caso,estas alteraciones inducidas por el tratamientono se correlacionan con la evolución clínica. Al-gunos estudios demuestran tras el tratamientoalteraciones en determinados aspectos de la in-munidad celular, por ejemplo disminución tran-sitoria significativa del número total y relativo decélulas T18, o alteraciones en la función de loslinfocitos B, con disminución de la capacidad delos mismos para transformarse en células plas-máticas productoras de inmunoglobulinas19.

De cualquier forma, se piensa que el efectoprincipal de la ACTH y los corticoides en la EM

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TERAPÉUTICA CON ACTh Y CORTICOIDES EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

sería de carácter antiinflamatorio15'16'20'21 queproduciría una disminución del edema de la pla-ca en la fase aguda, mejoraría probablementede forma directa el funcionamiento axonal y es-tabilizaría las membranas vasculares; habién-dose demostrado una reducción en la captacióndel contraste por las placas en la TC en el bro-te agudo, después de aplicar tratamiento concortlcoides22.

En general, el tratamiento de la EM ha sidomuy conservador, de forma que los brotes le-ves no se trataban o se empleaban dosis muybajas de ACTH o corticoides, empleándose do-sis más altas o prolongadas en brotes graves.En las formas progresivas y muy evolucionadassólo se utilizaba tratamiento sintomático a ex-cepción de algunos centros que han empleadotratamientos experimentales.

Desde los años setenta han comenzado a uti-lizarse tratamientos con altas dosis (pulsos ochoques) de corticoides por vía i.v. empleándo-se, en general, MP, para la prevención del re-chazo del trasplante renal, y más tarde para eltratamiento de otras enfermedades (glome-rulonefritis aguda idiopática, síndrome deGoodpasture, asma resistente severa, artritisreumatoide, espondilitis anquilopoyética, der-matomiositis, lupus eritematoso sistémico yotras vasculitis, etc.), en la suposición de quese conseguiría, con esta forma de terapéutica,un efecto beneficioso más rápido, con menossecuelas y efectos secundarios. En 1980 seinformó23 en un estudio abierto de una mejo-ría notable y rápida en cinco de 7 pacientes deEM en brote, tratados con un pulso de MP i.v.seguido de retirada progresiva con prednisonaoral. Otros estudios posteriores no controla-dos20<21'24, empleando pulsos de MP confirma-ron estos resultados, esto es, mejoría del cua-dro clínico que era más rápida25'26 que con laACTH y con menos efectos secundarios24'27.Con posterioridad se han realizado varios estu-dios controlados empleando tratamiento con unpulso de MP, en el primero de ellos15 se com-probó la existencia de una mejoría significati-vamente rápida y amplia, si se comparaba conel grupo control. El segundo estudio27 demos-tró, además, que los resultados eran significa-tivamente mejores cuando se empleaba la MPi.v., comparado con la terapia con MP por víaoral. Finalmente en un estudio amplio, rando-mizado y a doble ciego28, se demostró una me-joría muy significativa de los pacientes tratadoscon MP durante un brote frente a los contro-les; pero además se apreció mejoría significati-va en los pacientes con formas crónicas, pro-

gresivas de EM, fundamentalmente debida amejoría de la espasticidad.

Se ha investigado acerca de cuál debiera serla duración del pulso29, comprobando que losresultados eran superiores si el pulso duraba5 días frente a pulsos de un sólo día de dura-ción, sugiriendo que un pulso debiera prolon-garse al menos durante 5 días. No está bien es-tablecida la dosis de MP con todo rigor, siendoésta variable según los diversos autores. No estátampoco bien establecido si tras el pulso debeseguirse un período de reducción progresiva dedosis mediante corticoides orales, ni la duraciónde este período.

En nuestro grupo30 hemos realizado un es-tudio en el que tratamos a 28 pacientes de EM,15 de ellos en fase de brote y 13 con una for-ma crónica progresiva. Empleamos MP i.v. enlas siguientes dosis: 1.000 mg el primer, segun-do y tercer días, 500 mg el cuarto y quinto días,250 mg el sexto y séptimo días. Se administra-ba el fármaco a las 9.00 horas disuelto en 100mi de suero glucosado al 5 % en infusión i.v.lenta (2 h); a partir del octavo día se comenzócon 100 mg de prednisona oral reduciendo ladosis cada cuarto día de forma que la retiradase completaba exactamente en 30 días. Se em-pleó protección gástrica con antagonistas H2de rutina y antiácidos sólo si eran necesarios.La valoración clínica se hizo empleando el pro-tocolo MRD (Minimal Record of Disability)31 dela IFMSS (International Federatlon of MúltipleSclerosis Societies), que se basa esencialmen-te en las escalas de sistemas funcionales y laescala de incapacidad (EDSS) de Kurztke32.Este protocolo se aplicó el primer día, justo an-tes de recibir el tratamiento, el séptimo día yel día 30 del tratamiento.

Un 64,3 % de la muestra de pacientes eranmujeres. En la figura 2 se muestra la distribu-ción por edades. No había diferencias signifi-cativas entre ambos grupos según el sexo; laedad era mayor en los pacientes con curso pro-gresivo, aunque no significativamente (p = 0,06).

La impresión subjetiva del tratamiento fuemuy positiva, tanto para el personal médico yparamédico, como para los pacientes. La me-joría comienza a apreciarse a partir del tercero cuarto día de tratamiento, caracterizada poruna sensación inespecífica de bienestar y regre-sión progresiva de los síntomas y signos. El aná-lisis estadístico de los datos permitió compro-bar que la mejoría era un hecho objetivo ypudimos cuantificar adecuadamente la misma.La mejoría se determinó como la reducción depuntos en la escala de incapacidad EDSS, que

33

MA1IASGJIU J BIGORRA

Tratamiento con altas dosis de 6-MP en la MP

3-

2 2-

1-

20 30 4-0 50Edad

60

Tratamiento

DSS 7

oro

FDSS

ir

1.2-

0

0

0

9-

6-

3-

Motivo

con altas dosis

1de tratamiento

de 6-MP en !a EM

—

2(brote/progresiva)

hg. Z Uismbucion por edades de la muestra de pa-cientes.

Fig. 4. Mejoría del seplimc día ai 30. Con elación deesta mejoría con la forma evolutiva (p<0,002).

Tratamiento

EDSS

EDSS 7

i-

0,8-

0,6-

0,4-

0,2-

0^

Motivo

con altas dosis

1de tratamiento

de 6-MP en la EM

(brote/progresiva)

Tratamiento con9

a

o

EDSS

1,6-

1,2-

0,8-

0,4-

0-

Motivo de

altas dosis

1tratamiento

de 6-MP en la EM

2(brote/progresiva)

de la mejoría con la forma evolutiva ip-NSÍ.f/g. 6. Mojona del décimo día ji 30. Conclacioi] conla forma evolutiva (p<0,0001).

puntúa de 0 a 10 con intervalos de 0,5, lo quepermite una muy aceptable caracterización dela incapacidad que oadece el paciente. Al sép-timo día de tratamiento, la reducción de la in-capacidad o mejoría fue en el grupo de pacien-tes en brote de 0,6 +0,25, del séptimo día al30 la mejoría fue de 1 -0,27, siendo la mejo-ría total acumulada desde el primer día al 30de 1,6 '- 0,3- En el grupo constituido por pa-cientes con evolución progresiva también hubo

una sensación subjetiva general de mejoría,aunque en general no tan llamativa, y esto secorrespondió también de manera muy próximacon el análisis estadístico de los datos; en estegrupo la mejoría del primer al séptimo día fuemuy escasa 0,35 +0,25 (fig. 3), del séptimodía al 30 de 0,34-0,3 (fig. 4), siendo la me-joría total del primer día al día 30 de 0,7 +0,3(fig. 5}. Esto es, un cambio modesto, pero quefue claramente apreciable en algunos oacientes.

34

TERAPÉUTICA CON ACTH Y CORÍICOIDES EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

EM/edad Hlstograma de frecuencias

3i

2,5

2

1,5'

1

0,5

O 24,5 34,5 44,5 53,5

19,5 29,5 39,5 49,5

Edad

LES/edad Histograma de frecuencias2

1,6

0 1.2CU

1 0,8'

0,4'

O17,5 31,5 46,5 60,5

9,5 24,5 39,5 53,5

Edad

hig. b. Distribución por edades en las senes de esclerosis múltiple (EM) y lupus eritematoso sistemico (LES).

Comparamos los resultados de ambosgrupos, siendo la mejoría significativamente ma-yor en el grupo con evolución en brotes(p < 0,0001), por lo que concluimos por pro-poner como forma electiva de tratamiento delos brotes en la EM el empleo de altas dosisde MP por vía i.v. La utilización de este trata-miento en las formas progresivas consideramosque debe emplearse solo, previo consentimientodel paciente, en el curso de protocolos experi-mentales controlados, aunque otros autores28

han informado de mejoría más notable que lahallada en nuestro estudio.

Complicaciones en el tratamientocon ACTH y corticoides

El tratamiento crónico, prolongado con ACTHy corticoides33, produce complicaciones y efec-tos secundarios bien conocidos que relacio-namos a continuación: raras reacciones dehipersensibilidad, trastornos hidroelectrolíti-cos, hiperglucemia, glucosuria, susceptibilidadaumentada a la infección, úlcera péptica, os-teoporosis, miopatía esteroide, alteraciones deconducta, cataratas subcapsulares y posterio-res, detención del crecimiento, hábito y signoscutáneos del síndrome de Cushing, síntomas deinsuficiencia suprarrenal al suprimir el trata-miento.

La existencia de estas graves complicaciones,junto a la hipótesis de que altas dosis duranteun tiempo reducido serían más eficaces y con

menor número de complicaciones, es lo que hajustificado el empleo de los tratamientos con al-tas dosis de corticoides por vía i.v.

Es bien conocida la existencia de complica-ciones agudas en el tratamiento con corticoides.Se ha informado de reacciones anafilácticas ahidrocortisona34 y MP3M7 en dosis convencio-nales y también en pulsos i.v.38. Con altas do-sis i.v. se ha informado de la existencia de crisisepilépticas3941 y muertes súbitas4244, Garret etal45 en pacientes reumatológicos encuentranefectos colaterales adversos en el 56 % de lospacientes, graves en el 16 % y muy graves enel 4 % con peligro vital (sepsis).

Hemos realizado un estudio prospectivo41 enque analizamos las complicaciones en el trata-miento con altas dosis de MP i.v. en 28 pacien-tes de EM frente a un grupo de 22 pacientesde lupus eritematoso sistémico (LES-30 pulsos)tratados con el mismo protocolo terapéutico ycontrolados con el mismo protocolo de compli-caciones. Los pacientes fueron seleccionadosal azar, no existiendo diferencias significativasen cuanto al sexo (p = 0,77), pero sí en cuantoa la edad, siendo más jóvenes los pacientes dela serie de LES (p = 0,01) (fig. 6).

Los resultados de este estudio se exponen enla tabla I que, además, recoge los datos publi-cados por Lyons et al46 referentes a una seriemuy amplia en la que trataron a 250 pacientesde EM con 350 pulsos de MP i.v.

Las complicaciones graves, incluido el falle-cimiento, sólo se presentaron en el grupo de

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J. MATIAS-GUIU J. BIGORRA

TABLA ICOMPLICACIONES EN EL TRATAMIENTO

CON ALTAS DOSIS DE 6 MP INTRAVENOSA

Complicaciones gravesFallecimientosInfeccionesCrisis comicialesPsicosisPancreatitisSerositisNecrosis óseaIntolerancia gastrointestinalCataratas

Complicaciones levesFacies de luna llenaFlush facialSabor metálicoHiperglucemiaHipernatremiaEdemas periféricosDiaforesisAcnéNerviosismoPalpitacionesDolores articulares

FernándezEM

l\l OQ/V = Zo

030200030

77*000115*8"21

0 ef alLES

N = 22(pulsos = 30)

5"1 6 "205*4*201

81102100000

Lyons Pfí eí al46

EM

N = 240(pulsos = 350)

0416

050

11

3

Significación estadística de las diferencias en las complicaciones de nuestro estudio ( "p<0 ,01 ; "*p<0,0001).

LES, los fallecimientos se atribuyeron uno a sín-drome orgánico cerebral agudo (SOCA) comocomplicación de LES, motivo por el que se in-dicó el pulso, tres por neumonías y uno por sep-sis. Las infecciones fueron muy leves en la EM(2 infecciones urinarias y 1 herpes simple labial).Las infecciones en el LES fueron 16, 5 infeccio-nes urinarias, 5 neumonías (una por neumoco-co, dos por Pseudomonas aeruginosa, una porGram, una por estafilococo) 1 celulitis estafilo-cócica , 2 candidiasis orales y 3 sepsis de co-mienzo {Pseudomonas, Acinetobacter, estafilo-coco). Hubo crisis comiciales en 2 pacientes dela serie de LES coincidiendo con el pulso este-roide, pero éste se había indicado por SOCA queprobablemente fuera la verdadera causa de lascrisis. En la serie de LES, hubo 5 casos de pan-creatitis clínica y/o analítica y 4 casos de sero-sitis (1 pleuritis y 3 sinovitis). La intolerancia gas-trointestinal sólo se recogió en la serie de EM,

pero respondió al tratamiento y no fue precisosuspender el mismo en ningún caso. En la se-rie de EM se reconocieron asimismo un núme-ro de complicaciones menores significativamen-te más frecuentes que en la serie de LES (flushfacial, acné, nerviosismo), lo que probablementese debió a un sesgo del estudio, ya que en laserie de LES los pacientes a los que se indica-ba el tratamiento se encontraban en situacio-nes críticas o bien presentaban complicacionesgraves que hicieron que no se reparase en mo-lestias menores, o que éstas fuesen achacadasa la propia enfermedad de base. El LES es unaenfermedad con afección inmunomediada mul-tisistémica, mientras que la alteración de la EMestá restringida al sistema nervioso, esta consi-deración y el análisis de nuestros datos y de lainformación publicada al respecto nos hizo lle-gar a la conclusión de que las complicacionesgraves en el curso de la terapéutica con altas

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"ERAPELTICA CON ACTh y COR7ICOIDES EN U ESCLEROSIS MÚLTIPLE

dosis de MP i.v. dependerían más de la enfer-medad tratada que de la terapéutica en sí, con-siderando esta forma de tratamiento segura enla EM, siempre que sea empleada juiciosamen-te, excluyendo los casos con sepsis concurren-te, alteraciones mentales orgánicas o psicosis,úlcera péptica activa y reacciones adversas pre-vias a MP.

Tras seguimiento prolongado de los pacien-tes tratados con dosis altas de esteroides(13-35 meses) no se aprecia ningún beneficioresidual del tratamiento, por lo que se conside-ra que estamos frente a un avance modesto enla terapéutica de la EM47, aunque hay acuer-do en que ésta es la forma de tratamiento másútil en el momento actual48, pues acorta la du-ración de los brotes y, al menos, alivia la espas-ticidad en los casos crónicos. Esta forma de tra-tamiento puede repetirse varias veces si espreciso para conseguir la respuesta terapéuti-ca, habiéndose demostrado su utilidad y bajoíndice de efectos secundarios y complicaciones,o que permite su utilización de forma ambula-toria28'3046, evitando ingresos hospitalarios in-necesarios y abaratando el coste del tratamientode forma notable. Debido a que su efecto noes mantenido, se considera que debe combi-narse con alguna otra forma de tratamiento paraintentar evitar la recurrencia de los brotes y laprogresión de la enfermedad.

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DISCUSIÓN

P. DE CASTRO: Pienso que en los últimos anosalgunas cosas han cambiado en el panoramade la esc.erosis múltiple. Una de ellas ha sidola introducción de la resonancia magnética.

Me parece que esta técnica, con toda la difi-cutad que pueda tener la interpretación delas imágenes, va a ser muy útil para determi-nar si una manifestación clínica aguda en un

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TERAPÉUTICA CON ACTH T COV COICES EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

momento determinado es una esclerosis múl-tiple o no. Algunas veces lo podremos sabernmediatamente y otras habrá que esperarmeses. Es posible que ello contribuya a ree-valuar algunos tratamientos que desde unaperspectiva histórica se consideraban inefica-ces sin tener en cuenta que algunas veces seiniciaban muy tarde, cuando la enfermedadestaba ya muy evolucionada.Es sabido que los investigadores con mayorexperiencia en el campo de la esclerosis múl-tiple tienen dos o tres axiomas. El primero esque quien se atreva a decir algo del tratamien-to de la esclerosis múltiple está, de alguna ma-nera, escribiendo su descrédito profesional;el segundo es que los corticoides son efecti-vos en los brotes y, el tercero, que los corti-coides, en cambio, no modifican el curso dela enfermedad. Pero esto es lo que a mí mecuesta trabajo creer. Es decir, si hay una baseinmunológica y los corticoides en la fase agu-da hacen algo ¿por qué no tienen efecto utili-zándolos de modo continuado a largo plazo?A lo mejor, al cabo de 20 años se igualan losenfermos en las escalas de incapacidad, perosi en 10 años hemos conseguido que un en-fermo esté con dos o tres puntos menos, elbeneficio es indudable desde un punto de vis-ta individual.

0. FERNANDEZ: Desearía comentar algo sobre !aresonancia magnética y sobre el tratamientocon corticoides a largo plazo. La resonanciamagnética es un arma de doble filo; natural-mente que es un avance importantísimo y asíhay que admitirlo, pero en el contexto de laesclerosis múltiple probablemente no sea to-davía una técnica definitiva ya que hay enfer-mos por una parte asintomáticos con grancantidao de placas; en segundo lugar, porquehay muchas placas que no son de esc¡erosismúltiple y la imagen es exactamente igual, ytercero porque puede existir una esclerosismúltiple florida con una resonancia magnéti-ca normal. Por tanto, es obvio que las expec-tativas iniciales de que la resonancia magné-tica permitiría establecer el diagnóstico alprimer brote eran excesivamente optimistas.En e! momento actual el diagnóstico siguesiendo clínico y al inicio sólo puede sospechar-se. Sin embargo, la resonancia magnética pa-rece tener un gran interés en estudios de se-guimiento.

En cuanto al tratamiento crónico con esteroi-des, los trabajos publicados al respecto pare-

cen indicar que el riesgo comparado con elbeneficio no justifica este enfoque.Con respecto a la realización de ensayos clí-nicos controlados en este tipo de pacientes,pienso que en el momento actual es difícil dejustificar la administración de un placebo enel tratamiento de un brote agudo ya que exis-ten un buen número de publicaciones dondese demuestra que la administración de corti-coides acorta la duración del mismo. Por su-puesto que otras posibles terapéuticas quepuedan ensayarse para intentar reducir la fre-cuencia de brotes o enlentecer la progresiónde la enfermedad deberían evaluarse median-te ensayos clínicos a doble ciego y controla-dos con placebo.

T.ARBIZU: Quisiera preguntar al Dr. Fernándezsi evaluaron cualquier posible efecto de¡ tra-tamiento sobre el número de brotes y ¿quémedicación recibió el grupo control, si lohubo?

0. FERNANDEZ: !Mo se evaluó el número de bro-tes ya que la duración del estudio se limitó aun mes. En cuanto a la segunda pregunta, nohabía grupo control por tratarse de un estu-dio abierto donde se comparaban formas enbrotes y formas progresivas.

J. BURGUERA: Desearía preguntar si el ACTH,aparte de la acción como estimulante de laglándula suprarrenal, podría tener otras accio-nes, por ejemplo a nivel de regulación del sis-tema nervioso o del sistema inmunitario.

0. FERNANDEZ: Efectivamente existen diversashipótesis sobre el mecanismo de acción deACTH en esta patología. Algunos autores atri-buyen en parte el efecto beneficioso a una me-joría de la conducción nerviosa. Sin embar-go, estas hipótesis no se han contrastradoexpenmentalmente.

E. TOLOSA: Me gustaría que aclarase cuál es, ensu opinión, la mejor alternativa terapéuticapara administrar en forma aguda durante losbrotes, ¿la ACTH o los corticoides, concreta-mente la metilprednisolona? ¿En qué se basaesta opinión, en ensayos controlados con pla-cebo o en estudios comparativos de ambasalternativas? La idea que tengo es que si loscorticoides sirven para algo en la esclerosismúltiple es posible que acorten los brotes,

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J. MATÍAS ÜUIU • J. BIGORR*

pero dede luego no mejoran el pronóstico alargo plazo del paciente. Pienso que si hay queinvestigar un nuevo fármaco no creo que seaéticamente ¡naceotable compararlo con otroque posiblemente acorta los brotes, pero escue también un placebo los acorta en un 70 %ce los casos. Personalmente creo que desdeun punte de vista ético es más inaceptable lle-var a cabo estudios abiertos incorporando50 pacientes o a los que sea y seguirlos deforma no controlada ignorando el Importantí-simo efecto placebo que anteriormente se hacomentado.

0. FERNANDEZ: Los ensayos comparativos demetilprednisolona y ACTH a dosis estándar ad-ministrados a corto plazo naturalmente indi-can una clara superioridad de la metllpredni-solona.Otro aspecto es la prevención de nuevos bro-tes o las estrategias para intentar enlentecero evitar la progresión de la enfermedad. Ennuestro hospital administramos un cheque ini-cial de metilprednisolona en los brotes y des-pués choques mensuales de ciclofos'amida.Sin embargo, nuestra experiencia con estapauta es todavía ¡imitada.

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Terapéutica inmunosupresora con ciclofosfamidaen la esclerosis múltiple

J. Olivella y V. FelipServicio de Neurología. Hospital de la Cruz Roja. Barcelona.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enferme-dad de etiología desconocida. No se dispone deninguna terapéutica eficaz para detener el cur-so de la enfermedad si bien el ACTH y los corti-coldes mejoran la recuperación y disminuyenlas secuelas después de un brote de empeora-miento1.

El estudio anatomopatológico de las lesionestípicas de la enfermedad en el sistema nervio-so central (SNC) pone de manifiesto cuatro ras-gos esenciales: inflamación (reacción vasculary edema) destrucción de la mielina (y a vecesde otras estructuras neurales) por infiltración pormacrófagos, proliferación de astrocitos y cica-trización y disminución de la velocidad de con-ducción nerviosa central.

Las hipótesis etiológicas para la EM deben in-tentar explicar los aspectos neuropatológicos re-señados y una de las hipótesis que lo consiguees la que postula una alteración del sistema in-munitario, hipótesis confirmada por diversos ha-ilazgos (banda oligoclonal en el LCR, aumentode la IgG, aumento de la producción intratecalde IgG, aumento en la relación DC4/DC8de lin-focitos T, disminución de la actividad de los lin-focitos T supresores, etc.2-3). Hay que desta-car, sin embargo, que nunca ha podidodemostrarse de forma indudable la existenciade autoanticuerpos en esos pacientes.

A pesar de lo incompleto de los conocimien-tos etiológicos de la enfermedad, la gravedadde la EM en muchos casos y la carencia de otrasposibilidades terapéuticas paliativas han condu-cido a diversos grupos clínicos a intentar trata-mientos inmunosupresores; este mismo procesotambién ha tenido lugar en otras enfermedadesneurológicas (miastenia, polimiositis, manifes-taciones neurológicas de lupus eritematoso sis-témico [LES] y panarteritis nodosa [PAN], etc.)en las que se ha confirmado la etiología autoín-mune de la enfermedad con posterioridad a los

ensayos terapéuticos exitosos con fármacosinmunosupresores.

La eficacia del tratamiento inmunosupresorcon ciclofosfamida en la encefalitis alérgica ex-perimental, que se supone un modelo animalde EM y en la cual sí se han detectado autoan-ticuerpos antiproteína básica de la mielina, hasupuesto también un importante apoyo para laadministración de dicho fármaco en los pacien-tes afectados de EM.

A continuación revisaremos brevemente la ex-periencia existente y presentaremos los resul-tados que obtuvimos.

