IntroduccinLosfrmacosbroncodilatadoressonsus-tancias que relajan la musculatura lisa delrbolrespiratorioatravsdediferentesmecanismos. Con ello disminuyen la obs-truccin de la va area, mejoran las alte-raciones de la funcin pulmonar y alivianlas manifestaciones clnicas que ocasionala reduccin de la luz bronquial. Entre losdistintosfrmacosbroncodilatadoresco-nocidos, las sustancias que tienen una efi-cacia comprobada y que, por tanto, tienenaplicaciones clnicas son las siguientes: losestimulantes beta-adrenrgicos, sobre todolos que actan sobre los receptores de tipobeta-2, los anticolinrgicos antimuscarni-cos y las teofilinas.Losbroncodilatadoresson,actualmente,elprincipalsoportefarmacolgicoeneltratamiento sintomtico de la enfermedadpulmonarobstructivacrnica(EPOC).Laeleccin, en cada caso, de una u otra sus-tancia se basa en la biodisponibilidad delfrmaco y en la respuesta individual que,encuantoalamejoradelossntomasylosefectoscolaterales,seproduzca.Lasltimasguasteraputicasreferentesalaenfermedadasmticatambinrecomien-danelempleodelosbroncodilatadores.En concreto, por va inhalatoria, la de losagentes beta-2 adrenrgicos de accin cor-ta,comomedicacinderescate,yladelosagonistasbeta-2adrenrgicosdeac-cin sostenida, como tratamiento regular,enlosenfermosinadecuadamentecon-troladosconloscorticosteroidesinhala-dos1.Algunostrabajostambinsugierenque los anticolinrgicos puedan ofrecer unbeneficioadicionalenestaenfermedad.Lasteofilinasdebenindicarseenlospa-cientesmsgraves,quehanrespondidoinsuficientementealosotrosbroncodila-tadoresycomorefuerzodelosestimu-lantesbeta-2adrenrgicosenlascrisis agudas.Losfrmacosbroncodilatadorespuedenadministrarsepordiversasvas,enfun-cin del grupo qumico al que pertenecen.Esteaspectoinfluyeensueficaciatera-putica. El empleo de la va inhalatoria enlasenfermedadesrespiratorias,enparti-cularenelasmayenlaEPOC,sehage-neralizado en los ltimos 30 aos. Esta vaofrece numerosas ventajas frente a la oral,aunquetambintienealgunosinconve-nientes. Entre estos ltimos, los principa-les son los que derivan de la dificultad quesueletenerelenfermopararealizarco-rrectamentelainhalacindelfrmaco.Esto limita la eficacia de la va inhalatoriay a veces, incluso, impide su uso. Muchospacientesprefierenlavaoral,msc-moda y fcil, y que habitualmente se aso-cia con un mejor cumplimiento teraputi-co, sobre todo en los nios y los ancianos.Sinembargo,esclaroquelavadead-ministracinmsutilizadacuandosere-currealosagonistasbeta-adrenrgicosoalosfrmacosanticolinrgicos,eslain-halatoria.Lasteofilinassuelenprescribir-se por va oral.Estimulantes beta-adrenrgicosConocidostambincomosimpaticomi-mticosobetamimticos,siguensiendoenlaactualidad,peseaconocersedesdeprincipiosdelsiglopasado,losbroncodi-latadoresmsusadosyeficaces.Apartirde la adrenalina, aislada en 1902, se fue-ronsintetizandonuevassustanciasconpropiedadesagonistasbeta-adrenrgicas,en un intento de conseguir una mayor se-lectividad en el estmulo de los receptoresbeta-2adrenrgicos(tabla1).Eneldesa-rrollo de estos frmacos tuvo gran impor-tancia el descubrimiento por Alhquist2, en1948,dedostiposdereceptoresadre-nrgicos distintos: los alfa y los beta. Pos-teriormente,Landpudosubdividirlos receptoresbetaendosvariedades:losbeta-1,localizadosenelcoraznyenelmsculolisointestinal,ylosbeta-2,si-tuadosenelmsculolisobronquialyvascular,yenlamucosauterina3.Este hallazgopermitisubclasificaralosdi-ferentesagonistasadrenrgicos,loqueposteriormente ha tenido una enorme tras-cendenciaclnica.Elestmulodelosre-ceptores beta-1 tiene un efecto inotrpicoycronotrpicopositivo,mientrasqueeldelosbeta-2conllevabroncodilatacin,vasodilatacinyrelajacindeltono uterino.Laaplicacinteraputicadelisoprotere-nol, aislado en los aos sesenta4, y la delfenoterol,descubiertoafinalesdelosse-tenta5, se asoci con un incremento en lamortalidad por asma, lo que inicialmentesepusoenrelacinconlosefectoscola-teralesdeestassustancias.Esteincre-mentohizodudardeloshipotticosbe-neficiosquepodranobtenersedesuempleo sistemtico. Sin embargo, la iden-tificacindelosdistintostiposdere-ceptores adrenrgicos y la sntesis de