farmacologia transmision neuromuscular 2015

7/25/2019 Farmacologia Transmision Neuromuscular 2015

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SESIN#13

FARMACOLOGA DE LA TRANSMISIN NEUROMUSCULAR

Ttulo original: Neromuscular Pharmacology. David Dewhurst, Godfrey Collins, Stewart Cromar.Software produced with financial support from the Lord Dowding Fund (NAVS). Sheffield BioScience

Programs (MM)*

*Traduccin y adaptacin: Fausto Alejandro Jimnez Orozco, Mara Juana Garca Mondragn, ClaudiaGmez Acevedo

Departamento de FarmacologaFacultad de Medicina, UNAM. 2015


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I.INTRODUCCIN

i. Manual para el estudiante

Los frmacos pueden bloquear la transmisinneuromuscular tanto por la inhibicin de lasntesis o liberacin de acetilcolina de laterminal del nervio motor, como porinterferencia postsinptica con los receptoresde acetilcolina. Todos los agentes tiles en lateraputica tienen sus acciones primarias en laterminacin de la placa motora y sonclasificados en:

1. Agentes no-despolarizantes (competitivos)como la tubocurarina, galamina y pancuronio.2. Agentes despolarizantes (no competitivos)

3. como el decametonio y el suxametonio.

En contraste, los bloqueadoresdespolarizantes, son agonistas del receptornicotnico con mayor afinidad que la Ach, loque produce una despolarizacin persistenteen la placa terminal con la consecuenteprdida de excitabilidad. Este bloqueo no esrevertido por inhibidores de laacetilcolinesterasa lo que indica que laacetilcolina y los bloqueadores despolarizantesactan en el mismo sitio (Bowman 2006).

Aunque se han descrito otras accionespresinpticas de este tipo de agentes, en estasesin slo nos centraremos en las accionessobre el receptor potsinptico nicotnico.

Los agentes de cada grupo inhiben latransmisin neuromuscular a travs dediferentes mecanismos de accin.

Los frmacos no despolarizantes sonantagonistas competitivos de la acetilcolina

(Ach) que bloquean el receptor colinrgicocompetitiva y reversiblemente. Una evidenciade este hecho es que el bloqueo producido portubocurarina es revertido por agentesinhibidores de la acetilcolinesterasa como lafisostigmina, que incrementa la cantidad de

Ach, lo que desplaza a la tubocurarina de susitio de unin al receptor.

El antagonismo agudo de la transmisinneuromuscular por agentes bloqueadoresdespolarizantes es usualmente referido como

la Fase I y es ilustrado en los experimentos 1-7de este programa. En administracin repetidade estos frmacos la caracterstica de estebloque cambia (Fase II) y son ilustrados en elexperimento 8.


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Debido a que los mecanismos de accin de losdos grupos de frmacos difieren, lascaractersticas del bloqueo de la transmisinneuromuscular tambin son diferentes. Losresultados de los experimentos presentadosaqu ilustran dichas diferencias.

II. OBJETIVOS DE LA SESIN

1. Mostrar la evidencia experimental que

sustenta la clasificacin de los bloqueadoresneuromusculares en agentes competitivos (nodespolarizantes) y en agentes despolarizantes.

2. Analizar los registros obtenidosexperimentalmente al administrarbloqueadores neuromusculares de ambasclases.

III. COMPETENCIAS

1. Contrasta el efecto producido por un agentecompetitivo (no despolarizante) del producidopor un agente polarizante.

2. Analiza el efecto resultante de las diferentescombinaciones de los dos grupos debloqueadores neuromusculares.

3. Deduce los mecanismos de accin paracada grupo de bloqueadores neuromusculares.

Nota al profesor: se recomienda realizar losejercicios del 1 al 6.

ii. Manual del estudiante

Mtodo

La farmacologa de la transmisinneuromuscular puede ser estudiada en el gatoanestesiado (cloralosa 80 mg/kg,pentobarbitona 5 mg/kg, i.v. o i.p.). Se sujeta

rgidamente la extremidad anterior y se exponeel nervio citico; se corta en el espaciopoplteo. La rama peroneal del nervio queinerva el msculo tibial anterior (tambinllamado msculo de contraccin rpida) esaislado y estimulado elctricamente a travsde electrodos bipolares (50 ms de duracin,voltaje supramximo, 0.15 Hz).