Revisión de la literatura

Aimard, Girard y Raveau en 19664 publicanlos resultados obtenidos en un paciente de EMcuya enfermedad se estabilizó y mejoró tras laadministración de una dosis total de 2 g de ci-clofosfamida por vía intravenosa. En un trabajoposterior los mismos autores5 presentan los re-sultados obtenidos en una serie de 30 pacien-tes a los que administran ciclofosfamida a unadosis total entre 4 y 9 g durante 4-6 semanas,observando mejoría clínica en 17 y estabiliza-ción de la sintomatologia en 13, sin que ningu-no de ellos empeorara durante los 2,5 años deseguimiento medio.

Millac y Miller publicaron en 19696 los resul-tados obtenidos al administrar ciclofosfamidapor vía oral durante un año diariamente a ungrupo de 16 pacientes a los que mantenían enrecuentos de leucocitos totales del orden de2.000/mm. Los pacientes experimentaron nu-merosos efectos secundarios que provocaron8 drop-outs; de los 8 pacientes restantes tresmejoraron, dos estaban estabilizados y tres ha-bían empeorado, sin mostrar diferencias respec-to al grupo de 16 pacientes control.

Drachman et al7 administraron ciclofosfami-da a dosis de 4,5 mg/kg/día durante 10 días,

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J. MATIAS-3UIU - J. 3IG0RRA

a 6 pacientes en brote agudo de empeoramien-to de la enfermedad, sin observar ningún efec-to en cuanto a acortamiento del brote o reduc-ción de sus secuelas.

Gonsette, Demonty y Deimotte publican en19778 su serie de 110 pacientes con la formaevolutiva a brotes de la enfermedad tratadoscon ciclofosfamida por vía intravenosa durante2 semanas, con una dosis total administrada dehasta 12 g. El período de seguimiento es de 2 a6 años y observan mejoría clínica en 66 pacien-tes y estabilización o empeoramiento en 44.

Hommes, Lamers y Reekers, en 19809 ad-ministraron de forma aguda, en 20 días, unadosis total de 8 g de ciclofosfamida a 39 pacien-tes con ¡a forma crónica-progresiva de la enfer-medad, valorando los efectos tras un tiempo decontrol de 1 a 5 años: observaron mejoría en27 pacientes y estabilización o empeoramien-to en los otros doce.

Hauser, Dawson y Lehrich publicaron en198310 los resultados obtenidos en 20 pacien-tes a los que administraron ciclofosfamida másACTH por vía intravenosa, con 16 casos de me-joría y cuatro de estabilización/empeoramien-to a! cabo de 12 meses. Un grupo de controlde otros 20 pacientes a los que se trató única-mente con ACTH presentó una evolución me-nos favorable, con 4 pacientes mejorados y 16peor al cabo del año. La diferencia sntre los va-lores en la escala de Kurtzke de ambos gruposfue significativa con p = 0,0004. Un tercer gru-po de 18 pacientes fue tratado con ciclofosfa-mida más ACTH más plasmaféresis, sin que suevolución presentan diferencias significativasrespecto a los otros 2 grupos de pacientes.

En un trabajo más reciente, Goodkin11 repor-ta los resultados obtenidos con ciclofosfamiday ACTH i.v. en 27 pacientes con ia forma pro-gresiva de la enfermedad versus 24 pacientesde control no tratados. A los 12 meses perma-necían estabilizados clínicamente el 59 % de lospacientes tratados y el 17 % de los de control.

Cárter et al12 han publicado recientementesu serie de 100 pacientes de EM tratados agu-damente con ciclofosfamida a la dosis total ne-cesaria para obtener recuentos de leucocitos to-tales < 4.000/mm. A los 12 meses, el 81 % delos pacientes permanecían estabilizados, peroa ios 24 meses el 69 % de estos últimos nabíanempeorado de nuevo; a 27 de estos pacientesse les administró un segundo tratamiento s;mi-lar al primero y 12 meses más tarde el 70 %se mantenía estable o mejorado. Debido a la re-progresión de la enfermedad después del añode tratamiento los autores están realizando en

la actualidad un estudio administrando dosisúnicas de 700 mg/mz de ciclofosfamida cada2 meses durante los 2 años siguientes a la in-munosupresión inicial, sin que se conozcan to-davía los resultados de esta pauta terapéutica.

Likosky13 ha estudiado a 44 pacientes con :aforma progresiva de evolución, randomizadosen 2 grupos de 22 pacientes cada uno; el pri-mer grupo recibió ciclofosfamida intravenosa(440-500 mg diarios, cinco veces por sema-na hasta I egar a recuentos de leucocitos< 4.000/mm) y el segundo grupo recibió 1 mgde ácido fólico i.v., 5 días por semana durante2 semanas. Los resultados preliminares, obte-nidos 12 meses después de la administracióndel tratamiento, no han mostrado diferenciassignificativas entre ambos grupos. Cabe hacernotar que en el grupo de control el 61 % de lospacientes se martienen estables o mejoran, loque parece un porcentaje muy alto en la evolu-ción espontánea de la enfermedad.

Estudio abierto de la terapiainmunosupresora con cíclofosiamiday ACTH en pacientes con EM, realizadoen el Hospital de la Cruz Roja de Barcelona

Pacientes y métodos

Pacientes. En el presente estudio se incluye-ron 42 pacientes afectos de EM atendidos ennuestro hospital entre el 1 de enero de 1983y el 30 de octubre de 1986. Los criterios de in-clusión utilizados para el reclutamiento de loscasos fueron: diagnóstico de seguridad de EM(según los criterios de Poser, Paty. Tourtellotey Scheimbers; Ann Neurol 1983; 13: 227); re-sonancia nuclear magnética confirmativa deEM; no haber presentado ningún brote duran-te los 2 meses anteriores al tratamiento; ausen-cia de antecedentes de patología psiquiátricapsicótica; haber comp,etado un mínimo de12 meses de tratamiento inmunosupresor a fe-cha de 30 de octubre de 1986,

Previamente al inicio de: tratamiento se efec-tuó en todos los pacientes una exploración neu-rológica completa y una valoración de la escalade Ktrtzke. Asimismo, se practicaron las si-guientes exploraciones complementarias: hemo-grama y bioquímica sérica (incluyendo electro-"'oresis e inmunoelectroforesis), mielograma,determinación de la relación linfocitaria Th/Ts(0KT4/ 0KT8), determinación de FAG y mura-midasa, electroforesis e inmunoelectroforesis deLCR y prueba Gravindex.

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TERAPÉUTICA INMUNOSLPRESORA CON CICLOFOSFAMIDAEN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Protocolo de tratamiento. Tras su Ingreso hos-pitalario, los pacientes recibieron ciclofosfami-da por vía intravenosa a razón de 6 mg/kg/díadurante 10 días consecutivos y ACTH sintéticapor vía Intramuscular hasta alcanzar una dosistotal de 6 mg repartida entre los 10 días de du-ración de la terapia.

Se administraron de forma preventiva antiá-cidos y metoclopramida para paliar los efectos¡ndeseados gastrointestinales. Se efectuó uncontrol clínico y analítico diarlo, aislando al pa-ciente en condiciones de esterilidad parcialcuando la cifra totai de granulocltos disminuyópor debajo oe 600.

Los pacientes se dieron de alta al normalizar-se el recuento de granulocltos. Antes del altase repitió el análisis del LCR.

Análisis estadístico. Los datos relativos al nú-mero de brotes de empeoramiento durante losaños anterior y posterior al tratamiento, así comolas diferencias en la puntuación de la escala deKurtzke antes y después del ciclo terapéuticose analizaron mediante la prueba de Wilcoxon.

Resultados

Se describen aquí los resultados de los 30 pa-cientes analizados. El promedio de edad de es-tos 30 casos (7 varones y 23 mujeres) en el mo-mento de iniciar el tratamiento era de 38,9 años.El promedio de evolución de la enfermedad erade 10,5 años.

Número de brotes de empeoramiento/año

Durante el año anterior a la aplicación del tra-tamiento, los 30 pacientes incluidos en el aná-lisis presentaron un total de 35 brotes. El totalde brotes se redujo a 3 durante el año siguien-te a la administración de la terapia (p<0,001).

Evolución de la escala de Kurtzke

En los 23 pacientes de los que se disponíade Información sobre este parámetro, el suma-torio total de las puntuaciones de la escala deKurtzke antes del tratamiento alcanzó un valorde 405 (valor promedio 17,6), disminuyendo a326 (valor promedio 14,7) después del mismo.Esta diferencia es significativa (p<0,01).

Efectos ¡ndeseados y complicaciones

Ocho pacientes (26,6 %) debieron permane-cer aislados en algún momento en cámara se-

miestéril por presentar un recuento de granu-locitos < 600. Ninguno de estos enfermos de-sarrolló complicaciones ulteriores. Un pacien-te presentó una uretritls hemorráglca que seresolvió con sondaje y tratamiento sintomáticosin necesidad de suspender el tratamiento in-munosuoresor. Todos los pacientes presenta-ron alopecia completa, que fue totalmente re-versible. Todas las pacientes presentaronamenorrea reversible en todos los casos a los4 meses. Un paciente desarrolló una neumo-nía al quinto día de tratamiento que remitió contratamiento antibiótico convencional. De comúnacuerdo con el paciente no se reinstauró la ¡n-munosupresión. Este último caso no se Incluyeer el análisis de los resultados.

Discusión

Dados los resultados estimulantes obtenidosen el estudio preliminar que acabamos de pre-sentar, en la actualidad estamos llevando a tér-mino un estudio con grupo de control, seme-jante al estudio de Llkosky, que acabamos demencionar, siguiendo un protocolo de valora-ción de pacientes por un investigador distintoal que aplica los tratamientos aunque en nues-tro estudio al grupo de control se le trata conACTH sólo. Esperamos terminar el estudio a fi-nales del presente año y poder entonces comu-nicar los resultados.

Continuamos el seguimiento del grupo ¡niela!de pacientes con revisiones periódicas y deseoaportar hoy aquí dos datos que pueden ser deinterés para la discusión posterior: la evoluciónde las cifras de IgG en el LCR y la de la propor-ción CD4/CD8 en sangre.

Los valores de IgG en LCR en una serie con-secutiva de 20 pacientes antes del tratamientocon delofosfamida muestran una media de8,6 mg/ 100 mi, a los 6 meses del tratamientola media es de 7,15 y a los 12 meses de 6,15.Se aprecia una tendencia a la disminución delas medias, pero las diferencias no son estadísti-camente significativas aplicando como estadís-tico la prueba de la t de Student.

El índice de producción de IgG en SNC14, enlos mismos 20 pacientes ha evolucionado delsiguiente modo: media antes del tratamlento =19,84, media a los 6 meses del tratamien-to =8,28 y a los 12 meses = 9,23. Es evidenteque se produce una tendencia a la disminuciónde la síntesis intratecal de IgG, pero sin embargolas diferencias no son significativas, probable-mente debido a la fuerte varlancla de la mues-tra, con desviaciones estándar de hasta 35.

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J. f /ATIAS-GJIU - J . BIGORRA

La segunda serie de datos que podemosaportar se refiere a la proporción CD4/CD8 ensangre en nuestros enfermos. En 37 pacientesconsecutivos se obtiene una media de dichaproporción antes del tratamiento inmunosupre-sor de 1,96 y a los 12 meses del tratamientocon ciclofosfamida la media es de 1,5, diferen-cia significativa con p< 0,005.

Conclusiones

1. El tratamiento agudo cor ciclofosfamidatal como lo realizamos nosotros es un tratamien-to seguro, bien tolerado oor los pacientes, sinefectos indeseables graves.

2. No hemos observado complicaciones im-portantes de forma inmediata, ni tampoco laaparición de cánceres a medio plazo.

3. Los resultados obtenidos son estimulan-tes, especialmente si se comparan con los ob-tenidos con otras terapéuticas ensayadas en laenfermedad.

4. Nc creemos que pueda recomendarse yacomo tratamiento establecido para todos ios pa-cientes, pero sí que deben continuarse los es-tudios en curso, intentando, especialmente,comparar la evolución con grupos de control apesar de lo difícil que resulta en estos pacien-tes establecer claramente la duración de las me-jorías, plantearse la posibilidad de repetir pe-riódicamente la inmunosupresión (cada 2 añosquizás) o bien administrar dosis menores másfrecuentemente (cada 1 o 2 meses).

5. Intentar buscar correlaciones entre datosclínicos (edad de inicio, tiempo de evoluciónhasta el inicio del tratamiento, forma clínica) yparaclínicos (estudio IgG, proporción CD4/CD8,otros estudios ínmunológtcos, número y distri-bución de las lesiones en la resonancia nuclearmagnética, etc.) y la respuesta obtenida me-diante el tratamiento inmunosupresor. Todo ellopara intentar identificar grupos de pacientesmás susceptibles de responder positivamenteal tratamiento.

6. Aprovechar al máximo la colaboración delos pacientes en estos estudios, para analizarcorrectamente los datos obtenidos con e obje-to de descubrir la etiología de la enfermedad,que es lo que realmente permitirá establecer te-rapéuticas cuyos resultados sean concluyentesal poder estudiar como variable dependiente elmecanismo etiopatogénico.

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-ERAPEUTICA NMUNOSJFRESORA CCN C.CLOFOSFAMIDAEN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

DISCUSIÓN

A. CAMPOS: Desearía hacer algunos comenta-rios desde el punto de vista del inmunólogo.Se está hablando de una enfermedad autoin-mune pero no hay autoanticuerpos, se hablade una terapéutica inmunosupresora cuandono sabemos todavía qué tipo concreto de en-fermedad es, ni qué efectos tendrá esta inmu-nosupresión aunque la presencia de fenóme-nos inmunológicos es innegable. Se habla desubpoblaciones linfocitarias alteradas, perohay grandes discrepancias entre los autores.En los últimos 2 años se han descrito asocia-ciones entre la esclerosis múltiple y un grannúmero de grupos HLA, incluso se han comu-nicado asociaciones con alotipos de la IgG yde la IgM. Es decir, este gran número de hi-pótesis no es más que el reflejo de nuestra ig-norancia sobre esta enfermedad. Me gusta-ría cambiar el enfoque y plantear otra visión.Mi planteamiento sería el siguiente, ¿por quéno se enfoca desde un punto de vista enzima-tico? En la actualidad hay numerosas eviden-cias de que el sistema HLA no es estrictamen-te inmunológico, sino que intervienen en él,el transporte de determinadas proteínas y sudegradación en la célula presentadora de an-tígenos, y estos fragmentos antigénicos se pre-sentan en asociación con el sistema HLA enla membrana. Si esto es así, posiblemente, dé-ficit enzimáticos o alteraciones enzimáticas delas células presentadoras de antígeno produ-cen fragmentos antigénicos que serán reco-nocidos por el linfocito T como distintos. Esmuy probable que el estudio de estas altera-ciones enzimáticas de las células presentado-ras de antígeno aportara una gran cantidadde información no solamente en la esclerosismúltiple, sino también en otras muchas en-fermedades autoinmunes.Una segunda posibilidad interesante es el en-foque genético. Se habla de la presencia deinmunoglobulinas especialmente IgG en LCR,pero es posible que existan alteraciones ge-néticas en la síntesis de las mismas. La rela-ción entre cadenas kappa y cadenas lambdaen el organismo humano es de 2 a 1. Sin em-bargo, en la esclerosis múltiple la secreciónde cadenas ligeras lambda se encuentra muyelevada, lo cual puede reflejar una alteracióngenética importante que, sin duda, sería in-teresante estudiar.

P. DE CASTRO: Parece que hay bastante con-senso en una reducción de la función supre-

sora en la esclerosis múltiple. Actuando tera-péuticamente a este nivel, aunque fuera so-bre un paso intermedio al igual que ocurre conotras enfermedades autoinmunes ¿No debe-ría esto tener un efecto beneficioso sobre laevolución de la enfermedad?

A. CAMPOS: Ciertamente se ha demostrado unadisminución de la función supresora en ensa-yos in vitro, pero se desconocen por el mo-mento las interacciones in vivo. Creo que esbastante arriesgado extrapolar estos hallazgosexperimentales a la situación clínica real.

P. DE CASTRO: Asumiendo lógicamente los ries-gos de esta extrapolación, mi pregunta es siexiste base racional para emplear terapia in-munosupresora y más teniendo en cuenta laexperiencia en otras enfermedades autoinmu-nes que cursan a brotes, por ejemplo, lupuseritematoso.

A. CAMPOS: Evidentemente, si la situación su-presora inhibe a la célula presentadora de an-tígeno y existe una reducción de esta activi-dad en la esclerosis múltiple, la terapiainmunosupresora podría contribuir a paliar eldéficit y mejorar la evolución de ¡a enferme-dad. Sin embargo, es arriesgado extrapolareste enfoque ya que podemos inducir altera-ciones a otros niveles del sistema inmunitario.

T. ARBIZÜ: Nosotros hemos encontrado unagran disparidad en el resultado de los recuen-tos de poblaciones linfocitarias en pacientescon esclerosis múltiple definida. Parece queglobalmente existe una tendencia a una dis-minución de los T8 y sorprendentemente seobserva una disminución todavía más marca-da del índice T8/T4 cuando se administra tra-tamiento con ciclofosfamida. No cabe dudade que en la literatura hay hallazgos disparesen cuanto a los resultados de poblaciones lin-focitarias, según se trate de pacientes en fasede brote o en fase progresiva, lo cual llamamucho la atención. Recientemente se han pu-blicado datos experimentales en ratas que in-dican que la alteración de las subpoblacioneslinfocitarias puede ser distinta según la lesiónde la corteza cerebral se localice en el hemis-ferio dominante o en el no dominante, lo cualrefuerza la hipótesis de la existencia de unaregión o centro del sistema nervioso central

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J. MATIAS-GUIU • J. E I G C H R A

con función inmunorreguladora en sangre pe-riférica. En estos momentos no es posible adi-vinar hasta qué punto esto desempeña algúnpapel en la disparidad observada en la escle-rosis múltiple.

C. CERVERA: Quisiera hacer un inciso con res-pecto a la posible etiología inflamatoria de laesclerosis múltiple. Aunque personalmentesoy bastante esceptico en lo que concierne alos tratamientos inmunosupresores, lo cueestá claro es que la esclerosis múltiple es unaenfermedad desmielinizante y como tal entradentro de un grupo de patologías con unas ca-racterísticas clínicas, humorales, y sobre todoanotomopatológicas comunes o muy similares.

Desde luego los hallazgos de la esclerosis múl-tiple se parecen mucho a las lesiones que seobservan en la encefalomielltis aguda disemi-nada, las cuales a su vez recuerdan extraor-dinariamente a las de la encefalomielitis ex-perimental. Por tanto, casi seguro que laesclerosis múltiple es una enfermedad infla-matoria.

A. GARCÍA MERINO: Creo que todos estaremos deacuerdo en que oe lo anteriormente dicho sedesprende que seguimos moviéndonos en eíterreno de las conjeturas y las hipótesis, quesólo la investigación rigurosa y continuada po-drá dilucidar.

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Utilización de oxigenoterapia hiperbáricaen el tratamiento de la esclerosis múltiple

J. DesoíaCRIS. Departamento Médico. Unidad de Terapéutica Hiperbarica. Hospital de la Cruz Roja. Barcelona.

Antecedentes

La oxigenoterapia hiperbárica (OHB) ha sidoutilizada en un amplio campo de indicacionesdesde la mitad del siglo XIX. Las bases de da-tos biomédicos más populares recogen en la ac-tualidad más de 10.000 referencias sobre di-versas aplicaciones de la OHB en muy variadasndicaciones. Frente al confusionismo que estaproliferación de publicaciones, no siempre va-liosas, puede producir el Comité de OHB de laUndersea and Hyperbaric Medical Society (Be-thesda, Maryland, EE.UU.) ha establecido unaclasificación por indicaciones terapéuticas ba-sada en la fiabilidad y acreditación del trata-miento en cada caso (tabla I). EL citado comitérevisa y reactualiza de forma permanente cuan-to se publica y emite sus dictámenes con pe-riodicidad.

La esclerosis múltiple (EM) es una de las en-fermedades incluidas dentro del grupo de indi-caciones experimentales; es decir, enfermeda-des sobre las cuales existe un número ampliode publicaciones que acreditan trabajos clíni-cos y/o experimentales que permitan aceptar,al menos, un criterio prudente de observación,y que justifiquen una conducta expectante enespera de trabajos más definitivos. El tratamien-to con OHB de la EM cumple estos criteriospues hasta diciembre de 1988 se conoce uncentenar de publicaciones sobre e¡ tema, deellas 16 correspondientes a estudios a doble cie-go controlados con placebo, aunque reportanresultados no siempre convergentes.

El mecanismo de acción de la OHB en la ma-yoría de sus indicaciones aceptadas, consisteen aumentar el transporte plasmático de oxíge-no disuelto hasta 23 veces por encima de lo nor-mal; ello se consigue respirando oxígeno puroa una presión ambiental de 3 atmósferas abso-lutas con lo que la presión arterial de oxígenosobrepasa los 2.000 mmHg. Una vez alcanza-da la saturación de !a hemoglobina, lo que con-

TABLA 1INDICACIONES ACEPTADASY EXPERIMENTALES DE LA

OXIGENOTERAPIA HIPERBÁRICAAceptadasEnfermedad aescompresivaEmbolismo gaseosontoxicaciór aguda por monóxido de carbonoIntoxicación aguda por cianuro y cianhídricoGangrena gaseosaOsteomiel tis crónica refractariaOsteorradionecrosisRadionecrosis de tejidos blandosInfecciones mixtas de partes blandasInfecciones rebeldes pe bacteroidesSíndrome de aplastamiento (crush)Síndromes isquémicos traumáticos agudosSíndromes compartimentalesInjertos y/o colgajos cutáneos comprometidosTrastornos de cicatrizaciónMicosis refractarias: mucormicosis,

actinomicosisEdema cerebral agudoShock anémico agudo refráctalo

a transfusionesQuemaduras. Síndrome del gran quemado

ExperimentalesTraumatismo cerebral y espinalInjertos óseosIntoxicación aguda por tetracloruro de carbonoAccidente vascular cerebralRetardo de cicatrización de fracturasIntoxicación por sulfhídricoAbsceso intraabdominal e intracranealLepra lepromatosaMeningitisColitis seudomembrarosaRadiomielo, cisto, entero o proctitisAnemia de células falciformesEsclerosis múltipleInsuficiencia retinal arterial agudaVasculopatías oeriféncasPioderma gangrenosum

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J MATIAS-GUIL" - J, BIGORRA

TABLA IIEFECTOS DIRECTOS E INDIRECTOS

DE LA OXIGENOTERAPIA HIPERBÁRICADirectosAumento de la presión arterial de oxígenoAumento del oxígeno transportado

por el plasmaAumento de la presión venosa de oxígenoAumento de la presión hís.ica de oxígeno

IndirectosVasoconstricción periférica no hipoxemiante«Robo arterial» en territorios periféricos

hipóxicosEstimulación de la acción ""agocítica

de los granuiocitos pol.morfonuclearesActivación de la neocolagenizaciónAumento de la microneovascularizaciónDisminución del volumen de las burbujas

embolizantesAumento de la reabsorción de las burbujas

embolizantesAumento de la reabsorción del nitrógeno

ntraluminal y ext'avascu:arEliminación de la carboxíhemoglobinaBloqueo de la producción de a-toxina

clostridialBacteriólisis de clostridiosBacteriostasis de gérmenes anaerobios

no esporuladosBacteriostasis de algunos gérmenes aerobiosInmunosupresión leveHipoglucemia leve

sigue antes de los 200 mmHg, el resto circulalibremente disuelto en el plasma dando lUgara los efectos terapéuticos de la OHB (tabla II).

La vasoconstricción periférica causada por lahiperoxia puede ser muy importante y reduceel aporte plasmático en los miembros sanos engran medida, pero sin producir un efecto hipó-xico pues la oxigenación hística queda sobra-damente compensada por la hiperoxia plasmá-tica. Este es el fundamento que justifica la bienprobada eficacia de la OHB en el tratamientode los síndromes compartimentales y en todaforma de edema cerebral.

Algunos trabajos procedentes de Estados Uni-dos y simultáneamente de la Unión Soviéticahan evidenciado un efecto inmunosupresor dela OHB-dependiente de la formación de radi-cales libres, en modelos animales que aumen-taba la supervivencia por ejemplo en la ence-falomielitis alérgica experimental13.