com-puestoscadavezmsselectivoshaper-mitidodisminuirsustancialmenteesosefectos secundarios. Actualmente, los fr-macos ms utilizados son el salbutamol ylaterbutalina,entrelosdeaccininme-diata, y el salmeterol y el formoterol, en-tre los de accin sostenida.4052FRMACOS BRONCODILATADORESJ.L. Rodrguez Hermosa, M. Calle Rubio, M.A. Nieto Barbero,J. de Miguel Dez y J.L. lvarez-Sala WaltherServicio de Neumologa. Hospital Clnico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid.Medicine 2002; 8(75):4052-4058TABLA 1Clasificacin de los frmacos agonistas beta-adrenrgicosNo selectivos sobre los receptores beta (agonistas de los receptores alfa y beta)AdrenalinaEfedrinaSelectivos sobre los receptores betaAgonistas de los receptores beta-1 y beta-2IsoproterenolOrciprenalinaHexoprenalinaDe accin especfica sobre los receptores beta-2De corta duracin de accinSalbutamolTerbutalinaFenoterolDe larga duracin de accinSalmeterolBambuterolFormoterolAspectos farmacolgicosAlgunassustanciasbeta-adrenrgicas,co-mo la adrenalina o el isoproterenol, tienenla estructura qumica de las catecolaminas,son casi inactivas por va oral, se transfor-man por la monoaminooxidasa (MAO) y lacatecol-orto-metiltransferasa, la duracin desuaccinesmuycortayseexcretanporlaorina.Soncompuestosconunacadenalateral de etilamina, con dos carbonos queacaban en un grupo amino. Este grupo qu-mico protege a la molcula de la accin dela MAO. Por otro lado, cuanto mayor es lapartedelacadenaamino-terminalquesesustituye,mayoreslaselectividadporlosreceptores beta-2.Otras sustancias beta-adrenrgicas, comoelsalbutamoloelsalmeterol,tienenunradicalalcohlicoenposicin3,loqueconvierte a estos compuestos en saligeni-nas.Elfenoterolylaterbutalinatienen,como ncleo central, el resorcinol, con ungrupo 3,5-hidroxil. El formoterol tiene, ensuestructuraqumica,ungrupoforminoy carece de cadena aliftica lateral. El bam-buterolesunprofrmacodelaterbutali-na que se metaboliza en el organismo, loque determina que su accin se prolongueen el tiempo6.Mecanismo de accinElreceptorbeta-adrenrgicoesunaglu-coprotena de gran tamao, que atraviesalamembranacelularycuyopesomole-cular oscila entre 64.000 y 80.000 daltons.Lasprotenasqueloconfiguranadoptanlaformadeunracimohelicoidal.Elago-nistasefija,atravsdelmedioacuoso,enlaporcinactivadelreceptor,queseencuentra en el medio lipdico de la mem-brana.Elgendelosbeta-2receptoresselocaliza en el cromosoma 5 (5q31-32). Sehan descrito polimorfismos y mutaciones,que se asocian con una mayor frecuenciade enfermedad asmtica o con una resis-tencia a los frmacos betaadrenrgicos6.Cuando un agonista ocupa el receptor betaseactivalasubunidadalfadelaprotenaG,queesunamolculaquecaptalasse-ales externas que llegan a la membranacelular y las transforma en estmulos paralossistemasefectores.Enestecaso,launindelfrmacoalreceptorponeenmarchaunacascadadecambiosbioqu-micosintracelulares.Estoscambios,quellevanalaactivacindelaadenilciclasaenlasuperficiedelamembranacelular,tienencomoepisodiofinallabroncodila-tacin.Laadenilciclasainducelaforma-cinintracelularde3,5-adenosnmono-fosfato cclico (AMPc), a partir del adenosntrifosfato(ATP).ElAMPcactacomose-gundomensajerointracelularyactivalaproten-cinasa A. Esta molcula, a su vez,fosforilizaunaseriedeprotenasintrace-lulares. En el msculo liso de las vas res-piratoriasinhibelafosforilacindelaca-denaligeradelamiosinaypromueveelintercambiodelcalcio(Ca2+)intracelularpor el sodio (Na+) de fuera de la clula, loque ocasiona una disminucin del prime-ro.ElAMPctambinpuedeinhibirlali-beracindelCa2+ desdelosdepsitosin-tracelulares, favoreciendo as la relajacindelmsculolisobronquialylabroncodi-latacin. Existe, adems, otro mecanismo,independientedelAMPc,parafacilitarlabroncodilatacin.Actaabriendolosca-nales de potasio de la membrana del mio-citobronquial,comoconsecuenciadirec-tadelaunindelagonistabeta-adre-nrgico con su correspondiente receptor7.Laintensidaddelarespuestabroncodila-tadora se relaciona con la cantidad de fr-macoexistenteenlaproximidaddela clula muscular lisa y con el grado de ac-tivacindelreceptor.Elcomienzodelaaccin y la duracin del efecto dependendel tiempo que tarda en lograrse una