El msculo se separa de los que lo rodean yde los tendones que lo insertan y se coloca enun gancho conectado a un transductor quetransmite la informacin a un graficador endonde se registran las contracciones delmsculo. En algunos experimentos lascontracciones son provocadas por laestimulacin directa del msculo. Losparmetros de estimulacin han sido ajustadospara producir respuestas similares a aquellasprovocadas por la estimulacin nerviosa. Lascontracciones tetnicas pueden ser evocadascon la estimulacin del nervio motor a 50 Hzdurante 10 s.


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Los frmacos se administran por vaintravenosa (iv) en la yugular, o intra-arterialmente (ia) en la arteria tibial que irriga almsculo. Debido a que algunos de losfrmacos utilizados inhiben los msculosrespiratorios por liberacin de histamina enbronquios, se da ventilacin artificial a travsde intubacin traqueal.

Los resultados de cada experimento sepresentan en registros grficos.

Los tpicos corresponden a las contraccionesde los msculos tibiales anteriores que soninducidas por la estimulacin del nervio citicoa la frecuencia de 0.15 Hz.

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El estimulador puede estar apagado o

encendido cuando los frmacos sonadministrados.

Nota. La visualizacin de la demostracin estaacelerada. En realidad el registro de cada unode los experimentos tomara 18 minutos.

iii. Manual del estud iante

Conclusin

Los resultados de los experimentos deestimulacin apoyan la idea de que losagentes como la tubocurarina bloquean latransmisin en la unin neuromuscularantagonizando las acciones postsinpticas deacetilcolina de una manera reversible ycompetitiva. As:

1. El bloqueo no es precedido por ningnincremento en la tensin.2. La inyeccin intraarterial de tubocurarina noinduce la contraccin muscular.3. Los procedimientos que incrementan laconcentracin de acetilcolina al final de laplaca (tratamiento con inhibidores deacetilcolinesterasa, estmulo tetnico) oincrementan la excitabilidad de la placaterminal (administracin de bloqueadoresdespolarizantes o K+; despolarizacionesevocadas elctricamente en la regin de laplaca terminal) tienden a superar el bloqueo.4. La contraccin del msculo inducida por lainyeccin intra-arterial de acetilcolina esbloqueado por la tubocurarina mientras que laestimulacin directa del msculo no esafectado.

En contraste, agentes como suxametonio odecametonio bloquean la transmisin a travsde una prolongada estimulacin del receptoracetilcolinrgico nicotnico en la placa terminal.

As:

1. El bloqueo es a menudo precedido por unincremento en la tensin de contraccin ofasciculacin del msculo.2. La inyeccin intra-arterial evoca unacontraccin muscular.3. Procedimientos que despolarizan la placaterminal (administracin de inhibidores de la

acetilcolinesterasa, un segundo bloqueadordespolarizante o de K+; la estimulacinelctrica la regin de la placa terminal oestimulacin tetnica) tendern a hacer msprofundos los bloqueos mientras que si ladespolarizacin de la placa es atenuada (por laadministracin de agentes bloqueadores nodesporlarizante) el bloqueo ser reducido.4. La prdida de excitabilidad de la placaterminal es confirmado por la incapacidad deevocar contracciones musculares por lainyeccin intra-arterial de acetilcolina paraevocar la contraccin mientras que la

respuesta a la estimulacin directa del msculono es afectada.

iv. Manual del estudiante

Conclusiones (continuacin)

Dos pruebas finales son tiles para distinguir elbloqueo neuromuscular por las diferentes


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clases de frmacos: la respuesta tetnica y larespuesta a la inyeccin iv en el pollo.

1) Respuesta tetnica

En un control no tratado y en un msculoparcialmente bloqueado por un bloqueadordespolarizante, la tensin es mantenidadurante la estimulacin tetnica del nerviomotor. Sin embargo, hay una rpida prdida dela tensin evocada por el tetanus en lapresencia de un bloqueador no despolarizante.El total de acetilcolina liberada por la cascadade estmulos tetnicos contina. Durante unbloqueo parcial, el margen de seguridad deuna transmisin est ausente y cualquierreduccin en la liberacin del neurotransmisorva a conducir a una transmisin fallida. En lapresencia de un agente despolarizante, esta

tendencia es opuesta por el incremento de laexcitabilidad de esas fibras musculares an nobloqueadas y, as la tensin muscular sermantenida.

