farmacologie generala suport de curs
TRANSCRIPT
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
1/222
- Farmacologie general
S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R
T G - M U R E SI O A N R A D
FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T D E C U R S( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i -
A M F I !
1
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
2/222
- Farmacologie general
" # # $
CAPITOLUL IINTRODUCERE N FARMACOLOGIEINTRODUCERE N FARMACOLOGIE
1.1. Generaliti1.1. Generaliti
1.1.1.Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de
medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul
S.M.(substane medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectelefarmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii adverse, contraindicaii,
ct i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamen-
tului.
Etimologic: cuvntulfarmacologiederiv de la cuvintele din limba
greac:
- pharmacon= medicament, leac, remediu etc.- logos= tiin, nvtur
1.1.2.Istoric
Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din
cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza peempirism. Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal,
substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada
experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XV-
XVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n
care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sinteti-
2
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
3/222
- Farmacologie general
zndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medi-
cament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost
obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare
i control bine puse la punct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical
i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a
secolului XX au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste
medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse
nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale
farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-
cologia farmacoepide- miologia etc., ct i o nou disciplin de grani
ntre tehnologia farma- ceutic i farmacologie, disciplin numit
Biofarmacia(1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice
(mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco-
logiei, att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct
i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la
punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care
mprit n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte
importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.
1.1.3. Ramurile farmacologiei
Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:
1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental
Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri:
a.Farmacocinetica
Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la
ingerare pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte
calitative i cantitative legate de medicament, aspecte dependente de
doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia,
metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism.
b.Farmacodinamia
3
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
4/222
- Farmacologie general
Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor
medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la
scara ntregului organism.
c.Farmacotoxicologia
Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale
medicamentelor ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii
acute, cronice etc.
1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ
a.Farmacoterapia [22]
Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor
cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop
investigaional (pentru explorri funcionale).
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie
de concepia terapeutic n:- alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocratescontraria
contraris curantur;
- ihomeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia
similibus curantur.
n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri
de terapie, ca de exemplu:- fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice,
ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;
- dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar
esenial pentru sntatea organismului;
- crenoterapia, terapia cu ape minerale;
- igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de viaechilibrat, ordonat etc.
n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat
n tratamentul unei suferine, exist urmtoareletipuri de farmacoterapie:
- etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii;
- simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii;
4
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
5/222
- Farmacologie general
- patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor
fiziopatologice ale boli;
- ide substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan
biogen carenial.
Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n
urmtoarele grupe:
medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice
(aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);
medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice,
chimioterapice etc.);
medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;
medicamente utilizate n explorri funcionale.
b.Farmacoepidemiologia
Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile,precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase.
c.Farmacografia
Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct
i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din
farmacie.
1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologieia.Farmacologia experimental
Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai
vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile
substanelor amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe
organe izolate.
b.Farmacologia clinic
Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au
depit faza experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci
umani n condiiile consimmntului informat.
c.Farmacogenetica
5
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
6/222
- Farmacologie general
Aceast ramur studiaz modul n care substana
medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman.
d.Cronofarmacologia
Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate
influena efectul farmacodinamic.
e.Farmacocibernetica
Studiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz
cu mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea
organismului uman.
f.Gerontofarmacologia
Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst
privitore la administrarea medicamentelor.
g.Farmacologia informaional
Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substanemedicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de
informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura
chimic a substanei respective.
h.Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i
celular n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate lanivelul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara
ntregului organism.
1.2. Noiuni generale despre medicament.
Substan medicamentoas. Form farmaceutic
1.2.1. Definiie
6
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
7/222
- Farmacologie general
Substana medicamentoaseste o structur chimic capabil s
produc un efect farmacodinamic.
Forma farmaceuticeste modul de prezentare a unei substane
medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a
fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic.
Medicamentuleste o substan medicamentoas, o form
farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes
terapeutic dup o anumit posologie.
Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita
net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de:
aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale
alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente;
- substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele,
diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.
Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor
estedozacare poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari,
medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu
scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului
dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea
medicamentelor necesit o atenie deosebit.
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor
Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse
de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism.
Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s
ndeplineasc cteva condiii, i anume:
a.S posede anumiteproprietipentru a reaciona cu o structur
fiziologic. Acest deziderat este dependent de structura chimic a
substanei medicamentoase (nucleu+grupare funcional).
7
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
8/222
- Farmacologie general
b.Asigurarea uneiconcentraii terapeuticela locul de aciune a
farmaconului.
Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe
lng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale
substanei medicamentoase, ca de exemplu:
b.1.Solubilitatea(lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate
este dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii
substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare
favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz hidrofilia.
Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n
molecul att grupri hidrofile, ct i lipofile n procente variabile i
dependent de compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru
fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie lipide/ap.
b.2. Coeficientul de partiieeste reprezentat de raportulconcentraiei substanei medicamentoase obinut n dou lichide
nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i un lichid polar (o soluie
apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii acesteia cu lichidele
menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este
foarte important ca substana medicamentoas s aib un coeficient de
repartiie n favoarea lipofiliei. b.3.Constanta de ionizare(pKa). Acest parametru este caracteristic
fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotrtor transferul
acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai
hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele
disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin difuziune
simpl b.4.Legareade structuri biologice cu rol de cru sau
complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru
transferul substanelor prin membranele biologice.
b.5.Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane
medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
9/222
- Farmacologie general
i solubile !n ap pot penetra prin membranele biolo"ice la ni#elul porilor apoi
dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor $de apro%imati# &m'.
1.3. Etapele parcurse de medicament de la1.3. Etapele parcurse de medicament de la
administrare pn la eliminarea din organismadministrare pn la eliminarea din organism
n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante
care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:
a.Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde
urmtoarele etape:
- eliberarea substaneimedicamentoase din forma farmaceutic;
- idizolvarea substanein lichidele biologice existente la locul
administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.
n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este
disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi
absorbit pe o anumit cale de administrare.
b.Faza farmacocinetic (ADME)
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:
- absorbia(transferul substanei medicamentoase n mediul intern);- distribuia(transferul substanei medicamentoase din comparti-
mentul central n alte compartimente hidrice);
- metabolizarea(biotransformarea substanelor medicamentoase);
(
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
10/222
- Farmacologie general
- eliminareasubstanelor medicamentoase sau a metaboliilor din
organism.
Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care
substana medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn
la eliminare.
c.Faza farmacodinamic
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea
farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
1)
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
11/222
- Farmacologie general
11
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
12/222
- Farmacologie general
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIENOIUNI DE BIOFARMACIE
2.1. Generaliti2.1. Generaliti
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost
dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un
efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime.
Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme
care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cuvitez rapid.
Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i
terapeutic, totui aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la
nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care
obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunznd
exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare eradezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o
problem de cercetare.
Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i
tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul
farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia,
farmacoepidemiologia etc.Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai
coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul
1961, tiin numitBiofarmacia.Aceast tiin a fost fondat de J.G.
Wagner.
Biofarmacia studiaz:
12
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
13/222
- Farmacologie general
- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul
farmacodinamic rezultat, pe de alt parte;
- ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul
terapeutic.
*entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice+ s,a introdus !n literatura
de specialitate o noiune nou+ i anume biodisponibilitatea.
2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor
2.2.1. Definiie
Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilita-
tea n urmtoarele moduri:
, Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodispo-nibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ care este
absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.
, Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete
biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medica- mentoas
eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, ajunge la locul de
aciune i exercit efectul farmacodinamic [9]., OrganizaiaAmerican Pharmaceutical Association (A.P.A)definete
biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ
absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasaj (intestinal,
hepatic sau pulmonar), [9].
n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind
parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form,absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect
terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.
13
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
14/222
- Farmacologie general
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen;
bioechivalena medicamentelor
Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de
vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i
efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen:
A.Echivalena farmacologic
Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane
diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic.
B.Echivalena chimic
Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin
aceleai doze din aceleai substane medicamentoase.
C.Echivalena farmaceutic
Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan-
activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai.
D.Echivalena biologic(bioechivalena)
Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin
aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale
realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp.
Obiectivul principal n prescrierea i administrareamedicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de
forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme
identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar care pot
avea auxiliari deosebii).
n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori
administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce lainsuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit
atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic.
Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau:
, fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,
serii diferite etc.);
14
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
15/222
- Farmacologie general
, fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.
n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei
medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume:bioechivalena medicamentelor.
Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai
biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de
substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de
efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se realizeaz
acest proces.
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii
medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic
Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul
modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena,durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu
consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase.
n funcie de modul n care sunt afectai parametrii
farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume:
a.ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie,
evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, cade exemplu: analgezice, hipnotice etc.
b.diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de
substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la
echilibru (Css), cnd administrarea se face n doze repetate la
substane administrate n boli cronice, ca de exemplu:
antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.
c.apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de
absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii
(tetraciclina, doxiciclina etc.)
15
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
16/222
- Farmacologie general
d.apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea
vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic
sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc. Exist substane medicamentoase la care diferena de
biodisponibilitate ntre diferitele forme este mare, ca de exemplu:
digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.
Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii
diferitelor forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se
recomand urmtoarele:
, nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt
medicament se poate realiza numai n cazul n care medicamentele
respective sunt bioechivalente;
, nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar
dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul n care:
substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic,
medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are
aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul
n care medicamentele respective sunt utilizate n tratamentul
unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu:
cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a
biodisponibilitii
Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii,
i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.
Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei
medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu:
snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite
intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafic cartezian n
urmtorul mod:
, timpul pe abscis;
16
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
17/222
- Farmacologie general
, iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe
ordonat.
Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoarecurbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat
n figura nr. 2.1.
Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp
dup administrare extravascular [9]
n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care
variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de
timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafic este similar
celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n
funcie de timp se poate obine timpul de njumtire.
Din reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii [9]:
,A.S.C. (aria de sub curb)
, latena;
, efectul maxim;
, timpul efectului maxim;
, durata efectului;
17
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
18/222
- Farmacologie general
, concentraia minim eficace;
, concentraia maxim eficace;
, concentraia medie eficace (C.ss). Determinnd ASC-ul, se afl cantitatea total de substan
medicamentoas din organism. Aceast determinare (concentraia
plasmatic sau efectul n funcie de timp) se poate realiza prin regula
trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate
pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea
ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:
( ) ( ) ( )( )
+++
+= ++
2...
2
11)11) nnnn ttCCttCCASC
Figura nr. 2.2.Grafic care prezint modul de determinare a ASC.[9]
n graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate
prin determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i
nregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu
dou variabile:
, cantitate de substan medicamentoas absorbit;
1
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
19/222
- Farmacologie general
, i viteza de absorbie.
Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este
determinat, este de trei tipuri i anume:,biodisponibilitate absolut;
,biodisponibilitate relativ;
,biodisponibilitate optim.
a.Biodisponibilitatea absolut
Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care
este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.
Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz
este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil.
Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei
medicamentoase n plasm (circulaia arterial, venoas), tiind c
aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei
medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea
biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt
administrare dect intravascular, se ia ca i cale de referin calea
intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale
n care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar.
Aceast cale este dificil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n
mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea
intravenoas.
Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi,
care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i
care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma
semnrii unui consimmnt informat.
Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz
urmtoarele relaii:
, BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea
absorbit din preparatul administrat intravenos] x 100;
, F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];
1(
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
20/222
- Farmacologie general
, F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];
, F = fracie de substan absorbit peroral;
, ASC = aria de sub curb;, p.o. = peroral;
, i.v. = intravenos;
, i.a. = intraarterial.
n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci
i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar,
formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod:
..
..
..
..
op
vi
vi
op
D
D
ASC
ASCF = ; [9]
n care D = doza
Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1.
Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1
Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte
mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase
cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu:
amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar-
bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc.
Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai
mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit
unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fie luate
urmtoarele msuri de ordin terapeutic:
, alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul:
nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual;
, administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea
concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic,
ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.
Pentru substane medicamentoase cu F
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
21/222
- Farmacologie general
Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj
puternic la administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici
(insulin, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.b.Biodisponibilitatea relativ
Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz
urmtoarele relaii:
1))
standardpreparatuldinabsorbitacanttatea
testatpreparatuldinabsorbitasubstantadecantitatea=relBD
1))=R
Trel
ASC
ASCBD , n care:
ASCT= aria de sub curb a preparatului testat,
ASCR= aria de sub curb a preparatului de referin.
Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii:, cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat
intravascular;
, cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei
medicamentoase administrate pe dou ci diferite;
, cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic
comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus
n terapie).
Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar
de determinarea ASC (care exprim cantitatea de substan
medicamentoas absorbit), i de viteza cu care substana
medicamentoas este transferat n circulaia sistemic.
Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie
n grafic, datorit modului de realizare a ASC n raport cu timpul.
c.Biodisponibilitatea optim [9, 22]
21
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
22/222
- Farmacologie general
Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou
forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu
biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cubiodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. n
continuare se va prezenta n ordine descresctoare biodisponibilitatea
relativ optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:
, soluie apoas;
, emulsie U/A;
, soluie uleioas;, emulsie A/U;
, suspensie apoas;
, suspensie uleioas;
, pudr;
, granule;
, comprimate, capsule;
, forme cu eliberare prelungit;
, forme cu eliberare controlat.
-iar dac+ !n "eneral+ este #alabil ordinea prezentat anterior+ totui ea
prezint relati#itate+ deoarece este dependent at/t de substana medicamentoas
respecti#+ c/t i de substanele au%iliare utilizate.
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate
Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu:
, formularea unor substane active noi;
, pentru modificarea formei farmaceutice;
, cnd se schimb calea de administrare;, pentru studiul influenei unor factori fiziologici (vrst, sex etc.);
, pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice
etc.);
, pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, pre-
zente ntr-o form farmaceutic;
22
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
23/222
- Farmacologie general
, pentru studii farmacocinetice;
, pentru studii de cronofarmacologie etc.
Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care suntstipulate n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume:
, se stabilete scopul studiului;
, se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase
, se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex,
aceeai greutate i care desfoar activitate asemntoare;
, se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare,frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).