con-centracinefectivaenelentornodelre-ceptorydelaocupacindellugaractivoporelfrmaco.Laduracindelaaccindel formoterol y del salmeterol es bastanteprolongada,porencimadelas12horas.Por el contrario, la del salbutamol y de laterbutalinaesmuchomsbreveyoscilaentre las 4 y las 6 horas.Algunoscompuestosbeta-adrenrgicos,comoelsalbutamololaterbutalina,sonmolculashidroflicasytienencapacidadparainteraccionardirectamenteconlosreceptores.Graciasaestapropiedaddi-funden rpidamente por los tejidos y pue-denempezaraejercersuaccindein-mediato. A cambio desaparecen enseguiday su efecto broncodilatador es breve. Otrassustancias, como el salmeterol, tienen unacadena lateral no polar, capaz de unirse ala regin hidrofbica de la membrana ce-lular,enlaquequedaanclada.Estafija-cinpermitequeelrestodelamolcula(elgrupofeniletanolamina)estimuledu-rantemstiempoalreceptor,conloquesu accin se prolonga8. Por otro lado, tan-to el salmeterol como el formoterol son li-poflicos,porloquepuedenentraryal-macenarse en las membranas celulares yestimular durante ms tiempo al receptorbeta-2,loquetambinprolongasuefec-to. El formoterol tiene, adems, otro me-canismo de accin. Es una molcula tam-bin hidroflica, por lo que puede alcanzarelreceptordesdelafaseacuosa,loqueexplica la rapidez de su accin (fig. 1)9,10.Finalmente, el formoterol es un beta-ago-nista completo, mientras que el salbutamoly el salmeterol son agonistas parciales.Indicaciones ycontraindicacionesElefectoprincipaldelosestimulantesbeta-adrenrgicoseslarelajacindel msculolisodelavaarea.Estaaccinse produce con independencia de cul seaelfactordesencadenantedelabronco-constriccin(unalergeno,elfroolain-halacindeirritantesinespecficos).Losagonistasbeta-2adrenrgicosinhaladosdeaccincorta,comoelsalbutamololaterbutalina, son los frmacos de eleccin,4053FRMACOS BRONCODILATADORESFig.1. Mecanismo de accin de los distintos frmacos beta-adrenrgicos.Biofase acuosaSalbutamol- Hidroflico- Duracin corta- Inicio rpidoFormoterol- Intermedio- Duracin prolongada- Inicio rpidoSalmeterol- Lipoflico- Duracin prolongada- Inicio lentoporsurapidezdeaccin,eficaciayele-vadondiceteraputico,paraconseguirelalivio inmediato del broncospasmo provo-cadoporelejercicioocualquierotroest-mulo. Tambin lo son en las agudizacionesdelasma.Enelasmalevepuedensersu-ficientes,aunquesilossntomassonfre-cuentesesnecesariocombinarlosconuntratamiento antiinflamatorio. El formoterol,que tambin posee un efecto precoz, se in-cluyeporestemotivoenlasfichastcni-cas de algunos pases como medicacin derescate.Sinembargo,hastalafecha,estaindicacin no consta expresamente en lasguasteraputicasinternacionales.Elfor-moterol tiene la ventaja aadida de que suaccin es duradera, lo que supone un ma-yortiempodeproteccinfrentealbron-coespasmo11.Encualquiercasoconvienerecordar,cuandoseusacualquieradees-tos frmacos, que hay que conocer sus efec-tos secundarios, cuya aparicin es posible,sobre todo cuando se sobredosifican.Los pacientes con un asma moderada o gra-ve, en los que persisten los sntomas diur-nosolosdespertaresnocturnospesealacorticoterapia inhalada, pueden beneficiar-se si se aade al tratamiento una sustanciabeta-2adrenrgicadelargaaccin,comoel salmeterol o el formoterol, administradapor va inhalatoria. Se ha comprobado queestamedida,queesmseficazqueau-mentarladosisdelcorticosteroideinhala-do, mejora la funcin pulmonar, la calidadde vida y los sntomas de la enfermedad yquedisminuyelasagudizacionesylane-cesidad de medicacin de rescate12-15.En la EPOC, los agonistas beta-2 adrenr-gicos mejoran los sntomas, la calidad devida y, en ocasiones, la funcin pulmonar.Su efecto teraputico es mayor cuando seasocian con un anticolinrgico o una me-tilxantina. Por este motivo, son frmacostilesenlosenfermosquenecesitanuntratamiento de mantenimiento para aliviarsus sntomas16-18. Como es lgico, los beta-agonistasproducenmenosbroncodilata-cinenlospacientesconunaEPOCqueen los enfermos asmticos. En algunos ca-sosloscambiosespiromtricospuedenser, incluso, insignificantes. Sin embargo,muchos pacientes, aunque no mejoran sufuncinpulmonar,refierenunaliviosin-tomtico, que puede explicarse por diver-sos