Algunas de las indicaciones aceptadas de laOHB, por otra parte, pueden presentar simili-tudes clínicas con determinadas formas de EVI.

La enfermedad descompresiva puede presen-tar un cuadro neurológico florido que ha sidoconfundido no pocas veces con brotes inicialesde EM en centros médicos desconocedores dela pato.ogía disbárica.

En otras ocasiones menos frecuentes algunosbuceadores han iniciado su primera manifes-tación de EM en las horas siguientes a una in-mersión con escafandra, han sido diagnosti-cados de enfermedad descompresiva, y enconsecuencia han recibido tratamiento hiper-bárico.

La intoxicación aguda por monóxido de car-bono puede producir secuelas neurológicas des-mielmizantes de pronóstico sombrío. La OHBconstituye el tratamiento plenamente eficaz enla fase aguda de esta grave intoxicación y re-suelve sin problemas a corto o largo plazo la casitotalidad de los casos.

Asimismo, existen algunas referencias aisla-das, pero bien documentadas, sobre la utiliza-ción de OHB en el tratamiento del síndrome tar-dío postintoxicación por CO, por lo que algunosautores han sugerido una hipotética acción re-mielinizante de la OHB que se apoya en las ci-tadas observaciones clínicas y en algunos tra-bajos experimentales animales.

James en 1982 formuló la hipótesis etiopa-togénica de que en la fase aguda de la EM exis-tiría un fenómeno de embolismo graso similaral que se observa en la enfermedad descom-presiva4. Esta hipótesis no ha sido fundamen-tada en ningún estudio experimental.

Con todos estos antecedentes no era por tan-to descabellado asociar el tratamiento de esasenfermedades al de la EM, y desde 1970 laprensa médica internacional recoge numerososestudios no controlados que comunican seriesmás o menos amplias de enfermos afectos deEM que han recibido tratamiento hiperbáricocon mayor o menor éxito.

Revisión de la literatura

En 1970, Boschetty y Cemoch5 comunica-ron las primeras experiencias de aplicación dela OHB a enfermos afectos de EM en diferen-tes estadios, en un estudio no controlado, enel cual obtuvieron mejoría transitoria 15 de 26enfermos. Estos autores no han comunicadomás resultados desde entonces.

En 1978, Baixe6 dio a conocer una serie nocontrolada de 11 enfermos que habían evolu-

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UTILIZACIÓN DE CXIGENOTERAPIA HIPERBARlCA ÍN EL TRABAMIENTODE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

donado favorablemente con OHB. El mismoautor ha afirmado verbalmente en numerosasocasiones, haber tratado a varios centenares deenfermos habiendo obtenido mejoría importanteen la mayoría de ellos7. Estas observacioneshan sido rechazadas por varios autores.

Neubauer comunica periódicamente desde1978 series no controladas de enfermos reco-piladas de varios centros, en lasque afirma ha-ber obtenido mejorías importantes en el 91 %de los casos8'17. La casuística referenciada poreste autor sobrepasa en diciembre de 1988 los20.000 enfermos tratados.

Varios otros autores, como Pallota (1982],Zannini (1982), Barnini (1983), y otros han dadoa conocer series no controladas, al parecer conresultados satisfactorios1820.

Fisher et al realizaron en 1983 un estudio con-trolado con placebo a doble ciego en 40 enfer-mos afectos de EM en diferentes estadiosevolutivos21. Doce pacientes del grupo OHBfrente a uno solo del grupo control obtuvieronresultados satisfactorios, evaluados en la esca-la de ¡ncapacitación de Kurtzke; cinco de ellosmantenían la mejoría al cabo de 1 año, onceenfermos del grupo placebo habían empeora-do al final de este período frente a dos del gru-po OHB.

En este estudio, el placebo se realizaba me-diante una mezcla hipooxigenada que un gru-po aleatorio de pacientes recibía en circuito ce-rrado, de manera que la presión parcial deloxígeno en la mezcla que dichos pacientes res-piraban era equivalente a la presión parcial deloxígeno a presión atmosférica. La cámara hiper-bárica se presurizaba con normalidad en todoslos casos y las válvulas reguladoras de la mez-cla hipooxigenada se mantuvieron ocultas y ce-rradas bajo llave hasta el final de la experien-cia. Tanto los enfermos del grupo control comolos objeto de estudio recibían el tratamiento si-multáneamente. Técnicos manipuladores y mé-dicos ignoraban la composición de la mezclaque se adjudicaba a cada circuito individual.

En 1983, Kindwall, en Milwaukee (Wlsconsin)propuso un estudio multicéntrico sobre trata-miento de la EM22. Todos ios enfermos debe-rían ser evaluados en centros de neurología se-gún la escala de ¡ncapacitacíón de Kurtzke. Laparticipación del centro hiperbárico consistiríameramente en la aplicación del tratamiento sininterferir en la evaluación evolutiva de los pa-cientes. Los resultados serían incorporados alCentral Registry on Múltiple Sclerosis. Esta pro-puesta, sin embargo, no ha sido secundadaprácticamente en ningún país del mundo, y han

surgido en cambio varios estudios controladosen diversos países que han ofrecido resultadospolémicos.

Los resultados provisionales del estudio ini-ciado por Kindwall, que recoge una serie inicialde 201 pacientes, sólo puede ser valorado par-cialmente, con 46 enfermos que han comple-tado el tratamiento y ios controles. El 91 % deellos había obtenido mejoría en el control vesi-cal aunque no había cambios clínicos significa-tivos.

Barnes et al publicaron en 1985 los resulta-dos preliminares de un estudio controlado, quecalificaron a doble ciego, con 120 pacientes23.Los enfermos control eran reunidos en un gru-po separado de los tratados con OHB real y erancomprimidos simuladamente a una presión am-biental ligeramente superior a la atmosférica.

Barnes et al no obtuvieron mejorías significa-tivas en los datos objetivos de las funciones pi-ramidal, cerebelosa, sensitiva, o visual; tampo-co obtuvieron mejoría al final del estudio en elnivel de incapacidad. En sus conclusiones estosautores no valoran, ni tan sólo mencionan, que16 pacientes sobre un total de 60 del grupo querecibió OHB obtuvieron mejoría importante delcontrol vesical, frente a tres de 57 del grupocontrol. El análisis estadístico de estos datos, norealizado por el autor, revela una significaciónaceptable con p<0,01. A la luz de todos estosdatos el autor deduce en sus conclusiones de-finitivas en 1987 que el tratamiento OHB care-ce de fundamento aplicado a la EM24.

Es preciso aclarar que el método aplicado porBarnes et al, y reproducido más tarde por otrosautores, no constituye, en realidad, un sistemade doble ciego controlado mediante placebo,por muchas razones. Tanto manipuladorescomo médicos conocen el régimen terapéuticode cada paciente. Una recompresión a 2 ATAproduce un aumento de la densidad ael aireambiental, discreta disfonía transitoria por cam-bio en la vibración de las cuerdas vocales,aumento oe 4 o 5 grados de temperatura, ni-vel variable de ruido ambiental, descenso de latemperatura con aumento apreciable de la hu-medad relativa durante la descompresión, yriesgo potencial de barotrauma auditivo quepuede ser causa de efectos secundarios no ex-cepcionales.

La compresión mínima simulada no reprodu-ce ninguno de estos factores. De hecho, algu-nos controles paralelos realizados en las seriespublicadas por diversos autores que han utili-zado esta técnica, ha puesto de manifiesto quela gran mayoría de los enfermos había reco-

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J MATIAS-GUlll - J. BiGOSSÍ,

nocido desde el primer día si estaban recibien-do OHB verdadera o bien si pertenecían al gru-po de compresión simulada.

En los años siguientes a la publicación de Bar-nes et al han aparecido varios estudies emplean-do la misma técnica, que han sido asimismo ca-lificados como a doble ciego por sus autores.

HcTiTiond et al en 1984 ccmun,carcn cam-bios aprec afc-ies en les potenciales evocados enuna serie de pacientes que habían recibido trata-miento hiperbárico25. Neiman et al en 1985 ob-tuvieron ,'a misma mejoría en 3 enfermos de unaserie de 19 tratados con OHB y en cinco de otraserie de nueve considerados como control26.

Murthy et al en 1985 realizaron un estudioen 40 pacientes que se encongaban todos ellosen nivel 6 de la escala de incapacidad. Al finadel tratamiento, siete enfermos ae los nueve delgrupo control obtuvieron mejoría significativafrente a ninguno del grupo píacebo27. Sólo co-nocemos el resumen de este trabajo presenta-do en el Congreso de la Sociedad Americanade Neurología.

Massey er al en 1S85 realizaron un estudioa doble ciego con placebo en 18 pacientes; ob-tuvieron mejoría en la función vesical en 13 en-fermos del grupo OHB frente a dos del gruoocontrol28. Sin embargo, 14 de estos pacienteshabían desenmascarado et supuesto placeoo alfinal del estudio29.

Wood et al, en 198530, obtuvieron mejoríasmás significativas en el grupo control (4/20} queen el grupo que había recibió OHB (2/21).

Slater et al no obtuvieron mejoría en una se-rie de 57 enfermos que recibieron OHB31.

Wilmeth et al comunicaron resultados nega-tivos en una serie de 11 enfermos t'atadcs en1985. El estudio pormenorizado de dicha se-rie, sin embargo, revela que seis de 11 pacien-tes del grupo OHB frente a uno de ocho del gru-po control disminuyeron 0,5 puntos su nivel de¡ncapacitación según la escala de Kurtzke32.

Confavreux et al33 y Lhermitte et al34 repor-taron en 1985 resultados nulos en sendas se-ries de 18 y 24 enfermos.

Wiles et al en 1986 obtuvieron mejorías le-ves pero significativas tamo en el grupo controlcomo en el grupo que había recibido OHB deuna serie de 84 pacientes35. A pesar de estasconclusiones, el estudio detallado de métodoy de les 'esultados obtenidos por este autor re-velar cambios estadísticémente significativos enlas pruebas cistomanométricas realizadas queofrecían mejorías apreciables en el 55 % de losenfermos tratados frente al 9 % de los enfermosdel grupo considerado como control (p<0,01).

Harpur et al en 1986 no obtuvieron diferen-cias significativas entre el grupo control y el querecibió OHB en una serie de 82 pacientes36.

Hart et al no obtuvieron mejorías significati-vas en una serie de 11 enfermos tratados, com-parada a un grupo control de mismo númerode pacientes37'38.

Orlar¡ et al realizan en la actualidad un estu-dio a dobie ciege controlado realmente con pla-cebo, con el asesoramiento del Departamentode Neurología Clínica de la Universidad de Mi-lán. En sus conclusiones preliminares no se hanobtenido cambios clínicos evidentes, pero losenfermos que recibieron OHB evidenciaron me-jorías significativas evaluadas mediante poten-ciales evocados somatosensoriales, visuales yauditivos39.

Además, existen muchas otras series no pu-blicadas o inconclusas, así como revisiones nocontroladas procedentes del Reino Unido, Pan-c a, Italia, Yugoslavia y Unión Soviética, que con-tinúan refiriendo resultados 'avoicbles en estosúltimos años¿c"47.

Para valorar adecuadamente la significaciónde estos trabajos es preciso insistir en que latécnica de compresión mínima simulada noequivale en absoluto a un estudio a doble ciego.

En el VIII Congreso de 'a Sociedad Interna-cional de Medicina Hiperbárica se estableció elmétodo técnico para realizar auténticos estudiosa doble ciego controlados con placebo en OHB,recomendando la eliminación de este califica-tivo en los numerosos trabajos que utilizan latécnica de compresión mínima simulaca u otrassimilares48.

A la luz de este criterio, 'os trabajos de Fis-her et al y el de Oriani et al sen los únicos estu-dios a dobie ciego realmente controlados conplacebo que se han realizado en el campo dela EM en relación a la OHB.

Situación en España

En nuestro caso, consideramos en su momen-to que estábamos morslmente obligados a ofre-cer esta posibilidad terapéutica a los enfermosque tal vez pudieran beneficiare de ello.

A tai efecto nos dirigimos a les servicios deneurología de todos los hospitales de nuestromedio informando de la existencia del estudiomulricént'ico cuyo protocolo nos oroponíamosseguir43.

Hoy, al cabo de 5 años del comienzo de esainiciativa, hemos de reconocer nuestro rotun-do fracaso. Un solo centro médico respondidaaquella oferta de trabajo aunque el seguimien-

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UTILIZACIÓN Di OXIGENOTERAPIA HIPERBARICA EN EL TRATAMIENTODE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

to de sus enfermos ha sido irregular, y sólo unode los 34 que han recibido tratamiento ha sidocontrolado de acuerdo con el "protocolo estable-cido. Algunos enfermos, que acudían por libreiniciativa y que deseaban recibir tratamiento hi-perbárico, fueron remitidos a sus centros de ori-gen en tanto no dispusieran de una solicitud ex-plícita de su neurólogo habitual. Algunosmédicos, frente a la insistencia de estos enfer-mos, se negaron a realizar la evaluación del ni-vel incapacidad según la escala de Kurtzke. Esfácil de comprender la desconfianza que la an-terior confusión ha de despertar en toda perso-na que intenta ser objetiva; pero ante ello lasposturas dogmáticas tal vez no sean las másadecuadas. Nuestro ensayo, pues, ha careci-do por completo de significación y tenemos lasensación de haber perdido el tiempo.

No tenemos conocimiento de ninguna otra ex-periencia procedente de centros hiperbáricosespañoles.

Discusión

El 27 de enero de 1983 aparecieron en la re-vista The New England Journal of Medicine dosestudios experimentales realizados a doble cie-go sobre tratamiento de la EM, uno con inmu-nosupresión farmacológica, y el ya comentado,realizado por Fisher et al con OHB. El editorla-lista del mismo número de la revista aconseja-ba cautela, y señalaba la problemática inherentea la realización de estudios clínicos válidos enuna enfermedad tan difícil de evaluar como laEM. Asimismo, comentaba la circunstancia nocasual de que ninguna enfermedad en toda lahistoria de la medicina ha sido objeto de tantasespeculaciones terapéuticas, y opiniones a ve-ces fanáticamente encontradas, como ésta.

Poco después, la revista Lancet dedicó uneditorial al tratamiento de la EM con especialatención a ambas líneas experimentales de tra-tamiento considerando que era poco probableque ninguno de ellos ofreciera ventajas frenteal tratamiento conservador con esferoides50.

La gran profusión de trabajos aparecidos enlos 10 últimos años ha aumentado la confusiónal observar resultados contradictorios, estudioscarentes de rigor estadístico o metodológico,ocultación de resultados, e incluso opinionesdogmáticas en las que no es difícil advertir elfanatismo.

El problema se acentúa con la existencia enalgunos países de entidades privadas que hanconstruido centros hiperbáricos específicos paratratamiento de la EM, sin relación con las

sociedades internacionales de medicina hiper-bárica, ni con los centros médicos locales,algunos de los cuales como respuesta han pro-movido, a su vez, algunos de los estudios men-cionados.

Una organización británica comercializa cá-maras hiperbáricas individuales que permitenser instaladas con facilidad en los domicilios delos pacientes. En algunos países, algunos en-fermos y algunas sociedades de EM han opta-do por iniciar, por su cuenta y sin control facul-tativo, tratamientos en centros hiperbáricosconstruidos ad hoc, lo que ha provocado unaairada reacción por parte de las sociedades mé-dicas y neurológicas locales.

Como contrapartida, algunas entidades repre-sentativas han difundido escritos amenazado-res para los enfermos que se sometan a estetratamiento, y han promovido la organizaciónde estudios clínicos bajo importantes incentivoseconómicos.

La perplejidad aumenta al contemplar cómootros tratamientos experimentales de la EM, al-gunas veces más costosos, otras mucho másagresivos, no han despertado polémica compa-rable.

En el momento actual conocemos un cente-nar de trabajos que mencionan, comentan o dis-cuten algún aspecto de la EM en relación a laOHB. Trece de estos estudios se enuncian comorealizados a doble ciego. Pocas enfermedadesen la historia de la terapéutica médica puedenhacer gala de un interés analítico tan acentua-do, ni es probable que ningún aspecto de la EMhaya sido nunca tan exhaustivamente contro-vertido.

Pero esta misma proliferación, observada conobjetividad tan desprovista de fanatismo comode escepticismo, no permite aclarar cuál es elpapel real de la OHB en el tratamiento de estaenfermedad.

Cualquier opinión taxativa en un sentido u otroes todavía hoy parcial o precipitada.

Los dos puntos cardinales de esta polémicapueden tener su clave en las siguientes afirma-clones anecdóticas:

«La mejor forma de arruinar el prestigio deun científico es publicar algo bueno en relacióna la esclerosis múltiple.»(Dr. Houston Merritt. Profesor de Neurología enel Columbia Presbyterian Medical Center.)

«He tratado a más de 20.000 enfermos y no hecurado ni uno.»{Richard Neubauer. Presidente del AmericanCollege of Hyperbaric Medicine.)

51

J MATOS GUIU - J. BIGORRA

La modesta opinión del autor de esta revisiónotorga un escaso valor a ia OHB en el tratamien-to de la EM, considerando esta indicación ex-perimental probablemente como carente de fu-turo.

Su posible eficacia, si llegara a establecerse,no sería nunca bien aceptada debido a la am-plia polémica despertada y al poco rigor de al-gunas afirmaciones favorables.

Su utilidad real, en el mejor de los casos, se-guramente no pasaría de constituir un alivio sin-tomático leve y tal vez transitorio dentro del con-junto de esta dramática enfermedad.

No obstante, hubiera deseado sustentar estaopinión con conocimiento real de causa y po-der, en el futuro, sostener una opinión funda-mentada, sea cual fuere el resultado final de laexperiencia. Pero esto no ha sido posible.

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54

UTILIZACIÓN DE OXIGENOTEWIA UPERBARICA EN EL TRATAMIENTODE US ESCLEROSIS MÜL~ PLE

DISCUSIÓN

J. MIRÓ JORNET: La verdad es que me han sor-prendido un poco sus comentarlos en el sen-tido de que no hay todavía una conclusióndefinitiva sobre la posible utilidad de la oxi-genoterapia hiperbáríca. La opinión generalsobre la base de diversos artículos publica-dos en la bibliografía es que esta técnicacarece de eficacia y, por tanto, no se debeutilizar.

can Academy of Neurology del año pasado nitan siquiera se habló de la oxigenoterapia hi-perbárica por considerar que carecía de uti-lidad.De todas formas desearía preguntarle cuál esel coste y cuántos pacientes trata usted en laactualidad anualmente con este tipo de inter-vención terapéutica.

J. DESOLA: LO sé, lo sé perfectamente. La biblio-grafía citada en mi artículo incluye todo lo queexiste publicado en el mundo sobre esclero-sis múltiple en relación con la oxigenoterapiahiperbárica; no solamente lo que aparece enIndex Medicus y Excerpta Medica, sino unatreintena larga de trabajos procedentes deotras fuentes. No está demostrado que la OHBno sea útil. Existen sólo dos estudios a dobleciego, sólo dos, no catorce. De estos estudiosa doble ciego, uno ofrece efectos favorablesy el otro de momento parece ofrecer resulta-dos favorables; este segundo trabajo está sien-do llevado a término en la Universidad de Mi-lán, por su Departamento de Neurología.Existen once estudios controlados no a dobleciego, en los cuales, si se repasa el apartadode «Material y Métodos», se ve que existen enla mayoría de ellos lagunas metodológicas ab-solutamente inaceptables. Esta cuestión hasido ampliamente cuestionada en los Congre-sos de la Sociedad Internacional de MedicinaHiperbárica y algunas respuestas a ello hansido publicadas no solamente en el Boletín dela Sociedad, sino también en el NewEngíandJournal of Medicine y en el British Journal ofMedicine. La conclusión es que verdadera-mente no existe fundamento para tomar unadecisión absolutamente objetiva sobre eltema.

J. MIRÓ JORMET: No es eficaz, no se debe utili-zar, entonces, claro, al oír su exposición medeja un poco perplejo, era una idea clara quetenía, factor de transferencia no utilizar, cá-mara hlperbárica tampoco utilizar. Había otrostratamientos colchicina, azatioprina, ciclofos-famida, etc., quería solamente comentarleesto,

E. TOLÓSA: Personalmente, comparto la opinióndel Dr. Miró Jornet, y también creía que eraun tema zanjado. En la revisión de la Ameri-

J. DESÓLA: En la actualidad ninguno porque noshemos negado siempre a aceptar ningún en-fermo que no fuera remitido por su neurólo-go; es decir, cuando ha venido un enfermoque ha dicho: «yo quiero recibir tratamientoen cámara hlperbárica», siempre, siempre, lehemos dicho que si no le remite un neurólo-go y si no nos facilita e! impreso de solicitudcon su valoración en la escala de ¡ncapacita-clón de Kurtzke no lo aceptamos. MI opiniónpersonal —no la he expresado antes porquecreo que tiene poco valor, pero, creo que aho-ra es el momento de decirlo— es que la oxi-genoterapia hiperbárica tiene escaso valor enel tratamiento de la esclerosis múltiple; en elfuturo es una indicación anecdótica destina-da al olvido. Lo que a mí me gustaría es quecuando venga un enfermo y diga: «he oídodecir que la cámara hlperbárica sirve para tra-tar esta enfermedad y quisiera recibir el trata-miento», me gustaría entonces tener argumen-tos para decirle: «mire, no lo haga porque estáusted perdiendo el tiempo y nos lo hará per-der a nosotros», pero la realidad es que no lopodemos contestar porque no tenemos ele-mentos de juicio; no tenemos conocimientosde causa real para ello.Referente a la cuestión económica, existe untrabajo americano que estudia el coste de laoxigenoterapia hiperbáríca comparado, porejemplo, con el coste de la inmunosupresión,llegando a la conclusión de que cuesta apro-ximadamente la quinta parte; o sea un trata-miento hlperbárico cuesta cinco veces menosque un tratamiento de ¡nmunosupresión; perodebe tenerse en cuenta que se trata de un es-tudio americano; en España el precio de untratamiento hiperbárico está diez veces pordebajo de lo que cuesta en Estados Unidos,o sea con nuestras tarifas aquí seguramenteel coste comparado con el de la inmunosupre-sión no sería cinco veces, sino diez veces másbarato seguramente.

55

J. MATIíS-GUIU - J. BIGORRA

P. DE CASTRO: Particularmente carezco de ex-periencia y no tengo una opinión formada so-bre la utilidad de la cámara hiperbárica, perocreo que en algunas revisiones recientes to-davía se hace referencia a su utilización ba-sándose en la capacidad inmunosupresoraque esta técnica puede tener.

J. DESOLA: Me temo que quizá no he consegui-do transmitir mi opinión o lo que en reaiidaddeseaba transmitir. Conozco perfectamente

que es un problema zanjado. La decisión estátonada en el sentido de que este tratamientodebe ser rechazado y hay opiniones expertí-simas que se han definido sobre ello; lo co-nozco, lo sé. Mi intención, no obstante, eratransmitirles la inquietud de la Sociedad In-ternacional de Medicina Hiperbárica de queesta decisión no se ha tomado de una formaconcienzuda. No existe en la actualidad infor-mación suficiente para llegar a esta conclu-sión, que en realidad ha sido ya tomada.

Plasmaféresis en la esclerosis múltipleP. de Castro

Departamento de Neurología. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

Introducción

El término plasmaféresis se utiliza como si-nónimo de recambio plasmático (RP): extrac-ción de gran volumen de plasma y substituciónpor soluciones coloides o cristaloides (la albú-mina sérica normal suele ser el producto másutilizado).

Siempre que se desee depurar substancias,presentes en el sistema vascular, o compensardéficit puede plantearse el hacerlo medianteRP. Así, se ha practicado esta técnica, con bue-nos resultados, en enfermedades que cursancon proteínas anormales, autoanticuerpos, com-plejos inmunes o factores bloqueantes; en al-teraciones metabólicas con acumulo excesivode constituyentes normales; en depuración dealoanticuerpos previa a trasplantes y en intoxi-caciones. También para aportar grandes canti-dades de plasma normal en casos de déficit pro-teicos o de fracciones de complemento.