2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent
de diferii factori, i anume:
, factori dependeni de medicament;
, factori dependeni de organism;
, factori dependeni de alte condiii.
2.3.1. Factori dependeni de medicament
Factorii dependeni de medicament, care influeneaz biodis-
ponibilitatea medicamentelor, pot fi mprii n urmtoarele grupe:
, factori dependeni de substana medicamentoas;
, factori dependeni de forma farmaceutic.
2.3.1.1. Factori dependeni de substana medicamentoas
n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana
medicamentoas, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i
anume:
a.Gradul de dispersie a substanei medicamentoase
23
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
24/222
- Farmacologie general
n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu
creterea gradului de dispersie.
b.Solubilitatea substanelorDizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de
dispersie crete pn la nivel molecular i substana este solubil n
lichidul biologic existent la locul administrrii.
Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt
cuprini n urmtoarea relaie:
'$ CCsSKddt
dcV == - relaia lui Noyes - Withney
Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase;
S = suprafaa de schimb substan-solvent;
Cs = concentraia de saturaie;
C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total
de solvent.Cs depinde de solubilitatea substanei respective.
n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar
poate fi scris astfel.
CsSKddt
dcV ==
Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori:, caracteristicile fizice a substanei medicamentoase;
, structura chimic a substanei medicamentoase;
, pKa (constanta de disociere a substanei) etc.
b1.Starea fizic a substanei medicamentoase
Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i anume:
b.1.1.Starea amorf, polimorfism sau starea cristalin a substanei
Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai
hidrosolubile dect formele cristaline.
24
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
25/222
- Farmacologie general
Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele
polimorfe stabile.
b.1.2.Forma hidratat sau anhidr
Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai
solubil dect forma hidratat.
b2.Structura chimic
Dizolvarea substanelor n lichidul biologic de la locul administrrii
i biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru.
Dizolvarea i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele
modificri structurale, ca de exemplu:
b.2.1.Prin formare de sruri
Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate
mri hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu:
, alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n
sruri, ca de exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric
etc.;
, substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se
transform n sruri prin reacii cu baze, ca de exemplu:
fenobarbital sodic etc.
Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea.
n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare
a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin
sodic > penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain
penicilina > benzatin penicilina [9].
b.2.2.Prin formare de esteri
Esterificarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu:
, mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase
(palmitat de cloramfenicol);
, pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv
(propionat de eritromicin);
, pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);
25
F l i l
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
26/222
- Farmacologie general
, pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).
b.2.3.Prin modificarea valenei
Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca deexemplu: Fe2+este mai absorbabil dect Fe3+
c.Gradul de disociere
Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i
depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de
administrare. Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea
substanelor n urmtorul mod:, pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi,
substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;
, pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe,
substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;
Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului
de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul
substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu:
, creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei
neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul
prin difuziune simpl;
, scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei
neionizate;
, pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar
defavorizeaz transferul pasiv.
Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea
transferului prin membrane biologice.
d.Mrimea moleculei
Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane
i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii
apoi pot traversa odat cu apa substane solubile n ap dependent de
raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei
respective.
26
Farmacologiegeneral
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
27/222
- Farmacologie general
e.Doza
Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice
chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroralmic, ca de exemplu: neostigmina.
2.3.2. Factori dependeni de organism
Factorii dependeni de organism pot fi mprii n dou grupe:
,factorigenerali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;
, i factorispecificipentru o anumit cale de administrare, stare
fizio-patologic etc.
In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism
care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din
subgrupele menionate anterior.
2.3.2.1. Tipul de membran biologic Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de
membrane biologice:
a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i
neionizabile:
, pielea;
, mucoasa bucal;, mucoasa gastric;
,bariera snge / lichid cefalorahidian;
,bariera snge / S.N.C.;
, epiteliul tubular renal.
b.Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i
neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cumolecul avnd greutate molecular relativ mare:
, mucoasa intestinului subire;
, mucoasa colonului i a rectului;
, mucoasa nazal;
, mucoasa ocular;
27
Farmacologiegeneral
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
28/222
- Farmacologie general
, mucoasa vezicii urinare;
,bariera snge / lapte.
c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile ihidrofile cu greutate molecular mare:
, alveolele pulmonare;
, capilarele din piele i muchi;
, placent;
,bariera lichid cefalorahidian / snge;
,bariera S.N.C. / snge;,bariera snge / ficat;
,bariera ficat / bil.
d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase
cu mas molecular relativ foarte mare,chiar pn la 50.000 u.a.m.
(uniti atomice de mas):
, glomerulii renali.
2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele
absorbante
Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este
dependent de corelaia ntre pKa i pH.
pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane
permeabile este prezentat n continuare.
a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:
- pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;
, pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;
, pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;
, pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;
, pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;
, pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.
b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:
, pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;
, pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;
2
- Farmacologiegeneral
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
29/222
Farmacologie general
, pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;
, pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.