Siguiendo los controles no tratados con elestmulo tetnico, la tencin muscular puedeincrementarse temporalmente cuando secompara con la tensin pretetnica (facilitacinpost-tetnica). As es como cualquier liberacinde acetilcolina por el estmulo que esprobablemente el resultado de la elevacin delin calcio en el nervio terminal. En la presencia

de frmacos tipo curare, los niveles altos deacetilcolina en la sinapsis tienden a superar elbloqueo parcial mientras que el bloqueocausado por un agente despolarizante tendera ser profundo.

2) Respuesta de inyeccin iv en pollo

Al inyectar en pollos, los agentesdespolarizantes producen un poderosoespasmo de los msculos extensores (parlisisespstica) mientras que los bloqueadores nodespolarizantes causan una parlisis flcida.

En contraste con el msculo de mamferos,cada fibra de msculo esqueltico aviar poseeun gran nmero de terminales nerviosas,dispersas sobre la superficie entera. Por causade la despolarizacin de la placa terminal, unfrmaco como decametonio puede causar ladespolarizacin de fibras musculares enterascon la consecuente contraccin de todo elmsculo.

v. El manual del estudiante

Mtodos clnicos

1) Agentes bloqueadores despolarizantesSuxametonio (succinilcolina) es el nicoagente despolarizante usado en la clnica:

1. Tiene una accin de corta duracin (3-8minutos) porque es hidrolizado por lascolinesterasas plasmticas. Alrededor del0.05% de pacientes presentan una varianteanormal de la enzima, por lo que su accinpuede ser de dos horas o ms.

2. Puede causar dolor muscular.

3. Estimula ganglios y receptores colinrgicosmuscarnicos en el corazn.

2) Agentes no despolarizantes (competitivos).

Su rango de duracin es aproximadamente de40 minutos (tubocurarina) a 15 minutos(atracurio). Slo la tubocurarina bloqueaganglios autnomos, mientras que la gallaminay el pancuronio bloquean a los receptorescolinrgicos en el corazn. La Tubocurarinatambin libera histamina y produce broncoconstriccin por lo que los animales muerenpor asfixia.

3) Interaccin de frmacos.

1. Los anestsicos inhalados aumentan elbloqueo producido por agentes nodespolarizantes (isoflurano = enflurano,halotano y oxido ntroso).2. Varios antibiticos (particularmente losaminoglucsidos) potencian el bloqueoproducido por la mayora de los agentes.3. Varias frmacos antiarrtmicos potencian albloqueo producido por agentes nodespolarizantes

Farmacologa neuromuscular (pginainicial)

IV. EXPERIMENTOS

Seleccione un experimento:

1. Inyeccin intravenosa.


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2. Inyeccin intraarterial.

3. Inyeccin intravenosa del inhibidor de laacetilcolinesterasa (neostigmina).

4. Inyeccin intravenosa de un bloqueadorcompetitivo.

5. Inyeccin intravenosa de un bloqueadordespolarizante.

6. Efecto tetnico.

7. Inyeccin intraarterial de acetilcolina.

8. Fase II de los bloqueadores

1. Inyeccin intravenosa

1a.Tubocurarina iv

InformacinDespus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), se inyectan por va iv 0.2mg/kg de tubocurarina.

Ejercicio: describa el cambio de la tensin contrctil que sigue inmediatamente a la inyeccin peroantes de la aparicin del bloqueo.

1b. Decametonio iv.

Informacin.

Despus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), se inyectan por va iv0.02mg/kg de decametonio.Ejercicio: describa el cambio en la tensin muscular seguida de la inyeccin pero antes de la aparicindel bloqueo.

Conteste las siguientes preguntas: cierto o falso.


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La tubocurarina causa una disminucin reversible en la tensinmuscular.

Cierto Falso

El decametonio produce un incremento inicial en la tensincontraccin seguido de una disminucin reversible.

Cierto Falso

La tubocurarina produce una cada en la tensin contrctil deaproximadamente 75%.

Cierto Falso

El patrn de respuesta del decametonio es similar al de latubocurarina

Cierto Falso

2. Inyeccin intra-arterial

2a. Tubocurarina ia

InformacinDespus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), el interruptor del estimuladorse activa. Se inyectan por va intra-arterial 5 g de tubocurarina. Ahora se enciende el estimulador.

Ejercicio: Explique porque (describa) como la inyeccin intra-arterial del frmaco causa la contraccindel msculo.