La posibilidad de depurar autoanticuerpos yotras substancias con actividad inmunológica hallevado a aplicar tratamiento con RP, en unbuen número de procesos neurológicos, en losque se supone que la autoinmunidad puededesempeñar un papel. Sin embargo, no hay ba-ses suficientes para recomendar como norma,tratamiento con plasmaféresis en patología neu-rológica, con excepción de la miastenia gravis,enfermedad mediada por anticuerpos, en la quese acepta que está indicado RP, en la prepara-ción para la timectomía y en las crisis agudas.La indicación en el síndrome de Guillain-Barrése limita a casos muy graves que no respondenal tratamiento convencional.

A pesar de la falta de base fisiopatológica yante la no existencia de otras alternativas tera-péuticas definitivas no es infrecuente que seofrezca a pacientes con esclerosis múltiple (EM)en forma progresiva la posibilidad de tratamien-to con plasmaféresis en un «desesperado» in-tento de frenar la evolución.

Por tanto, resulta conveniente recoger la ex-periencia aportada por los autores que han rea-lizado estudios de tratamiento con plasmafére-

sis en pacientes con EM y conocer el estado ac-tual de opinión sobre las indicaciones de la téc-nica, derivado de la desproporción beneficio-coste y de las molestias y riesgos del procedi-miento.

Plasmaféresis en el tratamientode la esclerosis múltiple

Las primeras referencias sobre intentos tera-péuticos con recambio plasmático en pacien-tes con EM son: el trabajo de Schauf et al1,que efectúan plasmaféresis en 3 pacientes, en-contrando una significativa pero transitoria me-joría en dos de ellos, y una disminución de laactividad bloqueante neuroeléctrica en los tres,y la comunicación de Dau et al2 a la ReuniónAnual de la Academia Americana de Neurolo-gía, en abril de 1979, informando de los resul-tados del tratamiento con plasmaféresis asocia-do a azatioprina y prednisona, en 5 pacientescon una forma progresiva de EM y en un sextopaciente parapléjico, con una exacerbación gra-ve de la enfermedad en las últimas semanas,en el que no se asocia tratamiento ¡nmunosu-presor y que a las 3 semanas había recupera-do capacidad ambulatoria.

En octubre de 1980, se publican en Neuro-¡ogy, los datos preliminares de Weiner yDawson3 a partir de un estudio realizado en8 pacientes, también con una forma crónicaprogresiva, y que no habían respondido con an-terioridad a tratamiento con corticoides. Refie-ren estos autores una moderada mejoría des-pués de corto tiempo de tratamiento conplasmaféresis, azatioprina y prednisona. En4 pacientes, la mejoría desaparece gradualmen-te en 2-3 meses, después del tratamiento y dospermanecen mejorados. No se produjeron exa-cerbaciones durante el tratamiento. Los poten-ciales evocados no se modificaron, pero descen-dieron los niveles de inmunoglobulina G (IgG)en líquido cefalorraquídeo (LCR).

En el mismo número de la revista, Dau et al4

publican el trabajo, al que nos hemos referido

57

J. WTIAS-GUIL1 - J. BIGCRRA.

anteriormente, ampliado a 8 pacientes con laforma crónica progresiva de la enfermedad y atres con exacerbaciones agudas graves, refrac-tarias al tratamiento con corticoides. Presentanlos resultados con menos optimismo, informan-do que en siete de los que presentan una for-ma progresiva, encuentran una mejoría mode-rada, no habiéndose modificado los potencialesevocados auditivos ni visuales ni la actividaddesmielinizante del suero. Los 3 pacientes enfase aguda mejoran sensiblemente en cuantose inicia la plasmaféresis. En dos de ellos la me-joría se acompaña de disminución de la lateri-cia o de aumento en la amplitud de los poten-ciales evocados somatosensoriales.

En estos trabajos se concluye de modo se-mejante, apuntando a que la mejoría obtenida,justifica la realización de estudios controladosy apoya la existencia de autoanticueroos enla EM.

En los años siguientes se suceden diversaspublicaciones de trabajos en pacientes con EM,tendentes tanto a apoyar la existencia en el plas-ma de factores complemento-dependiente o deautoanticuerpos, como a buscar mediante tra-tamiento con plasmaféresis una mejoría en elcurso clínico de la enfermedad513.

Destacamos la severa crítica de Warren5 en1981, el trabajo de Hauser et al11 de 1983 yel de Khatri et al12 de 1984. Hauser comparalos resultados de tres tratamientos: 1) ACTH in-travenoso, 2) altas dosis de ciclofosfamida in-travenosa y ACTH, y 3) recambio plasmático conbajas dosis de ciclofosfamida y ACTH, encon-trando mejores resultados en los tratados coninmunosupresión intensa y ACTH. Khatri12 re-coge los resultados de tratamiento combinadocon plasmaféresis, dosis bajas de ciclofosfami-da y prednisona en 45 pacientes. La gran me-joría significativa en 28 y discreta en 14, y en-cuentra una clara correlación entre la mejoríaclínica y la función supresora celular.

En 1984, Dau13, pionero en la utilización dela plasmaféresis en la EM 5 años despuésde sus primeras experiencias, hace una revisiórcrítica bajo el título: Plasmaféresis: procedimien-to experimental o terapéutico en Neurología, enla sección «Controversias» de la revista Archi-ves of Neurology, que nos parece oe interés co-mentar ampliamente. Resalta el hecho de quea pesar de ser muy sugestivo, no está probadotodavía el carácter autoinmune de la esclerosismúltiple y que tampoco está demostrado queautoanticuerpos y reactividad inmune celularfrente a los componentes de la mielina (hallaz-gos en pacientes con EM), tengan un papel en

la patogénesis de la enfermedad. A pesar de elloel tratamiento con plasmaféresis se justificaríapor los siguientes hechos:

1. Alteración precoz de la barrera hematoen-cefálica.

2. Distribución perivascular de las lesiones ini-ciales.

3. Aumento de IgG en las lesiones.4. Asociación de anomalías inmunológicas.5. Cierta efectividad de la medicación inmu-

nosupresora.6. Ausencia de otras alternativas terapéuticas.Este mismo autor13 destaca la importancia

de planificar ios estudios terapéuticos en la EM,seleccionando a los pacientes según la dura-ción , gravedad y tipo de la enfermedad. La pro-babilidad de mejoría espontánea disminuye amedida que la enfermedad progresa y suele ser

posible distinguir entre pacientes con una en-fermedad aguda en brotes, con un curso rela-tivamente ''avorable, de otros con forma progre-siva crónica, con curso desastroso. Hace unarevisión de los estudios publicados, señalandola posibilidad de abortar ataques agudos de laenfermedad, con tratamiento precoz con plas-maféresis combinada con intensa terapia ¡nmu-nosupresora, si bien todos los trabajos sobre ca-sos agudos no son estudios controlados y tratanun pequeño número de pacientes.

En las formas crónico-progresivas reconoceque los primeros trabajos nc son tan esperan-zadores, pero que en otros, realizados recien-temente a doble ciego, se comprueba una me-joría significativa en los pacientes a los que seles practica un recambio real frente a aquellosque son sometidos a una «falsa plasmaféresis».

Khatri (que había iniciado precisamente es-tudios controlados, en 1982)10 publica en198514 los resultados de un trabajo a dobleciego en 54 pacientes que recibieron predniso-na y bajas dosis de ciclofosfamida, y que fue-ron sometidos unos a falso y otros a verdaderorecambio plasmático. De los 29 que sólo reci-bieron tratamiento ¡nmunosupresor mejoraronocho y se mantuvieron estables 18; transcurri-dos 11 meses del tratamiento 23 permanecíanestables. En contraste, de los 26 a los que seles practicó verdadera plasmaféresis, 14 de ellosmejoraron y 11 se mantuvieron estables conuna mejoría mantenida en 23 al cierre del es-tudio (diferencias estadísticamente significa-tivas).

En 1985. Rybergy Pírskanen15 publican untrabajo en el que en un paciente con EMcrónico-progresiva no se modifican los anticuer-pos anticerebrales en LCR, tras ser sometido a

58

PLASf/AFÉRESIS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

TABLA IRESUMEN DE DATOS DE PACIENTES CON FORMA PROGRESIVA DE EM

EN LOS QUE SE REALIZA TRATAMIENTO CON PLASMAFERESIS, RECOGIDOS EN EL TEXTO

Autor Año PacientesN° recambiosplasmáticos(frecuencia}

Tratamientoasociado

o . . . MejoríaSeguimiento ¿a¡

Weiner 1980

Dau 1980

Stefoski 1982

Tindall 1982

Hauser 1983

Khatn 1985

Gordon 1988

7

10 azatopinna10 azatopírína

+ RP

18

26 VRP29 FRP

3-5(7-14 días)

20-10(1-2/semanas)

5(10 días)

(2 semanas)

4-5(2 semanas)

20(1 /semana)

10 VRP 6-810 FRP (2-3/semanas)

Azatioprina13 mg/kg/día)

Azatioprina(2,5 mg/kg/día!

Azatioprina(2,5 mg/kg/día)

Ciclofosfamida(2 mg/kg/día)(8 semanas)

Ciclofosfamida(1,5 mg/kg/día)

Azatiopnna(150 mg)

Predmsona(100 mg/día)

Prednisona(100 mg/día)

(4 días)

ACTH(21 días)

Prednisona(1 mg/kg)(alterno)

Prednisona(30-50 mg/día)

2 meses

15 meses

3 semanas

12 meses

12 meses

11 meses

6 meses

2

4

2

00

Q

23

VRP: verdadero recambio plasmático; FRP: falso recambio plasmá:ico; RP: recambio plasmático.

tratamiento con plasmaféresis, apuntando queeste hecho puede explicar la escasa efectividadde este procedimiento terapéutico.

Un año más tarde la conferencia de Consen-so: «Utilidad de la terapéutica con plasmafére-sis en enfermedades neurológicas»16, recogidaen JAMA en septiembre de 1986, es radical alseñalar que un único ensayo controlado favo-rable (el de KhatriJ4 al que nos veníamos refi-riendo) es insuficiente para permitir hacer unarecomendación general sobre el procedimiento.

The Lancet17, en una editorial de diciembrede ese mismo año abunda en que los datos deun único estudio controlado resultan insuficien-tes y resalta molestias, tiempo requerido y al-tos costes del procedimiento, que no justificanintroducir la plasmaféresis de modo genera: so-bre todo en pacientes con largo tiempo de dé-ficit establecidos.

En el simposio «Rationale for Immunomodu-lating Therapies of Múltiple Sclerosis», publicadoen Neurology, se recogen opiniones contrarias:

Khatri18 comenta comparativamente sus pro-pios resultados (ya mencionados) en 54 pacien-tes, con el estudio realizado por Gordon et al19;en este último la plasmaféresis se realiza duran-

te 3 semanas y la ¡nmunosupresión se hace conazatioprina (50 mg), frente a plasmaféresis du-rante 20 semanas e inmunosupresion con ci-clofosfamida (1-5 mg/kg/día), en el suyo. Los re-sultados del estudio de Gordon con menostiempo de plasmaféresis son peores: con autén-tica plasmaféresis mejoran siete de 10 pacien-tes, manteniendo la mejoría a los 11 meses sólodos; de los diez con falsa plasmaféresis, mejo-ran tres, manteniendo la mejoría tan sólo unode ellos. Añade finalmente su experiencia des-de el año 1979, habiendo aplicado el tratamien-to en 194 pacientes, insistiendo en el beneficiode la asociación: corticoides más inmunosupre-sores más plasmaféresis prolongadas, estiman-do una mejoría inicial en un 50 % de los pacien-tes, contraponiéndola a la rarísima mejoríaespontánea, que se ve en las formas crónicasprogresivas de la EM, y considerándola tambiénbeneficiosa económicamente si se comparan loscostos de la técnica con los laborales y médi-cos derivados de la Incapacidad en estos pa-cientes.

TindalF cierra el tema, exponiendo que lasrazones para utilizar plasmaféresis en la EM, se-rían lanío la p\'^-- •• existo un autoan-

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J. MÍTIAS-GUIU - j . BIGORRA

TABLA IIPACIENTES CON EM TRATADOS CON PLASMAFÉRESIS

DE NAVARRAEN LA CbIMICA UNIVERSITARIA

Sexo EdadI lempo

evolucióniaños)

Forma EscalaKurtze

SesionesRP

Situaciónpost-RP

MVV

2730302526

B-PP

B-PB-PP

EstableEstableEstableEstableEstab e

RP: recambio plasmático, B P: forma broies-progrosiva; P: íorTa orcgresiva.

ticuerpo en la sangre como su paso al SNC, allugar de las placas. Además, para que fuera untratamiento eficaz, el órgano diana tendría querecuperar su función rápidamente, al retirar oela circulación el autoantlcuerpo. Recalca que losefectos beneficiosos que se obtuvieron en supropia experiencia, no compensan los costos,ni de plasmaféresis sola, ni combinada con tra-tamiento inmunosupresor.

En la discusión que los autores que estamosmencionando mantienen entre ellos, Tirdall su-giere que los buenos resultados obtenidos porKhatri, pueden deberse a la asociación ciclofos-famida más prednisona, y que las importantesmejorías señaladas en alguno de los pacientes(hasta 3-4 puntos en la escala de Kurtze), pue-den ser un artefacto debido a la inclusión de pa-cientes en fase aguda.

En la tabla I, se resumen los datos de estosestudios. En definitiva son pocos los trabajoscontrolados y escaso el número de pacientesa los que se ha practicado el tratamiento. Aunaceptando los resultados favorables hay que ad-mitir que el beneficio se agota en corto tiempo.

En el registro de ensayos clínicos de la So-ciedad Americana de EM de abril de 1988 fi-guran dos ensayos a doble ciego con plasma-féresis:

1. H.L. Weiner: plasmaféresis «verdadera ofalsa» más ciclofosfamida más ACTH, en pacien-tes agudos.

2. H. Noseworthy: plasmaféresis más bajasdosis de ciclofosfamida más prednisona, fren-te a falsa plasmaféresis más altas dosis de ci-clofosfamida más prednisona.

Se espera que los resultados de estos estu-dios permitan resolver la actual controversia.

La experiencia en nuestro centro se recogeen la tabla II. Se aplicó tratamiento durante cortotiempo en 5 pacientes en fase progresiva de EM,sin encontrar beneficio significativo, rechazan-do los pacientes la prolongación del tratamiento.

Conclusión

La ¡nsatisfactoria respuesta de la EM al RPes congruente con los estudios sobre alteracióninmunitaria, que hasta el momento son muy su-gestivos de que se trata de una enfermedadautoinmune mediada por factores celulares (de-ficiencia de la función supresora}; de ser así eltratamiento con plasmaféresis no tendría porqué resultar beneficioso.

En el supuesto de confirmarse la participa-ción de mecanismos inmunitarios humorales(sugeridos por el hallazgo de anticuerpos anti-mielina, antioligodendroglia, anticerebrales, fac-tor bloqueante neuroeléctrlco) y no como con-secuencia, sino como causa de la enfermedad,el tratamiento con plasmaféresis podría ser efi-caz. Ahora bien, tendría que realizarse, ¡o an-tes posible, en los brotes agudos, de modo aná-logo a lo que se acepta para el síndrome deGuillain-Barré, e instaurarse a renglón seguido,tratamiento inmunosupresor, controlado me-diante estudios de inmunidad celular.

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DISCUSIÓN

J. BIGORRA: A la vista de los resultados presen-tados me gustaría preguntarle su criterio so-bre dónde sería más lógico ensayar la plas-maféresis, en los brotes agudos o en la faseprogresiva de la enfermedad, suponiendo quese considere razonable continuar evaluandoesta terapéutica. Quizá también el Dr. Cam-pos como ¡nmunólogo podría darnos su opi-nión al respecto.

P. DE CASTRO: Personalmente, concluyo queesta insatisfactoria respuesta de la esclerosismúltiple al tratamiento con plasmaféresis pa-rece ser congruente con los estudios sobre al-teración inmunitaria que hasta el momentoson sugestivos de que se trata de una enfer-medad autoinmune, mediada por factores ce-lulares con la deficiencia de la función supre-sora comentada anteriormente. De ser así, eltratamiento con plasmaféresis no tendríaporqué resultar beneficioso. Ahora bien, si seconfirma una participación de mecanismos in-munitarios humorales, es decir, los autoanti-cuerpos que se detectan en la enfermedad tie-nen un papel etiológíco y no son una simple

consecuencia, quizás este tratamiento podríaser eficaz. Si este fuera el caso, la plasmafé-resis debería iniciarse lo antes posible, y se-guirse de un tratamiento ¡nmunosupresor demodo análogo a lo que se puede plantear enel síndrome de Guillain-Barré.

A. CAMPOS: Si en la esclerosis múltiple existenfenómenos autoinmunes con una base posi-blemente enzimática a nivel de las células pre-sentadoras de antígenos, la eliminación deautoanticuerpos no solucionará el problema,ya que las células presentadoras de antígenoseguirán causando la alteración. Por tanto, laplasmaféresis sólo puede proporcionar un ali-vio sintomático temporal, aunque ello podríatener utilidad desde un punto de vista clínicoen determinadas circunstancias.

P. DE CASTRO: Estoy de acuerdo, pero si la plas-maféresis se instaura en una fase inicial de laenfermedad, evitándose así el daño estructu-ral de la asociación antígeno-anticuerpo, qui-zás ello se traduzca en un beneficio para elpaciente y reduzca hasta cierto punto la ne-

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J. MATIAS-3UIU - J. BIGORRA

cesidad de administrar posteriormente trata-mientos inmunosupresores.

A. CAMPCS: Sin embargo, hay que tener encuenta una importante limitación. Ei autoan-ticuerpo que se forma se adhiere al antigenocorrespondiente, por lo que cabe la posibili-dad de que no sea eliminado por la plasma-féresis. Quizá lo que se elimine sean anticuer-pos no relacionados.

J. MIRÓ JORNET: Desearía aprovechar la opor-tunidad para preguntar si alguno de ios pre-sentes tiene experiencia o ha revisado recien-temente el estado de la cuestión en lo queconcierne a la linfocitoféresis, ya que este esun abordaje terapéutico distinto de la plasma-féresis y teóricamente tendría mayores proba-bilidades de éxito.

P. DE CASTRO: Recientemente he revisado eltema. Los investigadores con experiencia com-paran ambos métodos y, en general, coinci-den en afirmar que aunque las bases teóricasde este procedimiento son más sólidas que lasde la plasmaféresis, existen problemas técni-

eos y además se recambia un número muypequeño de linfocitos, en relación con la po-blación linfocitaria total responsable de la pa-tología.

A. CAMPOS: En el fondo nos encontramos conel mismo problema de base, ya que el macró-fago presentador de antigeno acude al siste-ma nervioso central, con lo cual el recambiode linfocitos en sangre periférica no evita queel antigeno persista y continúe estimulandonuevos clones de linfocitos.

C. CERVERA: Creo que no es disparatado esta-blecer un símil como ha dicho la Dra. de Cas-tro con el síndrome de Guillain-Barré. aunqueindudablemente son patologías distintas. Tra-bajos recientes demuestran que en dicho sín-drome la plasmaféresis debe hacerse precoz-mente para obtener resultados satisfactorios,si bien es cierto que se trata de mejorías sin-tomáticas que tienen influencia sobre la mor-bilidad, no sobre la mortalidad. En cualquiercaso, la calidad de vida de algunos pacientespuede mejorar considerablemente.

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Otras opciones terapéuticas en cursode evaluación en la esclerosis múltiple

G. IzquierdoServicio de Neurología, riospiíai Universitar c. Sevilla.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) continúa siendouna enfermedad de etiología desconocida y dela que poseemos escasas nociones en lo quea su patogenia se refiere. Por tanto, todos losintentos terapéuticos son meras tentativas queen la casi totalidad de los casos abocan al fra-caso. Aunque se pueden considerar pasados losdías en que era una presunción todo intento te-rapéutico en esta enfermedad, estamos, sin em-bargo, muy lejos de pisar firme en ninguna delas direcciones que se han seguido hasta aho-ra; es quizá por ello que se ha considerado deinterés introducir un capítulo sobre nuevas pers-pectivas terapéuticas que no deja de ser unalarde.

Desde el trabajo de Brown et al1 existe unaaproximación científica y específica para el es-tudio de la evaluación de los distintos tratamien-tos en la EM, lo que permite una mejor y másrápida valoración de los resultados. Más recien-temente la introducción de metodología cuan-titativa clínica (escalas de invalidez funcional) yde pruebas complementarias {síntesis intrate-cal de IgG y de inmunidad celular, áreas deafección en resonancia magnética entre otras)permiten una correlación más objetiva, aunquepresenten limitaciones que disminuyen notable-mente su utilidad.

Una de las claves en la comprobación de laeficacia de una determinada terapéutica enla EM es la repetición de los resultados positi-vos en estudios posteriores y es aquí donde seproducen las mayores decepciones. Por ello, al-gunos de los tratamientos actualmente esperan-zadores no son más que terapéuticas que nohan pasado aún las fases más duras de los en-sayos clínicos.

Existen terapias que han sido utilizadas concierto éxito en algunos ensayos clínicos, peroque aún no han sido reproducidos con garan-tía plena y a suficiente escala. Otros posibles tra-tamientos son percibidos en e¡ horizonte o co-

mienzan a plantearse sin que sepamos con se-guridad que se realicen en la actualidad, aun-que parecen existir bases suficientes para supuesta en marcha.

Analizaremos distintos tratamientos propues-tos que se encuentran en diferentes fases deexperimentación, excluyendo los corticoides ylos inmunosupresores que son objeto de estu-dio en otra sección. Los tratamientos sintomá-ticos serán analizados así mismo por separadoen otro capítulo.

Proteína básica de la mielina

La proteína básica de la mielina (PBM) fuepropuesta basándose en la supresión que po-día producir en ia actividad de algunos casosde encefalitis alérgica experimental (EAE)2 y enla suposición de que podría ser capaz de de-sensibilizar al enfermo del antígeno causante dela desmielinización. A pesar de la falta de acti-vidad de la PBM que se desprende de algunostrabajos35 aconsejan realizar más estudios enlos que se utilicen además de grandes cantida-des de PBM agentes adyuvantes como antibió-ticos y ccrticoides.

Copolimero I

Uno de los medicamentos más prometedo-res de la última década es el COP I. Se tratade un producto sintético de aminoácidos obte-nido de la polimerización de alanina, lisina, áci-do glutámico y tirosina, y fue obtenido con ob-jeto de simular la actividad de la PBM, pero quese demostró útil en la supresión de la EAE6'7.

Arnon8 publicó un trabajo que mostraba unamejoría o estabilización de formas muy gravesde EM, tras la administración intramuscular de2-3 mg dos o tres veces por semana durante3 semanas y posteriormente inyecciones sema-nales hasta un máximo de 5 meses. El escasonúmero de pacientes tratados no permitía ex-

63

J. MATIAS-GUL • J. B GORRA

traer conclusiones definitivas, pero se pudoconstatar una falta de efectos secundarios queinvitaban a continuar con nuevos ensayos clíni-cos. Bornstein et al9 presentaron un estudio adoble ciego con 22 pares controlados de los50 enfermos con formas remitentes de EM quefueron introducidos en el estudio. El tratamien-to era administrado por los propios pacientesque recibían 1 mi de agua destilada con o sin20 mg de COP I, diariamente durante 2 años.

Este trabajo puso de manifiesto que, a pesarde las características similares del grupo trata-do y el placebo, la incidencia de brotes fue me-nor en el grupo tratado (26 %) con respecto alcontrol (52 %), siendo la diferencia claramen-te significativa (p<0,001). Cuando se realizó unanálisis de regresión múltiple se vio que el he-cho de que los pacientes estuvieran incluidosen el grupo tratado y/o presentaran baja inca-pacidad en la escala de Kurtzke al comienzo delensayo, eran las dos características que aumen-taban de forma significativa la probabilidad deque se encontraran libres de brotes durante elperíodo de seguimiento.