2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra
biodisponibilitii
, pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume:
la nou-nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid
asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani;
, pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;
, exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de
exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;
, pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul
nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.
2.3.2.4.Numrul de membrane traversate
Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul,
ct i de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist
dou tipuri de ci, care presupun diferene privind tipul i numrul de
membrane traversate, i anume:
a.Ci naturale La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou
tipuri de membrane, i anume:
, epiteliul mucoasei respective;
, i endoteliul capilar din esutul subepitelial.
b.Ci artificiale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singurtip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui
fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral
este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii:
administrarea sublingual i alveolar.
2.3.2.5.Suprafaa membranei
2(
- Farmacologiegeneral
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
30/222
Farmacologie general
Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care
absorbia se realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu:
, mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m2
;, mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2.
2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri
Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple
amintim:
, mucoasa sublingual;
, epiteliul alveolar.2.3.2.7. Timpul de contact
Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoa-
sa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu:
, calea peroral, la nivelul intestinului;
, calea intramuscular;
, calea subcutanat etc.
Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin
reducerea sau prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta
civa dintre factorii care intervin n modul amintit anterior n cinetica
medicamentului, i anume:
a.Factori care reduc timpul de contact
, la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;
, la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;
, la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;
b.Factori care prelungesc timpul de contact
Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul
administrrii perorale amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv.
2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local
Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este
ridicat, ca de exemplu:
, mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine);
, mucoasa nazal;
3)
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
31/222
g g
, mucoasa sublingual.
2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)
Acest efect se manifest prin metabolizarea substaneimedicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic,
avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit total primul
pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre
medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.
La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod
diferit primul pasaj, i anume:, primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele
administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos,
intraseroase;
, primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea
medicamentelor n calea rectal superioar;
, primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent laadministrarea medicamentelor pe cale peroral.
2.3.2.10. Modul de administrare
Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de
posologie, i anume:
, administrarea prin perfuzare (administrare continu);
, administrarea ritmic;
- administrare de preparate retard;
, administrarea sistemelor terapeutice;
, utilizarea terapiei la int etc.
2.3.2.11. Factori fiziologici
Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii
prezeni n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena
bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc.
n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina
modificarea biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume:
31
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
32/222
a.Factori care produc modificri ale funciei aparatului digestiv cu
repercusiuni asupra biodisponibilitii
a.1.Variaii ale pH-ului gastrointestinal pH-ul gastric poate varia n funcie de:
,vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;
, alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;
, dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);
, administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.
Creterea pH-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prinvariaii ale absorbiei, ca de exemplu:
, scade absorbia gastric a medicamentelor acide;
, scade absorbia Fe3+,deoarece n aceste condiii ionul de fier
trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uor
absorbabil;
, poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.a.2.Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv
Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei,
poate avea diferite surse de variaie, i anume:
a.2.1.Vrsta
n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este
mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului
sanguin local.
a.2.2.Diferite stri patologice, ca:
, insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea
arterial influeneaz debitul sanguin local.
a.2.3.Alimentaiapoate influena debitul sanguin local, n funcie de
cantitate i compoziie.
a.2.4.Poziia corpuluiculcat crete debitul sanguin local.
a.2.5.Medicamentelepot influena debitul sanguin local, ca de exemplu:
,vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.
32
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
33/222
a.3.Variaii ale vitezei de golire a stomacului
Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, i
anume:, fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea
somn / veghe etc.);
, patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;
Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal.
Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca
de exemplu:- administrarea de substane medicamentoase antipropulsive;
, la nou-nscut;
, ingestia de lipide;
, administrarea de medicamente antispastice;
, n ulcer gastric;
, infarct etc. Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n
urmtoarele situaii:
- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive
(metoclopramid) etc.
a.4.Variaii ale motilitii intestinale
Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, stareapatologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.
Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu
insuficien cardiac etc.
Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative,
propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic.
a.5.Variaii ale primului pasaj
Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care,
la rndul lui, depinde de urmtorii factori:
, clearance-ul hepatic intrinsec;
, debitul sanguin hepatic;
33
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
34/222
, fraciunea de medicament nelegat plasmatic.
Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factoriloramintii anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii
factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase.
Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt:
, ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec,
crescnd astfel fraciunea liber plasmatic;
, insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd lascderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance
hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol;
, hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile
hepatice;
, hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile
hepatice;, insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.
Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic
intrinsec n urmtorul mod:
, medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin,
carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;
, medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin,contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol)
scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic.
Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de
vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influeneaz
primul pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul
medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitateperoral redus, ca de exemplu: -adrenolitice (propranolol), lidocain,
verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfin etc.
b.Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9]
34
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
35/222
n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fiziologice legate
de bioritm, i anume:
, activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8;,viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8,
comparativ cu ora 20 etc.
Bioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului
transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj.
c.Influena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor
administrate peroral
Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul
mod:
, n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd
scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;
, scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.
Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarelevariaii ale biodisponibilitii:
, scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a
stomacului, duce la scderea biodisponibilitii;
, crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de
golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu
medicamentul;, absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena
pKa-pH.
2.3.2.12. Factori patologici care influeneaz biodisponibilitatea la
administrarea peroral
Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot influena procesele
farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu:
, hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor
acide;
, hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor
bazice;
35
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
36/222
, atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin
numit malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a
biodisponibilitii;, diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la
malabsorbie intestinal, diverticulii fiind nite caviti n care se
pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dezvolta
diferii germeni patogeni;
, diareea scade biodisponibilitatea etc.;
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii
2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament - medicament
Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite
niveluri (loc de absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest
tip de interaciuni pot fi de dou feluri:
a.Interaciuni directe
Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim:, creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre
antiulceroase, anti H2(cimetidin), factori favorizani pentru di-
zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active;
, administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot
adsorbi anumite substane medicamentoase;
, interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca2+
, Mg2+
, care formeazcompleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase,
ca de exemplu cu tetraciclina etc.;
b.Interaciuni indirecte
Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care
acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular,
36
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
37/222
avnd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin
hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirectei modul n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de
exemplu:
, este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente
care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice
parasimpatolitice, morfinomimetice etc.;
, este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele carecresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele
(metoclopramid etc.);
,biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte
adverse datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente
care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd
astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient deextracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfin, nifedipin,
propranolol etc.;
,biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care
inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd
astfel clearance-ul hepatic;
,biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczutde ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital,
fenitoin, rifampicin), rezultnd concentraii n domeniul
subterapeutic.
2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente
Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ
biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele
mecanisme:
, interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;
, prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu
suprafaa mucoaselor.
37
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
38/222
Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie
administrate n intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore
dup mncare i pn la o or naintea mesei urmtoare.Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente:
, medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup
mncare (sruri de Fe, de K, indometacin etc.);
, medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care
se administreaz cu 30 de minute naintea mesei;
, medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minutedup mncare.
Interaciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea:
, directe;
, indirecte.
a.Interaciuni medicamente-alimente directe
Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, cade exemplu:
, mecanisme fizico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a
medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii
gastrice;
, complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina,
rezultnd compleci neabsorbabili;, modificarea pH-ului prin administrarea concomitent a
medicamentelor cu buturi acidulate;
b.Interaciuni indirecte medicament-alimente
Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de
exemplu:
, modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv;
, modificarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie
enzimatic.
n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n
modul prezentat anterior:
3
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
39/222
,buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea
biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele
perorale, anticoagulantele cumarinice etc.;, lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale,
crescnd absorbia prin mecanism pasiv;
, glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia
prin mecanism pasiv.
C A P I T O L U L IIIC A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERALFARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n
organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte
3(
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
40/222
calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra-
t i de calea de administrare utilizat.
Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte atimpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i
profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase.
Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul
anterior i sunt urmtoarele:
a.Absorbia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen-toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n
spaiul intravascular.
b.Distribuia
Este procesul prin care are loc transferul substanei
medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente
hidrice.c.Metabolizarea (biotransformarea)
Este procesul prin care substanele medicamentoase care
traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt
transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este
facilitat eliminarea lor din organism.
d.Eliminarea
Este procesul prin care substanele medicamentoase sau
metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din
organism.
3.2. Procesele de baz privind cinetica3.2. Procesele de baz privind cinetica
medicamentelor n organismmedicamentelor n organism
n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de im-
portan deosebit, i anume:
- transferul prin membrane;
- legarea de proteinele plasmatice;
4)
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
41/222
- metabolizarea medicamentelor.
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice
Organismul uman este format din mai multe compartimente
biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente
pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc.
sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc.
Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot
diferi structural, n funcie de rolul fiziologic ndeplinit. Unele membrane
biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul
principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul
nconjurtor. Alte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de exemplu
epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie.
Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la
absorbie, distribuie, ct i la eliminare, fiind unul dintre procesele
importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice
depinde de structura chimic a substanei medicamentoase, fiecare
substan avnd un profil farmacocinetic propriu.
Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng
separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile
de substan dintre compartimente.
Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o
structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti
fluide.
n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine,
precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele
acestora.
n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau
exogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi
41
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
42/222
schimbri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i,
ca urmare, deschizndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de
pn la 8 Ala nivelul membranelor celulare i de pn la 60-80 de Alanivelul capilarelor.
n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii
mediator - receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul
de a mobiliza anumii mesageri secunzi. Potenialul necesar transferului
prin membrane este dependent de diferii factori, care vor fi prezentai n
continuare.Traversarea membranelor biologice de ctre substanele
medicamentoase depinde de urmtorii factori:
a.Factori dependeni de membrane biologice,i anume:
- coninut lipidic;
- existena unor sisteme de transport specializat;
- polarizarea membranei; - prezena porilor;
- starea fizic-patologic a membranei.
b.Factori dependeni de substana medicamentoas:
- masa molecular;
- structura chimic;
- constanta de ionizare(pKa); - doza;
- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.
c.Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale
membranelor biologice:
- pH-ul;
- legarea de proteine;
- vascularizaie;
- debit sanguin etc.
Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice
prin dou modaliti, i anume:
42
- Farmacologie general
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
43/222
- transfer pasiv;
- transfer specializat.
3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen-toase la nivelul membranelor biologice
La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:
- difuziunea simpl;
- i filtrarea.a.Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic
i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor
dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de
concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i
anume:- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor
cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit
grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor
biologice;
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate,
dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate
i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice.
Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi
(acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de
molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru.
AH = A-+ H+
AH = molecule neionizate;
A-= molecule ionizate;
43
- Farmacologie general
P ibilitt t ii b l bil i d t bt l
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
44/222
Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanelemedicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fiecreisubstane) i de pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei
HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizaten funcie de pH, ca de exemplu:a1.Pentru substane sub form de acizi slabi:
[ ][ ]
pHpKaA
AH=
lo"
[AH]=concentraia molar a formei neionizate;
[A-]= concentraia molar a formei ionizate;
[A-]/[AH]=10(pH-pKa)
A2.Pentru substane sub form de baze slabe:[ ]
[ ] pHpKa
B
BH=
+
lo"
[BH+]/[B] = 10(pKa-pH)
[BH+] = concentraia molar a formei ionizate;
[B] = concentraia molar a formei ionizate.
Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n
concentraii egal de 50%.
Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase
acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru
substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei
ionizate.
Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n
care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se
absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe
sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac.
Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a
duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se
absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt
ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a
tractului digestiv.
44
- Farmacologie general
bFilt
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
45/222
b.Filtrarea
Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i
este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai micdect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul
porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se
datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale
membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari
pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul
porilor este de 60-80 A.3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat
La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu
se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane
este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate
de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu
substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologicodat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea
prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar
i substane ionice.
n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer
specializat transmembranar:
a.Difuziunea activ(Transportul activ)
Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care
presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest
transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice,
formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care
traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a
membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de
transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor
de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele
asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru
45
- Farmacologie general
sediiledelegare n continuaresevorprezentactevamodalitide
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
46/222
sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de
transfer activ, i anume:
- pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeazextruzia calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular;
- pompa natric, care transport ionii de Na+n afara celulei prin
schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind
produs de molecula de ATP;
- ioduleste distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;
- aminoaciziii unele monozaharide(glucoza) traverseaz barierahematocefalic prin transport activ;
- transferul unoracizi slabi sau baze slabedin spaiul intravascular
prin filtrarea glomerular n urina primar;
- eliminarea pe cale biliar a unorsubstane medicamentoasesau
metabolii.
b.Difuziunea facilitatEste o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul
gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care
necesit existena unui transportor specializat. i la aceast modalitate
de transfer exist concuren pentru un anumit situs de legare.
c.Pinocitoza
Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unorsubstane lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd
vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau
transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul
veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin
membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D,
E, F, K etc.).
d.Fagocitoza
Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n
vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide.
e.Transportul prin ioni pereche
46
- Farmacologie general
Prinaceastmodalitatemembranelebiologicepotfitraversatede
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
47/222
Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de
substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu
anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest mod fiind facilitattransferul prin membrane.
3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice
existente la nivelul diferitelor ci de absorbie
Unele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul
intern al organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele
-lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv,ct i prin transfer specializat.
n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer existente la
nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:
- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune pasiv i filtrare;
- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern alorganismului prin difuziune pasiv;
- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin toate modalitile de transport;
- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul
intern al organismului prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz;
- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern alorganismului prin difuziune i filtrare.
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele
plasmatice
Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc nspaiul intravascular sub dou forme i anume:
- molecule libere;
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
47
- Farmacologie general
Proteineleplasmaticepotlegaattsubstanemedicamentoase,ct
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
48/222
Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct
i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente.
Principalele proteine plasmatice sunt: - albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor
serice;
- alfa 1 acid glicoproteina;
- lipoproteinele etc.
Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd
situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substanemedicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic
de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz
prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele
neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe
proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu:
legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc.Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu
caracter bazic.