mecanismos, como la disminucin delahiperinsuflacindinmicaqueesca-racterstica de la enfermedad.Losestimulantesbeta-2adrenrgicoses-tncontraindicadoscuandodebenadmi-nistrarse conjuntamente con agentes beta-bloqueantes como el propanolol. En todocaso, sus efectos colaterales son mayorescuando se utiliza la va sistmica que cuan-do se recurre a la va inhalatoria. Adems,hayquetenerprecaucincuandoseem-plean durante los tres primeros meses delembarazoyenlosenfermosconunhi-pertiroidismo,unadiabetesountrastor-no cardiovascular. Finalmente, no hay es-tudios suficientes como para recomendarsu uso en los nios menores de 6 aos.InteraccionesLasreaccionesadversasdelosagonistasbeta-2adrenrgicospuedenpotenciarsecuandoseutilizanalmismotiempoqueotrossimpaticomimticos.Laaccindelosbetamimticosessinrgicaconladelateofilina,porloquelaprescripcinsi-multneadeambosfrmacosmultiplicasusefectoscardiovasculares.Enestesu-puesto, por tanto, hay que vigilar la posi-bleaparicindeloscorrespondientesacontecimientos secundarios.Sustancias como la quinidina, la disopira-mida,lasfenotiazinas,losantihistamni-cos y los antidepresivos tricclicos puedenoriginar, como efecto secundario, una pro-longacindelintervaloQTounaumentodelriesgodearritmiasventriculares.De-ben administrarse con precaucin cuandoseasocianconunagonistabeta-2adre-nrgico, ya que pueden incrementarse losefectosadversoscardiovasculares.Elusoconcomitante de un betamimtico y de uninhibidordelaMAOpuedeocasionarhi-pertensin arterial. Los agentes beta-adre-nrgicostampocodebenutilizarseenlosenfermos que van a ser anestesiados conun hidrocarburo halogenado, ya que se co-rreelriesgodequeaparezcanarritmiascardacas.La asociacin de un simpaticomimtico yunderivadoxantnico,undiurticoounesteroidepuedepotenciarelefectohipo-kalimico del primero. En cambio, los cor-ticosteroidesylosagonistasbeta-2adre-nrgicos,ambosadministradosporvainhalatoria, potencian su eficacia. Esta si-nergiaeslaquehallevadoadesarrollardispositivos para la inhalacin conjunta delos dos tipos de sustancias. Parece ser queeltratamientocombinadoinducelaneo-formacindereceptoresbeta-2adre-nrgicosenlasuperficiecelular,loquepreviene la aparicin de fenmenos de to-lerancia19.Favorece,adems,elcumpli-miento teraputico.Dosificacin y posologaLos agonistas beta-2 adrenrgicos son fr-macos que pueden administrarse por dis-tintasvas.Lamshabitual,ademsdeeficaz,eslainhalada;laoral,queprodu-ce ms efectos secundarios, apenas se em-pleaactualmente.Enlasagudizacionesgravesoenlascrisisdebroncospasmopuedeutilizarselaadrenalina,laterbuta-lina o el salbutamol por va subcutnea o,incluso, el salbutamol por va intravenosa.Las ventajas de la va inhalatoria, cuandose usan los betamimticos, son mltiples.Ofreceunarapidezdeaccinigualosu-perioraladelavavenosa,peroconunndice teraputico superior y menos efec-tos secundarios. Sus inconvenientes estnenrelacinconladificultaddemanejarlos dispositivos de inhalacin y con la ne-cesidadderealizarcorrectamentelama-niobra inspiratoria para que el tratamien-toseaeficaz.Estamaniobraesdiferentesegn el tipo de sistema que se utilice, loquepuedeconfundiralnoiniciado.Ade-ms, a algunos enfermos les resulta inc-modo usar un inhalador en pblico y otrossufrenalnopodercoordinarbienlain-halacinconlapulsacindeldispositivo.Para evitar estos inconvenientes se han di-seadocmarasespaciadorasygenera-dores de polvo seco, se han elaborado dis-tintos programas de instruccin, tanto paraelpersonalsanitariocomoparalospa-cientes, y se han desarrollado dispositivoscadavezmsfiables,prcticosyfcilesde manejar. En todo caso, el cumplimientodepende siempre del enfermo, aunque elmdicopuedemejorarlosisimplificaalmximo el tratamiento y proporciona unainformacin adecuada, tanto verbal comoporescrito(instruccionesoguastera-puticas sencillas)20.El salbutamol y la terbutalina deben usar-se por va inhalatoria y a demanda, es de-cir, cuando el paciente lo necesite. La do-sisrecomendadaesde200gyde 500g,sinsobrepasarlos1200gylos6000 g, en ambos casos respectivamen-te. Se dispone de cartuchos presurizados,dispositivos de polvo seco (no para el sal-butamol)ysolucinparanebulizacin.Adems, los