La progresión en ia incapacidad fue más fre-cuente en los enfermos que se incluyeron enel grupo placebo (48 %) con respecto a los tra-tados (20 %). Sin embargo, la mejoría en la in-capacidad funcional parece centrada en los en-fermos con incapacidad funcional leve (menosde dos en la EDSS de Kurtzke), grupo en el quese apreciaba estabilidad o mejoría en 84,6 %de los enfermos tratados con COP I y sólo enel 30 % de los que fueron asignados al grupoplacebo. Esta resistencia de los enfermos degran incapacidad clínica ha sido confirmada enun estudio reciente centrado en 5 enfermos conformas de 7 puntos en la EDSS de Kurtzke10.

Siguiendo con el estudio de Bornstein et al9,las curvas de probabilidad de empeoramiento(aumento de la incapacidad en más de un puntoen la escala de Kurtzke), a lo largo de los24 meses de seguimiento eran sensiblementediferentes para los 2 grupos, siendo la posibili-dad de agravamiento mucho menor despuésdel primer trimestre para el grupo tratado.

Bornstein et al9 no encontraron relación en-tre los estudios de laboratorio analizados (HLAy analítica de sangre y orina) y los resultadosterapéuticos. Los efectos secundarios (que apa-recieron con mayor frecuencia en el grupo tra-tado con COP I) fueron dolor y edema local, quepudieron facilitar el reconocimien:o, tarto porparte de los enfermos como de los neurólogostratantes, del grupo teraoéutico al que habíansido asignados los pacientes, aunque según una

encuesta sólo el 20 % de los enfermos lo adivi-naban en función de los efectos secundarios,mientras que la mayoría de los pacientes y neu-rólogos lo hacía basándose en la mejoría clíni-ca de los primeros.

El mecanismo de acción del COP-I es desco-nocido, pero la falta de disminución de la sín-tesis de IgG10 parece descartar una actuaciónantiinflamatoria como la de los corticoldes, queproducen, al menos en los primeros meses detratamiento, una reducción de la síntesis intra-tecal de IgG medida por la fórmula de Tourtel-lotte11.

La falta de efectos secundarios9'10 y la posi-bilidad de una disminución de brotes y reduc-ción de incapacidad en las formas más benig-nas de EM hace que el COP-I sea unmedicamento esperanzador para este tipo depacientes, aunque queda mucho camino querecorrer aun antes de asegurar su eficacia comolos mismos introductores del COP-I señalan.

Interferón

Entre los tratamientos que están siendo utili-zados en ensayos clínicos en la actualidad, ade-más de los inmunosupresores más conocidos,el hterferón en sus distintas 'ormas ha sido ob-jeto de especial atención. La posibilidad de queun virus, y en particular el del sarampión, seala causa de la EM, como ha sido sugerido porvarios autores1214 hace que se plantee la utili-zación de agentes antivíricos en el tratamientode la EM.

El interferón es una de las principales líneasde defensa contra todo tipo de infecciones ví-ricas, no sólo impide la diseminación de losvirus, sino que también es activo en su destruc-ción13'15. Fog16, en 1980, presentó un estudiopiloto en 6 pacientes sin gran éxito. Posterior-mente, Jacobs et al17, utilizando interferón hu-mano administrado ¡ntratecalmente, comunica-ron resultados positivos que obligaron a realizarotros ensayos, ya que encontraron una reduc-ción significativa en el número de brotes. Kno-bler et al16 en 1984 detectaron de nuevo, enun estudio controlado, una reducción significa-tiva del número de exacerbaciones utilizandoalfainterferón en 12 pacientes con gran activi-dad. El estudio fue a doble ciego y controlado,pero el efecto placebo l;mitó mucho la fiabilidadde los resudados. El betainterferón por vía in-tratecal parece reducir también el número debrotes19, aunque no parece tener efecto en lareducción del número de placas en resonanciamagnética20, mientras que el fracaso del gam-

(TRAS OPCIONES TERAPÉUTICAS EN CJRSO DE EVALJftC.ONí\ LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

mainterferón y su posible acción como agenteinductor de nuevas agravaciones21 abren unanueva línea de investigación terapéutica a tra-vés de los agentes que inhiben específicamen-te la producción de gammainterferon.

Respecto a los ¡nterferones, en la actualidadexiste una necesidad de confirmación de losefectos terapéuticos del alfa y betainterferón,mientras que la búsqueda de inhibidores delgammainterferon crea nuevos puntos de inte-rés en la investigación de modelos experimen-tales de EAE.

Oxígeno hiperbárico

El oxígeno hiperbárico fue introducido por me-dio de numerosos estudios no controlados enlos que se describían mejorías que se confirma-ron en un primer estudio controlado22. No obs-tante las investigaciones llevadas a cabo pos-teriormente fueron negativas23-24, por lo queesta línea de investigación terapéutica actual-mente es muy discutida como ya hemos vistoen un apartado anterior.

Otros abordajes terapéuticos propuestos

El factor de transferencia (FT) fue introduci-do sobre la base de su papel potenciador dela inmunidad celular25 y, a pesar de haber sidoutilizado sin éxito en ensayos previos, fue em-pleado por Basten et al26 con resultados posi-tivos en lo que a la progresión de la enferme-dad se refería. Un nuevo estudio a doble ciegocontrolado no encontró ninguna eficacia clíni-ca ni cambios en la actividad de las célulasnatural kilter ni en la producción de gammain-terferon27. Actualmente existen trabajos encurso que utilizan extractos tímicos con la mis-ma idea inmunopotenciadora del factor detransferencia.

Algunos inmunomoduladores menos activosque los ya estudiados en secciones anteriores,como el levamisol, están siendo empleados conresultados moderadamente optimistas por algu-nos autores28. Este fármaco puede aumentarlas respuestas ¡nmunitarias mediadas a travésde la inmunidad celular29'30.

El ácido linoleico es un inmunomodulador queparece tener cierta actividad en la reducción oebrotes en formas no muy evolucionadas de laenfermedad31, y el hecho de que sea innocuoy pueda suplir supuestas deficiencias en ácidosinsaturados, plantea su utilidad en enfermosdeEM.

La Radiación linfoide total no parecía efecti-va y los casos de leucemia que se habían des-crito como posible complicación descartabanesta técnica como recomendable. No obstan-te, recientemente en un estudio realizado en45 pacientes con EM, algunos autores32 sugie-ren una cierta eficacia de este tratamiento enlo que a las formas progresivas se refiere. Losmismos autores señalan la posibilidad de utili-zar la depleción linfocitaria que la radiación pro-duce como instrumento de monitorización deltratamiento. Será necesario realizar estudiosmás extensos y descartar complicaciones en es-pecial hematológicas,

Perspectivas futuras

Entre los tratamientos que pueden ser moti-vo de estudio en el futuro, además de las líneasseñaladas por los trabajos que se realizan enla actualidad, debemos mencionar los inhibido-res de! gammainterferon. Todas las substanciasque neutralizan el gammainterferon, que inhi-ben su producción o que bloquean sus recep-tores deben ser consideradas en el tratamien-to de la EM, dado el aumento de actividad queel gammainterferon parece producir en esta en-fermedad.

Las técnicas de hibridación están abriendotambién un interesante camino con la produc-ción de anticuerpos monoclonales. La utilizaciónde un anticuerpo monoclonal dirigido directa-mente contra una determinada subpoblaciónlinfocitaria puede ser de más utilidad que lossueros antilinfocitarios empleados en otrasépocas33. Los anticuerpos monoclonales anti-la ya han mostrado actividad en la EAE34; sinembargo, el enorme polimorfismo de los antí-genos de clase II en humanos parece limitar porahora su utilidad en la experimentación clínica.

La utilización de agentes que mejoran la con-ducción axonal es otra vía que, sin duda, avan-zará en el futuro y que, en parte, como vere-mos en una comunicación posterior, son yarealidad, dadas las posibilidades de monitori-zación neurofisiológica de las que actualmentedisponemos, así como el uso de modelos ma-temáticos que permitirán calcular con escasoerror los efectos y relación dosis-respuesta.

Los agentes físicos y en especial la hipoter-mia han sido presentados en casos aisladoscomo agentes estabilizadores de la EM35-37, in-cluso con enfriamientos locales, como los prac-ticados por Hopper y Mathews38 en una manode un enfermo con EM. Este tipo de terapéuti-cas puede ser otra vía de aproximación para in-

65

J. HATIAS-GJIIJ J BIGOR.i.A

traducir agentes que mejoren [a conducciónaxonai. Algunos —como el EDTA, ios antagonis-tas del calcio, los fosfatos y la hipocalcemia—han sido ya utilizados. Se requieren estudiosneurofisiológicos previos, que en ¡a actua¡idsdse llevan a cabo, para buscar mejores solucio-nes a la aplicabilidad de todas estas terapéuti-cas que actualmente tienen el inconveniente desu acción efímera.

Por último, y aunque no exista gran experien-cia al respecto, está presente en la mente demuchos grupos de trabajo la posibilidad de losimplantes de oligodendrocitos. Los buenos re-sultados obtenidos en algunos casos de implan-tes en la EAE con recuperación de a rrielinatrss la inyección de oligodendrocixs en la re-gión previamente desmielinizada hacen que seaposible en un futuro próximo plantear esta téc-nica en enfermos de EM, Naturalmente, llevara cabo resonancia magnética y estudios neu-rofisiológicos serán imprescindibles oara loca-lizar las lesiones, y la selección de los enfermoscandidatos a estas terapéuticas dependerá,además, de las características clínicas y evolu-tivas, de la localización, así como del "úmerode placas.

Consideraciones finales

Los resultados terapéuticos no dependen úni-camente de los fármacos seleccionados, sinoque una buena selección de los enfermos esfundamental para escoger los tratamientos idó-neos. Creemos que es necesario utilizar gruposde pacientes de gran homogeneidad para quelos resultados sean interpretables. Por ello casitoaos los trabajos que se han realizado hastaahora son susceptibles de repetición, una vezcambiada la selección de enfermos, pero porsupuesto esto es mucho más necesario en es-tudios en que las distintas formas clínicas y deinvalidez presentaron previerrerte resultadospositivos.

La necesidad deiciagiostico precoz se haceevidente site la distinta respuesta de les pac en-tes según el momento evolutivo en que se en-cuentren, siendo claramente más favorables losresultados obtenidos en enfermos poco afecta-dos, por lo cual es de gran interés confirmar laEM lo antes posible.

Estamos muy lejos aún de soíuciorar el pro-blema del tratamiento de la EM, pero queda-ron atrás los días en que se pensaba que nten-tar un tratamiento en esta enfermedad era unapresunción desprovista de fundamento cien-tífico.

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DISCUSIÓN

X. NAVARRO: El Dr. Izquierdo ha mencionado laposibilidad de utilizar ácido linoleico, basán-dose en las posibles propiedades inmunomo-duladoras de los ácidos grasos esenciales através de la actividad de las prostaglandinase indirectamente sobre la actividad linfocita-ria, pero la base fundamental para este trata-miento radica en los primeros hallazgos a par-tir de la década de -os años sesenta cuando

se comunicaron evidencias sugestivas de unadeficiencia de ácidos grasos esenciales en di-versos tejidos, incluida lógicamente la mieli-na, en pacientes con esclerosis múltiple. Estose basa fundamentalmente en la hipótesis deque existe un defecto a nivel de la membra-na celular generalizado en el organismo y queafecta particularmente a la mielina, ya que esuna estructura con eran cantidad de membra-

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J. MATIAS-GUIU - J. BIGCRRA

ñas de muy bajo recambio metabólico y. portanto, defectos específicos en la fluidez y lacomposición de las membranas podrían sermás marcados a este nivel y especialmenteen la mielina central más que en la periféri-ca. La administración de ácido linoleico se eva-luó en tres estudios a doble ciego, metodoló-gicamente correctos. Uno de los dos ensayosrealizados en el Reino Unido dio resultados po-sitivos. El otro ensayo inglés y un tercer estu-dio en Canadá dieron resultados negativos. Sinembargo, al analizar conjuntamente los datosde estos tres estudios se observó una mejoríasignificativa especialmente en los casos de pa-cientes con un curso en brotes y en fases evo-lutivas iniciales. Cabe además considerar laposibilidad de que, no sólo el ácido linoleico,sino también otros tipos de ácidos grasosesenciales puedan ser útiles. Me gustaría co-nocer la impresión de los clínicos acerca dela posibilidad de administrar ácidos grasosesenciales aislados o en combinación coninmunosupresores, especialmente teniendoen cuenta que sería un tratamiento a muy lar-go plazo para poder valorar cualquier efectosobre una hipotética alteración de la mem-brana.

j . BAGUNYA: Desearía comentar que en el con-texto del último congreso celebrado en Roma,Bornstein presentó los resultados prelimina-res del seguimiento de su estudio con copolí-mero I limitado a los pacientes con formas pro-gresivas de esclerosis múltiple. Estos datospreliminares indicaron que el placebo era me-jor que el copolímero I y que, por tanto, ésteno era recomendable en formas progresivas.Ello parece corroborar una tendencia clara-mente apuntada en la literatura en el sentidode que el tratamiento de la esclerosis múlti-ple no sería único, sino múltiple y que en cadafase, en cada enfermo, los objetivos serían di-ferentes. Habría un tratamiento para los bro-tes, otro para prevenirlos, otro para Intentarprevenir la evolución de la fase en brotes alaforma progresiva y otro para las formas pro-gresivas. La propuesta sería si no habría queseleccionar a los pacientes con unos criteriosmuy estrictos, y en este contexto me gustaríapreguntar al Dr. Olivella si el tratamiento in-munosupresor no debería limitarse estricta-mente a pacientes con formas progresivas yque en un período de tiempo determinado hu-bieran mostrado un empeoramiento definido,aunque esto lógicamente reduciría el núme-ro de pacientes y, por otra parte, limitaría la

aplicación de los resultados obtenidos. ¿Cuáles la opinión de los ponentes sobre un enfo-que de este tipo?

G. IZQUIERDO: Creo que estamos todos deacuerdo en que es totalmente necesario eva-luar grupos homogéneos de pacientes, a serposible, en la misma forma evolutiva e inclu-so dentro del mismo rango de la escala deKurtzke para poder interpretar correctamen-te los resultados. La dificultad en reclutar unnúmero suficiente de pacientes homogéneosplantea ineludiblemente la necesidad de lle-var a cabo estudios multicéntricos y quizás elestudio del ácido linoleico o el estudio del co-polímerc I constituyen una buena oportunidadpara que los españoles empecemos a traba-jar en ese tipo de proyectos.

J. MIRÓ JORNET: Quisiera, en primer lugar, co-mentar la situación creada tras la publicacióndel estudio con copolímero I en el New En-gland Journal oí Medicine. Es realmente las-timoso comprobar la pobre metodología y lasfalsas expectativas que se han creado en tor-no a dicho artículo. En un reciente editorial dela revista Nature, comentada por B, Waks-man, se habla incluso de un «mercado negro»de copolímero I, lo cual es, a todas luces, éti-camente inadmisible.Parece que estamos asistiendo a una prolife-ración de tratamientos no sustentados por unabase científica. Una de las posibles alternati-vas que se está barajando en la actualidad esla colchicina, quisiera preguntarle al Dr. Iz-quierdo, ¿cuál es el estado de la cuestión conrespecto a este fenómeno?

G. IZQUIERDO: En lo que concierne a la colchici-na no dispongo de información de primeramano. Sé que se está evaluando en Franciay los resultados preliminares son optimistas,pero no existe ningún estudio controlado se-rio y estoy de acuerdo con usted en que hayuna lluvia de tratamientos que es imposibleanalizar y esto es una especie de cajón desastre.

J. OLIVELLA: Volviendo a lo que decía el Dr. Ba-gunyá, evidentemente sería muchísimo mejortener una idea clara de para qué sirve cadatratamiento, pero creo que actualmente ni si-quiera sabemos cuáles pueden ser útiles ycuáles no. El problema de los inmunosupre-sores es que al revisar la literatura no se ad¡-

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OTRAS OPCIONES TERAPÉUTICAS EN CURSO DE EVALUACIÓNEN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

vina claramente cuál puede ser su posibleutilidad. Entonces lo que nosotros nos propu-simos fue llevar a cabo un protocolo utilizan-do estudios de resonancia, potenciales evo-cados, evaluación de la escala de Kurtzke,valoración cuantitativa de la exploración neu-rológica, etc., con un seguimiento suficientede los pacientes. Uno de los motivos por loscuales se estableció un tamaño de la mues-tra de 120 pacientes, 60 tratados y 60 de con-trol, es para que fuera factible un análisis desubgrupos ya que, como ha señalado el Dr.Bagunyá, puede suceder que el tratamientono sea eficaz en algunos subgrupos, pero síen otros.

J. DESOLA: Quisiera saber la opinión del ponen-te o de alguien de la audiencia sobre la esti-mulación epidural externa.

G. IZQUIERDO: Personalmente no tengo ningunaexperiencia con la estimulación epidural ex-terna, aunque según la bibliografía no pare-ce que esta técnica tenga utilidad en la escle-rosis múltiple.

X. NAVARRO: Yo tampoco tengo experiencia. Laestimulación externa o la interna, técnicamen-te más difícil, se ha utilizado con ciertos efec-tos beneficiosos para mejorar la espasticidad,pero no tiene ninguna otra aplicación con unabase etiopatogénica en la esclerosis múltiple,al menos que yo conozca.

E. TOLOSA: Antes de que entremos en aspectosespeculativos del tratamiento de la esclerosismúltiple, me atrevería a sugerir que podría serútil aprovechar esta reunión para intentar de-finir las pautas terapéuticas que cada uno denosotros utilizamos en la práctica clínica enpacientes con esclerosis múltiple. Quizás ellopermitiría también llegar a un consenso y uni-formar estas pautas.

F. MOYA: Volviendo al ácido linoleico y su posi-ble papel en la esclerosis múltiple, quisiera se-ñalar que experimentalmente se ha demos-trado, y yo tengo experiencia personal en estecampo, que cuando se introducen arbitra-riamente variaciones en la composición enácidos grasos de la membrana celular, los me-canismo homeostáticos del organismo tiendena contrarrestar dicha modificación y volver

a la situación inicial. Creo que este es un fac-tor a tener en cuenta.

A. CAMPOS: Se ha hablado aquí del interferóny es bien sabido que los resultados en escle-rosis múltiple son decepcionantes. Desearíaseñalar que no cabe esperar que este enfo-que terapéutico fuera eficaz ni tan siquiera su-poniendo que la hipótesis vírica fuera cierta,ya que si se trata de un virus capaz de indu-cir autoanticuerpos, el tratamiento con inter-ferón no actúa una vez desencadenado el pro-ceso inmunológico.

G. IZQUIERDO: Me parece muy razonable el co-mentario del Dr. Campos. Lo que ocurre esque siempre hay comunicaciones aisladas Oeresultados esperanzadores, lo cual induce aseguir probando alternativas terapéuticas enuna enfermedad cuya patogenia es, por el mo-mento, desconocida.

A. CAMPOS: Asimismo, quisiera referirme a dosposibles terapéuticas comentadas por el Dr.Izquierdo, cuáles son los anticuerpos mono-clonales y !a irradiación linfoide total. Comoinmunólogo, pienso que los anticuerpos mo-noclonales pueden ser útiles en ia terapéuti-ca de la esclerosis múltiple. Sin embargo, paraque esto sea así debemos disponer de anti-cuerpos monoclonales sumamente específicospara la subpoblación que queremos eliminary que además sean de procedencia humanapara evitar el desencadenamiento de una res-puesta ¡nmunológica global. La obtención deanticuerpos monoclonales que cumplan estosrequisitos no es factible por el momento y aun-que su desarrollo será sin duda complejo, estaalternativa constituye una esperanza para elfuturo. En cuanto a la irradiación linfoide to-tal, ésta plantea muchísimos problemas yaque, en primer lugar, hay que obtener medu-la ósea de los individuos afectados para des-pués irradiarlos y trasplantarlos de forma autó-loga, o bien, en segundo, buscar donantescompatibles para después trasplantar tras unairradiación linfoide total. En la práctica toda-vía estamos lejos de esta solución. Se está in-tentando crear bancos de medula ósea de lostrabajadores de centrales nucleares para auto-transplantarles en caso de accidente. Ojaládispusiéramos de un banco de medula óseade toda la población, pero, por el momento,esta posibilidad es inviable.

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Fármacos que actúan sobre la conducciónde las fibras desmielinizadas

J. Matías-GuiuDivisión de Neurología. Hospital Virgen oe Los Lirios. Aleo.. Departamento de Medicina. Unive'sidad de Alicante.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) se caracterizaesencialmente por su gran variabilidad de pre-sentación clínica. Las placas de desmieliniza-ción pueden aparecer en cualquier territorio delsistema nervioso central (SNC) y consecuente-mente el cuadro clínico que aparece en cadaenfermo puede diferir enormemente. Desde elpunto de vista neurofisiológico puede conside-rarse que en la EM aparecen tres formas dis-tintas de alteraciones clínicas: a) los déficit pro-pios de la desmielinización, y que en la mayoríade los pacientes configuran el brote de la en-fermedad; b) los trastornos transitorios de laconducción, y c) la sintomatología irritativa.

Los trastornos transitorios en la conduccióndel estímulo en la fibra desmielinizada son elorigen del clásico test del baño caliente (hot bathtest) donde los déficit neurológicos que presen-taban los pacientes empeoran cuando aumen-ta la temperatura corporal1. Este hecho se tra-duce también en la clínica en forma deempeoramientos transitorios durante los episo-dios febriles, que incluso pueden tener varia-ciones diurnas, cuando la fiebre oscila duranteel día2. Asimismo pueden objetivarse en algu-nos enfermos al levantarse por ia mañana porel calor producido por el abrigo nocturno. Es-tos trastornos de conducción también explicanel fenómeno de Uthoff, donde la agudeza visualdisminuye con el aumento de la actividad físi-ca. La presencia de déficit neurológicos transi-torios han sido descritos con el trabajo del par-to. Igualmente se han determinado cambiosneurológicos transitorios asociados a hiperven-tilación o a la administración de bicarbonatointravenoso3. Los síntomas irritativos, como laneuralgia del trigémino, espasmos tónicos deflexión, signo de Lhermitte, fosfifenos al movi-miento mioquimia facial, etc., aparecen comosecuela de la desmielinización.

En consecuencia, distintas situaciones exter-nas como el calor o el ejercicio pueden modifi-

car ¡a conducción en las fibras desmielinizadasy consecuentemente precipitar la presencia desíntomas. En ese sentido, podría plantearse quela modificación de la conducción medianteactuaciones externas que aumentaran su velo-cidad podrían mejorar la sintomatología quepresentan estos pacientes. La discusión deesta posibilidad constituye el motivo de este tra-bajo.

Características fisiológicas de las fibrasmielínicas

Es bien conocido cómo la vaina de mieiinatiene una función de aislante eléctrico, basadaen sus propiedades de resistencia eléctricaaumentada y de capacitancia disminuida, y queconducen de forma saltatoria, es decir que laactividad eléctrica va de nodo de Ranvier anodo de Ranvier, al estar aislado el axón exci-table del nodo del resto del axón cubierto porla vaina de mieiina, concepto descrito por Li-llie en 1925. Asimismo, debe recordarse, cómoexiste una relación directa entre el diámetro delaxón y la longitud del internodo, que es un datorelativamente constante del axón, y como existeuna relación constante entre el diámetro delaxón y el diámetro total de la fibra. Así, la velo-cidad de conducción viene determinada pordos factores: la longitud del internodo, de ma-nera que al aumentar éste, aumenta la veloci-dad, ya que el impulso realiza un menor nú-mero de saltos en su recorrido, y el grosor dela vaina de mieiina, puesto que representa unamayor eficacia en el aislamiento del impulso.Como consecuencia de ello, las fibras más lar-gas tendrán una conducción mucho más rápi-da, al tener una longitud de ¡nternodos muchomayor y asimismo un mayor grosor de la vainade mieiina.