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2b. Decametonio ia

InformacinDespus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), se apaga el estimulador. Seinyectan por va intra-arterial 5 g de decametonio.

Ejercicio: Explique porque (describa) como la inyeccin intra-arterial del frmaco causa la contraccindel msculo

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Conteste las siguientes preguntas como Cierto o Falso:

La tubocurarina ia induce la contraccin muscular. Cierto Falso

El decametonio ia induce la contraccin muscular. Cierto Falso

La tubocurarina ia induce la disminucin irreversible de la

tensin muscular.Cierto Falso

El decametonio ia produce un incremento reversible en latensin muscular.

Cierto Falso

3. Inyeccin intravenosa de un inh ibidor de acetilcolinesterasa (neostigmina).

3a. Tubocurarina iv seguida de neostigmina iv

InformacinSe inyectan por va intravenosa 0.075 mg/kg de neostigimina durante el bloqueo inducido por 0.5

mg/kg de tubocurarina (iv).

Ejercicio: describa el efecto de la inyeccin iv. del frmaco inhibidor de la acetilcolinesterasa(neostigmina) durante el bloqueo inducido por la tubocurarina.

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3b. Decametonio iv seguido de neostigmina iv


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InformacinSe inyectan por va intravenosa 0.075 mg/kg de neostigmina ( iv) durante el bloqueo inducido por 0.02mg/kg de decametonio (iv).

Ejercicio: describa el efecto de la inyeccin iv de un inhibidor de acetilcolinesterasa (neostigmina)durante el bloqueo inducido por decametonio.

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Complete el siguiente cuadro.

Un inhibidor de acetilcolinesterasaantagonizar el bloqueo producidopor un.

Agente competitivo

Cierto Falso

Agente despolarizante

Cierto Falso

4. Inyeccin intravenosa de un bloqueador competitivo

4a. Pancuronio iv seguido de tubocurarina iv

InformacinSe administran por va intravenosa 0.01 mg/kg de tubocurarina despus de un bloqueo parcialinducido por 0.015 mg/kg de bromuro de pancuronio (iv).

Ejericicio: explique el efecto de la inyeccin iv de un bloqueador competitivo durante un bloqueoparcial con bromuro de pancuronio.

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4b. Decametonio iv seguido de tubocurarina iv

Informacin.Se administra por va intravenosa 0.075 mg/kg de tubocurarina seguido de un bloqueo parcial inducidopor 0.02 mg/kg de decametonio (iv).

Ejercicio: explique el efecto de la inyeccin iv de un bloqueador competitivo durante un bloqueoparcial.

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Complete el siguiente cuadro.

Un agente competitivo puede antagonizar elbloqueo parcial producido por un:

Agente competitivo

Cierto Falso


Cierto Falso

5. Inyeccin intravenosa de un bloqueador despolarizante

5a. Tubocurarina iv seguida de Suxametonio iv

InformacinSe administran por va intravenosa 0.125 mg/kg de suxametonio durante un bloqueo inducido por 0.5mg/kg de tubocurarina (iv).

Ejercicio: describa el efecto despus de la inyeccinivde un bloqueador despolarizante administradodurante un bloqueo parcial inducido por tubocurarina.

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5b. Decametonio iv seguido Suxametonio iv

InformacinSe administran por va intravenosa 0.015 mg/kg de suxametonio durante el bloqueo inducido por 0.04ng/kg de decametonio (iv).

Ejercicio: describa el efecto de la inyeccinivde un bloqueador despolarizantes administrado duranteel bloqueo parcial inducido por decametonio.

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Complete el siguiente cuadro

Los agentes despolarizantes puedenprolongar el bloqueo producido por:

Agente competitivo

Cierto Falso


Cierto Falso

6. Efecto de la contraccin tetnica

6a. Contraccin tetnica seguida de tubocurarina iv

Se administran por va intravenosa 0.2mg/kg tubocurarina. Cuando se observa el bloqueo se apaga el

estimulador y se aplica un estmulo tetnico (50Hz por 10s). Se enciende nuevamente el estimulador.

Nota. La velocidad del graficador est aumentada temporalmente durante la estimulacin tetnica.