dos frmacos tambin se pre-sentan en comprimidos y en ampollas deadministracin parenterales.4054ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)El formoterol inhalado se recomienda a ladosisde6o12gdosvecesaldayelsalmeterol a la de 50 g dos veces al da.Para ambas sustancias se dispone de car-tuchos presurizados y de sistemas de pol-vo seco.Efectos secundariosLosefectossecundariosdelosagonistasbeta-2adrenrgicossedeben,ensuma-yora,aunaestimulacinsimpticayserelacionanconladosis,lavadeadmi-nistracinylaselectividaddelcompues-toutilizado.Convieneinsistirenquees-tos efectos son ms frecuentes e intensoscuando se emplea la va oral, en vez de lainhalada.Sonfrmacosquesetoleranbien, aunque cuando se exceden las dosishabitualespuedenaparecercalambresmusculares, temblor fino de extremidades,taquicardia,hipotensinarterial,vasodi-latacin perifrica, cefaleas, hiperglucemiao hipokaliemia. Estos trastornos son rarosodeescasarelevanciaclnicacuandoseprescriben las dosis recomendadas21-24. Lasobredosificacin se trata con agentes blo-queadores beta como el propanolol.Losefectossecundariosrelacionadoses-pecficamente con la va inhalatoria son lasequedad de boca, la irritacin de las mu-cosasyelsabordesagradable.Enlospa-cientesconunagranhiperreactividadbronquialpuedeproducirse,aunqueraravez, al comenzar el tratamiento, una bron-coconstriccin paradjica pasajera.Seguimiento de la accinteraputicaLosagonistasbeta-2adrenrgicosalivianlossntomas,mejoranlafuncinpulmo-nar y previenen la broncoconstriccin pro-vocada por el ejercicio u otros agentes irri-tantes de la va area. Para demostrar susefectosylosbeneficiosobtenidosconeltratamientopuedenrealizarseperidica-menteespirometras,pruebasdeesfuer-zo,cuestionariosdecalidaddevida,me-didasdelflujoespiratoriomximo(PEF)oanotacionesdomiciliariasdelossnto-masdiarios,losdespertaresnocturnosoel consumo de medicacin de rescate.En algunos estudios se ha encontrado queladuracinmximadelefectodelosbe-tamimticos de accin sostenida, normal-mente ms de 12 horas, puede disminuirdespusdeusarlosduranteciertotiem-po25,26. Tambin se ha referido la posibili-daddequesuefectobroncoprotectorsepierda de forma progresiva. Ambos fen-menos se han puesto en relacin con unadisminucinenelnmerodereceptoresbeta de la membrana celular. Esta dismi-nucin podra explicar la tolerancia que avecesseobservatrasutilizarestosmedi-camentos prolongadamente. Sin embargo,en otros trabajos no se ha demostrado quesu efecto se modifique un ao despus dehaber iniciado el tratamiento12.Frmacos anticolinrgicosLosaerosolesdeatropinasehanusadocomo broncodilatadores desde finales delsigloXIX.Sulimitacinmsimportanteestaba en relacin con el estrecho margenteraputicodeestasustancia.Enlaac-tualidad el anticolinrgico ms utilizado esel bromuro de ipratropio. El comienzo desuaccinesrelativamentetardo(entre15y30minutos).Alcanzalabroncodila-tacinmximaentre30minutosy3ho-rasdespusdesuinhalacinysuefectoduraentre4y6horas27.Losnuevosan-ticolinrgicosdelargaduracin,comoelbromuro de tiotropio, parece que mejoranlaeficaciadeestegrupodefrmacosyque facilitan el cumplimiento teraputico.El tiotropio, an no comercializado en Es-paa, es 10 veces ms potente que el ipra-tropio y que la atropina, es ms selectivoy la duracin de su accin es mucho ma-yor (cerca de 24 horas)28.Aspectos farmacolgicosElbromurodeipratropioesunderivadocuaternariodelaatropina.Suliposolubi-lidadesmuchomenorqueladeestal-tima sustancia. Cuando se administra porvainhalatoria,elfrmacoquenovaaltracto respiratorio y se deglute, apenas seabsorbe en el intestino. Las molculas quepasanalacirculacinseeliminanconlaorina. El tiotropio tiene una estructura qu-mica similar a la del ipratropio (fig. 2). Sinembargo,poseeunamayorselectividadcinticaporlosreceptoresmuscarnicosde tipo M1 y M3 y menos por los de tipoM2. Por el contrario, la atropina y el ipra-tropiosonantagonistasnoselectivosdelos receptores muscarnicos que bloqueancompetitivamentelaaccindelaacetil-colina. En cambio, el tiotropio, que se unefirmemente a los receptores M1, M2 y M3,se disocia ms despacio que el ipratropiode los M1 y los M3 y ms rpidamente