Por otra parte, existen diferencias estructu-rales entre la membrana del nodo y la membra-na del internodo. Se ha descrito un aumento de

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. f/ATIAS-GLJIU J. BIGORRA

la densidad de canales de sodio a nivel nodaly se ha visto un aumento de la densidad de par-tículas intramembranosas en el lado externo dedicha membrana, que podrían estar relaciona-das con dichos canales. La densidad de éstosse ha sugerido en 10.000 /¿m2, mientras queen la membrana del internodo se hallarían me-nos de 25 canales/finí2. Ello se relacionaríacon la incapacidad de la membrana del inter-nooo de soportar la conducción del impulso.Los canales de sodio actuarían en la fase dedespolarización del potencial de acción, mien-tras que los canales de potasio le harían en lafase de repolarización. Sin embargo, en las fi-bras mielínicas, los canales de potasio se ha-llarían concentrados en la membrana axonal in-ternodal debajo de la mielina y la repolarizaciónse realizaría por otros mecanismos como la rá-pida inactivación de sodio, la pérdida de unacorriente excesivamente amplia o como com-pensación a una salida excesiva de sodio. Es-tudios realizados en animales en desarrol.o pa-recen confirmar cómo en los estadios previosa la mielimzación, el potencial de acción se pro-duciría por cambios de los niveles de sodio ypotasio, mientras que tras ia mielinización, laparticipación de los canales de potasio se ate-nuaría, al estar cubiertos por la vaina demlelina47. De forma menos conecida, los ca-nales de calcio han sido asimismo implicadosen la transmisión del impulso nervioso en lasfibras mielínicas8.

Consecuencias neurofisiológicasde la desmielinización

La zona desmielinizada sigue presentandouna membrana axonal de características inter-nodales, por lo tanto no puede conducir el im-pulso y consecuentemente no se comporta fi-siológicamente como una fibra no mielinizada.Al quedar el axón desnudo ae mielina, los ca-nales de potasio quedan en la superficie y ac-túan previniendo la conducción. Por otra par-te, en el área desmielinizada se produce unadisminución relativa de la densidad de los ca-nales de sodio, al haber más zona no cubiertapor la mieiina. Al aparecer esta disminución delos canales de sodio existe asimismo una ma-yor dificultad en la conducción del estímulo. Deesta forma la zona desmielinizada presenta unascaracterísticas opuestas a las propias de !a mie-lina, es decir tiene una resistencia disminuiday una capacitancia aumentada. La oresencia deesta zona con estas características físicas pro-duce una acción opuesta a la pretendida por

la mielina de concentrar la corriente y apareceuna disminución de la densidad de corriente alampliar su zona de acción y una mayor disper-sión de la misma. Esta falta de concentraciónde la corriente se traduce forzosamente en unamayor dificultad en conseguir el valor umbral,que según la severidad de la desmielinizaciónpuede provocar una incapacidad de llegar a élestableciéndose un bloqueo de la conduccióno si es en menor grado un retraso en conseguirel valor umbral que se traduce en una dismi-nución de la velocidad de conducción oel im-pulso.

Aunque ha sido descrita, la remielinlzación enel SNC siempre es incompleta. De producirse,se establecería una vaina de mielina de grosormuy inferior al fisiológico, apareciendo segmen-tos de mielina intercalados entre los internodos,que llevarían consigo una disminución del gro-sor de la fibra y de la longitud del internodo y,en consecuencia, una disminución de la velo-cidad de conducción.

De una forma u otra, como consecuencia dela desmielinización se produce un bloqueo de laconducción o un retraso de la misma. En esteúltimo caso este retraso puede no correlacio-narse con un déficit clínico, y solamente apare-cer en las situaciones referidas previamente. Lasdetecciones de estas alteraciones subclínicas dela conducción pueden ser puestas de manifiestoy ser útiles para el diagnóstico de la enferme-dad mediante el estudio de los potenciales evo-cados visuales, tronculares o somestésicos. Asi-mismo estas alteraciones subclínicas explicanla presencia de múltiples placas de desmielini-zación en las necropsias o mediante resonan-cia nuclear magnética y que nunca han tenidotraducción clínica.

Actuaciones terapéuticas sobrela conducción

En un axón desmielinizado, la conducción delimpulso puede convertirse en un delicado equi-librio entre acciones bloqueantes y accionesdesbloqueantes o facilitadoras de la conduc-ción. Así, por ejemplo, la temperatura tenderíaa disminuir la conducción, probablementedisminuyendo la duración del potencial deacción9. Por contra, la disminución de la tem-peratura aumentaría la duración del potencialde acción y mejoraría la conducción.

Se ha sugerido que substancias que imitarana .a temperatura, disminuyendo la inhibición oesodio o inhibiendo la activación de potasio, po-drían mejorar la conducción y consecuentemen-

72

FAWACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA CONDUCCIÓN DE LAS FIBRAS DESMIELIN1ZADAS

te representar un tratamiento sintomático parael enfermo con EM. Estas situaciones podríanhallarse disminuyendo las concentraciones decalcio o aumentando el pH. Así, se han descri-to mejorías en pacientes con EM tras la admi-nistración de bicarbonato sódico o EDTA3 otambién después de grandes dosis de fosfatosorales10. Asimismo se han descrito efectos be-neficiosos de la hipocalcemia en los pacientescon EM.

Desde el punto de vista experimente., subs-tancias provinientes de venenos de serpientescome Leirus quinquestriatus11 o agentes quereducen la permeabilidad del potasio, como ¡a4-aminopíridina12'13 o la tríetiodlda de galami-na14 han demostrado una mejoría de la con-ducción.

Efectos de la administración de proteínamielinica básica

La proteína mielinica básica constituye el30 % de la vaina de la mielina y se ha conside-rado el antígeno de la reacción inmune que apa-rece en la EM, siendo asimismo el antígeno delmodelo experimental de la enfermedad, deno-minado ia encefalomielitis alérgica experimen-tal. Ello ha hecho que se haya planteado la po-sibilidad de utilizar dicha substancia en eltratamiento de la EM, especialmente como de-sensibilizante. Se han utilizado derivados por-cinos a distintas dosis, generalmente de formaintramuscular o subcutánea sin demostrarseefectos beneficiosos15"18. Tampoco parece quela administración de dicha substancia pueda in-fluir en la remielinización y contribuir a la me-joría de la conducción del impulso19.

Conclusiones

La terapéutica sintomática de la EM se ha ba-sado fundamentalmente en el control de la es-pastícidad. Fármacos cerno el baclofén, dan-troleno c diacepam cortr buyen a mejorar alpaciente con EM, aunque ios ensayos clínicosno han demostrado efectos claros20. Reciente-mente, la administración de baclofén intrarra-quídeo ha abierto una nueva vía terapéutica 21.Sin embargo, se ha prestado poca atención aía mejoría de la conducción, hecho que es ob-jetívable en e! comportamiento clínico de la en-fermedad mediante cambios frente al esfuerzoo las variaciones de la temperatura. La descrip-ción de substancias que modifiquen ¡a veloci-dad de conducción puede contribuir al trata-miento sintomático de la enfermedad.

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DISCUSIÓN

F. MOYA: En algunos modelos de desmieliniza-ción experimental se ha comprobado que des-pués de la desmielinización se produce unaredistribución de los canales de sodio desdeel nodulo a las zonas internodales, aunque esdudoso hasta qué punto esto puede significaruna restauración de una conducción normal,ya que en cualquier caso habría un segmen-to del axón no mielinizado donde la velocidadde conducción posiblemente no sería igual ala del resto del axón y ello seguramente se tra-duciría en alteraciones clínicas, aunque podríaser que no. Me pregunto si alguien se ha plan-teado esta cuestión en la esclerosis múltiple,ya sea para explicar la presencia de placas nosintomáticas, o como posibilidad terapéuticaen el caso de que fuera factible estimular laredistribución de canales a un nivel similar alque existe, no en la zona internodal, sino enla fibra no mielínica, es decir, alrededor de120 canales/>m2, lo cual representa unascuatro o cinco veces la densidad a alcanzaren comparación con la densidad internodal.¿Tiene alguien información sobre este posibleabordaje terapéutico?

J. MATÍAS-GUIU; De hecho, las distintas opcio-nes terapéuticas en la esclerosis múltiple notienen en cuenta esta destrucción de canalesdel sodio. Quizás el Dr. Navarro disponga demás información.

X. NAVARRO: Efectivamente, hay alguna publi-cación al respecto de la esclerosis múltiple eincluso existen modelos computadorizadosque simulan lo que ocurre en la desmieliniza-ción. Una fibra previamente mielinizada y quese ha desmielinizado recobra lentamente las

características de una fibra no mielínica, esdecir, se produce una redistribución de los ca-nales iónicos y, así como en la fibra mielínicalos canales de sodio están concentrados enlos nodos, en una fibra desmielinizada se dis-tribuyen a lo largo de toda la vaina denodaday, aunque se puede recobrar la transmisión,ésta será lógicamente mucho más lenta. Al-gunos autores han investigado la posibilidadde recobrar o estimular la conducción a lo lar-go de estos territorios desmielinizados, utili-zando, por ejemplo 4-aminopiridina, un com-puesto que logra estimular la conducción enáreas desmlelinizadas, pero cuya toxicidadhace impracticable su utilización en humanos.Pienso, por tanto, que esta es una línea de in-vestigación muy interesante pero que, por elmomento, no es aplicable en la práctica clí-nica.

G. IZQUIERDO: A este respecto, también desea-ría recordar que hay estudios donde sedemuestra que pequeñas mejorías en la con-ducción pueden suponer grandes mejorías clí-nicas.

T. AR3IZU: Aunque aquí se han comentado di-versas modalidades terapéuticas que preten-den influir la etlopatogenia de la enfermedao,quizá sería conveniente también referirse altratamiento sintomático. Quisiera comentarnuestra experiencia con baclofén ¡ntratecal ad-ministrado mediante una bomba subcutáneade autoperfusión. Los primeros resultados ob-tenidos en pacientes con espasticidad seve-ra, algunos de ellos afectos de esclerosis múl-tiple, han sido tan espectaculares que nos hanimpulsado a establecer un protocolo terapéu-tico en nuestro servicio.

74

FÁRMACOS QUE ACTÚAN S03RE LA CONDUCCIÓN DE LAS FIBRAS CESMIEUNiZADAE

S. GIMÉNEZ ROLDAN: Quizá no se ha hecho sufi-ciente hincapié en un problema clínico que ami juicio es bastante relevante si uno tiene lapaciencia de escuchar con atención a los en-fermos. Me refiero al incremento o exacerba-ción de los síntomas inducidos por el ejerci-cio. En la literatura este hallazgo sólo sedescribe, creo que erróneamente, como fati-gabilidad, y digo erróneamente porque hay pa-cientes en quienes lo que se exacerba es, porejemplo, una ataxia cerebelosa, en otros undéficit sensorial de cordones posteriores, etc.Lo cierto es que en algunos pacientes esto estan manifiesto que al cabo de algunos minu-tos de deambulación se ven obligados a sen-tarse o después de estar un tiempo peinán-dose, dejan caer los brazos, de manera quesi se me permite el remedo evoca —vagamen-te claro— a la smtomatología de la miasteniagravis. Estoy convencido de que estos trastor-nos son frecuentes y limitan seriamente la ca-idad de vida de los pacientes. Aunque en la

literatura se han publicado datos sugestivosde que la administración de amantadína po-dría aliviar estos síntomas, mi experiencia per-sonal con este fármaco y con otros agentescomo calcio y antagonistas de calcio es de-cepcionante. Me gustaría preguntarle alDr. Matías-Guiu su opinión al respecto.

J. MATÍAS-GUIU: NO tengo experiencia con an-tagonistas del calcio ni tampoco con amanta-dina, pero es cierto que muchos pacientes re-fieren manifestaciones clínicas de este tipo,probablemente debidas a trastornos de la con-ducción.

G. IZQUIERDO: En cuanto a la fatigabilidad, enEstados Unidos, se está empezando a evaluarla hipotermia parcial utilizada hasta el momen-to de una forma un tanto empírica, pero que,al parecer, será sometida a estudios más ri-gurosos.

75

Aspectos psicológicos y psiquiátricosde la esclerosis múltiple

M. MunárrizUnidad de Psiquiatría. Hospital Virgen de los Li'ios. Alcoi (Alicante).

Introducción

Repasar los aspectos psiquiátricos de laesclerosis múltiple (EM) es complejo y apasio-nante, y constituye un magnífico ejemplo de losproblemas clínicos de la interfase entre la neu-rología, la psiouiatrfa y la psicología médica. Enesta exposicior intentaré ofrecer una visión ge-neral del estadc actual de la cuestión, unidc ala modesta experiencia de nuestro equipo y con-cluiré, de acuerdo con el tema de esta mono-grafía, refiriéndome a las implicaciones terapéu-ticas que se extraen de lo que se sabe. Doy pordescontado que, a la postre, serán más los in-terrogantes que las respuestas.

Histeria y EM

Desearía empezar comentando unos datos re-cientemente publicados1, que constituyen elresultado colateral de una investigación epide-miológica basada en la población general deuna comarca neozelandesa. En la tabla I se re-sume lo más relevante de este trabajo.

Como se ve, de 15 pacientes con EM que fue-ron vistos por un psiquiatra, previamente aldiagnóstico, cinco lo fueron de una manera nodirectamente atribuible a la EM, pero otros diez,aun exhibiendo síntomas de esta enfermedadcomo motivo de la consulta no fueron diagnos-ticados de EM. Solo en dos se sospechó un pro-ceso neurológico y cuatro fueron calificadoscomo histéricos.

Estos datos pueden ser comentados de dife-rente manera y, desde luego, ponen énfasis enla necesidad de un cierto entrenamiento en neu-rología por parte de los psiquiatras, pero yo qui-siera resaltar, en la línea de los autores del tra-bajo, el dato del diagnóstico diferencial de la EMcon la histeria. Corno saben, el término de his-teria ha desaparecido de las nosologías psiquiá-tricas más recientes23, pero lo empleo aquí de-liberadamente para separarlo del problemapsicopatológico y centrarlo, dentro de una vi-

sión más amplia4, en una de las formas deadaptación a; estrés que utiliza la conductade enfermedad y los privilegios del papel deenfermo5.

Este es uno de los tópicos tradicionales conlos que uno siempre se encuentra cuando serevisa este tema y en los manua'es de psiquia-tr'a se utiliza la EM para p-evenir a ,os Suturespsiquiatras de la dificu¡tad y el rlesgc e j e en-traña el diagnóstico de histeria. De hecho, y den-tro de esta perspectiva tradicional, constituyeun error disculpable por cuanto ambos cuadrospresentan características clínicas y epidemioló-gicas similares6. Para ir más allá hay que intro-ducir un cambio de perspectiva y aceptar queno se trata tanto de un problema de error o in-competencia sino de una asociación real de uncuadro con otro, En realidad, los pacientes conEM reúnen muchas de las condiciones que fa-vorecen el desarrollo de las conductas histéri-cas. Personas jóvenes, sometidas al estrés ha-bitual de la edad media de la vida, que tienenuna enfermedad con síntomas en ocasiones va-

TABLA IDATOS EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE LA EM

EN LA POBLACIÓN GENERAL DE UNACOMARCA NEOZELANDESA

^colación 112.00CM° pacientes diagnosticados de EIV 91N° de oacientes vistos por el

psiquiatra antes de! diagnóstico deEM 15

H? de pacientes cuyo motivo deconsulta eran síntomas atribuiblesa la EM 10

Diagnósticos de los psiquiatrasEnfermedad neurológica 2Histeria 4Otros diagnósticos psiquiátricos 4

Tomaoa de Skegg et al1.

77

J. MATIAS-GUIU • -. BIGORRA

Puní

80-70-60-50-

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MMPI

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(Rao, 1984)

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F/g. i , Modelos extremos de personalidad de los pa-cientes con esclerosis múltiple.

gos pueden tener tendencia o predisposición asimular la enfermedad que tan bien conocenpara satisfacer otras necesidades o aliviar situa-ciones difíciles. No es ajena a esta predisposi-ción el tipo de atención médica que se dispen-sa a estos pacientes, que incluye técnicas dediagnóstico sofisticadas y contactos frecuentescon los especialistas7'8. Es preciso, pues, reco-nocer la existencia de disfunclones psicógenasy orgánicas asociadas en este grupo de pacien-tes. Esta circunstancia es, por otro lado, comúncon otros grupos de enfermos neurológicos9.

Personalidad de los pacientes con EM

Pero aunque sea la histeria una manera dereaccionar que puede asociarse a la enferme-dad, no es la única. Se ha intentado averiguarsi existía un patrón típico de adaptación a la EMo si, como sostenía la teoría psicosomáticaclásica10, existe algún tipo de personalidad quese asocia específicamente con la EM. La meto-dología que debe emplearse para estos estu-dios, que se basa en el análisis multivariado oediferentes rasgos de la personalidad, requierereunir muestras amplias de pacientes, lo cualsupone en ocasiones una limitación para unaenfermedad de prevalencia relativamente esca-

sa. Por ello los resultados deben ser contem-plados con cautela.

En primer lugar, parece claro en los estudiosmás recientes1113 que los pacientes con EM nopresentan personalidades anormales, es decirque sus ejecuciones en los tests de personali-dad no se separan de las normas de sus gru-pos de referencia. Algún estudio ha encontra-do una tendencia a puntuar alto en ¡as escalasde neuroticismo del MMPI9 y nosotros hemosencontrado que la media de las puntuacionesde los pacientes en el factor neuroticismo delEPI es superior al de la norma española en elgrupo de pacientes que estudiamos.

En cuanto a la descripción de tipos de perso-nalidad, partiendo de las cautelas a las que an-tes aludía, se han establecido empíricamenteunosagrupamientos (dusters) que parecen coin-cidir con la experiencia clínica, aunque lamen-tablemente no parecen aportar más que ésta.

Así, existiría un grupo de pacientes quecorrespondería a lo que en el estudio deZeidow11 se denomina tipo W, que incluiría alagrupamiento 2 de Peyser12 y el 1 de Rao quesupone el tipo de pacientes con una afecciónneurológica y cognitiva escasa, poco tiempo deevolución con una conducta que puede ser des-crita como madura, consciente y equilibrada,pero que tienden a negar el impacto de la en-fermedad, y a puntuar alto en la denominadatríada neurótica del MMPI.

Otro grupo de pacientes (tipo Y y agrupamien-tos 3 y 5 de Peyser y 2 de Rao) presentaría ungrado variable, nunca marcado de deteriorocognitivo, pero exhibirían problemas emociona-les más o menos crónicos, posiblemente en re-lación con la frustración de sus expectativas.Aquí, se incluiría a los pacientes que podríanser calificados de depresivos.

Un grupo reducido de pacientes estaría for-mado por los que padecen la enfermedad yademás cierta labilidad para las tensiones queconduce a desequilibrios emocionales transito-rios (tipo Z y agrupamiento 6 de Peyser).

Un último patrón, que parece más consisten-te, se refiere a los pacientes que presentan unmayor grado de deterioro cognoscitivo y quecomparten las características del síndrome or-gánico de la personalidad14, incluyendo unaapariencia eufórica o de preocupación superfi-cial frente a una evidente falta de habilidades,mostrando así una inadecuación de su juicio dela realidad. Incluye el agrupamiento 1 de Pey-ser, el 3 de Rao y el tipo X de Zeidow. En la fi-gura 1 se ilustran los dos modelos extremos deacuerdo con sus perfiles en el MMPI.

78

ASPECTOS PSICOLÓGICOS Y PSIQUIÁTRICOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

TABLA IIPORCENTAJE DE PACIENTES CON EM

Y DEPRESIÓN (JUICIO CLÍNICO)

Estudio

Braceland y Giffin (1950)Surridge (1989)26

Kahana (1971)Whit locky Siskind (1984)27

Arias Bal (1986)28

Lyon-Caen O986)29

Reischies (1988)30

N

7510829530772146

Porcentajede depresión

20*276*

46-54223610,9

•Citados pcy Trimble et al (1982P1.

En cualquier caso, repito que estas tipologíasno pueden ser contempladas como definitivas.De hecho, los autores coinciden en destacar quees característica de la adaptación a la EM sugran variación interpersonal y, por otro lado,existen otras tipologías posibles10.

Patología psiquiátrica asociada a la EM

Hasta aquí se ha hecho referencia a las for-mas de adaptación a la enfermedad que pue-den considerarse como no patológicas. Convie-ne ahora repasar el tópico de la asociación dela EM con patología psiquiátrica.

Este tema ha sido objeto de una considera-ble atención. Existen descripciones de casos clí-nicos en los que la EM se asocia a diferentestrastornos psiquiátricos, entre los que se inclu-yen cuadros agudos y transitorios que pudieranconsiderarse como equivalentes psiquiátricos dela EM15 '17. Se ha sugerido que determinadopatrón de trastorno bipolar podría ser caracte-rístico de la EM18. Sin embargo, del estudio decasos aislados no pueden extraerse consecuen-cias etiopatogénicas.

Psicosis

Con respecto a las psicosis y en concreto ala esquizofrenia no existe ningún dato epidemio-lógico que apoye que su ocurrencia conjuntacon la EM sea más frecuente de lo que seríaesperable por simple azar10. En un estudio queutilizaba procedimientos de diagnóstico psiquiá-trico estandarizados19, ninguno, de una mues-tra de 100 pacientes, presentaba o había pre-sentado en el pasado esquizofrenia. Existe eldato sugerente, pero de difícil interpretación, deque la esquizofrenia y la EM tienden a acumu-larse en las mismas áreas geográficas20.

Trastornos afectivos

Es en el terreno de ios trastornos afectivosdonde la asociación es más manifiesta. Usan-do un registro de casos psiquiátricos21 se haestablecido que los pacientes con EM consul-tan con el psiquiatra con más frecuencia quelos que padecen esclerosis lateral amiotróficay, en una proporción similar, a los que aquejanepilepsia de localización temporal. Con respectoa esto resulta significativo un mayor número decontactos en los que se emitió el diagnósticode trastorno afectivo. Con el mismo registro22

se observó que la adscripción del diagnósticode trastorno bipolar a los pacientes con EM eramayor de lo que sería esperable por azar.

Los estudios realizados con registros de ca-sos tienen el inconveniente de que sólo obtie-nen datos de los pacientes que llegan a consul-tar con los servicios psiquiátricos. El hecho deconsultar está condicionado por múltiplesvariables23 que hacen que el grupo de pacien-tes que conocen los psiquiatras no tenga porqué ser representativo de la población de afec-tos por la enfermedad.

Para intentar superar estos sesgos se debenhacer estudios de muestras de pacientes en losque se investigue sistemáticamente la presen-cia de patología psiquiátrica. Un problema me-todológico básico en estos estudios es el del pro-cedimiento para la detección de los casospsiquiátricos. La mayor parte de los estudiosclásicos y gran parte de los estudios recientesadolecen de defectos en sus métodos de iden-tificación de casos al no ofrecer criterios diag-nósticos bien validados, ni usar evaluacionespsiquiátricas estandarizadas. Por ello, muchasde las revisiones10-24'25 muestran importantesvariaciones en sus resultados.

En un intento de sistematizar los resultados,se presentan a continuación disponiéndolos se-gún el procedimiento diagnóstico utilizado.

En la tabla II se muestran los resultados de al-gunos estudios clásicos y otros recientes en losque el diagnóstico de depresión se basa en eljuicio clínico sin que se cite un procedimientode evaluación tipificado y de difusión amplia. Laprincipal conclusión que se extrae de su análi-sis es de la gran variabilidad de los resultados.

