PARACETAMOL

DESCRIPCION

El paracetamol es un metabolito de la fenacetina (*), un analgésico muy utilizado antiguamente que, por ser tóxico a las dosis terapéuticas y metabolizado a paracetamol, ya no es utilizado. El paracetamol posee propiedades analgésicas y antipiréticas parecidas a las de la aspirina pero no tiene actividad antiinflamatoria, ni ejerce ningún efecto antiplaquetario. El paracetamol se utiliza en el tratamiento del dolor moderado agudo y crónico, y es considerado como el analgésico de elección por la mayor parte de los autores en los pacientes de más de 50 años. También es el analgésico de elección cuando la aspirina no es bien tolerada o cuando está contraindicada. El paracetamol se viene utilizando desde finales del siglo XIX y se puede adquirir sin prescripción médica.

Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo exacto de la acción del paracetamol aunque se sabe que actúa a nivel central. Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. El paracetamol también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos.

Los efectos antipiréticos el paracetamol tienen lugar bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración.

Las sobredosis de paracetamol o el uso continuo de este fármaco pueden ocasionar hepatotoxicidad y nefropatía, debidas a un metabolito oxidativo que se produce en el hígado y , en menor grado, en el riñón. Este metabolito se une de forma covalente a las proteínas que contienen azufre, originando una necrosis celular. La depleción de las reservas de un glutation constituye el inicio de la toxicidad hepática del paracetamol. La administración de N-acetilcisteína o metionina reducen la toxicidad hepática, pero no previene la toxicidad renal, en la que juegan un cierto papel los conjugados sulfurados del paracetamol y que se caracteriza por nefritis intersticial y necrosis papilar.

Fármacocinética: después de la administración oral el paracetamol se absorbe rápida y completamente por el tracto digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30-60 minutos, aunque no están del todo relacionadas con los máximos efectos analgésicos. El paracetamol se une a las proteínas del plasma en un 25%. Aproximadamente una cuarta parte de la dosis experimenta en el hígado un metabolismo de primer paso. También es metabolizada en el hígado la mayor parte de la dosis terapéutica, produciéndose conjugados glucurónicos y sulfatos, que son posteriormente eliminados en la orina. Entre un 10-15% de la dosis experimenta un metabolismo oxidativo mediante las isoenzimas de citrocromo P450, siendo posteriormente conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. Después de una sobredosis, en presencia de malnutrición, o de alcoholismo existe una depleción hepática de los glucurónidos y sulfatos por lo que el paracetamol experimenta el metabolismo oxidativo que es el más tóxico, a través del sistema enzimático CYP2E1 y CYP1A2. También puede ocurrir este metabolito cuando el paracetamol se administra con fármacos que son inductores hepáticos.

En la insuficiencia renal pueden acumularse los metabolitos pero no el fármaco sin alterar.

La semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.

 INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del dolor ligero/moderado o fiebre (cefaleas mialgias dolor de espalda dolor dental, dismenorrea, molestias asociadas a los resfriados o gripe, etc):

Administración oral o rectal:

Adultos y niños > 12 años: 325-650 mg por vía oral o rectal cada 4-6 horas. Alternativamente, 1.000 mg, 2-4 veces al día. No deben sobrepasarse dosis de más de 1 g de golpe o más de 4 g al día.

Niños de < 12 años: 10-15 mg/kg por vía oral o rectal cada 4-6 horas. No administrar más de cinco dosis en 24 horas.

Neonatos: 10-15 mg/kg por kilo por vía oral cada 6-8 horas.

OMEPRAZOL

El omeprazol, mezcla racémica de dos enantiómeros activos, es un fármaco que reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo altamente selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de hidrogeniones en la célula parietal gástrica. Actúa rápidamente y produce un control mediante la inhibición reversible de la secreción ácida del estómago con sólo una dosis diaria.

Mecanismo de acción: El omeprazol es una base débil, que se concentra y pasa a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos intracelulares de la célula parietal, inhibiendo en ellos a la enzima H+-K+-ATPasa, es decir, la bomba de protones. Este efecto en el paso final del proceso de formación del ácido gástrico es dosis-dependiente y proporciona una inhibición altamente eficaz tanto de la secreción ácida basal como de la secreción ácida estimulada, independientemente del estímulo. Todos los efectos farmacodinámicos observados pueden explicarse por el efecto del omeprazol sobre la secreción ácida.