delosM2.Estascaractersticasconfierenaltiotropiounaaltaselectividadydetermi-nanquesusefectosseprolongueneneltiempo29.Mecanismo de accinDesdehaceaossesabequelosestmu-los que desencadenan un broncoespasmo4055FRMACOS BRONCODILATADORESFig.2. Estructura qumica del bromuro de ipratropio y del bromuro de tiotropio.OOHNCH3CHOH23CH(CH)2BrOOHNCH3Br+ + CH3ssOHOBromuro de ipratropio Bromuro de tiotropioestimulantambinalosreceptoresvaga-les de la va area y favorecen as la bron-coconstriccin.Losanticolinrgicosblo-queanlosreceptoresmuscarnicosdelasclulas musculares lisas bronquiales y po-siblementetambinlosdelasglndulassubmucosas.Hastalafechasehandes-crito tres subtipos distintos de receptoresmuscarnicosysehanidentificadocincogenes con capacidad para codificarlos. Losreceptores M1 se localizan en los gangliosparasimpticos,enlasglndulassubmu-cosasyenlasparedesalveolares.Facili-tan la neurotransmisin colinrgica y, porello,refuerzanlabroncoconstriccin.LosreceptoresM2seencuentranenlaster-minacionespostganglionaresdelosner-viosparasimpticos.Alactivarseporlaacetilcolinainhibenladescargaposteriordeesteneurotransmisor,actuandocomoautorreceptoresdeinhibicin.Losrecep-tores M3 se ubican en las fibras muscula-res lisas de la vas areas de gran tamaoy en las glndulas submucosas. Favorecenlabroncoconstriccinylasecrecindemoco.Indicaciones ycontraindicacionesEn los enfermos asmticos el bromuro deipratropiotienemenospotenciabronco-dilatadoraqueelsalbutamoloelfenote-rol.Sinembargo,eselfrmacodeelec-cin en el tratamiento de la EPOC30,31. Enlospacientesconestaenfermedadtantoel tiotropio como el ipratropio mejoran lafuncinpulmonarylacalidaddevida,yaumentan la tolerancia al ejercicio, sin quese produzca taquifilaxia cuando su uso seprolongaeneltiempo29-33.Diversosestu-dios han demostrado que la asociacin deun anticolinrgico con un agonista beta-2adrenrgico, una xantina o el cromoglica-to disdico consigue mayores efectos quecada uno de esos frmacos por separado,como cabe esperar de sus diferentes me-canismos de accin34,35. El ipratropio tam-binparecetil,cuandoseuneaun betamimtico, en el tratamiento de la agu-dizacinasmtica36,37.Adems,losanti-colinrgicos producen una inhibicin par-cial de la broncoconstriccin inducida porelejercicio,lahiperventilacin,losagen-tesirritantesinespecficosoelairefro.Finalmente,losensayosclnicosmsre-cientes sugieren que el tiotropio es un fr-macodegranutilidadeneltratamientode la EPOC y, probablemente tambin, eneldelasma,sobretodoenloquesere-fierealaliviodelossntomasnoctur-nos29,38.El ipratropio y el tiotropio estn contrain-dicadosenlosenfermosconunahiper-sensibilidad conocida a la atropina o a losderivadosdeestasustancia.Enlospa-cientes con un glaucoma de ngulo estre-chooconunaestenosisdelasvasuri-nariasdebenemplearseconprecaucin.Si contactan directamente con la mucosaocularpuedenproducirtrastornosdelaacomodacin.Dosificacin y posologaLa dosis recomendada para el bromuro deipratropiooscilaentre40y80gcada6u 8 horas. El frmaco se presenta en car-tuchos presurizados, en cpsulas de polvoseco para inhalar (inhaletas) y en solucinpara nebulizacin. Existe, adems, un pul-verizador nasal. El tiotropio se administrauna sola vez al da y es probable que ini-cialmentesloestdisponibleencpsu-las de polvo seco para inhalar.Efectos secundariosLaatropina,porsualtasolubilidad,atra-viesa con facilidad las barreras biolgicas.Como consecuencia, sus efectos secunda-rios son importantes, aunque se utilice porva inhalatoria. Disminuye las secrecionessalivar,lacrimalysudorpara.Adosisal-tasalteralaacomodacin,aumentala presin intraocular y origina midriasis. Asi-mismo,puedeproducirerupcionescut-neas, retencin urinaria y taquicardia.Elipratropio,muyutilizadoenlaactuali-dad,yeltiotropio,porloquesededucedelosensayosclnicosrealizadoshastaestemomento,setoleranmuybienynotienen efectos secundarios cardiovascula-res,comoocurreconotrosbroncodilata-dores.Tampocoalteranlaviscosidaddelassecrecionestraqueobronquialesnilamotilidad ciliar. Sin embargo, pueden oca-sionarreaccioneslocales,engeneraldeescasaimportancia,comosequedaddebocaoirritacinfarngea.Encasosex-cepcionales pueden