La mayor parte de los estudios se limita a uti-lizar escalas de depresión del tipo de la ZDI(Zung Depression Scale), BDI {Beck DepressíonInventory) o la HDRS {Hamilton Depression Sca-le)31. Estos instrumentos se caracterizan porofrecer una aproximación dimensional y no ca-tegorial al diagnóstico de la depresión. Fueron

79

J. MATÍAS-GUIU - J. BIGORRA

TABLA IIIRESUMEN DE ESTUDIOS QUE USAN ESCALAS CUANTITATIVAS PARA LA DEPRESIÓN

Estudio N Tipo EM Promedio" Comentarios/Withlock (1980)2/ 30 Menos de 5 años 11,4(7,1)

BDI Beatty (1988)32 38 Crónicaprogresiva

Evolución 14 años

7,5 (5,5)

ZDI

Logsdail (1988)33 76 Lesiones aisladas 6,3

Huber (1987)36 32 EM definitiva 40,5 (10,2)

Alcoi (1989) 15 EM definitiva 49,5 (6,6)

HDRS

Litvan (1988)37 16 EM definitiva 5,6 (4,3)

Lion-Caen (1986)2921 EM definitiva 16,9 (1,4)EM probableMenos de 2 años

Valores no patológicosSignificativamente mayores que

los controlesSin relación con el grado de

incapacidad ni con el tiempode evolución

Valores no patológicosSignificativamente mayores que

los controlesTendencia no significativa a

correlacionar con el deteriorocognoscitivo (MMSE<30)

Valores no patológicosSin diferencias significativas con

los controles

Valores no patológicosMás que los controles

Valores ligeramente patológicosSin relación con tiempo de evoluciónSin relación con la puntuación en

MMSERelación escasa con el desempeño

social

Valores no patológicosSin diferencias con los controles

"Promedio de la puntuación en la escala del grupo experimental.BDI: Beck Depression Inventory; ZDI: Zung Depression Inventory;Scale.

HDRS: Hamilton Depression Rating

diseñados para establecer el efecto de las in-tervenciones terapéuticas y permiten saber quécantidad de depresión tiene una persona perono si esa persona puede adscribirse a la cate-goría de depresión.

En la tabla III se detallan los resultados de al-gunas investigaciones recientes que utilizan estametodología cuantitativa.

Las conclusiones que se pueden sacar de es-tos datos son escasas. Nada nos dicen acercade la prevalencia real de la depresión y sus va-lores promedio son generalmente bajos. Comoalgún autor ha señalado12, este tipo de proce-dimientos cuantitativos cuando se aplican a laEM, producen una distribución irregular de lossujetos a lo largo del parámetro que se mide,

con unos pocos valores altos y una mayoría acu-mulada en el extremo que indica menos alte-ración.

Otra conclusión parcial que puede extraersede estos estudios es la de que el nivel de de-presión no parece relacionarse directamentecon el grado de incapacidad física y levementecon la presencia de implicación cerebral.

La relación encontrada por nosotros entre unelemento del ajuste social (desempeño o ma-nejo social) es común a las depresiones en ge-neral.

En cualquier caso, una conclusión definitivaacerca de la relación entre los trastornos afec-tivos y la EM exige la utilización de metodolo-gías diagnósticas más rigurosas.

80

ASPECTOS PSICOLÓGICOS Y PSIQUIÁTRICOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

TABLA IVPREVALENCIA-VIDA DE LA EM

Trastorno Actual En algún momentoDepresión mayorDepresión menorDepresión intermitenteHipomaníaTrastorno bipolarAnsiedad generalizadaAnsiedad pánicaEsquizofrenia

141110210

47942

13350

Tomada de Jotfe et al19.

Tres estudios recientes utilizan procedimien-tos de amplio uso en la epidemiología psiquiá-trica19-33-38.

En uno de ellos33 se utiliza una entrevista se-m¡estructurada (CIS) que permite identificar pa-tología psiquiátrica menor depresivo-ansiosa a76 pacientes con lesiones clínicas aisladas deltipo de las de la EM. Diez de los 76 pacientes(13 %) son considerados como casos. Esta pre-valencia no es significativamente diferente dela de los controles, ni parece relacionarse conel grado de incapacidad ni con la presencia deimágenes de resonancia nuclear magnética(RNM) anormales. Los pacientes con neuritisóptica tenían menos tendencia a la depresión.A partir de un análisis multivariado se puso demanifiesto que la presencia del trastorno psi-quiátrico se asociaba significativamente con elestrés y, en menor medida, a la edad y no sedaba relación con el grado de incapacidad físi-ca, el estado de exacerbación, la duración dela enfermedad o la presencia de imágenes anor-males en la RNM.

Según los criterios RDO39 y con el empleo dela Schedule for Affective Disorders and Scho-zophrenia (SADS) en su versión L para la reco-gida de los datos40, diseñada para recoger laprevalencia-vida del trastorno, se obtuvieron losresultados que se detallan en la tabla IV.

La depresión en este estudio no se correla-ciona significativamente con el grado de inca-pacidad ni tampoco con la existencia de afec-ción cerebral.

La prevalencia puntual de los trastornos de-presivos es comparable con la del estudio an-terior.

La prevalencia-vida, que se define como la po-sibilidad de que un individuo afecto de EM pa-dezca a lo largo de su vida algún episodio deenfermedad41, es sensiblemente elevada, aun-que el estudio no ofrece comparaciones con

grupos de control. Este resultado coincide tam-bién con la experiencia clínica42.

En otro estudio38 se utiliza la escala del Cen-ter for Epidemiologic Studies del NIMH (CES.D).Un 47 % de 32 pacientes con EM puntuaronpor encima del punto de corte establecido parael diagnóstico de probable depresión. La con-clusión principal de este estudio es la presen-cia de una relación escasa con la astenia, unsíntoma frecuente y poco estudiado de la EM.

Las cifras resultantes de estos estudios sonsensiblemente superiores a las de la poblacióngeneral43-44, pero no siempre a los de los gru-pos de control33. Es sabido que entre los pa-cientes neurológicos se ha evidenciado una altaprevalencia de trastornos psiquiátricos45.

Algunos resultados, como los ya comentadosde la mayor asociación de la depresión a la EMque a otros trastornos21 o cierta relación condeterminados parámetros cuantitativos de laTAC35, parecen apuntar hacia una relación di-recta entre la patología propia de la enferme-dad y la depresión.

En cualquier caso, la mayor evidencia de quese dispone inclina a considerar que la etiopato-genia de la depresión en la EM es compleja conun papel importante del estrés en sentido am-plio dentro del modelo biopsicosocia! al que seadscribe este trastorno. No es de extrañar quese trate de una respuesta a la incapacidad y li-mitaciones que impone la enfermedad que po-see algunas características como su curso ím-predecible y progresivo. Su afección de la esferasexual o el aumento de la dependencia de losdemás por los problemas sensoriales y moto-res que hace que los pacientes con EM seancandidatos a deprimirse. El papel exacto y larelevancia de! factor biológico, por la afeccióndirecta del SIMC, está por determinar.

La que sí que resulta excepcionalmente ele-vada es la prevalencia de trastornos bipolares

81

J MATIAS-GUIU - J. BIGORRA

en esta población. Este dato corrobora un ha-llazgo citado anteriormente22 y la experienciaclínica46 y habla a favor de una asociación es-pecífica entre EM y trastorno bipolar. Existe unestudio reciente que trata de probar la hipóte-sis de que ambos trastornos tengan una basegenética común, pero los resultados no sonconcluyentes47.

Trastornos mentales orgánicos

Para concluir esta revisión de las repercusio-nes psiquiátricas de la EM, conviene hacer re-ferencia al deterioro cognoscitivo.

Los estudios clásicos10'24'25 muestran que lademencia de da con poca frecuencia en los pa-cientes con EM. Cottrell y Wilson48 ofrecen unacifra del 2 %, Surridge26 considera con demen-cia a un 6,5 % de su muestra. Los estudios másrecientes que utilizan criterios clínicos para eldiagnóstico también ofrecen cifras bajas.Schiffer22 obtiene un 6 % incluyendo todos lostrastornos mentales orgánicos y Arias Val cifrael deterioro cognoscitivo en un 1,3 %28.

Sin embargo, en la EM se han detectado, uti-lizando diferentes pruebas objetivas, déficit enalgunas áreas del funcionamiento cognosci-t ¡ v o 1 0 , l 1.13,24-27,30,32,35,36,49-54 MuChOS ClíniCOS Se

sorprenderían de comprobar el pobre rendi-miento de sus pacientes en los tests49. De he-cho, la evaluación clínica de los neurólogos tien-de a infravalorar la presencia de deterioro. Enun estudio54 se muestra cómo un 48,9 % delos pacientes, considerados como cognitivamen-te intactos en la evaluación clínica, mostrabandeterioro en los tests psicológicos.

Esta disparidad entre los resultados clínicosy los psicométricos se puede explicar por el ca-rácter leve, o sea subclínico del déficit. Otraexplicación es el de la variabilidad de los resul-tados de los sujetos en los diferentes tests. Ade-más de la variabilidad, como se comentó ante-riormente, los resultados suelen estar sesgados,de manera que los individuos tienden a agru-parse en los extremos normales de la escaía conunos pocos casos con valores indicativos de de-terioro. Por último, la relativa preservación delas habilidades verbales, ya sea real o por sucarácter sobreaprendido, permite que los défi-cit no sean aparentes si no se indagan con mé-todos adecuados. Incluso utilizando pruebaspsicométricas como el WAIS24'50'54 o el Minie-xamen cognoscitivo32 pueden alcanzarse resul-tados en las puntuaciones globaies, dentro delos límites normales, aunque se evidenciaríanfracasos en los subtests específicos.

De esta manera, el porcentaje de pacientesque presenta deterioro con respecto a los ba-remos normales o los controles en diferentespruebas neuropsicológicas supera en muchasde ellas el 50 %.

Quedaría fuera del alcance de esta revisión,entrando en el terreno de la ne uro psicología dela EM, la exposición detallada de cuáles son losdéficit específicos presentes en la enfermedadque, además, distan de estar suficientementeaclarados. Parece bien sentada la idea de unaafectación de ¡a memoria14'2932'37-0'53 a dife-rentes niveles, de la capacidad de categoriza-ción24'54, de ciertas habilidades lingüísticas32'53

y otros déficit más difícilmente encuadra-bles29^9'52, ofreciéndose un patrón «subcorti-cal» aunque existen datos que pueden contra-decir esta hipótesis32.

Este déficit tiene unas relaciones complejascon otros parámetros. Así puede afirmarse queno depende de la presencia de afectacionessensoriales o motoras que pudieran explicar unaejecución alterada. Éstas influyen evidentemen-te pero el deterioro se da también en tareas enlas que tales habilidades no se requieren. Tam-poco la presencia de depresión o la toma de fár-macos psicoactivos pueden explicar el deterio-ro aunque influyen en él13'32.

Parece establecido que la afectación de pa-rámetros neuropsicológicos es propia de la en-fermedad, pero no queda claro con qué carac-terísticas de ésta se asocia. Se sabe queaparece en sus estadios iniciales y que su se-veridad no tiene una relación clara con la edad,el tiempo de evolución, el curso clínico o el gra-do de incapacidad medido con la escala deKurtzke. En sus formas más extremas o másavanzadas, dentro, insisto, de la relativa benig-nidad de estos déficit, las relaciones parecenmás complejas y que parece haber tendenciaa covariar con otros parámetros clínicos de loscitados32-36'52. Según nuestros datos, existeuna relación entre tiempo de enfermedad y ten-dencia a puntuar bajo en el MMSE.

En los estudios en los que se han utilizado téc-nicas de iconografía cerebral no ha sido posi-ble establecer una clara relación entre el núme-ro y distribución de las lesiones con el deterioro.Tampoco los parámetros cuantitativos ofrecenuna clara distinción entre los grupos de afecta-dos con los que no lo están excepto la dila-tación del tercer ventrículo51. Sin embargo, eljuicio clínico sobre el grado de afectación cere-bral en la TAC sí parece relacionarse con el ni-vel de deterioro30'36'51. El hallazgo de una aso-ciación significativa de la demencia con la atrofia

82

ASPECTOS PSICOLÓGICOS Y PSIQUIÁTRICOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

del cuerpo calloso no queda claramente expli-cado36.

Más relevante desde el punto de vista psiquiá-trico es la relación entre deterioro cognoscitivoy características de personalidad. Es sabido quelos cuadros de deterioro no sólo se caracteri-zan por alteraciones de la cognición, sino quetambién hay modificaciones emocionales queson tan características como aquéllas. En la EMse dan alteraciones afectivas, fuera del espec-tro de la depresión-manía, como son la inconti-nencia afectiva, la labilidad y el exceso de sen-sibilidad a los estímulos emocionales29 o elánimo eufórico30. Estas alteraciones están re-lacionadas con la presencia de deterioro cog-noscitivo e incluso directamente con la presen-

cia de daño cerebral detectado por RNM.De esta manera, estos déficit menores y si-

lenciosos que acompañan a la EM y que rarasveces llegan a la demencia, pueden tener unImpacto importante en el carácter de los pacien-tes. La consistencia de un agrupamiento de per-sonalidad que parece específicamente ligado aeste deterioro parece corroborar esta idea1113.

Otra vez, la variabilidad es la norma y exis-ten casos en que la personalidad está aparen-temente preservada en presencia de déficitintelectual12.

En cualquier caso, queda explicada la euto-nía, definida como la sensación subjetiva de bie-nestar físcio, que, en los estudios clásicos másinfluyentes, era el estado emocional más liga-do a la EM48.

Estrés y EM

Un último punto a tratar es el de las relacio-nes entre los acontecimientos vitales estresan-tes y la enfermedad. Estudiar este aspecto seenfrenta a unas limitaciones metodológicas con-siderables. Existen datos a favor de que exacer-baciones «pasajeras» de la enfermedad e inclu-so francos brotes10, puedan estar ligados alestrés aunque también hay datos en contra35.Esta relación parece más intensa en el sexofemenino12, siempre dentro de resultados muyprovisionales.

Conclusiones

Extraer conclusiones de todo lo expuesto esdifícil. No existe un modelo definitivo de pacien-te con EM. Muchos de ellos son capaces de de-sarrollar una vida suficientemente distanciadade la enfermedad y otros consiguen hacer deella una característica de su adaptación, aun

dentro de lo que en un sentido amplio podríadenominarse histeria. En cualquier caso, estasformas de adaptación no se separan de la nor-malidad.

La aparición de trastornos depresivos pare-ce alcanzar a la mitad de los pacientes en al-guna ocasión en su vida. Los datos de los quedisponemos apuntan a que esta depresión esmás una complicación que un síntoma más dela enfermedad y está relacionada con la mis-ma interacción de componentes blopsicosocia-les que contribuyen al desarrollo de ia depre-sión en la población normal.

Otros trastornos psiquiátricos, con excepciónde los trastornos bipolares, no son más frecuen-tes en este tipo de pacientes de lo que lo sonentre la población general.

Los trastornos cognoscitivos en este grupo depacientes alcanzan una extensión sorprenden-te cuando se estudian con detenimiento, aun-que a niveles de deterioro menor y selectivo, Eneste caso sí que se puede decir que determi-nadas formas de deterioro son síntomas de laenfermedad, si bien silenciosos. No hay suficien-te conocimiento sobre sus características comopara proponer alternativas rehabilitativas. Sinembargo, sí que se conoce su impacto sobrela personalidad de los pacientes, sobre todo ensu vida emocional.

A la vista de estos datos no se puede deducirque haya una actitud general ante este tipo depacientes.

Esto se puede aplicar a la idoneidad de de-terminadas actuaciones como los grupos deapoyo o los grupos terapéuticos que no puedenser universaImente aplicables, porque no exis-ten unas necesidades psicológicas comunes atodos los pacientes5556.

Los trastornos específicamente psiquiátricospueden ser tratados con los procedimientos te-rapéuticos habituales.

En el asunto del deterioro cognoscitivo, de-bería ponerse énfasis en la necesidad de tenerloen cuenta en la exploración clínica cotidiana,de manera que puedan integrarse adecuada-mente con los otros síntomas de la enfermedady compartir con ellos sus implicaciones pronos-ticas.

Posiblemente, en este terreno la intervencióndel neurólogo desangustiando al paciente y ala propia familia sobre el origen exacto de loscambios de personalidad que detecta es fun-damental. Hay cierta evidencia de que estoscambios suelen ser malinterpretados y crear si-tuaciones de tensión en las familias57. La de-tección de esta situación y su adecuada expli-

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J. MATÍAS-GUIU - J. BIGORRA

cación evita que se atribuya a la mala voluntadlo que no es más que un síntoma de la enfer-medad.

Se trata, en otras palabras, de extender lasensibilidad y la suspicacia clínica que los neu-rólogos han puesto a prueba en el estudio clí-nico y experimental de esta enfermedad, inclu-yendo en su punto de mira los sutiles cambiosemocionales y cognitivos de sus pacientes.

En cualquier caso, la mayoría de los enfermoscon EM está libre durante la mayor parte de susvidas de cualquier enfermedad mental y son ca-paces de hacer frente de manera competentea una situación difícil e incierta. Debe existir unapoyo del psiquiatra para cuando sea precisoy nunca estará de más resaltar la necesidad deesa colaboración. Pero el paciente con EM ne-cesitará siempre más un neurólogo que un psi-quiatra.

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DISCUSIÓN

J. BIGORRA; Según los datos que usted ha pre-sentado parece existir una asociación geográ-fica entre esquizofrenia y esclerosis múltiple,¿hay alguna explicación?

M. MUNÁRRIZ: Existe una hipótesis vírica de laesquizofrenia basada en su aparición más fre-

cuente en los nacidos en los meses de invier-no, en su mayor incidencia en determinadaszonas geográficas y en los aumentos de inci-dencia en determinadas épocas históricas, deforma hasta cierto punto parecida a lo queocurre con la esclerosis múltiple. Sin embar-go, no se trata de datos concluyentes sino sim-plemente de posibles asociaciones e hipótesis.

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J. iWIAS GUIU - J, BIGORRA

J. BIGORRA: ¿Se refiere a algún área geográficaconcreta?

M. MUNÁRRIZ: Se ha llevado a cabo un estudioen Italia, observándose que en las regionescon mayor prevalencia de esquizofrenia ha-bía también más esclerosis múltiple. Este es-tudio está, sin embargo, sujeto a numerosasimitaciones metodológicas.

J, OLIVELLA: Desearla comentar que, aparte delas alteraciones psiquiátricas, lo que sí es fre-cuente en la esclerosis múltiple son las alte-raciones neuropsicológicas. Usted ha mencio-nado que muchas veces estas alteraciones nose detectan o no se tienen en cuenta en la clí-nica, posiblemente porque la atención del mé-dico está centrada en otro tipo de manifesta-ciones más somáticas de la enfermedad. Elprotocolo de estudio que estamos llevando acabo en nuestro servicio incluye una explora-ción neuropsicológica completa y ciertamen-te hemos podido comprobar que las alteracio-nes cognitivas específicas y generales son muyfrecuentes, no muy graves, pero sí muy fre-cuentes. Posiblemente estos hallazgos debe-rán relacionarse más con localizaciones de laslesiones que con la cantidad de lesión.Otro aspecto que quería matizar es e! relati-vo a las alteraciones de la personalidad queusted ha comentado en su exposición. Unode los trastornos neuropsicológicos que apa-recen en estos pacientes son los síndromesfrontales. La presencia de euforia o, por elcontrario, de abulias muy importantes sueleasociarse al hallazgo de lesiones frontales enla resonancia. Creo que es conveniente insis-tir en la necesidad de diferenciar las altera-ciones psiquiátricas, frecuentes en pacientescon enfermedades crónicas como la esclero-sis múltiple que puede cursar a brotes con elconsiguiente desconcierto para el paciente ysu familia, de las manifestaciones neuropsi-cológicas atribuibles a lesiones orgánicas pro-ducidas en el curso de la enfermedad.

M. MUNARRÍZ: De todas formas, las alteracionesneuropsicológicas son muy frecuentes inclu-so en estadios iniciales de la esclerosis múlti-ple, y en muchos casos no pueden explicarsepor lesiones neurológicas objetivables con losmedios diagnósticos actuales sino que son in-dependientes, y también son indeoendientesdel hecho de que el paciente reciba fármacospsicoactivos.

A. SÁIZ: Hemos entrado aquí es un aspectodonde quizá nosotros tengamos algo más quedecir. Usted ha mencionado al psiquiatra y alneurólogo. Personalmente creo que hay quemencionar también al psicólogo y, en espe-cial, por lo que concierne al abordaje globaldel paciente. El enfermo de esclerosis múlti-ple es una persona que, a la edad en que nor-malmente suelen aparecer los síntomas, su-fre un cambio radical en sus pianes de vida;se produce un cambio en su identidad, queen buena medida se extiende también a la fa-milia, causando un trastorno brutal en la pro-pia persona y en su entorno: replanteamien-to total de los aspectos laborales, económicos,de relación de familia, de expectativas futu-ras. Por tanto, es normal que aparte de losefectos que los daños físicos puedan produ-cir, exista también un enorme confusionismo,ya que es una enfermeoad indudablementeatemorizante.

Este temor también se extiende en muchoscasos ai médico que muestra un rechazo a darel diagnóstico. Este es un aspecto que, a pro-puesta del Dr. Giménez Roldan, hemos inclui-do en una encuesta, ya que una cuestión mo-tivo de debate en todo el mundo es ¿se debec no se debe dar el diagnóstico? En muchoscasos lo más cómodo o la reacción del médi-co es pasar el balón al familiar más inmedia-to, dejarle con el problema y decir: «ustedverá, usted que le conoce mejor y podrá va-lorar sus condiciones de equilibrio psíquico,sus condiciones emocionales, usted que le havisto nacer o que ha vivido con él muchosaños, usted verá como se le dice y si se le pue-de decir». Creo que esto es una mala jugada,debe hacerse de forma conjunta, y ademáshay que darle información asequible. Lo queocurre muchas veces es que se le proporcio-na una información brutal al enfermo o al fa-miliar, que en muchos casos es la primera vezque oyen el nombre de esclerosis múltiple, yno se le dice qué efectos puede tener, no sele tranquiliza sobre qué es la esclerosis múlti-ple, no se le dice que un 25 % o poco másterminan en la silla de ruedas, y que los de-más con más o menos dificultades puedenmarchar toda su vida, pueden realizar unavida más o menos normal, y diría que cadavez más normal, si se le adapta el medio, eldomicilio, el entorno físico de la ciudad don-de vive, etc.

Entonces, pienso que uno de los graves pro-blemas que producen desequilibrio a estaspersonas, y no quiero «pisarle» al Dr. Bagun-

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ASPECTOS PSICOLÓGICOS Y PSIQUIÁTRICOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

ya su ponencia, es la relación insuficiente conel equipo médico que debería hacerle perderel temor a la enfermedad.Nosotros nos encontramos en la asociacióncon personas que vienen para informarse ennombre de un amigo o un familiar, cuando no-sotros sabemos que en realidad son ellas lasque están enfermas. Otras veces mandan aun emisario, que vuelve al cabo de 6 meses,

y no acaban de incorporarse porque tienenmiedo a relacionarse con otros enfermos. Yocreo que este miedo permanente frente a laenfermedad hace absolutamente necesariauna buena información y un apoyo global entodos los aspectos de su vida, incluido el as-pecto psiquiátrico si es necesario, y tambiénen mayor medida y, especialmente en los pri-meros estadios, el aspecto psicológico.

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Papel de las asociaciones de enfermosen la esclerosis múltiple: contribución

a una aproximación pluridisciplinaria y socialJ. Bagunyá

Instituí Guttmann Barcelona.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) constituye una delas enfermedades neurológicas diagnosticadascon más frecuencia en adultos jóvenes. Sus ma-nifestaciones son muy variables tanto en un mis-mo paciente en el curso de la evolución comoen distintos enfermos. Su etiología es aún pocodefinida, su pronóstico incierto al inicio y en mu-chos caso el curso de la enfermedad se modifi-ca escasamente con los tratamientos farmaco-lógicos actuales.

Los problemas que afectan a estos enfermosson múltiples y complejos, incluyendo compli-caciones físicas, sensoriales, emocionales, psi-cológicas, sociales, laborales, sexuales y de es-fínteres. El tratamiento adecuado de lossíntomas, la rehabilitación y el mantenimientodel equilibrio emocional contribuyen a mejorarla calidad de vida del afectado. Todo ello requie-re la participación de un número importante deprofesionales de distintas disciplinas, coordina-dos entre sí, para una adecuada atención queintegre la prevención, rehabilitación, reinserción,seguimiento y consejo1'2.

Las asociaciones de enfermos de esclerosismúltiple pueden ser de gran ayuda en este co-metido por su contribución en el ofrecimientode información, soporte y promoción de unamejor calidad de vida del afectado por estaenfermedad3.