Efecto sobre la secreción ácida gástrica: La dosificación oral con omeprazol 20 mg una vez al día produce una rápida y efectiva inhibición de la secreción ácida gástrica diurna y nocturna, consiguiéndose un efecto máximo en los 4 primeros días de tratamiento. En pacientes con úlcera duodenal se mantiene a partir de este momento un descenso medio de acidez intragástrica de 24 horas con omeprazol 20 mg de, al menos, un 80%, con una reducción media de la excreción ácida máxima tras la estimulación con pentagastrina de alrededor del 70% a las 24 horas de la administración. La dosificación oral con omeprazol 20 mg mantiene un pH intragástrico >3 durante un tiempo medio de 17 horas en un periodo de 24 horas en pacientes con úlcera duodenal.

Como consecuencia de la menor secreción ácida y de la acidez intragástrica, el omeprazol reduce/normaliza, de forma dosis-dependiente, la exposición ácida del esófago en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico. La inhibición de la secreción ácida está relacionada con el valor del área bajo la curva (AUC) concentración plasmática-tiempo de omeprazol, pero no con la concentración plasmática real a un tiempo dado. Durante el tratamiento con omeprazol no se ha observado taquifilaxia. En un estudio no controlado en niños (entre un mes y 16 años de edad) con esofagitis severa por reflujo, se obtuvo una importante mejoría en el nivel de esofagitis en el 90% de los casos, tras un tratamiento de tres meses

con omeprazol por vía oral y con dosis de 0,7 a 1,4 mg/kg/día (niños con más de 20 kg de peso, 20 mg; entre 10 y 20 kg de peso, 10 mg). El tratamiento redujo considerablemente los síntomas de reflujo, aunque el 40% de los pacientes seguía padeciendo regurgitación y/o vómitos al final de la fase de curación.

Los niveles séricos de gastrina aumentan durante las primeras 1 a 2 semanas de tratamiento, siendo superiores estos aumentos a los observados con los antagonistas de los receptores H2. Una o dos semanas después de interrumpir el tratamiento, elos niveles de gastrina retornan a la normalidad. Los niveles de gastrina en los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison no son afectados. Datos en animales sugieren que las elevaciones prolongadas de los niveles de gastrina sérica puden ir asociados a tumores.

Efecto sobre Helicobacter pylori: el Helicobacter pylori está asociado a las úlceras pépticas, incluyendo la úlcera duodenal y gástrica, en las cuales, alrededor del 95% y el 70% de pacientes, respectivamente, se hallan infectados por dicha bacteria. H. pylori es un factor importante para el desarrollo de gastritis. H. pylori junto con la acidez gástrica son los factores principales para el desarrollo de úlceras pépticas. Asimismo se ha descrito una relación casual entre H. pylori y el desarrollo de carcinoma gástrico. omeprazol posee un efecto bactericida sobre H. pylori in vitro. La erradicación de H. pylori con omeprazol y antibióticos va asociada a un rápido alivio de los síntomas, una elevada tasa de cicatrización de las lesiones en la mucosa y una remisión prolongada de las úlceras pépticas, reduciéndose así la aparición de complicaciones como el sangrado gastrointestinal y la necesidad de la administración prolongada de antisecretores.

Farmacocinética: Absorción y distribución: El omeprazol es lábil en presencia de pH ácido, por esto se administra en forma de gránulos con recubrimiento entérico y encapsulados. La absorción tiene lugar en el intestino delgado completándose, usualmente, a las 3-6 horas. La biodisponibilidad sistémica de una dosis oral, es, aproximadamente, del 35%, incrementándose hasta, aproximadamente, el 60% después de la administración repetida una vez al día.

El volumen de distribución aparente en sujetos sanos es, aproximadamente, 0,3 l/kg, observándose también un valor similar en pacientes con insuficiencia renal. En ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática, el volumen de distribución es ligeramente menor. La ingestión concomitante de comida no influye en la biodisponibilidad. La unión a las proteínas plasmáticas es alrededor del 95%.

Eliminación y metabolismo: La vida media de eliminación en plasma del omeprazol es habitualmente inferior a una hora y no se producen cambios en la vida media durante el tratamiento prolongado.

El omeprazol es metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP), principalmente en el hígado. La mayor parte de su metabolismo depende del isoenzima específico CYP2C19 (S-mefenitoína hidroxilasa) expresado polimórficamente, responsable de la formación de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma. No se han encontrado metabolitos con efecto sobre la secreción ácida gástrica.