Formarea complexului substan medicamentoas-protein
plasmatic este un proces reversibil:
SM + P = SM-P
SM = substana medicamentoas;P = proteina plasmatic;
SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei
medicamentoase cu proteina plasmatic.
n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i
anume:
K1=constanta de asociere;K2=constanta de disociere.
Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru
ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general,
legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar
exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent.
4
- Farmacologie general
Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
49/222
g p
substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz
prin: - afinitate;
- i procent de fixare.
Afinitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu
raportul dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)
Ka=K1/K2
Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice suntinactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa
membranele biologice semipermeabile.
Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele
situaii:
- afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei
plasmatice al substanei medicamentoase libere crete; - la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur
pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest
fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca
de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc.
Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu
structur similar etc.Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe
proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect
neurotoxic la nou-nscut. Cunoaterea procentului de legare seric este
important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere
poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.
3.3. Etape farmacocinetice3.3. Etape farmacocinetice
Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd
substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular,
la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei.
4(
- Farmacologie general
Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
50/222
(exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se
succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substanemedicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic
propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral,
absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.
Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la
nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de
aproximativ 100 m2
.Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal,
ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic
(primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n
diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul
pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje
este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia.Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici
traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de
administrare.
Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a
metaboliilor se realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor
medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n
care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale
sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
a.Factori care depind de medicament,i anume:
5)
- Farmacologie general
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
51/222
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);
- coeficientul de partiie;- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
b.Factori care depind de organism:
- calea de administrare;- suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern alorganismului utiliznd diferite ci de administrare.
Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artificiale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i
anume:- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte
etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase.3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase
administrate pe diferite ci
A.Ci naturale
A.1.Absorbia pe cale bucal (sublingual)
51
- Farmacologie general
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
52/222
influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de
aproximativ 0,02 m
2
,i timpul de contact cu medicamentele este relativscurt, factor care influeneaz negativ absorbia.
Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt
transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n
continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod
primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale
substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acesteiadministrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase,
ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic
liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina,
izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume:difuziunea i filtrarea.
A.2.Administrarea pe cale peroral
Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan-
tajul autoadministrrii.
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat
la mai multe niveluri, i anume n:, stomac;
, intestinul subire;
, i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este
dependent de mai muli factori, ca de exemplu:
, factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice,motilitate, circulaie sanguin etc.);
, factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.);
, factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate
etc.);
52
- Farmacologie general
, asocieri medicamentoase;
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
53/222
, form farmaceutic;
, particulariti farmaceutice ale substanei;
, momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare,
dimineaa, seara etc.) etc;.
n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor
medicamentoase la aceste niveluri.
a.Absorbia substanelor medicamentoase din stomac
Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.
Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:
, substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest
nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici);
, substane cu grad de liposolubilitate mare etc.
Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:, prezena alimentelor n stomac;
, administrarea de antiacide;
, administrarea de alcalinizante etc.
n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase
sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.
La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziuneapasiv.
b.Absorbia din intestin
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a
medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ
100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n
urmtoarele limite:, pH=4,8-7 n duoden;
, i 7,5-8 n jejun i ileon.
Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de
exemplu:
53
- Farmacologie general
, produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie
l b d l )
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
54/222
al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.);
, factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);
, factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);
, circulaia sanguin local;
, prezena alimentelor;
, particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;
, prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.
n general, la nivelul intestinului subire se absorb bineurmtoarele categorii de substane medicamentoase:
, substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de
exemplu: efedrina, atropina etc.;
, substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i
avnd suficient liposolubilitate.
, substane cu structuri diverse, asemntoare unor compuialimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice,
baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de
transfer specializat;
, ioni monovaleni;
, ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);
La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternicdisociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina),
butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti
mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu:
ftalilsulfatiazolul etc.
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
A.3.Administrarea medicamentelor pe cale rectalLichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ
7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice
(antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice.
54
- Farmacologie general
Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare,
li t
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
55/222
clisme etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i
slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ
80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar,
evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane
medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ
aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.
La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie:difuziunea, filtrarea i pinocitoza.
Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n
urmtoarele situaii:
,cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive
pentru mucoasa gastric;
,n caz de suferine gastrice evidente;,pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);
,cnd calea peroral nu este utilizabil etc.
Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite
categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene
(AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc.
Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbieincomplet a substanelor medicamentoase.
A.4.Administrarea medicamentelor prin inhalaie
Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop
att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i
diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c
mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenialmai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra
diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte
substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor.
55
- Farmacologie general
Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ
100 m2 factoricare favorizeaz transferulrapid al substanelor
-
7/21/2019 Farmacologie Generala Suport de Curs
56/222
100 m, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor
medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori
se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice
generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.