Actividades de las asociacionesde esclerosis múltiple

Información y difusión

El diagnóstico de EM puede ser difícil al ini-cio de la enfermedad como también lo es sucomunicación4. Los pacientes que desconocenel diagnóstico se sienten frustrados al no poder

dar una explicación a sus síntomas y, a menu-do, precisan la ayuda de un psiquiatra. Por otrolado, el diagnóstico de EM altera la concepciónde uno mismo e introduce consideraciones devulnerabilidad y mortalidad5. Además, muchosenfermos no comprenden la razón de la tardan-za en el diagnóstico y ello introduce un factorde desconfianza6.

La impredicibilidad de la enfermedad tiene se-rias implicaciones para la futura vida social, pro-fesional y familiar de un paciente, en general,joven que recién comienza a asumir alguna deestas responsabilidades7. La desesperación deun paciente con EM puede ser la incapacidadmás importante y debe evitarse o superarse paraconseguir una aceptable calidad de vida8.

A todo ello hay que añadir la existencia de cri-terios y propuestas terapéuticas dispares queson ofrecidas al afectado por profesionales ycentros hospitalarios distintos.

Las asociaciones de enfermos de EM ofreceninformación sanitaria y de recursos comunita-rios a través de la edición de folletos, libros yrevistas de divulgación. La organización de jor-nadas informativas y de reuniones científicascontribuye a que los afectados y sus familiarescomprendan mejor todos los aspectos de la en-fermedad. La educación sanitaria resulta esen-cial en las enfermedades crónicas y las asocia-ciones de enfermos de EM participan en unafroma destacada a esta labor, complementan-do e incluso sustituyendo los servicios presta-dos por el Sistema Nacional de la Salud.

Además, la Asociación Española de Esclero-sis Múltiple (AEDEM) organiza, periódicamen-te, en sus delegaciones distribuidas por las co-munidades autónomas conferencias o coloquiosdirigidos a los afectados y sus familias sobre losaspectos médico-asistenciales de la EM, con-tando con la colaboración de profesionales dela salud.

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J. \1ATIAS-GUIU - J. BIGORRA

Sin embargo, la labor informativa y de difu-sión no se limita a los aspectos divulgativos, sinoque incluye a los estamentos profesionales ycientíficos. Las asociaciones de enfermos de EMson un punto de referencia de información cien-tífica y bibliográfica. Los congresos y reunionescientíficas sirven de marco de intercambio deexperiencias, a la vez que de promoción de ac-tividades de investigación y asistenciales reia-cionadas con la EM. Tanto las asociaciones na-cionales como la Federación Internacional deAsociaciones de Esclerosis Múltiple se ver in-volucradas regularmente en estas actividades.

Promoción de la investigación

Uno de los objetivos fundamentales de lasasociaciones de enfermos de EM es la promo-ción de la investigación básica y clínica relati-vas a la EM. Muchos de los proyectos de inves-tigación que se llevan a cabo en el mundo estánfinanciados por las asociaciones nacionales co-rrespondientes. También existen ayudas de for-mación profesional a través de la Federación In-ternacional.

La Asociación Española de Esclerosis Múlti-ple concede becas de capacitación profesionaen centros europeos dedicados a la EM, asícomo ayudas a la investigación. Dada la inexis-tencia de fondos propios, ello lo realiza ges-tionando las ayudas a través de institucionespúblicas o privadas. También promueve los con-tactos entre profesionales de diversos países yfacilita información científica para colaborar aldesarrollo de los proyectos de investigación. Sumemoria anual contiene usualmente una rela-ción de las ayudas o colaboraciones estable-cidas.

Uno de los órganos básicos en esta tarea loconstituye el Consejo Méoico Asesor (CMA). Enla Asociación Española de Esclerosis Múltiple,éste está compuesto por más de 20 miembrosespecialistas en distintas discipinas relaciona-das con la EM, incluyendo a neurólogos, inmu-nólogos, epidemiólogos, urólogos, neuropsicó-logos, rehabilitadores y neuroftalmólogos. ElCMA asesora sobre nuevos tratamientos, valo-ra proyectos de investigación, marca líneas deinvestigación preferencia les y apoya solicitudesde financiación.

La Federación Internacional de Asociacionesde Esclerosis Múltiple publica periódicamenteuna relación de resúmenes de artículos cientí-ficos que guardan alguna relación con la EM.Asimismo editó en 1985 un protocolo clínico in-ternacional de evaluación y registro informati-

zable de la EM, que incluye información demo-gráfica, las escalas de estado de disfunción ylos sistemas funcionales de Kurtzke, una esca-ia de estimación de incapacidades y una escalade repercusión sociolaboral (Minimal Record ofDisability)9'10 que fue traducido al castellano elaño pasado por la Asociación Española de EM.

Servicios a los afectados

Junto a la labor informativa, de educación sa-nitaria y de promoción de la investigación, lasasociaciones de enfermos de EM ofrecen a losafectados y sus familiares, y por consiguiente alsistema asistencial, una serie de servicios com-plementarios. Además, desarrollan actividadestendentes a mejorar o utilizar mejor los recur-sos comunitarios susceptibles de ser aprovecha-dos por los enfermos neurológicos crónicos.

Así, los locales de que disponen las dele-gaciones de la Asociación Española de EM,constituyen un marco de intercambio de expe-riencias que permite reconocer necesidadescomunes y afrontar soluciones y vías de adap-tación. En este sentido, los servicios propor-cionados por voluntarios contribuyen a la in-tegración social de los más afectados. Lasasociaciones procuran fomentar el asesoramien-to de asistentes sociales, la terapia de apoyo psi-cológico, las ventajas de la fisioterapia y la acti-vidad social y de relaciones de sus afiliados. Enel ámbito de acción local se delimitan las ac-tuaciones tendentes a disminuir las barreras ar-quitectónicas, a facilitar medios de transporteadecuados, a adaptar las viviendas, a favore-cer el mantenimiento de una actividad laboral,así como a mejorar la calidad de las prestacio-nes materiales y sanitarias a los afectados.

La aproximación pluridisciplinariaa la atención de los afectados

Otro de los objetivos esenciales de las aso-ciaciones de enfermos de EM lo constituye laconsecución de mejoras en la calidad de la asis-tencia dispensada a ¡os afectados. En el marcode las disponibilidades terapéuticas actuales, lamayoría de los autores proponen una metodo-logía multidisciplinara, como la aproximaciónmás eficaz frente a las diversas complicacionesque afectan a los pacientes con EM11.

En la literatura se propugna deforma crecien-te la organización de centros dedicados a laatención de pacientes con enfermedades neu-rológicas crónicas como la EM6. En varios paí-ses europeos se han creado centros monográ-

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PAPEL DE LAS ASOCIACIONES DE ENFERMOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE:CONTRIBUCIÓN A UNA APROXIMACIÓN PLURIDISCIPLINARIA Y SOCIAL

fieos de esclerosis múltiple para atender estanecesidad asistencial, como el Centre Nationalde la Sclerose en Plaques de Melsbroek en Bél-gica, o el más reciente Centre Medical Germai-ne Revel cerca de Lyon, en Francia. Este últi-mo surgió a partir de la iniciativa de los enfermoscon EM y a él acuden pacientes de toda Fran-cia mediante un convenio con el Servicio de Sa-lud Nacional. Es un centro de evaluación, re-habilitación y reinserción que se realiza pormedio de ingresos de aproximadamente unmes. El centro de Bélgica, de mayor enverga-dura, comprende una asistencia monográficapluridisciplinaria de la EM en régimen de con-sultas externas, corta estancia y larga estancia.

En el Instituto Guttmann de Barcelona seconstituyó a principios de 1988 en estrecha co-laboración con la Asociación Española de EM,una Unidad de Atención Multidisciplinaria de laEM. Esta unidad aprovecha los recursos y la ex-periencia de los profesionales dedicados a losproblemas asociados a las lesiones medulares.Esta organización facilita la asistencia coordina-da y limitada en el tiempo de los aspectos neu-rológicos, urológicos, neuropsicológicos, psi-quiátricos, psicológicos, de fisioterapia, así comolos relacionados con la asistencia social, proté-sicos y de rehabilitación. La disponibilidad deacceso institucional a la clínica del dolor, trau-matología o la unidad de disfunción sexual agi-liza y potencia las posibilidades de intervenciónterapéutica. Esta concepción de una unidad deevaluación y tratamiento sintomático comple-menta y no sustituye el seguimiento neurológi-co habitual ni los tratamientos experimentalesdestinados a modificar el curso de la enfer-medad.

Existen otros proyectos y grupos que traba-jan de forma similar en Málaga, Valencia yMadrid.

Los días 7 y 8 de octubre de 1988, la Asocia-ción Española de Esclerosis Múltiple organizóen Santiago de Compostela el «Primer Simpo-sio Europeo de Unidades de Esclerosis Múlti-ple». Constituyó un ámbito de confluencia delos distintos profesionales de especialidades so-ciosanitarias relacionadas con la atención a ¡osenfermos con EM. Participaron específicamenteneurólogos, urólogos, rehabilitadores, fisiotera-peutas, terapeutas ocupacionales, psicólogos,neuropsicólogos, ATS, así como responsablesde planificación y gestión sanitaria. Tuvo espe-cial relevancia la participación activa de afec-tados por esta enfermedad. Se analizó ademásla experiencia de dos centros monográficos de.EM, como son el Centre Germaíne Revel y el

Centre National de la Sclerose en Plaques. Losprofesionales de estos centros presentaron sumetodología, recursos y resultados.

Las conclusiones del simposio se extrajeronbásicamente de las mesas redondas que trata-ron la problemática asistencial de la EM y la con-veniencia de los centros monográficos de EMen comparación con las unidades intrahospita-larias.

Se consideraron incompletos los serviciosasistenciales dispensados por el sistema sani-tario actual. Los afectados reclamaron especial-mente una organización más ágil, dotada y efec-tiva que tenga en cuenta todos los aspectos dela problemática asociada al padecimientode una EM. La organización coordinada de to-das las especialidades implicadas, junto con laexistencia de mejores recursos de rehabilitacióny soporte, fueron las necesidades mayoritaria-mente demandadas.

A pesar de la conveniencia de disponer decentros monográficos de EM bien dotados, quepermitan una asistencia a largo plazo especia-lizada, se creyó en general más factible en nues-tro país la recomendación de crear unidades in-trahospitalarias de EM que puedan ofrecer unaaproximación pluridisciplinaria contando con lossuficientes recursos de infraestructura y perso-nales. La proximidad al lugar de residencia delenfermo, la mayor versatilidad y el menor cos-te, considerando el aprovechamiento de la in-fraestructura ya existente, son factores a favorde las unidades de EM. En este sentido se pro-puso el concepto de unidad funcional que nopresupone la existencia de un ámbito físico, sinoque se concibe como la coordinación de los ser-vicios y profesionales ya existentes para ofreceruna atención más eficaz y completa al pacien-te afecto de EM.

Apéndice

Asociación Española de Esclerosis Múltiple(AEDEM)

En mayo de 1981, Auxilia abre una seccióndedicada a la esclerosis múltiple, sección queen el mes de agosto de 1984 se independizay crea la Asociación Española de Esclerosis Múl-tiple (AEDEM).

Está constituida por afectados, sus familiares,médicos y voluntarios. Su ámbito de actuaciónes nacional y está reconocida por el ministeriodel Interior. Es miembro de pleno derecho dela Federación Internacional de Asociaciones

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J. MATÍAS-GUIU - J . BIGORRA

de Esclerosis Múltiple (IFMSS), que tiene susede en Nueva York y la secretaría general enLondres.

Consta de una estructura piramidal; de cadauna de las agrupaciones territoriales, enmarca-das en los límites de las autonomías, derivanotras de ámbito provincial y local. La junta di-rectiva está formada por los delegados territo-riales y los directores de los comités generalesde difusión, captación de ayudas, voluntariadoy servicio a los afectados. Estos comités reali-zan una labor coordinadora y de asesoramien-to. Completan esta junta directiva un presiden-te, un vicepresidente, un secretario general yun tesorero.

Además de su Consejo médico asesor, poseeun comité de honor que preside S.A.R. la In-fanta Elena de Borbón.

Federación Internacional de Asociacionesde Esclerosis Múltiple (IFMSS)

La IFMSS se fundó en 1967 como una orga-nización internacional sin ánimo de lucro, es-tructurada en una serie de comités de trabajo,que se ha ido desarrollando hasta los 31 miem-bros de asociaciones nacionales actual (IFMSS-Intemational Múltiple Sclerosis Conference,1988)10.

Su sede radica actualmente en Londres y laIFMSS establece como objetivos primordiales:

1. Estimular en todo el mundo la investiga-ción médica y científica relacionada con la EM.

2. Ser un ente aglutinador de la informacióncientífica y de divulgación relativa a la EM.

3. Coordinar y estimular la labor de las aso-ciaciones nacionales de EM pertenecientes a laIFMSS.

4. Proporcionar consejo y apoyar el desarro-llo de organizaciones de EM nacionales de vo-luntarios.

5. Influir en el desarrollo del papel que de-ben desempeñar en el mundo las personas conminusvalías (International Múltiple SclerosisConference, Roma, 1988):'°.

BIBLIOGRAFÍA

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DISCUSIÓN

J. OESOLA: Por razones que he comentado enmi exposición mantuve frecuentes contactoscon enfermos de esclerosis múltiple y en to-dos los casos les recomendaba dirigirse a laasociación. Sin embargo, la mayoría de ellosrehusaba la sugerencia, posiblemente, debi-do, al menos en parte, al rechazo al contactocon otros enfermos que estaban más incapa-

citados que ellos. Obviamente, es de suponerque este inconveniente es compensado concreces por las enormes ventajas inherentes ala asociación. La pregunta sería cuál debe serla actitud del médico práctico en estos casos.

J. BAGUNYÁ: Deseo comentar que sé que haycompañeros neurólogos que recomiendan a

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PAPEL DE US ASOCIACIONES DE ENFERMOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE:CONTRIBUCIÓN A UNA APROX.MACION PLURIDISCIPLINAR A Y SOCIAL

los pacientes que no acudan a la asociación.En base a mi experiencia personal opino queel asociarse tiene más ventajas que inconve-nientes por las facilidades y recursos que laasociación pone a disposición del afectado ysus familiares. Quizá sean ellos los más cuali-ficados para comentar el impacto negativo quepara el paciente puede tener el ver que hayafectados peor que él, aunque creo que éstaes una situación que tarde o temprano va atener que afrontar, ya sea por su propio em-peoramiento o por el encuentro con otros pa-cientes en peor estado en las consultas mé-dicas.

T. ARBIZU: Con respecto a las unidades piuridis-ciplínarias, entendidas como una organizaciónprivada formada por un grupo de profesiona-les sanitarios, muchos de ellos con dedicaciónparcial, creo que hay que ser prudentes paraevitar que el paciente se vea privado de losrecursos diagnósticos disponibles en la actua-lidad o incluso de la posibilidad de participaren protocolos o programas de apoyo terapéu-tico. Asimismo, creo que en todos los casosdebería existir un registro riguroso de los pa-cientes que acuden a estos centros.

O. FERNÁNDEZ: Cuando hablamos de unidadesfuncionales nos referimos a un grupo dentrodel hospital cuya infraestructura no requieremás que una sala de reuniones, una secreta-ria competente y un teléfono. Entonces, lo quehacemos es ponernos en contacto una vez ala semana o al mes con todos los especialis-tas involucrados en el tratamiento del enfer-mo, con lo cual se facilita una atención másdirecta. Estas unidades funcionales así enten-didas pueden funcionar perfectamente y nosuponen ningún detrimento para nadie, sinotodo lo contrario, todos salimos enriquecidosdel trabajo de los demás puesto que se pro-tocoliza el trabajo de los distintos especialis-tas en el contexto de un abordaje común. Ade-más, este tipo de enfoque es altamentemotivante puesto que potencia el trabajo enequipo. En respuesta a lo que comentaba elDr. Arbizu, yo creo que ocasionalmente pue-de que un centro externo colabore en la re-habilitación, pero esto no va en contra de queel trabajo de las unidades funcionales se debahacer allí donde se disponga de mejores me-dios, que es, en general, en los hospitales pú-blicos. Lo mismo sería válido para la investi-gación.

En cuanto a lo que se ha comentado del posi-ble impacto negativo que puede tener sobre

el paciente el contacto con otros enfermos enpeor estado, es un hecho que en la mayoríade hospitales el seguimiento de estos casosse hace a través de consultas de esclerosismúltiple donde necesariamente los enfermosse encuentran. En nuestra experiencia, estecontacto es positivo ya que los enfermos queestán mejor acaban ayudando mucho a losque están peor. Se crea una dinámica espe-cial en el grupo y aquello que aparentementepodría ser un desastre, no lo es. Es lo mismoque sucede con las reuniones de la asociación;si bien algunos pacientes se muestran reticen-tes al principio, al final acaban yendo todosy se genera una dinámica especial de apoyomutuo.

M. MUNÁRRIZ: Los comentarios del Dr. Fernán-dez me parecen muy razonables ya que, engeneral, los efectos beneficiosos de la «comu-nalidad», entendida como el hecho de com-partir los problemas, las dificultades y estarintegrado en un grupo, son superiores a susinconvenientes. De todas maneras, yo quisieraresaltar que es posible y es perfectamente lí-cito y además coherente con lo que se sabede la personalidad de estos pacientes que al-gunos piensen o que sus formas de adapta-ción a la enfermedad no incluyan el compar-tir con otras personas el hecho de estarenfermos. Pienso que el Dr. Bagunyá nos haaclarado muchos puntos en el sentido de queel papel de las asociaciones de esclerosis múl-tiple no es simplemente una forma de apoyoterapéutico específico como podría serlo unaasociación de alcohólicos anónimos o de ju-gadores anónimos, sino que va a más allá yofrece esta alternativa de comunalidad o me-jor de integración en el grupo, y al mismo tiem-po realiza otras actividades de formación, deelaboración de registros, de apoyo a la inves-tigación, que en principio no tienen nada quever con este factor de apoyo mutuo o de «co-munalidad».

G. IZQUIERDO: En nuestro hospital nunca remi-timos a los enfermos a la asociación de escle-rosis múltiple. Ellos disponen de la informa-ción y hay a la vista una pancarta de laasociación. Algunos pacientes preguntan y alfinal el que quiere ir va y el que no, no va. Aho-ra bien, la experiencia nos dice que la mayo-ría de pacientes acaban yendo a la asociación.

E. TOLOSA: En este contexto, estoy completa-mente de acuerdo en que los médicos no

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J. MATtAS-GUiU - J. BIGORRA

deberíamos empujar a los pacientes a regis-trarse en estas asociaciones. Creo que la in-formación debe estar a la vista y, si estas aso-ciaciones cumplen su cometido, poco a pocolos pacientes se irán integrando por su pro-pia voluntad. Hay que ser prudente ya queen según que enfermedades muchos enfer-mos son reacios y pienso que es muy com-prensible que lo sean. Además el carácterespañol tampoco es muy gregario y esto tam-bién debe respetarse. Otro aspecto que me-rece la pena comentarse, es que los médi-cos deberíamos tener mucho cuidado enpreservar la identidad del paciente. Creo queen la mayoría de las asociaciones esto es así,pero inconscientemente se pueden cometererrores como por ejemplo proporcionar losnombres de los pacientes de un hospital a laasociación sin consultarlo previamente a losinteresados. Supongo que todo esto ya se tie-ne en cuenta, pero yo quería simplementemencionarlo.

M. MUNÁRRIZ: A veces tengo la impresión deque los neurólogos tendemos a inhibirnosde determinados aspectos de la esclerosismúltiple que no sean estrictamente técnicos,como cuando debe hacerse una resonancianuclear magnética o conviene administrar tra-tamiento con corticoides. Esto puede enten-derse como una actitud de negación o evasi-va de los problemas emocionales de lospacientes con esclerosis múltiple y en ese sen-tido no podemos pedir a los enfermos queadopten una actitud ecuánime y equilibradafrente a la enfermedad, si nosotros mismos nosomos capaces de adoptarla.

A. SAINZ: La misión de nuestra asociación noconsiste en forzar en ningún sentido a los pro-fesionales, sólo queremos convencer, porquetodo lo que se haga sin convicción no sirvepara nada. Nosotros disponemos, por ejem-plo, de una serie de cuadernos de divulgacióna mi juicio muy válidos, que no ofrecemos ha-bitualmente a los médicos, a no ser que seanmédicos con los que tenemos una relaciónmuy frecuente, para que los entreguen, o paraque los tengan allí por si alguien quiere reti-rarlos, ya que ello podría interpretarse comointentar forzar la situación y podríamos tenerun reacción de rechazo. Además, quiero se-ñalar que antes de que existiera la asociaciónno se disponía de ningún libro divulgativo deeste tipo en nuestro país.

Es obvio que si un médico pretende informarcon amplitud sobre la esclerosis múltiple pue-de necesitar varias horas o días. Esto, ade-más de ser impracticable, tiene el inconve-niente de que esta información concentradano puede ser absorbida por los enfermos nipor sus familiares. Entonces nuestra misión esésta: proporcionar datos por escrito o verbal-mente mediante los grupos de asesoramien-to de información. En otros países, y recien-temente también en el nuestro, también existela figura del monitor o enfermo voluntario quemantiene una estrecha relación con el reciéndiagnosticado que acude en busca de apoyo.Yo vivo en Madrid, y puedo afirmar que prác-ticamente no hay ningún día en que no ven-ga algún afectado para hablar con nuestrosvoluntarios; tienen una gran necesidad de co-municación y de información. Esto es lo quenosotros hacemos, algo que normalmente elmédico no puede hacer.Con respecto a los equipos pluridisciplinarios,por supuesto que jamás hemos pensado, en-tre otras cosas porque no tenemos capacidadeconómica para ello, en crear pequeños hos-pitales o centros. Lo que queremos es que es-tos pequeños grupos —al estilo del que coor-dina el Dr. Fernández en Málaga— seextiendan por todo el país. Hemos podidocomprobar que la respuesta del paciente aeste enfoque pluridisciplinario es extraordina-riamente positiva, ya que se encuentra aten-dido globalmente en toda su problemática yla de su familia. Esta es la función de nuestraasociación, procurar que la atención al enfer-mo y su familia sea lo mejor posible en todassus facetas, siempre en estrecha colaboracióncon los profesionales involucrados.

R.M. ESTRANY: Desearía comentar que todos losenfermos que acuden a la asociación, por lomenos en Barcelona, en primer lugar vieneny se informan, y posteriormente, todos, abso-lutamente todos, repiten la visita, se afilian ysolicitan las publicaciones de la asociación; seinteresan por nuestras actividades y ofrecensu colaboración.Respecto a lo que comentaba el Dr. Tolosa,creo que es algo muy importante porque laasociación jamás facilita ningún nombre de losafectados afiliados ni tan siquiera a ustedes,los profesionales. Es una cuestión de ética yrespeto a la intimidad.

J. BIGORRA: A punto ya de finalizar esta reuniónsobre perspectivas terapéuticas en la escle-

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PAPEL DE LAS ASOCIACIONES JE ENFERMOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE:CONTRIBUCIÓN A UKA APROXIMACIÓN PLUR1DISCIPUNARA Y SOCIAL

rosis múltiple, pienso que es justo decir quela conclusión más importante podría ser la deque cualquier avance en la comprensión y te-rapéutica de esta enfermedad requerirá el es-fuerzo común de fisiólogos, farmacólogos,inmunólogos, neurólogos, rehabilitadores, psi-cólogos, psiquiatras, sociólogos, políticos, asícomo de los propios afectados y sus fami-liares a través de asociaciones. Creo que eneste contexto, esta reunión constituye un

pequeño grano de arena, y ojalá fructifique enmás proyectos, más contacto y más comuni-cación entre todos los estamentos involu-crados.

J. MATIAS-GUIU: Para terminar, quisiera agrade-cer a todos ustedes su participación y sus in-tervenciones, a la Fundación Dr. Esteve y asu director las facilidades que nos han dadopara hacer posible está reunión.

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FUNDACIÓN! ¡DR. ANTONIOI ESTEVE