Ejercicio: diga si es sostenida la tensin producida durante la contraccin tetnica. Comente sobre eltamao de la contraccin que sigue a la estimulacin tetnica y explique sus observaciones


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6b. Estimulacin tetnica seguida de decametonio iv

InformacinSe administra por va intravenosa 0.02 mg/kg de decametonio. Cuando se observa el bloqueo, se

apaga el estimulador y se aplica el estmulo tetnico (50Hz. por 10s). Se enciende nuevamente elestimulador y se observa el mantenimiento continuo del bloqueo. Se apaga nuevamente elestimulador y se aplica un segundo estmulo tetnico. Se enciende nuevamente el estimulador.

Nota: la velocidad del graficador est temporalmente aumentada durante la estimulacin tetnica.

Ejercicio: Explique si durante el proceso de tensin la contraccin tetnica es sostenida. Comentesobre el tamao de la contraccin inmediatamente que sigue al estmulo tetnico y explique susobservaciones.

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Complete este cuadro Agente competitivo Agente despolarizante

La tensin se mantiene bien durante elestmulo tetnico seguido de una inyeccinde

Cierto Falso Cierto Falso

El tamao de la contraccin inmediatamentedespus del estmulo tetnico se incrementadespus de la inyeccin de



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7. Inyeccin intraarterial de acetilco lina

7a. Tubocurarina iv seguida de Acetilcolina ia

InformacinEl siguiente ciclo se repite durante la respuesta del control, al bloqueo total desde 0.4 mg/kgtubocurarina (iv) y durante la recuperacin del bloqueo: el estimulador se apaga y se inyectan 8 g deacetilcolina ia. El estimulador se enciende.

Ejercicio: describa y explique el efecto del bloqueador en la respuesta del msculo a la inyeccin deacetilcolina (ia).

7b. Decametonio iv seguido de Acetilcolina ia

InformacinEl siguiente ciclo se repite durante la respuesta control, cuando se presente bloqueo total por 0.04mg/kg de decametonio (iv) y durante la recuperacin del bloqueo: El estmulador est apagado y seinyectan 8 g de acetilcolina intra-arterialmente. El estimulador ahora se enciende.

Ejercicio: describa y explique el efecto del bloqueador en la respuesta del msculo a la inyeccin deacetilcolina (ia).

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Complete este cuadro: Agente competitivo Agente despolarizante

El efecto de la acetilcolina iaes bloqueadopor un: Cierto Falso Cierto Falso

La acetilcolina ia produce contraccionesms grandes que las estimulacioneselctricas durante el periodo derecuperacin seguido de una inyeccin de



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8. Bloqueo de fase II

InformacinSe administran cuatro dosis (iv) de 0.04mg/kg de decametonio (iv) mientras el estimulador estapagado; despus se enciende el estimulador. El estimulador se apaga nuevamente y se aplica unbreve estmulo tetnico (50 Hz por 10s). Se enciende nuevamente y se inyectan 0.075 mg/kg deneostigmina (iv).

Nota: la velocidad del registro de grfica est temporalmente incrementado durante la estimulacintetnica.

Ejercicio. Durante la fase II del bloqueo por bloqueadores despolarizantes, cual es la respuesta?a) i. estmulo tetnico, y ii. inyeccin iv de neostigmina.

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Complete el siguiente cuadro

Complete la tabla (quiz ustednecesite como ayuda referirse alos registros desde el experimento6).

Agente

despolarizante

Fase I

Agente

despolarizante

Fase II

Agente

competitivo

La tensin tetnica es bienmantenida.

Cierto Falso Cierto Falso Cierto Falso

Se observa facilitacin post-tetnica.


Un inhibidor de acetilcolinesterasarevierte el bloqueo.



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V. REFERENCIAS

Bowman WC. Neuromuscular block. Br JPharmacol. 147 Suppl 1:S277-786. 2006.

Hibbs RE, Zambon AC. Agents actin at theneuromuscular junction and autonomic ganglia.En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds)Goodman & Gilmans. The pharmacologicalbasis of the therapeutics. 12th Ed. New York:McGraw-Hill 2011: 255-276.

Rang HP, Dale JM. Transmisin colinrgica.En: Rang HP y Dale JM (eds) Farmacologa,6a. ed. Mxico: Elsevier, 2008: 144-167.

NOTA: Proceda a la evaluacin de estasesin.

- Ingrese a la siguiente direccin:www.facmed.unam.mx/encuestas/farmacologia/practicas.

- De respuesta a las preguntas que ah seenlistan. Su opinion ser considerada yfavorecer el mejoramiento de la educacinfarmacolgica. Gracias por su participacin.

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