producir, como los de-ms broncodilatadores cuando se utilizanpor va inhalatoria, una broncoconstriccinparadjica.Enlosenfermosconunglau-comadenguloestrechoprovocanunaelevacindelapresinintraocularsielfrmaco penetra, por un error en su apli-cacin, en el ojo enfermo.TeofilinasLasteofilinasometilxantinaspuedenad-ministrarse por va oral. Esta caractersti-cadiferenciaaestassustanciasdelrestode los broncodilatadores, que suelen pres-cribirse para ser inhalados. La va oral seaceptaycomprendemejorporelenfer-moynorequieredeexplicacionesdeta-lladassobrecmodebellevarseacabo.Noobstante,elconsumodeteofilinashadisminuidomuchoenlosltimosaoscomoconsecuenciadesuestrechomar-gen teraputico, de sus mltiples interac-ciones y de sus frecuentes efectos secun-darios. En los enfermos tratados con estoscompuestos debe determinarse peridica-mentelateofilinemia,paraasegurarquelos niveles teraputicos son los adecuados.Esta exigencia es, indudablemente, un in-conveniente y una limitacin para su uso.Aspectos farmacolgicosLa teofilina es una xantina, en concreto la1,3-dimetilxantina, que se presenta en for-ma anhidra. Es poco soluble en agua, porlo que debe mezclarse con una base, paraconstituirlaaminofilina,cuandoquiereusarse por va parenteral. Las teofilinas seabsorbenrpidaycompletamentecuan-do se administran por va oral, aunque losalimentosolosanticidospuedenenlen-tecer su paso a la sangre. Las teofilinas deliberacin lenta o retardada tienen que de-sintegrarseenelestmagoantesdequepuedan absorberse en el intestino. Alcan-zan su concentracin plasmtica mximaal cabo de 4 a 6 horas. Una vez en la cir-culacin se unen a las protenas del plas-ma en un 60% y atraviesan con facilidadla barrera hematoenceflica y la placenta.Se metabolizan, en su mayor parte, por elsistemamicrosomalheptico(citocromoP-450) y se excretan por el rin.Variosfactorespuedenalterarlaelimina-cin de las teofilinas: la edad, la obesidad,eltabaco,lasdietashiperprotecas,lasin-teracciones medicamentosas y enfermeda-descomolacirrosisheptica,lainsufi-cienciacardaca,laEPOC,lasneumonas,lasinfeccionesvricas,ladiarreaoelsn-drome de malabsorcin. Estos factores de-bentenerseencuenta,enrelacinconladosis, cuando se prescribe esta medicacin.4056ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)Mecanismo de accinElmecanismodeaccindelasteofilinasnoseconoceconexactitud.Hastahacepocos aos se crea que actuaban a travsdeinhibirlafosfodiesterasa,loqueau-mentaba los niveles intracelulares de AMPydeGMPcclico.Esteaumentopermiti-ra la relajacin del msculo liso bronquialydelosvasospulmonareseinhibiralaactivacin de las clulas inflamatorias. Hoyendasesabe,sinembargo,quelasteo-filinas,adosisteraputicas,sloinhibenlaactividaddelafosfodiesterasaenun10% a 20%. En el momento actual se es-tn estudiando inhibidores ms selectivosdeestaenzimay,portanto,conmenosefectossecundarios,porloqueesposi-blequeestasnuevassustanciaspuedanutilizarse, en breve plazo, como frmacosbroncodilatadores.Elmecanismodeaccindelasteofilinasprobablementeesmultifactorial.Laspo-sibilidadesalrespectosonlassiguientes:a) inhibicin de la adenosina, que a su vezesunpotentebroncoconstrictor;b)au-mento de la liberacin o reduccin del con-sumodecatecolaminas;c)inhibicindela sntesis de prostaglandinas, y d) reduc-cindelaconcentracinintracelulardecalcio, por bloqueo de sus canales celula-res o por alteracin de su transporte y al-macenamiento39.Las teofilinas, adems de tener un efectobroncodilatador directo, estimulan el cen-trorespiratorio,incrementanlapotenciadel diafragma y disminuyen su fatiga, in-hibenlaliberacindemediadoresdelainflamacin por los mastocitos, favorecenla funcin mucociliar, aumentan la diure-sis, aminoran la hipertensin pulmonar yelevanlafraccindeeyeccindeambosventrculos.Laaccinantiinflamatoriaeinmunomoduladoradelasteofilinasseconsigueconunaconcentracinplasm-ticamenorquelarequeridaparalograruna broncodilatacin40.Indicaciones y contraindicacionesLasteofilinas,aunquesoneficaceseneltratamientodelaEPOCydelasma41-43,han quedado relegadas a un segundo pla-no,comomedicacinbroncodilatadora,porsutoxicidad,menoresefectossobrela va area y necesidad de ajustar