Alrededor del 80% de una dosis administrada por vía oral se excreta como metabolitos en orina y el resto en las heces procedentes principalmente de la secreción biliar. En pacientes con una función renal reducida, no se modifican la biodisponibilidad sistémica y la eliminación de omeprazol. En aquéllos con alteraciones de la función hepática se observa un incremento del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo, pero con dosis diarias no se ha encontrado una tendencia del omeprazol a acumularse.

Niños: Los datos disponibles en niños (de más de 1 año) sugieren que la farmacocinética, dentro del rango de dosis recomendado, es similar a la descrita en adultos.

Toxicidad: los estudios sobre toxicidad aguda con dosis única y los estudios con dosis repetidas, oral e intravenosa, han puesto de manifiesto un amplio margen de seguridad entre la dosis terapéutica normal de omeprazol en hombre (1-2 mmol/kg = 0,35-0,7 mg/kg) y dosis tóxicas en animales.

ONDASETRON

El ondansetrón (también ondasetrón) pertenece a un nuevo grupo de antieméticos con acción antagonista selectiva y potente de los receptores de la serotonina, que también actuan de forma compleja sobre la motilidad gastrointestinal, y que carecen de actividad antidopaminérgica. Es por ello, que al contrario que la metoclopramida este tipo de antieméticos están libres en principio de producir efectos extrapiramidales y a su vez, no tienen efecto sobre las náuseas y vómitos inducidos por el mareo del viaje. El ondasetrón se ha estudiado fundamentalmente en la profilaxis y el tratamiento de las nauseas y vómitos inducidos por citostáticos, especialmente por cisplatino; ya que, aunque su mecanismo de acción es complicado, se sabe que está relacionado con un aumento de la liberación de serotonina a nivel gastrointestinal.

Mecanismo de acción: el ondasetrón es un antagonista selectivo de los receptores 5HT-3. Aunque no se conoce con exactitud su mecanismo de acción, se sabe que no es un antagonista de los receptores de dopamina. Los receptores 5 HT-3 se encuentran presentes en al área postrema de los terminales nerviosos centrales y periféricos, en la zona gatillo de los quimioreceptores. Aunque no se sabe si los efectos antieméticos del ondasetrón se deben a una acción central o periférica, si se sabe que las respuestas eméticas al cisplatino están asociadas a una liberación de serotonina por las células enterocromafinas, por lo que el ondasetrón al inhibir esta serotonina, actuaría como antiemético, previniendo las naúseas inducidas por el cisplatino

Farmacocinética: el ondasetrón presenta una biodisponibilidad oral de un 60%, apareciendo el pico plasmático máximo 1-2 h tras su administración. Sufre una extensa metabolización hepática, aunque no se han descrito metabolitos clínicamente importantes. Se excreta en heces y orina, apareciendo un 44-55% en orina a las 24 h (solo un 5-10% en forma inalterada), y presenta un aclaramiento renal de 15,6-17,5 ml/min. Se une moderadamente a proteínas plasmáticas (70-76%) y es ampliamente distribuído en el organismo. La vida media del ondasetrón de alrededor de 3 hr, aunque en ancianos ésta puede aumentar hasta 5 hr, al igual que el aclaramiento renal. Aunque no son muy concluyentes los datos, según algunos estudios, la vida media podría reducirse en pacientes con insuficiencia renal y aumentar en los niños. No se ha encontrado una correlación entre los niveles plasmáticos y la actividad antiemética y tampoco parece existir acumulación tras la administración de dosis múltiples

Toxicidad: no se observaron efectos carcinogénicos en los estudios de 2 años en ratas y ratones con dosis de 10 y 30 mg/kg/día. Tampoco fué mutagénico el ondasetrón en los tests estándar que se llevan a cabo para comprobar este efecto. Por otra parte, el ondasetrón no afectó la fertilidad, ni el comportamiento o capacidad reproductora de las ratas machos y hembras.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Profilaxis de nauseas y vómitos producitos por citostaticos:

En los estudios realizados se ha utilizado a dosis muy variadas, pero actualmente el protocolo de dosificación recomendado por la mayoría de los autores para adultos y niños (4-18 años) en la profilaxis de náuseas y vómitos inducidos por citostáticos, consiste en 3 dosis de 0,15 mg/Kg (o 8 mg) cada una, por vía IV durante 15 min, administrando la primera 30 min antes del citostático y las otras dos a intervalos de 4 h.

