farmakometrika 2011/2012, spec. doc. dr. igor locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli,...
TRANSCRIPT
![Page 1: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/1.jpg)
Analiza preživetja
Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli, mag. farm.
Ljubljana, 6. 3. 2012
![Page 2: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Analiza preživetja Survival analysis
Proučevanje (modeliranje) časa do nekega dogodka (time to event data)
Začetek? Postavitev diagnoze, začetek zdravljenja z določenim
zdravilom
Dogodek? Pojav smrti zaradi bolezni
Progresija bolezni (npr. večanje tumorja) - time to progression (TTP)
Trajanje remisije bolezni (delna in popolna remisija) - čas do relapsa
Pojav infekcij pri opečenih bolnikih
…
![Page 3: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/3.jpg)
3 n=50
200 400 600
Čas preživetja
![Page 4: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/4.jpg)
4 n=50
200 400 600
Čas preživetja
Ku
mu
lati
vn
a f
rekven
ca
0.02
0.04
0.08
0.14
0.28
Kaj pa če so podatki okrnjeni – censored?
Krivulja umrljivosti
![Page 5: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Krnjenje podatkov
Desno krnjenje:
prekinitev študije in dogodek se še ni zgodil
smrt zaradi drugih razlogov
izgubljeno spremljanje bolnikov – lost to follow up
prekinitev terapije zaradi neželenih učinkov - withdraws
Desno krnenje tipa I
Raziskava se zaključi po poprej določenem času
Desno krnjenje tipa II
Raziskava se zaključi, ko poprej določen delež bolnikov doživi dogodek
Intervalno krnjenje (periodično spremljanje bolnika)
Krnjenje naj bo slučajno!
![Page 6: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/6.jpg)
6
Desno krnjenje tipa I
A, B, C, D, E, F → 5, 12+, 3.5+, 8+, 6+, 3.5
Kaj pa grafični/tabelarični prikaz preživetja v odvisnosti od časa?
X
![Page 7: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Izračun preživetja po Kaplan-Meierju SKM(t)
Stare J. Krivulje preživetja. Med Mes 1(12): 10-15. (2005)
( ) .
( )
( ) . . .
( ) . .
KM
KM
KM
KM
1S 123 1 0 9800
50
1 1S 310 1 1
50 47
S 310 0 98 0 9787 0 9591
1S 681 0 9591 1 0 9358
41
Yi SKM
( )
i
1
KM i1t t
i
1 if t t
S t d1 if t t
Y
![Page 8: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Izračun preživetja po Kaplan-Meierju SKM(t)
Stare J. Krivulje preživetja. Med Mes 1(12): 10-15. (2005)
95% CI za SKM(t)
![Page 9: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Opredelitev časa preživetja s parametri
Povprečni čas preživetja (mean life)
Mean residual lifetime at time t pričakovani srednji čas preživetja po določenem že preživetem času
Mediana časa preživetja (median lifetime)
S(t50%)=0.5
0
dttS )(
( )( )
( )
tS t dt
mrl tS t
![Page 10: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Opredelitev časa preživetja s parametri
S(t50%)=1148 dni
dni 1153
![Page 11: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Primerjava krivulj preživetja za dve skupini
Log-rank test ali tudi Mantel-Cox test
Izračunamo Chi2 statistiko (d.f.=1)
Primerjava skupnega (za obe skupini) opazovanega in skupnega pričakovanega števila dogodkov.
Parameter za primerjavo dveh krivulj preživetja: razmerje ogroženosti – HR (Hazard ratio)
Definicija. Relativna sprememba tveganja za pojav dogodka (smrt, progresija, relaps) v eni skupini v primerjavi z drugo (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne krivulje.
![Page 12: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Log-rank test: Primer 1
Analiza preživetja za čas do ponovnega pojava ledvičnih kamnov.