en cadaenfermoladosisrequerida.Puedenem-plearseenloscasosmsgraves,cuandoelpacientenorespondeaotrosbronco-dilatadores,alobjetodepotenciarsuac-cin teraputica 44.La aminofilina por va intravenosa puedeutilizarse en las crisis asmticas graves oen las agudizaciones de la EPOC, aunquesuefectobroncodilatadoresmenorqueeldelosagonistasbeta-2adrenrgicos.Estcontraindicadaenlosenfermosconhipersensibilidadalasmetilxantinasy en la insuficiencia heptica o renal avan-zada.InteraccionesAlgunos frmacos, como el propanolol, elalopurinol,losmacrlidos,laclindamici-na,elciprofloxacino,lacimetidinaylosanticonceptivos orales, disminuyen el acla-ramiento plasmtico de la teofilina, lo queobligaareducirsudosis.Otros,comoelfenobarbital, los barbitricos, la carbama-cepina,lasbenzodiacepinas,lafenitona,ladifenilhidantona,larifampicinaeiso-proterenol, aumentan dicho aclaramiento,por lo que en estos casos se requieren do-sismayoresparaconseguirunmismoefecto.Asuvez,lateofilinapuedealterarlaeli-minacinolasaccionesdeotrosfrma-cos.As,porejemplo,potencialadiure-sis producida por la furosemida y aumentala excrecin del carbonato de litio y la to-xicidaddelosdigitlicos.Laaminofilinapor va intravenosa no debe administrar-se conjuntamente con sustancias como elcidoascrbico,lacefalotina,laclorpro-macina, la vitamina B, el cloruro o el glu-conatoclcico,laepinefrina,laeritromi-cina,elfenobarbital,lafenotiazina,elfosfatodecodena,lainsulina,lametici-lina, la metilprednisolona, la penicilina, laprometacina, la sulfadiazina, el sulfato demagnesio,lamorfina,elsulfisoxazol,lasuccinilcolinaolavancomicina.Asimis-mo,cuandoseadministraunateofilinapor va oral, debe evitarse la ingestin si-multnea de bebidas con cafena y el cho-colate.Las teofilinas pueden interferir con la de-terminacin srica del cido rico, de lascatecolaminasurinariasodeloscidosgrasoslibresenplasma.Asmismo,la teofilinemiapuedealterarseenlosenfer-mosquetomanfenilbutazona,furosemi-da,probenecid,cafena,chocolateopa-racetamol.Dosificacin y posologaEn las situaciones agudas es preferible usarla va intravenosa. Para conseguir una res-puestainmediata,ladosisdecargareco-mendada oscila entre 5 y 6 mg/kg de peso(algo menor si el enfermo ya tomaba unateofilina por va oral), a pasar en 20 o 30minutos, disuelta en 100 o 200 ml de sue-rosalinooglucosado,inyectadaenunavenaperifrica.Posteriormente,debees-tarentre0,4y0,7mg/kgdepeso/hora.Los controles de la teofilinemia han de serfrecuentes,sobretodoaliniciodeltrata-miento. Para que una teofilina sea eficaz,laconcentracinplasmticaptimadebeestar entre 10 y 20 mg/l.Cuandoeltratamientoconunateofilinavaamantenersedurantetiempo,espre-feribleemplearunaformaoraldelibera-cin lenta. Debe comenzarse con dosis ba-jas, con aumentos progresivos posterioreshastaalcanzarladosismximadeseada.Despus es til determinar la teofilinemia,para ajustar la pauta final. La dosis se cal-culaenatencinalpesoidealdelenfer-mo,yaquelasteofilinasnodifundenaltejidoadiposo.Paraestablecerlahayqueconsiderar todas las circunstancias indivi-dualesquepuedeninfluirenlaelimina-cin de la teofilina. Eso explica por qu ladosis puede varar entre 5 y 15 mg/kg depeso/da.Lospacientesconunainsuficienciacar-dacacongestivaounainsuficienciahe-ptica o con ms de 55 aos eliminan lasteofilinasmslentamente,porloquere-quierendosismenores.Porelcontrario,elhbitotabquicooladietahiperpro-teca aumenta esta eliminacin, por lo queenestoscasossenecesitandosismayo-res.Elajustedelaposologaenlosobe-sos debe realizarse en atencin a su pesoideal.Efectos secundariosLas reacciones adversas producidas por lateofilinaserelacionandirectamenteconlosnivelesplasmticosdelfrmaco.Lasms frecuentes son las gastrointestinales,lascardiovascularesylasreferidasalsis-temanerviosocentral(tabla2).Enlas intoxicacionesmasivasdebeinducirseelvmito(siemprequenoexistanconvul-siones),realizarunlavadogstricoyad-ministrarlaxantesycarbnactivado.Cuandolosnivelesplasmticossonmuy4057FRMACOS BRONCODILATADORESelevadoshayquesometeralenfermoadilisis.BIBLIOGRAFA1. NationalHeart,LungandBloodInstitutesandWorldHealth Organization. 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