Otro protocolo de administración consiste en una dosis de carga igual que las anteriores, administrada 30 min antes del citostático, continuada con una infusión IV continua de 1 mg/h durante 24 h.

Para citostáticos poco emetógenos o como tratamiento complementario de la radioterapia, se ha propuesto una dosis inicial de 8 mg por vía oral, 1-2 h antes del tratamiento quimioterápico y dos dosis adicionales iguales a intervalos de 8 h. Para algunos autores, después de cualquiera de los regímenes anteriores (IV u oral), debería continuarse el tratamiento con ondasetrón oral a dosis de 8 mg cada 8 h durante 5 días, para prevenir la émesis de aparición tardía.

METACLOPRAMIDA

La metoclopramida es un fármaco gastrocinético con propiedades antieméticas. Aunque ésta químicamente emparentado con la procainamida, la metoclopramida no posee efectos antiarrítmicos ni anestésicos locales. La metoclopramida fue inicialmente desarrollada para el tratamiento de las náuseas del embarazo, pero también es utilizada en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, en la gastroparesia diabética y en todos aquellos desórdenes en los que el tránsito digestivo está disminuído.

Mecanismo de acción: a diferencia del betanecol, la metoclopramida incrementa la motilidad gástrica sin aumenat las secreciones gástricas. La metoclopramida aumenta la actividad colinérgica periférica, bien liberando acetilcolina en las terminaciones nerviosas postgangliónicas, bien aumentando la sensibilidad de los receptores muscarínicos sobre el músculo liso. La vagotomía no inhibe los efectos de la metoclopramida sobre el tracto digestivo, y paradójicamente mientras que dosis bajas del fármaco estimulan la actividad mecánica del tracto digestivo, las dosis elevadas la inhiben. Los efectos de la metoclopramida sobre el tono del esfínter esofágico inferior, unidos a la mayor velocidad del vaciado gástrico, reducen el reflujo de gastro esofágico. Como consecuencia de todas estas acciones, el resultado global es una notable mejoría y coordinación de la motilidad digestiva.

La metoclopramida bloquea los receptores dopaminérgicos, especialmente los de tipo D2 en el área de excitación de los quimioreceptores, sin presentar actividad antipsicótica o tranquilizante. Igualmente la metoclopramida es menos sedante que otros antagonistas de la dopamina. Los efectos antieméticos de la metoclopramida resultan del antagonismo dopaminérgico central y de sus efectos gastrocinéticos. Además, la metoclopramida posee efectos antagonistas sobre los receptores 5-HT3, también implicados en los mecanismos de la náusea y el vómitos. El bloqueo de la dopamina en el sistema nervioso central produce efectos extrapiramidales, y a nivel de la pituitaria y el hipotálamo estimula la secreción de prolactina. Los efectos de la metoclopramida sobre las glándulas a renales incrementa la secreción de aldosterona.

Fármacocinética: la metoclopramida se administra por vía oral, parenteral e intranasal. Después de la administración oral, la metoclopramida se absorbe rápidamente alcanzándose los máximos niveles plasmáticos en las 2 horas después de la dosis. La biodisponibilidad asciende al 80%. Después de la inyección intravenosa, los efectos antieméticos se manifiestan en 1-3 minutos, mientras que después de la administración intramuscular los efectos se observan a los 10-15 minutos. La metoclopramida es excretada en la leche materna, atraviesa la barrera placentaria y la barrera hematoencefálica. Se une a las proteínas del plasma tan sólo en 30%. La metoclopramida prácticamente no es metabolizada pero se excreta en forma de conjugado con sulfatos o ácido glucurónico. En las 72 horas siguientes a un tratamiento oral, el 85% del fármaco se excreta en la orina sin alterar o en forma de conjugado, y 5% se elimina en las heces. La semi-vida de eliminación, que oscila entre 3 y 6 horas aumenta en los pacientes con insuficiencia renal.

 INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Prevención de la nausea y vómito subsiguientes a una operación quirúrgica:

Administración parenteral

Adultos: 10 mg i.m. o iv. al final de la operación, repitiendo la dosis cada 4-6 horas. También puede utilizarse una dosis de 20 mg

Niños: 0.1—0.2 mg/kg i.v. repitiendo cada 6—8 horas. También se ha utilizado una dosis de 0.25 mg/kg i.v. administrada después de la inducción de la anestesia por inhalación