1. Skupina bolnikov: Dieta z nizko vsebnostjo kalcija
2. Skupina bolnikov: Dieta z normalno vsebnostjo kalcija a majhno vsebnostjo soli in proteinov.
Naredimo časovne intervale (npr.na 10 mesecev)
![Page 13: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Log-rank test: Primer 1
Število pričakovanih dogodkov (EO Expected occurences)
Število opazovanih dogodkov (OO)
Time: 0-10m
Patients at Risk
Observed occurences
Expected occurences
Group 1 60 2 4*(60/120) = 2
Group 2 60 2 4*(60/120) = 2
Total 120 4 4
![Page 14: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Log-rank test: Primer 1
Število pričakovanih dogodkov (EO Expected occurences)
Število opazovanih dogodkov (OO)
Time: 11-20m
Patients at Risk
Observed occurences
Expected occurences
Group 1 55 5 10*(55/109) = 5.046
Group 2 54 5 10*(54/109) = 4.954
Total 109 10 10
![Page 15: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/15.jpg)
15
Log-rank test: Primer 1
(Totals)
Tabelarični Chi2 (d.f.=1, α = 0.05) = 3.84
Experimentalni Chi2
p<0.05, krivulji sta različni
![Page 16: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Log-rank test: Primer 1
Izračun razmerja ogroženosti:
23 17.07 1.35HR (Skupina1 proti Skupina 2) 2.01
12 17.92 0.67
Tveganje za ponoven pojav ledvičnih kamnov je 2.01-krat večje pri bolnikih, ki so uživali hrano z nizko vsebnostjo kalcija, v primerjavi z bolniki, ki so
uživali hrano z normalno vsebnostjo kalcija in nizko vsebnostjo soli ter proteinov.
![Page 17: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Funkcija preživetja - S(t) in funkcija ogroženosti ali hazard rate – h(t)
Funkcija preživetja:
S(t)=P(T>t)=1-F(t)
Funkcija ogroženosti – h(t):
( ) ( ) ( ) ( )
t
0 t
F t f t dt S t f t dt
t
tTttTtPth
0t
)(lim)(
)(
)()(
tS
tfth
h(t) opisuje verjetnost, da bo smrt nastopila v naslednjem trenutku, če je oseba že preživela nek čas t.
![Page 18: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Weibulove krivulje preživetja in ogroženost
Verj
etn
ost
pre
živ
etj
a
Ogro
ženost
(hazard
rate
)
tetS )( ( )1h t t
![Page 19: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Coxov regresijski model Model sorazmernega tveganja
Cox proportional hazards model
Testiranje vpliva dejavnikov:
Spol: ženski spol (Sp=1), moški spol (Sp=0)
Starost: zvezna spremenljivka
1 2
1
1 2
Sp 1 Star 700
Sp 0 Star 700
h(t spol ž;1) h (t) e ee HR
h(t spol m;0) h (t) e e
1 2Sp St0h t Sp ž St 70 h t e
( , ) ( )
Although the hazard may vary with time, the assumption in proportional hazard models for survival analysis is that the hazard in one group is a constant proportion of the hazard in the other group. This proportion is the hazard ratio.
![Page 20: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Primer: gefitinib vs. docetaksel
Zdravljenje pljučnega raka (NSCLC)
3. faza kliničnih raziskav
Vključeni raziskavi: V-15-32 (n=489, napredujoča stopnja NSCLC z eno
ali dvema neuspelima kemoterapijama)
INTEREST (n=1466, že zdravljena napredujoča stopnja NSCLC)
Namen: potrditi neinferiornost gefitiniba
Maruyama R, Nishiwaki Y, Tamura T, et. al.
Phase III study, V-15-32, of gefitinib
versus docetaxel in previously treated
Japanese patients with non-small-cell
lung cancer.
J Clin Oncol 26 (26): 4244-52 (2008)
Kim ES, Hirsh V, Mok T, et. al.
Gefitinib versus docetaxel in
previously treated non-small-cell
lung cancer (INTEREST): a
randomised phase III trial.
Lancet 372 (9652): 1809-18 (2008)
NSCLC = non-small-cell lung cancer, nedrobnocelični rak pljuč
![Page 21: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Različni načini opredeljevanja preživetja v onkologiji
Overall Survival (OS) Overall survival is an indication of the proportion
of people within a group who are expected to be alive after a specified time. It takes into account death due to any cause - both related and unrelated to the cancer.
Progression-Free Survival (PFS) verjetnost, da se progresija bolezni ne zgodi Progression-free survival measures the proportion
of people among those treated for a cancer whose disease will remain stable (without signs of progression) at a specified time after treatment.
![Page 22: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Raziskava V-15-32
Intention to treat population (vključimo vse
bolnike, ki so vstopili v raziskavo)
Interim analysis
Primarni cilj: celotno preživetje
Neinferiornost: zgornja meja interval zaupanja za
HR <= 1.25 za gefitinib vs. docetaksel
(superiornost?)
Sekundarni cilj: progression-free survival, time
to treatment failure
![Page 23: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Raziskava V-15-32
![Page 24: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Raziskava V-15-32
![Page 25: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Profil raziskave
Raziskava INTEREST
![Page 26: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Raziskava INTEREST
Per-protocol vs. Intention-to-treat population
Primarni cilj: celotno preživetje
Neinferiornost za celotno populacijo (α=0.04)
Zgornja meja za HR <= 1.154
Superiornost pri bolnikih z veliko kopijami gena EGFR (α = 0.05)
Sekundarni cilj: progression-free survival, time to treatment failure
![Page 27: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/27.jpg)
27
Raziskava INTEREST
Zgornja meja za HR <= 1.154
![Page 28: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/28.jpg)
Praktični del Analiza preživetja
![Page 29: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Primer 1 Krivulja preživetja po Kaplan-Meierju
Podatki: Krivulje prezivetja 2005.sav
V SPSS programu izračunajte preživetje po Kaplan-Meierju ter narišite krivuljo preživetja. Izračunajte tudi srednji čas preživetja. Kakšen bi bil ta čas, če bi krnjene podatke upoštevali kot manjkajoče podatke oz. kot podatke z dogodkom?
Stare J. Krivulje preživetja. Med Mes 1(12): 10-15. (2005)
![Page 30: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/30.jpg)
30
Primer 2 Log-rank test
Podatki: log-rank test.sav
V SPSS programu uporabite log-rank test za testiranje enakosti učinkovitosti dveh terapij (treatment A in treatment B). Izračunajte tudi srednji čas preživetja za obe terapiji.
![Page 31: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/31.jpg)
31
Primer 3 Coxov regresijski model
Podatki: Cox regression.sav
Podatki zajemajo raziskavo narejeno na 33 bolnikih z AML (akutna mieloična levkemija). Bolnikom so določili število levkocitov (WBC, white blood cells) in eventuelno morfološko spremembo levkocitov (ag). Slednji test je bil označen kot pozitiven, če so zaznali značilno granulacijo levkocitov. Izid katerega testa je bolj povezan s smrtnostjo bolnikov z AML?
![Page 32: Farmakometrika 2011/2012, Spec. Doc. dr. Igor Locatelli ... · (npr. zdravilo napram kontroli, moški napram ženski spol) ne glede na čas. Razmerje ogroženosti enako tekom celotne](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022050308/5f704586cc1db21f6d4022e0/html5/thumbnails/32.jpg)
32
Primer 4 Coxov regresijski model – WBC
Podatki: Cox regression.sav
Podatki zajemajo raziskavo narejeno na 33 bolnikih z AML (akutna mieloična levkemija). Bolnikom so določili število levkocitov (WBC, white blood cells) in eventuelno morfološko spremembo levkocitov (ag).
Normalno število levkocitov v 1 μL je 4 – 11000. To spremenljivko ustrezno pretvorite v kategorično spremenljivko s 3 kategorijami.